Príloha č. 3k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2009/09736-Z1A

Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2010/01314-Z1A

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Clopigamma^®75 mg

filmom obalené tablety

Liečivo: klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Clopigamma a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Clopigammu

3. Ako užívať Clopigammu

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Clopigammu

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE CLOPIgamma A NA ČO SA POUŽÍVA

Clopigamma patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky. Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené alebo biele krvinky, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu bránia antiagregačné lieky, ktoré znižujú schopnosť vytvorenia krvnej zrazeniny (tento proces sa volá trombóza).

Clopigamma sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus), ktoré sa formujú v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako je náhla cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako aterotrombóza.

Clopigamma Vám bola predpísaná ako ochrana pred vytvorením krvných zrazenín a na zníženie rizika výskytu týchto závažných príhod, pretože:

• máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a

• prekonali ste infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo máte ochorenie periférnych artérií

2. SKÔR AKO UŽIJETE CLOPIgammU

Neužívajte Clopigammu

- keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Clopigammy;

- keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak máte žalúdočné vredy alebo krvácanie do mozgu;

- keď máte závažné ochorenie pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás týka ktorýkoľvek z týchto bodov alebo ak máte akékoľvek pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom predtým, ako začnete užívať Clopigammu.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopigammy

Ak sa na Vás vzťahuje niektorá z nasledovných situácií, musíte o tom informovať lekára predtým, ako začnete užívať Clopigammu:

• ak máte riziko krvácania, ako je

• ochorenie, pri ktorom je vyššie riziko vnútorného krvácania (napríklad žalúdočný vred)

• ochorenie krvi, ktoré spôsobuje, že ste náchylnejší k vnútornému krvácaniu (krvácanie do niektorých tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela)

• nedávne závažné zranenie

• nedávny chirurgický zákrok (vrátane zubného zákroku)

• plánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného zákroku) v priebehu nasledujúcich siedmich dní

• ak ste mali v priebehu posledných siedmych dní zrazeninu v tepne Vášho mozgu (ischemická mozgová príhoda)

• ak užívate iný typ lieku (pozri „Užívanie iných liekov“)

• ak máte ochorenie obličiek alebo pečene.

Počas užívania Clopigammy:

• Oznámte svojmu lekárovi, ak je u Vás plánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného zákroku).

• Tiež bezodkladne oznámte svojmu lekárovi, ak sa u Vás vyvinie ochorenie, ktoré zahŕňa horúčku a modriny pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako veľmi malé červené bodky s nevysvetliteľnou nadmernou vyčerpanosťou alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie kože alebo očí (žltačka) (pozri časť 4. Možné vedľajšie účinky).

• Ak sa porežete alebo poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako zvyčajne. Súvisí to so spôsobom účinku Vášho lieku, pretože zabraňuje schopnosti krvi vytvárať krvné zrazeniny. Ľahké porezania alebo poranenia, napr. poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Ak Vás však Vaše krvácanie znepokojuje, okamžite kontaktujte svojho lekára (pozri časť 4. Možné vedľajšie účinky).

• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v časti 4. Možné vedľajšie účinky tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Clopigammanie je určená na používanie u detí alebo mladistvých.

Užívanie iných liekov

Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Clopigammy alebo naopak.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Používanie perorálnych (ústami užívaných) antikoagulancií (liekov používaných na zníženie zrážanlivosti krvi) s Clopigammou sa neodporúča.

Osobitne informujte svojho lekára, ak užívate nesteroidný protizápalový liek, ktorý sa zvyčajne používa na liečbu bolestivých a/alebo zápalových ochorení svalov alebo kĺbov alebo ak užívate heparín alebo akýkoľvek iný liek na zníženie zrážanlivosti krvi alebo ak užívate inhibítor protónovej pumpy (napr. omeprazol) pri žalúdočných ťažkostiach.

Príležitostné užívanie kyseliny acetylsalicylovej, liečiva vyskytujúceho sa v mnohých liekoch na tíšenie bolesti a zníženie horúčky (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín), by všeobecne nemalo spôsobiť žiadne problémy, ale o dlhodobom užívaní za iných okolností sa musíte poradiť so svojím lekárom.

