Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.:2014/05626, 2014/05625, 2014/05624

Písomná informácia pre používateľov

Co-Diovan 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Co-Diovan 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Co-Diovan 160 mg/25 mg filmom obalené tablety

valsartan/hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Co-Diovan a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako užijete Co-Diovan

3. Ako užívať Co-Diovan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Co-Diovan

6. Obsah balenia a ďalšieinformácie

1. Čo je Co-Diovan a na čo sa používa

Filmom obalené tablety Co-Diovan obsahujú dve liečivá, nazvané valsartan a hydrochlorotiazid. Obe tieto látky pomáhajú upravovať vysoký krvný tlak (hypertenziu).

• Valsartan patrí do skupiny liekov označovaných ako “antagonisty receptora angiotenzínu II”, ktoré pomáhajú znižovať vysoký krvný tlak. Angiotenzín II je látka v tele, ktorá spôsobuje zúženie ciev a tým vyvoláva zvýšenie krvného tlaku. Valsartan bráni účinku angiotenzínu II. Následkom je uvoľnenie ciev a zníženie krvného tlaku.

• Hydrochlorotiazid patrí do skupiny liekov nazývaných tiazidové diuretiká (známe aj ako „tablety na odvodnenie“). Hydrochlorotiazid zvyšuje tvorbu moču, čím sa tiež znižuje krvný tlak.

Co-Diovan sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku, ktorý nie je dostatočné znížený iba jednou z týchto látok.

Vysoký krvný tlak zvyšuje pracovnú záťaž srdca a tepien. Ak sa nelieči, môže poškodiť cievy mozgu, srdca a obličiek a môže vyústiť do mŕtvice a zlyhania srdca alebo obličiek. Vysoký krvný tlak zvyšuje riziko srdcového infarktu. Zníženie krvného tlaku na normálne hodnoty znižuje riziko vzniku týchto ochorení.

2. Čo potrebuje vedieť predtým,ako užijete Co-Diovan

Neužívajte Co-Diovan

• ak ste alergický na valsartan, hydrochlorotiazid, deriváty sulfónamidov (látky chemicky príbuzné hydrochlorotiazidu) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku.

• ak ste viac ako 3 mesiace tehotná (je lepšie vyhnúť sa užívaniu Co-Diovanu aj na začiatku tehotenstva – pozri časť o tehotenstve).

• ak máte závažné ochorenie pečene, poškodenie malých žlčových kanálikov v pečeni (žlčová cirhóza), čo vedie k hromadeniu žlči v pečeni (cholestáza).

• ak máte závažné ochorenie obličiek.

• ak nemôžete tvoriť moč (anúria).

• ak vás liečia pomocou umelej obličky.

• ak máte hladinu draslíka alebo sodíka v krvi nižšiu, než je obvyklé, alebo ak máte hladinu vápnika v krvi napriek liečbe vyššiu, než je obvyklé.

• ak máte dnu.

• ak máte cukrovku alebo zhoršenú činnosť obličiek a ste liečený liekom na zníženie krvného tlaku nazývaným aliskiren.

Ak sa vás niečo z uvedeného týka, neužite tento liek a porozprávajte sa so svojím lekárom.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Co-Diovanu

• ak užívate lieky šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík alebo iné lieky, ktoré zvyšujú množstvo draslíka v krvi, napríklad heparín. Možno bude potrebné, aby váš lekár pravidelne kontroloval množstvo draslíka vo vašej krvi.

• ak máte nízke hladiny draslíka v krvi.

• ak máte hnačku alebo prudko vraciate.

• ak užívate vysoké dávky tabliet na odvodnenie (diuretík).

• ak máte závažné ochorenie srdca.

• ak máte srdcové zlyhanie alebo ste mali srdcový infarkt. Dodržiavajte pokyny lekára ohľadne úvodnej dávky. Lekár vám tiež môže skontrolovať funkciu obličiek.

• ak máte zúženú obličkovú tepnu.

• ak ste nedávno dostali novú obličku.

• ak máte hyperaldosteronizmus. To je ochorenie, pri ktorom nadobličkové žľazy tvoria príliš veľa hormónu aldosterónu. Ak sa vás to týka, použitie Co-Diovanu sa neodporúča.

• ak máte ochorenie obličiek alebo pečene.

• ak ste niekedy mali pri užívaní iných liekov (vrátane liekov označovaných ako ACE inhibítory) opuch jazyka a tváre spôsobený alergickou reakciou označovanou ako angioedém, oznámte to svojmu lekárovi. Ak sa tieto príznaky vyskytnú pri užívaní Co-Diovanu, ihneď prestaňte Co-Diovan užívať a už ho nikdy viac neužívajte. Pozri tiež časť 4 „Možné vedľajšie účinky“.

• ak máte horúčku, vyrážky a bolesť kĺbov, čo môžu byť prejavy systémového lupus erythematosus (SLE, takzvaná autoimunitná choroba).

• ak máte cukrovku, dnu, vysokú hladinu cholesterolu alebo triglyceridov v krvi.

• ak ste mali alergické reakcie pri použití iných liekov na zníženie krvného tlaku patriacich do tejto skupiny (antagonisty receptorov angiotenzínu II), alebo máte alergiu alebo astmu.

• ak pocítite bolesť v očiach alebo zhoršenie zraku. To môžu byť príznaky zvýšenia tlaku vo vašom oku a môžu sa prejaviť do niekoľkých hodín až týždňa po užití Co-Diovanu. Zvýšenie tlaku v očiach môže viesť k trvalej strate zraku, pokiaľ nebude liečené. Ak ste v minulosti mali alergiu na penicilín alebo sulfónamid, riziko vzniku zvýšeného tlaku v očiach môže byť u vás vyššie.

• môže zvyšovať citlivosť kože na slnko.

• ak užívate ktorýkoľvek z uvedených liekov na zníženie krvného tlaku:

  • „ACE inhibítory“ ako je napr. enalapril, lisinopril atď.,

  • aliskiren.

Ak sa vás čokoľvek z vyššie uvedeného týka, oznámte to svojmu lekárovi.

Použitie Co-Diovanu u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) sa neodporúča.

Musíte upozorniť svojho lekára, keď si myslíte, že ste tehotná (alebo že môžete otehotnieť). Co-Diovan sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa, keď sa užíva v tomto období (pozri časť o tehotenstve).

Iné lieky a Co-Diovan

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Co-Diovanu s niektorými inými liekmi môže ovplyvniť účinok liečby. Možno bude potrebné zmeniť dávku, urobiť iné opatrenia alebo v niektorých prípadoch ukončiť užívanie niektorého z liekov. Platí to najmä pre nasledujúce lieky:

• lítium, liek používaný na liečbu niektorých typov duševných ochorení

• lieky alebo liečivá, ktoré môžu zvyšovať množstvo draslíka v krvi, napríklad doplnky draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík, lieky šetriace draslík, heparín

• lieky, ktoré môžu znižovať množstvo draslíka v krvi, napríklad diuretiká (tablety na odvodnenie), kortikosteroidy, preháňadlá (laxatíva), karbenoxolón, amfotericín alebo penicilín G

• niektoré antibiotiká (skupina rifamycínu) a liek používaný na zabránenie odvrhnutia transplantátu (cyklosporín) alebo lieky proti retrovírusom používané na liečbu infekcie HIV/AIDS (ritonavir). Tieto lieky môžu zvýšiť účinok Co-Diovanu.

