Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2107/11181-R, 2107/11182-R, 2107/11183-R

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Co-Valsacor 160 mg/25 mg filmom obalené tablety

Valsartan/hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Co-Valsacor a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Co-Valsacor

3. Ako užívať Co-Valsacor

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Co-Valsacor

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE CO-VALSACOR A NA ČO SA POUŽÍVA

Co-Valsacor obsahuje dve liečivá, ktoré sa nazývajú valsartan a hydrochlorotiazid. Obe tieto látky pomáhajú kontrolovať vysoký krvný tlak (hypertenziu).

• Valsartan patrí do skupiny liekov známych ako “antagonisty receptora angiotenzínu II”, ktoré pomáhajú kontrolovať vysoký krvný tlak. Angiotenzín II je látka v tele, ktorá spôsobuje zúženie ciev a tým vyvoláva zvýšenie krvného tlaku. Valsartan bráni účinku angiotenzínu II. Výsledkom toho je uvoľnenie krvných ciev a zníženie krvného tlaku.

• Hydrochlorotiazid patrí do skupiny liekov nazývaných tiazidové diuretiká (známe aj ako “lieky na odvodnenie”). Hydrochlorotiazid zvyšuje vylučovanie moču, čo taktiež znižuje krvný tlak.

Co-Valsacor sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku, ktorý nie je dostatočne kontrolovaný jednotlivými účinnými látkami, keď sa užívajú samostatne.

Vysoký krvný tlak zvyšuje pracovné zaťaženie srdca a tepien. Ak sa nelieči, môže poškodiť krvné cievy mozgu, srdca a obličiek, čo môže zapríčiniť mozgovú porážku, zlyhanie srdca alebo obličiek. Vysoký krvný tlak zväčšuje nebezpečenstvo srdcového infarktu. Zníženie krvného tlaku na normálne hodnoty zmenší riziko vzniku takýchto ochorení.

2. SKÔR AKO UŽIJETE CO-VALSACOR

Neužívajte Co-Valsacor

- keď ste alergický (precitlivený) na valsartan, hydrochlorotiazid, sulfonamidové deriváty (látky chemicky príbuzné hydrochlorotiazidu) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Co-Valsacoru,

- keď ste viac ako 3 mesiace tehotná (je tiež lepšie vyhnúť sa Co-Valsacoru v ranom štádiu tehotenstva - pozri časť Tehotenstvo a dojčenie.),

- keď máte ťažké ochorenie pečene,

- keď máte ťažké ochorenie obličiek,

- keď ste liečený umelou obličkou,

- keď aj napriek liečbe je hladina sodíka alebo draslíka vo Vašej krvi nižšia ako normálna alebo hladina vápnika je vyššia ako normálna,

- keď máte dnu.

Ak sa Vás niečo z vyššieuvedeného týka, neužívajte tento liek a povedzte to svojmu lekárovi

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Co-Valsacoru

- ak užívate lieky šetriace draslík, náhrady draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík alebo iné lieky zvyšujúce množstvo draslíka vo Vašej krvi, ako je napr. heparín.Možno bude potrebné aby Váš lekár pravidelne kontroloval množstvo draslíka vo Vašej krvi.

ak máte nízku hladinu draslíka v krvi.

- ak máte hnačku alebo úporne vraciate.

- ak užívate vysoké dávky liekov na odvodnenie (diuretík).

- ak máte závažné ochorenie srdca.

- ak máte zúžené cievy v obličkách.

- ak ste nedávno dostali novú obličku.

- ak trpíte aldosteronizmom. To je ochorenie, pri ktorom nadobličkové žľazy tvoria príliš veľa hormónu aldosterónu. Ak sa Vás to týka, použitie Co-Valsacoru sa neodporúča.

- ak máte ochorenie pečene alebo obličiek.

- ak máte teplotu, vyrážku a bolia Vás kĺby, čo môže byť príznakmi ochorenia nazývaného systémový lupus erythematosus (SLE, tzv. autoimunitné ochorenie).

- ak máte cukrovku, dnu, vysoké hladiny cholesterolu alebo tukov v krvi.

- ak ste mali alergickú reakciu pri užívaní iných liekov na zníženie krvného tlaku z tejto skupiny (antagonisty receptora angiotenzínu II) alebo máte alergiu alebo astmu.