Užívanie Clopigammy s jedlom a nápojmi

Clopigamma sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Je vhodnejšie nepoužívať tento liek počas tehotenstva a dojčenia.

Ak ste tehotná alebo sa domnievate, že ste tehotná, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi ešte pred užívaním Clopigammy. Ak otehotniete počas užívania Clopigammy, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože sa neodporúča užívať klopidogrel počas tehotenstva.

Počas užívania Clopigammy sa o dojčení svojho dieťaťa poraďte so svojím lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Je nepravdepodobné, že by Clopigamma ovplyvňovala Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Clopigammy

Clopigamma obsahuje laktózu.

Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. laktózu), kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

Clopigamma tiež obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže vyvolať žalúdočné ťažkosti alebo hnačku.

3. AKO UŽÍVAŤ CLOPIGAMMU

Vždy užívajte Clopigammu presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka je jedna 75 mg tableta Clopigammy denne, ktorá sa užíva cez ústa s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

Clopigammu máte užívať tak dlho, ako Vám ju bude predpisovať Váš lekár.

Ak užijete viac Clopigammy, ako máte

Vyhľadajte svojho lekára alebo pohotovosť v najbližšej nemocnici z dôvodu zvýšeného rizika krvácania.

Ak zabudnete užiť Clopigammu

Ak zabudnete užiť dávku Clopigammy a spomeniete si na to v priebehu 12 hodín od svojej zvyčajnej dávky, tabletu užite okamžite a potom užite svoju ďalšiu tabletu vo zvyčajnom čase.

Ak si na dávku spomeniete po viac ako 12 hodinách, jednoducho užite ďalšiu jednorazovú dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Clopigammu

Neukončujte liečbu. Pred ukončením liečby kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Clopigamma môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite vyhľadajte svojho lekára, ak sa u Vás vyskytne:

• horúčka, príznaky infekcie alebo extrémnej vyčerpanosti. Môžu byť dôsledkom zriedkavého zníženia počtu niektorých krviniek.

• príznaky problémov s pečeňou, ako je zožltnutie kože a/alebo očí (žltačka), či už spojené s krvácaním, ktoré sa prejavuje ako červené veľmi malé bodky pod kožou alebo bez krvácania a/alebo so zmätenosťou (pozri časť 2. Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopigammy).

• opuch v ústach alebo ochorenia kože, ako sú vyrážky a svrbenie, pľuzgiere na koži. Môžu byť príznakmi alergickej reakcie.

Najčastejší vedľajší účinok (vyskytujúci sa u 1 až 10 zo 100 pacientov) hlásený v súvislosti s podávaním Clopigammy je krvácanie.

Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, modriny, hematóm (nezvyčajné krvácanie alebo modriny pod kožou), krvácanie z nosa, krv v moči. V malom počte prípadov bolo tiež hlásené krvácanie v oku, vo vnútri hlavy, v pľúcach alebo v kĺboch.

Ak sa u Vás vyskytne predĺžené krvácanie počas užívania Clopigammy

Ak sa porežete alebo poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako zvyčajne. Súvisí to so spôsobom účinku Vášho lieku, pretože zabraňuje schopnosti krvi vytvárať krvné zrazeniny. Ľahké porezania alebo poranenia, napr. poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Ak Vás však Vaše krvácanie znepokojuje, okamžite kontaktujte svojho lekára (pozri časť 2. Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopigammy).

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené v súvislosti s užívaním Clopigammy:

Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 zo 100 pacientov):

Hnačka, bolesť brucha, porucha trávenia alebo pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 1 000 pacientov):

Bolesť hlavy, žalúdočný vred, vracanie, nevoľnosť, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku alebo v črevách, vyrážky, svrbenie, závrat, pocity tŕpnutia a zníženej citlivosti na dotyk.

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 10 000 pacientov):

Vertigo (pocit točenia).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 pacientov):

Žltačka, závažná bolesť brucha s bolesťou chrbta alebo bez nej, horúčka, ťažkosti s dýchaním niekedy spojené s kašľom, generalizované alergické reakcie, opuch v ústach, kožné pľuzgiere, kožná alergia, zápal úst (stomatitída), pokles krvného tlaku, zmätenosť, halucinácie, bolesť kĺbov, bolesť svalov, zmeny vnímania chuti.