• lieky, ktoré môžu vyvolať „torsades de pointes“ (nepravidelný tlkot srdca), napríklad antiarytmiká (lieky na liečbu srdcových ochorení) a niektoré antipsychotiká

• lieky, ktoré môžu znižovať množstvo sodíka v krvi, napríklad antidepresíva, antipsychotiká, antiepileptiká

• lieky na liečbu dny, napríklad alopurinol, probenecid, sulfinpyrazón

• liečebné doplnky vitamínu D a vápnika

• lieky na liečbu cukrovky (lieky užívané vnútorne ako napríklad metformín alebo inzulíny)

• iné lieky na znižovanie krvného tlaku vrátane metyldopy, ACE inhibítory (ako napr. enalapril, lisinopril atď.) alebo aliskiren

• lieky na zvyšovanie krvného tlaku, napríklad noradrenalín alebo adrenalín

• digoxín alebo iné digitálisové glykozidy (lieky na liečbu srdcových ochorení)

• lieky na zvyšovanie hladiny cukru v krvi, napríklad diazoxid alebo betablokátory

• cytotoxické lieky na liečbu nádorových ochorení, napríklad metotrexát alebo cyklofosfamid

• lieky proti bolesti, napríklad nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy 2 (Cox-2 inhibítory) a kyselina acetylsalicylová v dávke > 3 g

• lieky na uvoľňovanie svalstva, napríklad tubokurarín

• anticholinergiká (lieky na liečbu rôznych ochorení, napríklad žalúdočné kŕče, sťahy močového mechúra, astma, pohybové poruchy, svalové kŕče, Parkinsonova choroba a podporná liečba pri narkóze)

• amantadín (liek používaný na liečbu Parkinsonovej choroby a na liečbu a prevenciu určitých ochorení spôsobených vírusmi)

• cholestyramín a cholestipol (lieky používané najmä na liečbu vysokých hladín tukov v krvi)

• cyklosporín, liek používaný pri transplantácii orgánov na zabránenie odvrhnutia orgánu

• alkohol, tabletky na spanie a anestetiká (lieky s uspávacím a umŕtvujúcim účinkom, používané napríklad počas operácií)

• jódové kontrastné látky (lieky používané na zobrazovacie vyšetrenia)

Co-Diovan a jedlo a nápoje

Co-Diovan môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.

Vyvarujte sa pitia alkoholických nápojov, kým sa neporozprávate so svojím lekárom. Alkohol môže zosilniť pokles krvného tlaku a/alebo zvýšiť riziko závratov alebo mdloby.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

• Musíte upozorniť svojho lekára, keď si myslíte, že ste tehotná (alebo že môžete otehotnieť)

Lekár vás zvyčajne požiada, aby ste prestali užívať Co-Diovan ešte pred otehotnením, alebo ihneď, keď budete vedieť, že ste tehotná, a odporučí vám užívať namiesto Co-Diovanu iný liek. Co-Diovan sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa, keď sa užíva po 3. mesiaci tehotenstva.

• Upozornite svojho lekára, keď dojčíte alebo začínate dojčiť

Co-Diovan sa neodporúča pre dojčiace matky a ak chcete dojčiť, lekár vám môže vybrať iný liek. Platí to najmä vtedy, ak vaše dieťa je novorodenec, alebo ak sa narodilo predčasne.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Skôr, ako budete viesť vozidlo, obsluhovať stroje alebo vykonávať iné činnosti, ktoré vyžadujú sústredenie, musíte vedieť, aké účinky má na vás Co-Diovan . Tak ako mnohé iné lieky, ktoré sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku, aj Co-Diovan môže v zriedkavých prípadoch vyvolať závraty a ovplyvniť sústredenie.

3. Ako užívať Co-Diovan

Vždy užívajte Co-Diovan presne tak, ako vám povedal váš lekár. Pomôže vám to dosiahnuť čo najlepšie výsledky a znížiť riziko vedľajších účinkov. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ľudia, ktorí majú vysoký krvný tlak, si často nevšimnú žiadne príznaky tohto ochorenia. Mnohí sa môžu cítiť celkom normálne. Preto je veľmi dôležité, aby ste chodili k svojmu lekárovi na dohodnuté vyšetrenia, aj keď sa budete cítiť dobre.

Váš lekár vám presne povie, koľko tabliet Co-Diovanu máte užívať. V závislosti od vašej odpovede na liečbu váš lekár môže navrhnúť zvýšenie alebo zníženie dávky.

• Zvyčajná dávka Co-Diovanu je jedna tableta denne.

• Dávku nemeňte, ani neprerušte liečbu bez toho, aby ste sa poradili so svojím lekárom.

• Liek sa má užívať každý deň v rovnakom čase, obvykle ráno.

• Co-Diovan môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.

• Tabletu zapite pohárom vody.

Ak užijete viac Co-Diovanu, ako máte

Ak sa u vás vyskytnú silné závraty a/alebo mdloby, ľahnite si a ihneď sa spojte so svojím lekárom.

Ak ste nedopatrením užili príliš veľa tabliet, spojte so svojím lekárom, lekárnikom alebo nemocnicou.

Ak zabudnete užiť Co-Diovan

Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete.Ak je však už takmer čas na ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívaťCo-Diovan

Ukončenie liečby Co-Diovanom môže zhoršiť váš vysoký krvný tlak. Neprerušte užívanie lieku, kým vám to neodporučí váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Tieto vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť s určitou častosťou, ktorá je určená takto:

• veľmi časté: postihujú viac ako 1 z 10 používateľov

• časté: postihujú 1 až 10 zo 100 používateľov

• menej časté: postihujú 1 až 10 z 1 000 používateľov

• zriedkavé: postihujú 1 až 10 z 10 000 používateľov

• veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 z 10 000 používateľov

• neznáme: častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné a vyžadujú okamžitú liečbu:

Okamžite navštívte svojho lekára, ak sa u vás objavia príznaky angioedému, napríklad:

• opuch tváre, jazyka alebo hrtana

• ťažkosti pri prehĺtaní

• žihľavka a ťažkosti s dýchaním

Ak pocítite ktorýkoľvek z uvedených príznakov, prestaňte Co-Diovan užívať a kontaktujte ihneď svojho lekára (pozri tiež časť 2 „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Co-Diovanu“).

Ďalšie vedľajšie účinky:

Menej časté

• kašeľ

• nízky krvný tlak

• slabé závraty

• odvodnenie (príznaky sú smäd, suchosť úst a jazyka, zriedkavé močenie, tmavý moč, suchosť kože)

• bolesť svalov

• únava

• mravčenie alebo strata citlivosti

• neostré videnie

• zvuky (napríklad syčanie, bzučanie) v ušiach

Veľmi zriedkavé

• závraty

• hnačka

• bolesť kĺbov

Neznáme

• ťažkosti s dýchaním

• závažné zníženie tvorby moču

• nízka hladina sodíka v krvi (čo môže vyvolať únavu, zmätenosť, svalové šklbnutia a/alebo v závažných prípadoch záchvaty kŕčov)

• nízka hladina draslíka v krvi (niekedy spojená so slabosťou svalov, svalovými kŕčmi, poruchami srdcového rytmu)

• nízka hladina bielych krviniek v krvi (s prejavmi ako horúčka, kožné infekcie, bolesť hrdla alebo vredy v ústach spôsobené infekciami, slabosť)

• zvýšená hladina bilirubínu v krvi (ktorá v závažných prípadoch môže spôsobovať zožltnutie kože a očí)

• zvýšená hladina močovinového dusíka a kreatinínu v krvi (ktorá môže naznačovať poruchu funkcie obličiek)

• zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi (ktorá v závažných prípadoch môže vyvolať dnu)

• mdloba

Nasledujúce vedľajšie účinky boli hlásené pri liekoch, ktoré obsahujú samotný valsartan alebo hydrochlorotiazid:

Valsartan

Menej časté

• pocit, že sa krúti okolie

• bolesť brucha

Neznáme

• pľuzgiere na koži (príznaky bulóznej dermatitídy)

• kožné vyrážky so svrbením alebo bez neho, s niektorým z nasledujúcich príznakov alebo prejavov: horúčka, bolesť kĺbov, bolesť svalov, zdurené lymfatické uzliny a/alebo príznaky podobné chrípke

• vyrážky, purpurovočervené škvrny, horúčka, svrbenie (príznaky zápalu krvných ciev)