- lebo to môže zvýšiť citlivosť pokožky na slnko.

Užívanie Co-Valsacoru sa u detí a mladistvých (vek menej ako 18 rokov) neodporúča.

Ak si myslíte, že ste (alebo by ste mohli byť) tehotná, povedzte to Vášmu lekárovi. Co-Valsacor sa neodporúča užívať v rannom štádiu tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, pretože by mohol vážne poškodiť Vaše dieťa ak by sa užíval v tomto období (pozri Tehotenstvo a dojčenie).

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Valsacoru s niektorými inými liekmi môže ovplyvniť účinok liečby.Možno bude potrebné zmeniť dávku, urobiť iné opatrenia alebo v niektorých prípadoch ukončiť užívanie niektorého z liekov.Toto platí najmä pre nasledovné lieky:

• lítium, liek používaný na liečbu niektorých duševných chorôb,

• lieky, ktoré ovplyvňujú alebo môžu byť ovplyvnené hladinou draslíka v krvi, ako sú digoxín, lieky na úpravu srdcového rytmu, niektoré antipsychotické lieky,

• lieky, ktoré by mohli zvýšiť hladinu draslíka vo Vašej krvi, ako sú doplnky draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík, lieky šetriace draslík, heparín,

• lieky, ktoré by mohli znížiť hladinu draslíka vo Vašej krvi, ako sú kortikosteroidy, niektoré preháňadlá,

• diuretiká (lieky na odvodnenie), lieky na dnu, ako je alopurinol, terapeutický vitamín D a doplnky vápnika, lieky na cukrovku (perorálne lieky alebo inzulín),

• iné lieky na zníženie krvného tlaku, ako sú beta-blokátory alebo metyldopa alebo lieky, ktoré zužujú Vaše krvné cievy alebo podporujú Vaše srdce, ako sú noradrenalín alebo adrenalín,

• lieky, ktoré zvyšujú hladinu cukru vo Vašej krvi, ako je diazoxín,

• lieky na liečbu rakoviny, ako sú metotrexát alebo cyklofosfamid,

• lieky na tíšenie bolesti,

• lieky na artritídu,

• lieky uvoľňujúce svalstvo, ako je tubokurarín,

• anticholinergné lieky, ako sú atropín alebo biperidén,

• amantadín (liek používaný na predchádzanie chrípke),

• cholestyramín a kolestipol (lieky používané na liečbu vysokých hladín tukov v krvi),

• cyklosporín, liek používaný pri transplantáciách na zabránenie odvrhnutia orgánov,

• niektoré antibiotiká (tetracyklíny), anestetiká a sedative,

• karbamazepín, liek používaný na liečbu záchvatových stavov.

Užívanie Co-Valsacoru s jedlom a nápojmi

Co-Valsacor môžete užívať spolu s jedlom alebo bez jedla.

Kým sa neporozprávate s Vaším lekárom, vyhýbajte sa konzumácii alkoholu. Alkohol môže zapríčiniť výraznejšie zníženie krvného tlaku a/alebo zvýšiť riziko toho, že budete pociťovať závrat alebo mdloby.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvekliek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tehotenstvo

Ak si myslíte, že ste tehotná (alebo by ste mohli byť tehotná), povedzte to Vášmu lekárovi.Lekár Vás zvyčajne požiada, aby ste prestali užívať Co-Valsacor ešte pred otehotnením alebo ihneď, keď budete vedieť, že ste tehotná a odporučí Vám užívať namiesto Co-Valsacoru iný liek.Co-Valsacor sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, pretože by mohol vážne poškodiť Vaše dieťa, ak by sa užíval po 3. mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Ak dojčíte alebo začínate dojčiť, povedzte to svojmu lekárovi.Co-Valsacor sa neodporúča pre dojčiace matky. Ak chcete dojčiť, lekár Vám môže vybrať inú liečbu, najmä ak je Vaše dieťa novorodenec, alebo ak sa narodilo predčasne.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Skôr, ako budete viesť vozidlo, obsluhovať stroje alebo vykonávať iné činnosti, ktoré vyžadujú sústredenie, uistite sa, že viete aké účinky má na Vás Co-Valsacor. Tak ako mnohé iné lieky, ktoré sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku, aj Co-Valsacor môže v zriedkavých prípadoch vyvolať závraty a ovplyvniť sústredenie.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Co-Valsacoru