Okrem toho Váš lekár môže zistiť zmeny pri vyšetrení krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ CLOPIGAMMU

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Clopigammu po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na blistri.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nepoužívajte Clopigammu, keď spozorujete viditeľné znaky poškodenia.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clopigamma obsahuje

Liečivo je klopidogrel. Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu.

Ďalšie zložky sú: manitol, bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, butylhydroxyanizol, škrob čiastočne predželatínový 1500 (z kukuričného škrobu), hypromelóza, kyselina askorbová a hydrogenovaný ricínový olej v jadre tablety,

a hydroxypropylcelulóza, hypromelóza, makrogol 8000, červený oxid železitý (E172) a oxid titaničitý (E171) v obale tablety.

Ako vyzerá Clopigamma a obsah balenia

Clopigamma 75 mg sú červené, okrúhle, filmom obalené tablety.

Dodávajú sa v papierových skladačkách, ktoré obsahujú 14, 28, 50, 84 alebo 100 tabliet v Al/Al blistrových baleniach alebo v Al/PVC-PE-PVDC blistrových baleniach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG,

Calwerstrasse 7, 710 34, Böblingen, Nemecko

Výrobca:

Generosan GmbH

Calwerstrasse 7, 710 34, Böblingen, Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko: Clopigamma

Česká republika: Clopigamma 75 mg

Nemecko: Clopigamma 75 mg Filmtabletten

Estónsko: Clopigamma

Maďarsko: Clopigamma 75 mg filmtabletta

Taliansko: Clopigamma

Lotyšsko: Clopigamma 75 mg apvalkotās tabletes

Litva: Clopigamma 75 mg plėvele dengtostabletės

Poľsko: Clopigamma

Rumunsko: Clopigamma 75 mg comprimate filmate

Slovenská republika: Clopigamma 75 mg

Slovinsko: Clopigamma 75 mg filmsko obložene tablete

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 05/2010.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2010/01313-Z1A

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Clopigamma 75 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu.

Pomocné látky: každá tableta obsahuje 5 mg hydrogenovaného ricínového oleja, 177,36 mg laktózy a 1,2 mg butylhydroxyanizolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Clopigamma 75 mg sú červené, okrúhle filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých:

• u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

• Dospelí a starší pacienti

Klopidogrel sa má podávať ako jednorazová denná 75 mg dávka s jedlom alebo nalačno.

• Farmakogenetika

Status slabého metabolizátora CYP2C19 je spojený so zníženou odpoveďou na klopidogrel. Optimálny režim dávkovania u slabých metabolizátorov nebol ešte stanovený (pozri časť 5.2).

• Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a mladistvých nebola stanovená.

• Poškodenie funkcie obličiek

Terapeutické skúsenosti u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

• Poškodenie funkcie pečene

Terapeutické skúsenosti u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4).

• Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Ťažké poškodenie pečene.

• Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a hematologických nežiaducich účinkov sa má okamžite zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace o krvácaní (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrel sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí môžu byť vystavení zvýšenému riziku krvácania po úraze, chirurgickom zákroku alebo iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa majú pozorne sledovať akékoľvek znaky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súbežné podávanie klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože to môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a antiagregačný účinok je dočasne nežiaduci, klopidogrel sa má vysadiť 7 dní pred chirurgickým zákrokom. Pred akýmkoľvek plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú pacienti užívať nový liek, majú informovať lekára a zubára, že užívajú klopidogrel. Klopidogrel predlžuje čas krvácania a má sa používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú lézie s náchylnosťou ku krvácaniu (predovšetkým gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) majú hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobej expozícii. Vyznačuje sa trombocytopéniou a mikroangiopatickou hemolytickou anémiou sprevádzanou buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je potenciálne fatálne ochorenie, ktoré si vyžaduje okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní po akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhode sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Farmakogenetika:

Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou funkciou CYP2C19 vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu a majú zníženú protidoštičkovú odpoveď a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení kardiovaskulárnej príhode nasledujúcej po infarkte myokardu ako pacienti s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že výsledkom použitia liekov, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, budú znížené hladiny aktívneho metabolitu klopidogrelu a zníženie klinickej účinnosti. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Aj keď sa údaje o inhibícii CYP2C19 v rámci skupiny inhibítorov protónovej pumpy líšia, klinické štúdie poukazujú na interakciu medzi klopidogrelom a pravdepodobne všetkými látkami patriacimi do tejto skupiny. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu inhibítorov protónovej pumpy, pokiaľ to nie je absolútne nevyhnutné.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné lieky, ktoré znižujú množstvo žalúdočnej kyseliny, ako sú blokátory H2 alebo antacidá, interferujú s protidoštičkovou aktivitou klopidogrelu.

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poruchou renálnej funkcie sú obmedzené.

Klopidogrel sa má preto používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Klopidogrel sa má preto podávať opatrne týmto pacientom (pozri časť 4.2).

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,

lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

Perorálne antikoagulanciá: súbežné podávanie klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože to môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: klopidogrel sa má používať opatrne u pacientov, ktorí môžu byť vystavení zvýšenému riziku krvácania po úrazoch, chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch, a ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa (pozri časť 4.4).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch si podávanie klopidogrelu nevyžadovalo úpravu dávky heparínu ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súbežné podávanie heparínu nemalo žiadny vplyv na inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanú klopidogrelom. Farmakodynamická interakcia medzi klopidogrelom a heparínom je možná, čo môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Preto je pri súbežnom používaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súbežného podávania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky významného krvácania bol podobný výskytu pozorovanému pri súbežnom podávaní trombolytík a heparínu s ASA.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs): v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súbežné podávanie klopidogrelu a naproxénu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na chýbajúce interakčné štúdie s inými NSAIDs však nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Preto sa NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov a klopidogrel majú súbežne podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanej ADP, ale klopidogrel zosilňuje účinok ASA na agregáciu krvných doštičiek indukovanú kolagénom. Súbežné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne počas jedného dňa však významne nezvyšovalo predĺženie času krvácania, ktoré bolo spôsobené užívaním klopidogrelu. Farmakodynamická interakcia medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou je možná, čo môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Preto je pri súbežnom používaní potrebná opatrnosť.

Iné súbežné liečby: Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že výsledkom použitia liekov, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, budú znížené hladiny aktívneho metabolitu klopidogrelu a zníženie klinickej účinnosti. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

Lieky, ktoré inhibujú CYP2C19 zahŕňajú omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy

Aj keď sa údaje o inhibícii CYP2C19 v rámci skupiny inhibítorov protónovej pumpy líšia, klinické štúdie poukazujú na interakciu medzi klopidogrelom a pravdepodobne všetkými látkami patriacimi do tejto skupiny. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu inhibítorov protónovej pumpy, pokiaľ to nie je absolútne nevyhnutné.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné lieky, ktoré znižujú množstvo žalúdočnej kyseliny, ako sú blokátory H2 alebo antacidá, interferujú s protidoštičkovou aktivitou klopidogrelu.

Uskutočnilo sa viacero iných klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súbežne s inými liekmi na preskúmanie možných farmakodynamických a farmakokinetických interakcií. Ak sa klopidogrel podával súbežne s atenololom, nifedipínom alebo spoločne s atenololom i nifedipínom, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Okrem toho, súbežné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu významne neovplyvnilo farmakodynamickú aktivitu klopidogrelu.

Súbežné podávanie klopidogrelu neovplyvnilo farmakokinetiku digoxínu ani teofylínu. Antacidá neovplyvňovali mieru absorpcie klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch preukázali, že karboxylová kyselina, metabolit klopidogrelu, môže inhibovať aktivitu cytochrómu P₄₅₀2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatických hladín liekov, ako je fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú metabolizované cytochrómom P₄₅₀2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid sa môžu bezpečne podávať súbežne s klopidogrelom.