• nízka hladina krvných doštičiek (niekedy s neobvyklým krvácaním alebo podliatinami)

• vysoká hladina draslíka v krvi (niekedy so svalovými kŕčmi, poruchou srdcového rytmu)

• alergické reakcie (s prejavmi ako vyrážky, svrbenie, žihľavka, ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, závraty)

• opuch, najmä tváre a hrdla; vyrážky; svrbenie

• zvýšenie hodnôt funkcie pečene

• znížená hladina hemoglobínu a znížený percentuálny obsah červených krviniek v krvi (obe môžu v závažných prípadoch vyvolať anémiu)

• zlyhanie obličiek

• nízka hladina sodíka v krvi (čo môže vyvolať únavu, zmätenosť, svalové šklbnutia a/alebo v závažných prípadoch záchvaty kŕčov)

Hydrochlorotiazid

Veľmi časté

• nízka hladina draslíka v krvi

• zvýšená hladina tukov v krvi

Časté

• nízka hladina sodíka v krvi

• nízka hladina horčíka v krvi

• vysoká hladina kyseliny močovej v krvi

• svrbivé vyrážky a iné typy vyrážok

• znížená chuť do jedenia

• slabé nutkanie na vracanie a vracanie

• závraty, mdloba pri postavení sa

• neschopnosť dosiahnuť alebo udržať erekciu

Zriedkavé

• opuch a pľuzgiere na koži (spôsobené zvýšenou citlivosťou na slnko)

• vysoká hladina vápnika v krvi

• vysoká hladina cukru v krvi

• cukor v moči

• zhoršenie látkovej premeny pri cukrovke

• zápcha, hnačka, nepríjemné pocity v žalúdku alebo črevách, poruchy pečene, pri ktorých sa

môže vyskytnúť žltá koža alebo oči

• nepravidelný tep srdca

• bolesť hlavy

• poruchy spánku

• smutná nálada (depresia)

• nízka hladina krvných doštičiek (niekedy s krvácaním alebo podliatinami pod kožou)

• závraty

• tŕpnutie alebo znecitlivenie

• poruchy zraku

Veľmi zriedkavé

• zápal krvných ciev s prejavmi ako vyrážky, purpurovočervené škvrny, horúčka (vaskulitída)

• vyrážka, svrbenie, žihľavka, ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, závraty (reakcie

z precitlivenosti)

• závažné kožné ochorenie spôsobujúce vyrážky, sčervenanie kože, pľuzgiere na perách, očiach

alebo ústach, odlupovanie kože, horúčku (toxická epidermálna nekrolýza)

• vyrážky na tvári spojené s bolesťou kĺbov, svalové poruchy, horúčka (kožný lupus

erythematosus)

• silná bolesť v hornej časti brucha (pankreatitída)

• ťažkosti s dýchaním, horúčka, kašeľ, sipot, dýchavičnosť (respiračná tieseň vrátane

pneumonitídy a pľúcneho edému)

• horúčka, bolesť v hrdle, častejšie infekcie (agranulocytóza)

• bledá koža, únava, dýchavičnosť, tmavý moč (hemolytická anémia)

• horúčka, bolesť v hrdle alebo vriedky v ústach spôsobené infekciou (leukopénia)

• zmätenosť, únava, svalové šklbnutia a kŕče, zrýchlené dýchanie (hypochloremická alkalóza)

Neznáme

• slabosť, podliatiny a časté infekcie (aplastická anémia)

• výrazne znížená tvorba moču (možné príznaky poruchy alebo zlyhania obličiek)

• zhoršenie zraku alebo bolesť v očiach kvôli zvýšenému tlaku v očiach (možné príznaky akútneho glaukómu s uzavretým uhlom)

• vyrážka, sčervenanie kože, pľuzgiere na perách, očiach alebo ústach, odlupovanie kože, horúčka (možné príznaky erythema multiforme)

• svalové kŕče

• horúčka (pyrexia)

• slabosť (asténia)

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

5. Ako uchovávať Co-Diovan

• Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte Co-Diovan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

• Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

• Nepoužite balenie Co-Diovanu, ktoré je poškodené alebo nesie známky nedovoleného zaobchádzania.

• Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Co-Diovan obsahuje

• Liečivá v tabletách Co/Diovan sú valsartan a hydrochlorotiazid.

• Co-Diovan 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: Každá filmom obalená tableta obsahuje 80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu. Ďalšie zložky sú koloidný bezvodý oxid kremičitý, krospovidón, hypromelóza, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza, makrogol 8000, mastenec, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172).

• Co-Diovan 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: Každá filmom obalená tableta obsahuje 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu. Ďalšie zložky sú koloidný bezvodý oxid kremičitý, krospovidón, hypromelóza, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza, makrogol 8000, mastenec, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172).

• Co-Diovan 160 mg/25 mg filmom obalené tablety: Každá filmom obalená tableta obsahuje 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu. Ďalšie zložky sú koloidný bezvodý oxid kremičitý, krospovidón, hypromelóza, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza, makrogol 8000, mastenec, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172), čierny oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Co-Diovan a obsah balenia

• Co-Diovan 80 mg/12,5 mg sú oválne svetlooranžové nedeliteľné filmom obalené tablety s označením HGH na jednej a CG na druhej strane.

• Co-Diovan 160 mg/12,5 mg sú oválne tmavočervené nedeliteľné filmom obalené tablety s označením HHH na jednej a CG na druhej strane.

• Co-Diovan 160 mg/25 mg sú oválne hnedooranžové nedeliteľné filmom obalené tablety s označením HXH na jednej a NVR na druhej strane.

Co-Diovan sa dodáva v baleniach obsahujúcich 28, 56 alebo 98 filmom obalených tabliet. Co-Diovan 160 mg/25 mg sa dodáva aj v baleniach obsahujúcich 14 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Novartis s.r.o., Na Pankráci 1724/129, Nusle, 140 00 Praha, Česká republika

Výrobca:

Novartis Pharma GmbH, Norimberg, Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledujúcimi názvami:

Belgicko Co-Diovane, Co-Novacard

Bulharsko Co-Diovan

Cyprus Co-Diovan

Česká republika Co-Diovan

Dánsko Diovan Comp

Estónsko Co-Diovan

Fínsko Diovan Comp

Francúzsko Cotareg

Grécko Co-Diovan, Co-Dalzad

Holandsko Co-Diovan

Írsko Co-Diovan, Co-Tareg

Island Diovan Comp

Litva Co-Diovan

Lotyšsko Co-Diovan

Luxembursko Co-Diovane,

Maďarsko Diovan HCT

Malta Co-Diovan

Nemecko Cordinate plus, Cordinate plus forte,

Co-Diovan, Co-Diovan forte, provas comp, provas maxx

Nórsko Diovan Comp

Poľsko Co-Diovan

Portugalsko Co-Diovan, Co-Diovan Forte,

Co-Angiosan, Co-Angiosan Forte,

Co-Novasan, Co-Novasan Forte

Rakúsko Co-Diovan, Co-Diovan forte, Co-Diovan fortissimum,

Co-Angiosan, Co-Angiosan forte, Co-Angiosan fortissimum

Rumunsko Co-Diovan

Slovinsko Co-Diovan

Španielsko Co-Diovan, Co-Diovan Forte,

Co-Angiosan, Co-Angiosan Forte,

Kalpress Plus, Kalpress Plus Forte,

Miten Plus, Miten Plus Forte,

Co-Novasan, Co-Novasan Forte

Švédsko Diovan Comp, Angiosan Comp,

Valsartan / Hydroklortiazid Novartis

Taliansko Cotareg, Corixil

Veľká Británia Co-Diovan

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v októbri 2014.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2013/08202, 2013/05640

Príloha č. 1 k notifikácii o zmenev registrácii, ev. č.: 2014/01766, 2014/02492

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Co-Diovan 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Co-Diovan 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Co-Diovan 160 mg/25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta Co-Diovanu 80 mg/12,5 mg obsahuje 80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá tableta Co-Diovanu 160 mg/12,5 mg obsahuje 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá tableta Co-Diovanu 160 mg/25 mg obsahuje 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Co-Diovan 80/12,5 mg:

Oválne svetlooranžové nedeliteľné filmom obalené tablety s označením HGH na jednej a CG na druhej strane.

Co-Diovan 160/12,5 mg:

Oválne tmavočervené nedeliteľné filmom obalené tablety s označením HHH na jednej a CG na druhej strane.

Co-Diovan 160/25 mg:

Oválne hnedooranžové nedeliteľné filmom obalené tablety s označením HXH na jednej a NVR na druhej strane.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých.

Co-Diovan ako fixná kombinácia je indikovaný u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne znížený monoterapiou valsartanom alebo hydrochlorotiazidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Co-Diovanu je jedna filmom obalená tableta raz denne. Odporúča sa titrácia dávok jednotlivých zložiek. V každom prípade sa má dodržať titrácia jednotlivých zložiek nahor k najbližšej dávke, aby sa znížilo riziko hypotenzie a iných nežiaducich udalostí.

Ak je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne znížený monoterapiou valsartanom alebo hydrochlorotiazidom za predpokladu, že sa dodržuje odporúčané poradie titrácie dávok jednotlivých zložiek.

Klinická odpoveď na Co-Diovan sa má hodnotiť po začiatku liečby a ak sa krvný tlak neupraví, dávka sa môže zvýšiť zvyšovaním ktorejkoľvek zo zložiek až na maximálnu dávku Co-Diovanu 320 mg/25 mg.

Antihypertenzný účinok sa v zásade dosiahne do 2 týždňov.

U väčšiny pacientov sa maximálne účinky pozorujú do 4 týždňov. U niektorých pacientov však môže byť potrebných 4‑8 týždňov liečby. Počas titrácie dávok sa to má vziať do úvahy.

Spôsob podávania

Co-Diovan sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa podávať s vodou.

Osobitné populácie

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) 30 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávkovania. Pre hydrochlorotiazidovú zložku je Co-Diovan kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min) a anúriou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Súčasné užívanie valsartanu s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (pozri časť 4.3).

Diabetes mellitus

Súčasné užívanie valsartanu s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus (pozri časť 4.3).

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg(pozri časť 4.4). Úprava dávky hydrochlorotiazidu u pacientov s miernouaž stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná. Vzhľadom na valsartanovú zložku je Co-Diovan kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečenealebo u pacientov s biliárnou cirhózou a cholestázou (pozri časti4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientov úprava dávky nie je potrebná.

Pediatrickí pacienti

Co-Diovan sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na valsartan, hydrochlorotiazid, iné liečivá odvodené od sulfónamidov alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Druhý a tretí trimester gravidity (časti 4.4 a 4.6).

• Ťažké poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.

• Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 ml/min), anúria.

• Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.

• Súčasné užívanie antagonistov angiotenzínového receptora (angiotensin receptor antagonist, ARB) - vrátane valsartanu – alebo inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI) s aliskirenom u pacientov s diabetom mellitus alebo poškodenou funkciou obličiek (GFR <60 ml/min/1,73m²) (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zmeny sérových elektrolytov

Valsartan

Súčasné použitie s doplnkami draslíka, diuretikami šetriacimi draslík, náhradami solí obsahujúcimi draslík alebo inými liekmi, ktoré môžu hladinu draslíka zvyšovať (heparín atď.) sa neodporúča. Podľa potreby sa má monitorovať hladina draslíka.

Hydrochlorotiazid

Pri liečbe tiazidovými diuretikami vrátane hydrochlorotiazidu sa zaznamenala hypokaliémia. Odporúča sa časté monitorovanie draslíka v sére.

Liečba tiazidovými diuretikami vrátane hydrochlorotiazidu sa spája s hyponatriémiou a hypochloremickou alkalózou. Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Tiazidové diuretiká znižujú vylučovanie vápnika. Môže to spôsobiť hyperkalciémiu.

Tak ako u každého pacienta, ktorý dostáva diuretickú liečbu, vo vhodných intervaloch sa majú pravidelne stanovovať elektrolyty v sére.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu

U pacientov, ktorí dostávajú tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu, sa majú sledovať klinické príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov.

U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, napríklad u takých, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže po začatí liečby Co-Diovanom v zriedkavých prípadoch vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Deplécia sodíka a/alebo objemu sa musí upraviť pred začiatkom liečby Co-Diovanom, napríklad znížením dávky diuretika.

Pacienti so závažným chronickým zlyhaním srdca alebo inými ochoreniami so stimuláciou systému renín-angiotenzín-aldosterón

U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pacientov s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca), liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín bola spojená s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhaním obličieka/alebo smrťou. Vyšetrenie pacientov so srdcovým zlyhaním alebo po infarkte myokardu musí vždy zahŕňať aj vyšetrenie funkcie obličiek. Použitie Co-Diovanu u pacientov s ťažkým chronickým zlyhaním srdca sa nehodnotilo.

Preto nemožno vylúčiť, že pre inhibíciu systému renín-angiotenzín-aldosterón aj použitie Co-Diovanu sa môže spájať s poruchou funkcie obličiek. Co-Diovan sa nemá používať u týchto pacientov.

Stenóza renálnej artérie

Co-Diovan sa nemá používať na liečbu hypertenzie u pacientov s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie solitárnej obličky, pretože hladina močoviny v krvi a kreatinínu v sére sa u týchto pacientov môže zvýšiť.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení Co-Diovanom, pretože ich systém renín-angiotenzín nie je aktivovaný.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia

Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (HOCM).

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek s klírensom kreatinínu 30 ml/min sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 4.2). Pri použití Co-Diovanu u pacientov s poškodením funkcie obličiek sa odporúča pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Súčasné užívanie antagonistov angiotenzínového receptora (ARB) - vrátane valsartanu - alebo inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (GFR <60 ml/min/1,73m²) (pozri časti 4.3 a 4.5).

Transplantácia obličky

V súčasnosti nie sú skúsenosti s bezpečným použitím Co-Diovanu u pacientov, ktorým nedávno transplantovali obličku.

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s miernymaž stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bez cholestázy sa Co-Diovan má používať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2). U pacientov s poškodenou funkciou pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa majú tiazidy používať opatrne, keďže malé zmeny v rovnováhe tekutín a elektrolytov môžu urýchliť nástup hepatálnej kómy.

Anamnéza angioedému

U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasiviek, ktorý spôsobil obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých z týchto pacientov sa v minulosti vyskytol angioedém pri užití iných liečiv, vrátane inhibítorov ACE. Ak sa u pacienta vyskytne angioedém, liečba Co-Diovanom má byť okamžite ukončená a nemá byť opakovane začatá (pozri časť 4.8).

Systémový lupus erythematosus

Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu spôsobujú podľa hlásení exacerbáciu alebo aktiváciu systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy

Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu môžu zmeniť glukózovú toleranciu a zvýšiť hladiny cholesterolu, triacylglycerolov a kyseliny močovej v sére. U pacientov s diabetom môže byť potrebné upraviť dávkovanie inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.

Tiazidy môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a spôsobovať prechodné a mierne zvýšenie hladín vápnika v sére, aj keď nie sú prítomné známe poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o základnom hyperparatyreoidizme. Tiazidy sa majú vysadiť ešte pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových diuretikách boli hlásené prípady reakcií z fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne reakcia z fotosenzitivity, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podanie diuretika považuje za potrebné, odporúča sa chrániť oblasti vystavené slnečnému žiareniu alebo umelému UVA.

Gravidita

Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecné upozornenia

Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých sa v minulosti preukázala precitlivenosť na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II. Reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid sú pravdepodobnejšie u pacientov s alergiou a astmou.