Okrem informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií uvedených vyššie, interakčné štúdie s klopidogrelom a s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením, sa neuskutočnili. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, však užívali súbežne s klopidogrelom rôzne lieky, vrátane diuretík, beta-blokátorov, ACEI, antagonistov vápnika, liekov znižujúcich cholesterol, koronárnych vazodilatancií, antidiabetík (vrátane inzulínu), antiepileptík a antagonistov GPIIb/IIIa bez dôkazu o klinicky významných nežiaducich interakciách.

4.6 Gravidita a laktácia

Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu počas gravidity, ako preventívne opatrenie sa neodporúča používať klopidogrel počas gravidity.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby klopidogrelom sa v rámci prevencie nemá pokračovať s dojčením.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť klopidogrelu sa hodnotila u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane viac ako 9 000 pacientov liečených po dobu 1 roka alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách sú uvedené nižšie. Celkovo bol v CAPRIE štúdii klopidogrel v dávke 75 mg/deň porovnateľný s ASA v dávke 325 mg/deň bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Okrem skúseností z klinických štúdií boli nežiaduce reakcie hlásené aj spontánne.

Krvácanie je najčastejšou reakciou hlásenou v klinických štúdiách, rovnako ako aj v postmarketingových skúsenostiach, kde bolo najčastejšie hlásené počas prvého mesiaca liečby.

V štúdii CAPRIE bol celkový výskyt akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3%. Výskyt závažných prípadov bol 1,4% pre klopidogrel a 1,6% pre ASA.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli buď počas klinických štúdií alebo ktoré boli hlásené spontánne, sú uvedené v tabuľke nižšie. Ich frekvencia je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce liekové účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté (³ 1/100 až < 1/10)	Menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100)	Zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000)	Veľmi zriedkavé veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému		Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília	Neutropénia, vrátane závažnej neutropénie	Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, závažná trombocytopénia, granulocytopénia, anémia
Poruchy imunitného systému				Sérová choroba, anafylaktoidné reakcie
Psychické poruchy				Halucinácie, zmätenosť
Poruchy nervového systému		Intrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym následkom), bolesť hlavy, parestézia, závrat		Poruchy chuti
Poruchy oka		Krvácanie oka (konjunktiválne, okulárne, sietnicové)
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Poruchy ciev	Hematóm			Závažná hemorágia, hemorágia z operačnej rany, vaskulitída, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa			Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemorágia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída
Poruchy gastrointestinál-neho traktu	Gastrointesti-nálna hemorágia, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia	Vred žalúdka a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, zápcha, flatulencia	Retroperitoneálna hemorágia	Gastrointestinálna a retroperitoneálna hemorágia s fatálnym následkom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej alebo lymfocytickej kolitídy), stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest				Akútne zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty testov pečeňovej funkcie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Modrina	Vyrážka, svrbenie, krvácanie kože (purpura)		Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, multiformný erytém), angioedém, erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Muskuloskeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Hematúria		Glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Krvácanie v mieste vpichu			Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Predĺžený čas krvácania, zníženie počtu neutrofilov, zníženie počtu trombocytov

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku

komplikáciám z krvácania. Ak sa spozoruje krvácanie, je potrebné zvážiť primeranú liečbu. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologického účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, účinky klopidogrelu môže zvrátiť transfúzia krvných doštičiek.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu,

ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je prodrug, ktorého jeden z jeho metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel musí byť metabolizovaný enzýmom CYP450, aby sa vytvoril aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho receptor krvných doštičiek P2Y₁₂a následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového komplexu GPIIb/IIIa, a tým inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Z dôvodu ireverzibilnej väzby sú vystavené krvné doštičky postihnuté po zvyšok svojho prežívania (približne 7 – 10 dní) a obnovenie normálnej funkcie krvných doštičiek nastane rýchlosťou zodpovedajúcou rýchlosti obnovy krvných doštičiek. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami, ako je ADP, je tiež inhibovaná blokovaním amplifikácie aktivácie krvných doštičiek uvoľnením ADP.

Keďže sa aktívny metabolit tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú predmetom inhibície inými liekmi, nie u všetkých pacientov sa dosiahne adekvátna inhibícia krvných doštičiek.