Akútny glaukóm s uzavretým uhlom

Hydrochlorotiazid, derivát sulfónamidu, je spájaný s idiosynkratickou reakciou zapríčiňujúcou akútnu prechodnú myopiu a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesti oka a zvyčajne sa vyskytujú do niekoľko hodín až jedného týždňa po prvom podaní lieku. Neliečený glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku.

Primárnou liečbou je vysadenie hydrochlorotiazidu tak rýchlo, ako je to možné. Pokiaľ nie je vnútroočný tlak kompenzovaný, je potrebné zvážiť okamžitú farmakologickú alebo chirurgickú liečbu. Rizikové faktory pre vznik glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať alergiu na sulfónamidy alebo penicilín v anamnéze.

Duálna blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

U náchylnejších jedincov bola hlásená hypotenzia, synkopa, mŕtvica, hyperkaliémia a zmeny v obličkových funkciách (vrátane akútneho zlyhania obličiek) a to najmä pri kombinácii liekov ovplyvňujúcich tento systém. Duálna blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón kombinovaním aliskirenu s inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) alebo s antagonistom angiotenzínového receptora II (ARB) sa preto neodporúča.

Používanie aliskirenu v kombinácii s Co-Diovanom je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo s poškodenou funkciou obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (pozri časť 4.3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie spojené s valsartanom aj hydrochlorotiazidom

Súčasné použitie sa neodporúča

Lítium

Počas súbežnéhopodávania lítia s inhibítormi ACE, antagonistami receptora angiotenzínu IIalebo tiazidmi vrátane hydrochlorotiazidu sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia. Keďže tiazidy znižujú obličkový klírens lítia, riziko toxických účinkov lítia sa môže pri Co-Diovane pravdepodobne ďalej zvýšiť. Ak sa preukáže, že táto kombinácia je potrebná, odporúča sa starostlivé sledovanie hladín lítia v sére.

Súčasné použitie vyžadujúce opatrnosť

Iné antihypertenzíva

Co-Diovan môže zvyšovať účinky iných liekov s antihypertenznými vlastnosťami (napr. guanetidínu, metyldopy, vazodilatancií, ACEI, AIIRA, betablokátorov, blokátorov kalciových kanálov a priamych blokátorov renínu).

Presorické amíny (napr. noradrenalín, adrenalín)

Je možná znížená odpoveď na presorické amíny. Klinický význam tohto účinku nie je dostatočne známy na to, aby sa vylúčilo ich použitie.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej >3 g/deň), a neselektívne NSAID

NSAID môžu oslabiť antihypertenzný účinok antagonistov angiotenzínu II aj hydrochlorotiazidu, ak sa podávajú súčasne. Okrem toho súčasné použitie Co-Diovanu a NSAID môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek a zvýšeniu draslíka v sére. Preto sa odporúča sledovanie funkcie obličiek na začiatku liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.

Interakcie spojené s valsartanom

Duálna blokáda systému renín-angiotenzín (RAS) s ARB, ACEI alebo aliskirenom

Opatrnosť sa odporúča pri súčasnom užívaní antagonistov angiotenzínového receptora (ARB), vrátane valsartanu, s inými liekmi blokujúcimi RAAS, ako sú napr. inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) alebo aliskiren (pozri časť 4.4).

Súčasné užívanie antagonistov angiotenzínového receptora (ARB) - vrátane valsartanu - alebo inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) s aliskirenom u pacientov s diabetom mellitus alebo poškodenou funkciou obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73m²) (pozri časť 4.3).

Súčasné použitie sa neodporúča

Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady solí s obsahom draslíka a iné látky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka

Ak sa liek, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, považuje za potrebný v kombinácii s valsartanom, odporúča sa sledovanie hladín draslíka v plazme.

Transportéry

In vitro údaje naznačujú, že valsartan je substrátom vychytávacích pečeňových transportérov OATP1B1/OATP1B3 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Klinický význam tohto nálezu je nejasný. Súčasné podávanie inhibítorov vychytávacích transportérov (napr. rifampicín, cyklosporín) alebo inhibítorov efluxných transportérov (napr. ritonavir) môže zvýšiť systémovú expozíciu na valsartan. Pri zahajovaní alebo ukončovaní súčasného podávania uvedených liečiv je potrebná náležitá opatrnosť.

Žiadna interakcia

V liekových interakčných štúdiách s valsartanom sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie s valsartanom alebo s niektorou z nasledujúcich látok: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid. Digoxín a indometacín môžu interagovať s hydrochlorotiazidovou zložkou Co-Diovanu (pozri interakcie spojené s hydrochlorotiazidom).

Interakcie spojené s hydrochlorotiazidom

Súčasné použitie vyžadujúce opatrnosť

Lieky ovplyvňujúce sérové hladiny draslíka

Hypokaliémia vyvolaná hydrochlorotiazidom môže byť ešte prehĺbená súčasným užívaním. kaliuretických diuretík, kortikosteroidov, laxatív, ACTH, amfotericínu, karbenoxolónu, penicilínu G, kyseliny salicylovej a derivátov).

Ak sa tieto lieky majú predpísať s kombináciou hydrochlorotiazidu a valsartanu, odporúča sa sledovať hladinu draslíka v plazme (pozri časť 4.4).

Lieky, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes

Vzhľadom na riziko hypokaliémie sa hydrochlorotiazid má podávať opatrne v spojení s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, predovšetkým antiarytmiká Ia a III triedy a niektoré antipsychotiká.

Lieky ovplyvňujúce sérové hladiny sodíka

Hyponatriémia vyvolaná diuretikami môže byť potenciovaná súčasným užívaním liekov ako sú antidepresíva, antipsychotiká, antiepileptiká, atď. Pri dlhodobom užívaní týchto liekov sa odporúča opatrnosť.

Srdcové glykozidy

Hypokaliémia alebo hypomagneziémia vyvolané tiazidmi sa môžu vyskytnúť ako nežiaduce účinky napomáhajúce vzniku srdcových arytmií vyvolaných digitálisom (pozri časť 4.4).

Soli vápnika a vitamín D

Podávanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu s vitamínom D alebo soľami vápnika môže potenciovať zvýšenie vápnika v sére. Súčasné užívanie diuretík tiazidového typu so soľami vápnika môže zvyšovaním tubulárnej reabsorpcie vápnika zapríčiniť hyperkalciémiu u pacientov, ktorí majú predispozíciu pre hyperkalciémiu (napr. hyperparatyroidizmus, malignita alebo ochorenia spôsobené vitamínom D).

Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín)

Tiazidy môžu pozmeniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávky antidiabetika.

Metformín sa má používať opatrne vzhľadom na riziko laktátovej acidózy vyvolanej možným funkčným zlyhaním obličiek pripisovaným hydrochlorotiazidu.

Betablokátory a diazoxid

Súčasné užívanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu s betablokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu môžu zosilniť hyperglykemizujúci účinok diazoxidu.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfínpyrazón a alopurinol)

Môže byť potrebná úprava dávok urikosurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie probenecidu alebo sulfínpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu môže zvyšovať incidenciu reakcií z precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká a iné lieky ovplyvňujúce žalúdočnú motilitu

Biologická dostupnosť diuretík tiazidového typu sa môže zvýšiť anticholinergikami (napr. atropín, biperidén), zjavne pre zníženie gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka. Naopak, je možné predpokladať, že prokinetiká ako cisaprid môžu biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížiť.

Amantadín

Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu zvyšovať riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Iónomeničové živice

Absorpcia tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu je znížená cholestyramínom alebo cholestipolom. To môže mať za následok subterapeutický účinok tiazidových diuretík. Časové rozdelenie dávkovania hydrochlorotiazidu a živíc, napr. podanie hydrochlorotiazidu najmenej 4 alebo 4-6 hodín po podaní živíc však môže takúto interakciu minimalizovať.

Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)

Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu znižovať vylučovanie cytotoxických látok (napr. cyklofosfamid, metotrexát) obličkami a potenciovať ich myelosupresívne účinky.

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)

Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu potenciujú účinok relaxancií kostrového svalstva ako sú napr. deriváty kurare.

Cyklosporín

Súčasná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií typu dny.

Alkohol, barbituráty alebo narkotiká

Súčasné podávanie tiazidových diuretík s liečivami, ktoré tiež znižujú krvný tlak (napr. znižovaním centrálneho sympatikového tónu alebo priamym rozširovaním ciev) môžu potenciovať ortostatickú hypotenziu.

Metyldopa

Vyskytli sa ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie u pacientov, ktorí dostávali súčasnú liečbu metyldopou a hydrochlorotiazidom.

Kontrastné látky obsahujúce jód

V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami je zvýšené riziko akútneho zlyhania obličiek, najmä pri vysokých dávkach jódovanej látky. Pacienti majú byť pred podaním rehydratovaní.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Valsartan

Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRA) sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity neposkytli jednoznačné závery, malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Zatiaľ čo nie sú kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri inhibítoroch receptorov angiotenzínu II (AIIRA), podobné riziká pre túto skupinu liekov môžu existovať. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia AIIRA pri liečbe počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxické účinky (zníženie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a toxické účinky u novorodencov (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri aj časť 5.3).

Ak dôjde k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, je potrebné dôsledne sledovať pre hypotenziu (pozri aj časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

S použitím hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu účinku môže použitie hydrochlorotiazidu počas druhého a tretieho trimestra ohroziť fetoplacentárnu perfúziu a môže mať účinky na plod a novorodenca, ako sú žltačka, poruchy rovnováhy elektrolytov a trombocytopénia.

Laktácia

Nie sú dostupné informácie o použití valsartanu počas dojčenia. Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka. Preto sa užívanie Co-Diovanu počas dojčenia neodporúča. Vhodnejšie sú iné druhy liečby s lepšie stanovenými bezpečnostnými profilmi počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Co-Diovanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že občas sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach a laboratórne nálezy vyskytujúce sa častejšie pri valsartane s hydrochlorotiazidom ako pri placebe a individuálne postmarketingové hlásenia sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov. Nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri každej zložke lieku podávanej osobitne, ale ktoré sa nepozorovali v klinických skúšaniach, sa môžu vyskytnúť počas liečby valsartanom/hydrochlorotiazidom.

Nežiaduce liekové reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pomocou nasledovnej konvencie:veľmi časté (≥ l/10); časté (≥ l/100 až < l/10); menej časté (≥ l/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich reakcií pri valsartane/hydrochlorotiazide

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté	Dehydratácia
Poruchy nervového systému
Veľmi zriedkavé	Závraty
Menej časté	Parestézia
Neznáme	Synkopa
Poruchy oka
Menej časté	Neostré videnie
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Tinnitus
Poruchy ciev
Menej časté	Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté	Kašeľ
Neznáme	Pľúcny edém nekardiogénneho pôvodu
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé	Hnačka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté	Myalgia
Veľmi zriedkavé	Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	Zhoršená funkcia obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté	Únava
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme	Zvýšená kyselina močová v sére, zvýšený bilirubín a kreatinín v sére, hypokaliémia, hyponatriémia, zvýšenie močovinového dusíka v krvi, neutropénia

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách

Nežiaduce reakcie hlásené v minulosti pri jednej z jednotlivých zložiek môžu byť aj potenciálnymi nežiaducimi účinkami Co-Diovanu, aj keď sa nepozorovali v klinických skúšaniach alebo v období po uvedení na trh.

Tabuľka 2. Frekvencia nežiaducich reakcií pri valsartane

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme		Zníženie hemoglobínu, zníženie hematokritu, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme		Iné reakcie z precitlivenosti/alergické reakcie, vrátane sérovej choroby
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme		Zvýšenie draslíka v sére, hyponatriémia
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté		Vertigo
Poruchy ciev
Neznáme		Vaskulitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté		Bolesť brucha
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme		Zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme		Angioedém, bulózna dermatitída, exantém, svrbenie
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	Zlyhanie obličiek

Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich reakcií pri hydrochlorotiazide

Hydrochlorotiazid sa vo veľkom rozsahu predpisoval po mnoho rokov, často vo vyšších dávkach, ako sú dávky podávané v Co-Diovane. U pacientov liečených monoterapiou tiazidovými diuretikami vrátane hydrochlorotiazidu boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé	Trombocytopénia niekedy s purpurou
Veľmi zriedkavé Neznáme	Agranulocytóza, leukopénia, hemolytická anémia, zlyhanie kostnej drene Aplastická anémia
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté Časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé	Reakcie z precitlivenosti Hypokaliémia, zvýšené hladiny tukov v krvi (najmä pri vyšších dávkach) Hyponatriémia, hypomagneziémia, hyperurikémia Hyperkaliémia, hyperglykémia, glykosúria a zhoršenie metabolického stavu diabetu Hypochloremická alkalóza
Psychické poruchy
Zriedkavé	Depresia, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Zriedkavé Poruchy oka Zriedkavé Neznáme	Bolesť hlavy, závraty, parestézia Zhoršenie zraku Akútny glaukóm s uzavretým uhlom
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé	Srdcové arytmie
Poruchy ciev
Časté	Posturálna hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé	Ťažkosti s dýchaním vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	Strata chuti do jedenia, slabá nauzea a vracanie
Zriedkavé	Zápcha, nepríjemné pocity v žalúdku a črevách, hnačka
Veľmi zriedkavé	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé Poruchy obličiek a močových ciest Neznáme	Intrahepatálna cholestáza alebo žltačka Dysfunkcia obličiek, akútne zlyhanie obličiek
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté	Urtikária a iné formy exantému
Zriedkavé	Fotosenzibilizácia
Veľmi zriedkavé Neznáme	Nekrotizujúca vaskulitída a toxická epidermálna nekrolýza, kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus Erythema multiforme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Neznáme Pyrexia, asténia Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Neznáme Svalové spazmy Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Časté	Impotencia

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie valsartanom môže mať za následok výraznú hypotenziu, ktorá môže viesť k poruchám vedomia, obehovému kolapsu a/alebo šoku. Okrem toho sa následkom predávkovania hydrochlorotiazidovou zložkou môžu objaviť aj nasledujúce príznaky a prejavy: nauzea, somnolencia, hypovolémia a porucha elektrolytov spojená so srdcovými arytmiami a svalovými kŕčmi.

Liečba

Terapeutické opatrenia závisia od času požitia a typu a závažnosti symptómov, pričom prvoradý význam má stabilizovanie stavu cirkulácie.

Ak vznikne hypotenzia, pacienta je potrebné uložiť na chrbát a urýchlene sa mu majú doplniť tekutiny a soli.

Valsartan sa nedá odstrániť hemodialýzou pre silnú väzbu na plazmu, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu sa dosiahne dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, valsartan a diuretiká; ATC kód: C09D A03.

Valsartan/hydrochlorotiazid

V dvojito zaslepenom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u pacientov s krvným tlakom nedostatočne zníženým hydrochlorotiazidom 12,5 mg sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlorotiazidom 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (60%) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 12,5 mg (25%) a hydrochlorotiazidom 25 mg (27%).

V dvojito zaslepenom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u pacientov s krvným tlakom nedostatočne zníženým valsartanom 80 mg sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) v porovnaní s valsartanom 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanom 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (51%) v porovnaní s valsartanom 80 mg (36%) a valsartanom 160 mg (37%).

V dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní s faktoriálovým usporiadaním porovnávajúcom rôzne kombinácie dávok valsartanu/hydrochlorotiazidu s ich príslušnými zložkami sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) v porovnaní s placebom (1,9/4,1 mmHg) a hydrochlorotiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) aj valsartanom 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (64%) v porovnaní s placebom (29%) a hydrochlorotiazidom (41%).