Opakované dávky 75 mg denne spôsobujú významnú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie krvných doštičiek od prvého dňa; inhibícia sa postupne zvyšuje a rovnovážny stav sa dosahuje medzi 3. a 7. dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg denne sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40% a 60%. Agregácia krvných doštičiek a čas krvácania postupne klesali na východiskové hodnoty, zvyčajne v priebehu 5 dní po prerušení liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa hodnotila v dvojito zaslepených štúdiách, ktoré zahŕňali až dosiaľ viac ako 80 000 pacientov. V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou, ktorá sa prejavila nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou mozgovou príhodou (v rozmedzí 7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní počas 1 až 3 rokov. V podskupine po infarkte myokardu užívala väčšina pacientov ASA počas prvých niekoľkých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel významne znižoval výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný koncový ukazovateľ infarkt myokardu, ischemická mozgová príhoda a úmrtie v dôsledku vaskulárnych príčin). V analýze so zameraním na liečbu bolo pozorovaných 939 príhod v klopidogrelovej skupine a 1 020 príhod v súvislosti s ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá 10 [CI: 0 až 20] ďalším pacientom, u ktorých sa preventívnou liečbou zabránilo novovzniknutej ischemickej príhode, u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárneho koncového ukazovateľa, nepreukázala žiadny významný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

V analýze podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (dosahujúci štatistický význam pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä tých, ktorí mali v anamnéze tiež infarkt myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p = 0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale nie štatisticky odlišný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]). Okrem toho, analýza podskupín podľa veku naznačila, že prínos klopidogrelu u pacientov vo veku nad 75 rokov bol menší ako prínos pozorovaný u pacientov vo veku £ 75 rokov.

Keďže cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po jednorazovej dávke a opakovaných perorálnych dávkach 75 mg denne sa klopidogrel rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie nezmeneného klopidogrelu (približne 2,2-2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa vyskytli približne 45 minút po podaní dávky. Na základe vylučovania metabolitov klopidogrelu v moči je rozsah absorpcie minimálne 50%.

Distribúcia

Klopidogrel sa v 98% a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit v 94% reverzibilne viažu in vitro na proteíny ľudskej plazmy. V širokom rozsahu koncentrácie je väzba in vitro nesaturovateľná.

Metabolizmus

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje 2 hlavnými metabolickými cestami: prvá je sprostredkovaná esterázami a vedie k hydrolýze na jeho neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85% cirkulujúcich metabolitov) a druhá je sprostredkovaná viacerými cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na intermediárny metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následne metabolizovanie intermediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vedie k tvorbe aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je táto metabolická cesta sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tým inhibuje agregáciu trombocytov.

Eliminácia

Po perorálnej dávke klopidogrelu značeného ¹⁴C u človeka sa približne 50% klopidogrelu vylúčilo močom a približne 46% stolicou v priebehu 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika

Klopidogrel je aktivovaný niekoľkými polymorfnými enzýmami CYP450. CYP2C19 sa podieľa pri tvorbe aktívneho metabolitu a intermediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkové účinky, zisťované ex vivoskúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, zatiaľ čo alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za znížený metabolizmus. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za 85% zníženej funkcie aliel u bielej rasy a 99% u ázijskej rasy. Ďalšie alely, ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom, sú CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8, ale tieto sú vo všeobecnej populácii menej frekventované. Publikované frekvencie pre časté fenotypy a genotypy CYP2C19 sú uvedené v tabuľke nižšie.

Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19	Frekvencia (%)
	Biela rasa (n=1356)	Čierna rasa (n=966)	Čínske etnikum (n=573)
Výrazný metabolizmus: CYP2C19*1/*1	74	66	38
Priemerný metabolizmus: CYP2C19*1/*2 alebo *1/*3	26	29	50
Slabý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 alebo *3/*3	2	4	14

Dosiaľ bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu klopidogrelu hodnotený u 227 pacientov v 7 hlásených štúdiách. Znížený metabolizmus CYP2C19 u priemerných a slabých metabolizátorov znížil C_maxa AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50% po podaní 300 mg alebo 600 mg nasycovacích dávok a 75 mg udržiavacích dávok. Výsledkom nižšej expozície aktívneho metabolitu je nižšia inhibícia krvných doštičiek alebo vyššia reziduálna doštičková reaktivita. Dosiaľ bolo zníženie protidoštičkovej odpovede na klopidogrel popísané u priemerných a slabých metabolizátorov v 21 hlásených štúdiách zahŕňajúcich 4520 pacientov. Relatívny rozdiel v protidoštičkovej odpovedi medzi genotypovými skupinami sa v jednotlivých štúdiách líši podľa metódy použitej na vyhodnotenie odpovede, zvyčajne je však väčší ako 30%.

Spojitosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bola hodnotená v 2 post-hoc analýzach klinických skúšaní a v 5 kohortných štúdiách (celkovo n=6489). V dvoch z týchto štúdií (n=765) sa výskyt kardiovaskulárnych udalostí súvisiaci s genotypom významne nelíšil. V štyroch iných štúdiách mali pacienti so statusom zhoršeného metabolizátora (kombinácia priemerného a slabého) vyššiu mieru kardiovaskulárnych udalostí (smrť, infarkt myokardu a náhla cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu v porovnaní s výraznými metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii (n=2208) sa vyššia miera udalostí pozorovala len u slabých metabolizátorov.

Farmakogenetické vyšetrenia môžu identifikovať genotypy spojené s variabilitou aktivity CYP2C19.

Môžu existovať genetické varianty iných enzýmov CYP450, ktoré sú schopné ovplyvniť tvorbu aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Špeciálne populácie

Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu nie je známa v týchto špeciálnych populáciách.

Poškodenie obličiek

Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie krvných doštičiek nižšia (25%) ako u zdravých jedincov, avšak predĺženie krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie pečene

Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne podávaných počas 10 dní u pacientov so závažnou poruchou pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie krvných doštičiek podobná tej, ktorá bola pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie času krvácania bolo tiež podobné v obidvoch skupinách.

Rasa

Prevalencia aliel CYP2C19, ktorých výsledkom je intermediárny a slabý metabolizmus CYP2C19 sa líši medzi jednotlivými rasami/etnikami (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii, aby bolo možné posúdiť klinický dosah genotypizácie tohto CYP na klinické výsledky udalostí.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovanými účinkami počas neklinických štúdií na potkanoch a paviánoch boli zmeny pečene. Vyskytovali sa pri dávkach predstavujúcich minimálne 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na metabolizujúce enzýmy pečene. U ľudí užívajúcich klopidogrel v terapeutickej dávke sa nepozoroval žiadny účinok na metabolizujúce enzýmy pečene.

Pri veľmi vysokých dávkach bola hlásená u potkanov a paviánov slabá žalúdočná znášanlivosť klopidogrelu (gastritída, žalúdočné erózie a/alebo vracanie).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok pri podávaní klopidogrelu myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávkach až do 77 mg/kg denne (čo predstavuje minimálne 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí užívajúcich klinickú dávku 75 mg/deň).

Klopidogrel sa testoval v rôznych in vitroa in vivoštúdiách genotoxicity a žiadna genotoxická aktivita sa nepreukázala.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá žiadny vplyv na fertilitu samcov a samičiek potkanov a nebol teratogénny ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom spôsoboval klopidogrel mierne oneskorenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne značeným klopidogrelom preukázali, že východisková látka alebo jej metabolity prechádzajú do materského mlieka. Preto nie je možné vylúčiť priamy účinok (mierna toxicita), ani nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Manitol

Bezvodá laktóza

Mikrokryštalická celulóza

Koloidný oxid kremičitý

Butylhydroxyanizol

Škrob, čiastočne predželatínový 1500 (z kukuričného škrobu)

Hypromelóza

Kyselina askorbová

Ricínový olej, hydrogenovaný

Filmový obal:

Hydroxypropylcelulóza

Hypromelóza

Makrogol 8000

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Papierové skladačky s obsahom po 14, 28, 50, 84 alebo 100 tabliet v Al/Al blistrových baleniach alebo v Al/PVC-PE-PVDC blistrových baleniach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG, Böblingen, Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

16/0544/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

18. 09. 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2010