V dvojito zaslepenom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u pacientov s krvným tlakom nedostatočne zníženým hydrochlorotiazidom 12,5 mg sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (TK <140/90 mmHg alebo zníženie STK ≥20 mmHg alebo zníženie DTK ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (50%) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 25 mg (25%).

V dvojito zaslepenom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u pacientov s krvným tlakom nedostatočne zníženým valsartanom 160 mg sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) aj valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) v porovnaní s valsartanom 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdiel v znížení TK medzi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg dosiahol tiež štatistickú významnosť. Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (68%) a 160/12,5 mg (62%) v porovnaní s valsartanom 160 mg (49%).

V dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní s faktoriálovým usporiadaním porovnávajúcom rôzne kombinácie dávok valsartanu/hydrochlorotiazidu s ich príslušnými zložkami sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) v porovnaní s placebom (1,9/4,1 mmHg) a príslušnými monoterapiami, t.j. hydrochlorotiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazidom 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartanom 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (81%) a valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (76%) v porovnaní s placebom (29%) a príslušnými monoterapiami, t.j. hydrochlorotiazidom 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazidom 25 mg (54%) a valsartanom 160 mg (59%).

V kontrolovaných klinických štúdiách s valsartanom + hydrochlorotiazidom sa vyskytol pokles draslíka v sére závislý od dávky. Zníženie draslíka v sére sa vyskytovalo častejšie u pacientov, ktorí dostávali 25 mg hydrochlorotiazidu, než u tých, ktorí dostávali 12,5 mg hydrochlorotiazidu. V kontrolovaných klinických skúšaniach s valsartanom/hydrochlorotiazidom bolo zníženie hladiny draslíka vyvolané hydrochlorotiazidom zmiernené šetrením draslíka účinkom valsartanu.

V súčasnosti nie sú známe priaznivé účinky valsartanu v kombinácii s hydrochlorotiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu.

Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

Valsartan

Valsartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT₁, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny Ang II po blokáde receptora AT₁valsartanom môžu stimulovať neblokovaný receptor AT₂, čo zjavne vyvažuje účinok receptora AT₁. Valsartan nemá žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na receptore AT₁ a má mnohonásobne (asi 20 000-krát) väčšiu afinitu k receptoru AT₁ako k receptoru AT₂. O valsartane nie je známe, že by sa viazal alebo blokoval iné receptory hormónov alebo iónové kanály, o ktorých sa vie, že sú významné v kardiovaskulárnej regulácii.

Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý premieňa Ang I na Ang II a rozkladá bradykinín. Keďže neexistuje žiadny účinok na ACE a žiadne potenciovanie bradykinínu ani substancie P, je nepravdepodobné, že by antagonisty angiotenzínu II boli spojené s kašľom. V klinických skúšaniach porovnávajúcich valsartan s inhibítorom ACE bola incidencia suchého kašľa významne (P 0,05) nižšia u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili inhibítorom ACE (2,6% oproti 7,9%). V klinickom skúšaní s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby inhibítorom ACE malo kašeľ 19,5% zúčastnených pacientov liečených valsartanom a 19,0% pacientov liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5% pacientov liečených inhibítorom ACE (P 0,05).

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou spôsobí zníženie krvného tlaku bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie. U väčšiny pacientov po jednorazovom podaní perorálnej dávky nastupuje antihypertenzný účinok v priebehu 2 hodín a maximálne zníženie krvného tlaku sa dosiahne počas 4‑6 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva viac ako 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania sa maximálne zníženie krvného tlaku akoukoľvek dávkou všeobecne dosahuje do 2‑4 týždňov a udržiava sa počas dlhodobej liečby. V kombinácii s hydrochlorotiazidom sa dosahuje významné ďalšie zníženie krvného tlaku.

Náhle vysadenie valsartanu nebolo spojené s nárazovou hypertenziou, ani ďalšími nežiaducimi klinickými udalosťami.

U pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 a mikroalbuminúriou sa preukázalo, že valsartan znižoval vylučovanie albumínu močom.Štúdia MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila znižovanie vylučovania albumínu močom (UAE) valsartanom (80‑160 mg/raz denne) oproti amlodipínu (5‑10 mg/raz denne) u 332 pacientov s diabetom typu 2 (priemerný vek:58 rokov; 265 mužov) s mikroalbuminúriou (valsartan:58 µg/min; amlodipín:55,4 µg/min), normálnym alebo vysokým krvným tlakom a zachovanou funkciou obličiek (kreatinín v krvi <120 µmol/l).Po 24 týždňoch sa UAE znížilo (p <0,001) o 42% (–24,2 µg/min; 95% CI:–40,4 až –19,1) pri valsartane a asi o 3% (–1,7 µg/min; 95% CI:–5,6 až 14,9) pri amlodipíne, napriek podobnej miere zníženia krvného tlaku v oboch skupinách. Štúdia zníženia proteinúrie Co-Diovanom (Co-Diovan Reduction of Proteinuria (DROP)) ďalej skúmala účinnosť valsartanu pri znížení UAE u 391 pacientov s hypertenziou (TK = 150/88 mmHg), s diabetom typu 2, albuminúriou (priemer = 102 µg/min; 20‑700 µg/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerný kreatinín v sére = 80 µmol/l).Pacienti boli randomizovaní na jednu z 3 dávok valsartanu (160, 320 a 640 mg/raz denne) a liečení 30 týždňov.Cieľomštúdie bolo stanovenie optimálnej dávky valsartanu na zníženie UAE u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2.Po 30 týždňoch bola percentuálna zmena UAE oproti východiskovej hodnote významne znížená o 36% pri 160 mg valsartanu (95% CI:22 až 47%), a o 44% pri 320 mg valsartanu (95% CI:31 až 54%).Záverom štúdie bolo, že 160‑320 mg valsartanu u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 vyvolalo klinicky významné zníženie UAE.

Hydrochlorotiazid

Miesto účinku tiazidových diuretík je primárne v distálnom stočenom tubule obličiek. Ukázalo sa, že v kôre obličiek sa vyskytuje vysokoafinitný receptor ako primárne väzbové miesto pre pôsobenie tiazidových diuretík a inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom tubule. Tiazidy účinkujú prostredníctvom inhibície symportéra Na⁺Cl^-, možno kompetíciou o miesto Cl^-, čím ovplyvňujú mechanizmy reabsorpcie elektrolytov: priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakom rozsahu, a týmto diuretickým účinkom nepriamo znižujú objem plazmy s následným zvýšením plazmatickej aktivity renínu, sekrécie aldosterónu a strát draslíka močom, aj znížením draslíka v sére. Spojenie renínu a aldosterónu je sprostredkované angiotenzínom II, takže pri súčasnom podávaní valsartanu je pokles draslíka v sére menej výrazný, než je pokles pozorovaný pri monoterapii hydrochlorotiazidom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlorotiazid

Systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu je pri súčasnom podaní s valsartanom znížená asi o 30%. Kinetika valsartanu nie je výrazne ovplyvnená súčasným podávaním hydrochlorotiazidu. Táto pozorovaná interakcia nemá žiadny dopad na kombinované použitie valsartanu a hydrochlorotiazidu, pretože kontrolované klinické skúšania ukázali jasný antihypertenzný účinok, a to väčší, ako účinok dosiahnutý pri podávaní každého liečiva samotného alebo pri podávaní placeba.

Valsartan

Absorpcia

Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa maximálne koncentrácie valsartanu v plazme dosahujú za 2‑4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Jedlo znižuje expozíciu (meranú ako AUC) valsartanu asi o 40% a maximálnu koncentráciu v plazme (C_max) asi o 50%, hoci asi 8 hodín po podaní sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili s jedlom a nalačno. Toto zníženie AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a valsartan sa preto môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa do tkanív významne nedistribuuje. Vysoký podiel valsartanu sa viaže na bielkoviny séra (94‑97%), predovšetkým na sérový albumín.

Biotransformácia

Valsartan vo veľkej miere nepodlieha biotransformácii, keďže asi len 20% dávky sa nájde vo forme metabolitov. V plazme sa identifikoval hydroxymetabolit v nízkych koncentráciách (menej ako 10% AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

Eliminácia

Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t_½α <1 h a t_½ß okolo 9 h). Valsartan sa eliminuje predovšetkým stolicou (asi 83% dávky) a močom (asi 13% dávky), hlavne ako nezmenený liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu asi 2 l/h a obličkový klírens je 0,62 l/h (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia

Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (t_max približne 2 h). V rozsahu terapeutických dávok je zvyšovanie priemernej AUC lineárne a úmerné dávke.

Vplyv jedla na absorpciu hydrochlorotiazidu (ak vôbec existuje) má malý klinický význam. Absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 70%.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem je 4‑8 l/kg.

Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové bielkoviny (40‑70%), hlavne na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa tiež akumuluje v erytrocytoch v hladine približne 3-krát vyššej ako v plazme.

Eliminácia

Hydrochlorotiazid sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme. V terminálnej eliminačnej fáze sa z plazmy vylučuje s eliminačným polčasom v priemere za 6 až 15 hodín. Po opakovanom podávaní hydrochlorotiazidu sa kinetika nemení a akumulácia je minimálna, keď sa podáva raz denne. Viac ako >95% absorbovanej dávky sa vylúči ako nezmenená látka močom. Obličkový klírens sa skladá z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu.

Osobitné populácie pacientov

Starší pacienti

U niektorých starších osôb sa pozorovala o niečo vyššia systémová expozícia valsartanu v porovnaní s mladšími osobami, hoci sa nepreukázal žiadny klinický význam tohto zistenia.

Obmedzené údaje naznačujú, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je znížený u zdravých aj hypertenzných starších osôb v porovnaní s mladými zdravými dobrovoľníkmi.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (GFR) 30‑70 ml/min nie je potrebná úprava odporúčaných dávok Co-Diovanu.

Nie sú dostupné žiadne údaje o Co-Diovane u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (GFR <30 ml/min) a u pacientov podrobujúcich sa dialýze. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny a preto sa nedá odstrániť dialýzou, zatiaľ čo hydrochlorotiazid sa odstráni dialýzou.

Pri poškodenej funkcii obličiek sú priemerné hodnoty maximálnej plazmatickej koncentrácie a AUC hydrochlorotiazidu zvýšené a rýchlosť exkrécie močom znížená. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa pozoroval 3-násobný nárast AUC hydrochlorotiazidu. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa pozoroval 8-násobný nárast AUC hydrochlorotiazidu. Hydrochlorotiazid je u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Poškodenie funkcie pečene

Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s ľahkou (n=6) až stredne ťažkou (n=5) poruchou funkcie pečene bola expozícia valsartanu zvýšená približne 2-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (pozri časť 4.2 a 4.4).

Nie sú dostupné žiadne údaje o použití valsartanu u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3). Ochorenie pečene významne neovplyvňuje farmakokinetiku hydrochlorotiazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Potenciálna toxicita kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu po perorálnom podávaní sa skúmala u potkanov a opíc kozmáčov v štúdiách trvajúcich až šesť mesiacov. Nevyskytli sa žiadne nálezy, ktoré by vylučovali použitie terapeutických dávok u človeka.

Zmeny vyvolané kombináciou v štúdiách chronickej toxicity boli najpravdepodobnejšie spôsobené zložkou valsartanu. Toxikologickým cieľovým orgánom boli obličky, pričom reakcia bola výraznejšia u kozmáčov než u potkanov. Kombinácia viedla k poškodeniu obličiek (nefropatia s tubulárnou bazofíliou, vzostup močoviny v plazme, plazmatického kreatinínu a draslíka v sére, zvýšenie objemu moču a elektrolytov v moči od 30 mg/kg/deň valsartanu + 9 mg/kg/deň hydrochlorotiazidu u potkanov a 10 + 3 mg/kg/deň u kozmáčov), pravdepodobne prostredníctvom zmeny renálnej hemodynamiky. Tieto dávky u potkanov predstavujú 0,9- a 3,5-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². Tieto dávky u kozmáčov predstavujú 0,3- a 1,2-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s hmotnosťou 60 kg.)

Vysoké dávky kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu spôsobili zníženie ukazovateľov červených krviniek (počet červených krviniek, hemoglobín, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/deň u potkanov a 30 + 9 mg/kg/deň u kozmáčov). Tieto dávky u potkanov predstavujú 3,0- a 12-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². Tieto dávky u kozmáčov predstavujú 0,9- a 3,5-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s hmotnosťou 60 kg.).

U kozmáčov sa pozorovalo poškodenie sliznice žalúdka (od 30 + 9 mg/kg/deň). Kombinácia spôsobila tiež hyperpláziu aferentných arteriol obličiek (pri 600 + 188 mg/kg/deň u potkanov a od 30 + 9 mg/kg/deň u kozmáčov). Tieto dávky u kozmáčov predstavujú 0,9- a 3,5-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) na mg/m². Tieto dávky u potkanov predstavujú 18- a 73-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s hmotnosťou 60 kg.)

Zdá sa, že vyššie uvedené účinky sú spôsobené farmakologickými účinkami vysokých dávok valsartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu vyvolanej angiotenzínom II, so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a vyskytujú sa tiež pri inhibítoroch ACE. Zdá sa, že tieto nálezy nie sú významné pre použitie terapeutických dávok valsartanu u ľudí.

Kombinácia valsartanu a hydrochlorotiazidu nebola testovaná na mutagenitu, poškodenie chromozómov alebo karcinogenitu, pretože nie sú dôkazy o interakcii medzi týmito dvoma látkami. Tieto testy sa však vykonali osobitne s valsartanom a hydrochlorotiazidom a neposkytli žiadny dôkaz mutagenity, poškodenia chromozómov alebo karcinogenity.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m² (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg). Podobné nálezy sa pozorovali pri valsartane/hydrochlorotiazide u potkanov a králikov. V štúdiách embryofetálneho vývoja (Segment II) s valsartanom/hydrochlorotiazidom u potkanov a králikov sa nenašli dôkazy o teratogenite; pozorovala sa však fetotoxicita spojená s toxicitou pre matky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Co-Diovan 80/12,5 mg:

koloidný bezvodý oxid kremičitý, krospovidón, hypromelóza, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza, makrogol 8000, mastenec, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172)

Co-Diovan 160/12,5 mg:

koloidný bezvodý oxid kremičitý, krospovidón, hypromelóza, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza, makrogol 8000, mastenec, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172)

Co-Diovan 160/25 mg:

koloidný bezvodý oxid kremičitý, krospovidón, hypromelóza, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza, makrogol 8000, mastenec, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172), čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Co-Diovan 80/12,5 mg:

3 roky

Co-Diovan 160/12,5 mg:

3 roky

Co-Diovan 160/25 mg:

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

PVC/PE/PVDC/Al blistre alebo PVC/PVDC/Al blistre po 14 tabliet, písomná informácia pre používateľov, papierová skladačka.

Co-Diovan 80/12,5 mg:

28, 56, 98 tabliet

Co-Diovan 160/12,5 mg:

28, 56, 98 tabliet

Co-Diovan 160/25 mg:

14, 28, 56, 98 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis s.r.o., Na Pankráci 1724/129, Nusle, 140 00 Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Co-Diovan 80/12,5 mg: 58/0153/01-S

Co-Diovan 160/12,5 mg: 58/0320/03-S

Co-Diovan 160/25 mg: 58/0321/03-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

Co-Diovan 80/12,5 mg: 02.05.2001

Co-Diovan 160/12,5 mg: 29.10.2003

Co-Diovan 160/25 mg: 29.10.2003

Dátum posledného predĺženia:

Co-Diovan 80/12,5 mg: 15.11.2010

Co-Diovan 160/12,5 mg: 15.11.2010

Co-Diovan 160/25 mg: 15.11.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2014