Co-Valsacor obsahuje laktózu. Ak Vám niekedy lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ CO-VALSACOR

Vždy užívajte Co-Valsacor presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. To Vám pomôže dosiahnuť čo najlepšie výsledky a zníži riziko vedľajších účinkov. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ľudia, ktorí majú vysoký krvný tlak, si často nevšimnú žiadne príznaky tohto ochorenia.Mnohí sa môžu cítiť celkom normálne. Preto je veľmi dôležité, aby ste chodili na dohodnuté lekárske vyšetrenia, aj keď sa cítite dobre.

Lekár Vám presne povie koľko tabliet Co-Valsacoru máte užívať. V závislosti od Vašej odpovede na liečbu Vám lekár môže navrhnúť zvýšenie alebo zníženie dávky.

• Zvyčajná dávka Co-Valsacoru je jedna tableta denne.

• Nemeňte dávkovanie alebo neprestávajte užívať tablety bez toho, aby ste sa poradili so svojím lekárom.

• Liek sa má užívať každý deň v tom istom čase, zvyčajne ráno.

• Co-Valsacor môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.

• Tabletu prehltnite a zapite pohárom vody.

Ak užijete viac Co-Valsacoru ako máte

Ak pociťujete silný závrat a/alebo mdloby, ľahnite si a čo najskôr sa obráťte na svojho lekára.

Ak ste náhodne užili príliš veľa tabliet, spojte sa okamžite so svojim lekárom, lekárnikom alebo nemocnicou.

Ak zabudnete užiť Co-Valsacor

Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete.Ak je však už takmer čas na ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Co-Valsacor

Prerušenie liečby Co-Valsacorom môže zapríčiniť zhoršenie Vášho ochorenia. Preto neukončujte užívanie Vášho lieku kým Vám to neodporučí Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Co-Valsacor môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Tieto vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť s určitou častosťou, ktorá je určená takto:

• veľmi časté: postihujú viac ako 1 z 10 užívateľov

• časté: postihujú 1 až 10 zo 100 užívateľov

• menej časté: postihujú 1 až 10 z 1 000 užívateľov

• zriedkavé: postihujú 1 až 10 z 10 000 užívateľov

• veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 z 10 000 užívateľov

• neznáme: častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.

Niektoré príznakymôžu byť závažné a vyžadujú okamžitú lekársku starostlivosť:

Okamžite vyhľadajte lekára, ak sa u Vás objaví niektorý z príznakov angioedému:

• opuch tváre, jazyka alebo hrdla,

• ťažkosti pri prehĺtaní,

• žihľavka a ťažkosti s dýchaním.

Ďalšie vedľajšie účinky:

Menej časté

• kašeľ,

• nízky krvný tlak,

• závraty,

• dehydratácia (s pocitmi smädu, suchom v ústach, suchým jazykom, nepravidelným močením, tmavo zafarbeným močom, suchou pokožkou),

• bolesť svalov,

• pocit únavy,

• tŕpnutie alebo znecitlivenie,

• rozmazané videnie,

• zvuky (napr. pískanie, bzučanie) v ušiach.

Veľmi zriedkavé

• závrat,

• hnačka,

• bolesť kĺbov

Neznáme

• ťažkosti s dýchaním,

• výrazné zníženie množstva vylúčeného moču,

• nízka hladina sodíka v krvi (niekedy spojené s nevoľnosťou, únavou, zmätenosťou, malátnosť, kŕče),

• nízka hladina draslíka v krvi (niekedy spojená so svalovou slabosťou, svalovými kŕčmi, abnormálnym srdcovým rytmom)

• nízka hladina bielych krviniek v krvi (s príznakmi, ako sú horúčka, kožné infekcie, bolesť hrdla alebo vredy v ústach spôsobené infekciou, slabosť),

• zvýšená hladina bilirubínu v krvi (ktorá môže v závažnejších prípadoch zapríčiniť zožltnutie pokožky a očí)

• zvýšená hladina dusíka z močoviny a kreatinínu v krvi (čo môže poukazovať na abnormálnu funkciu obličiek)

• Zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi (čo môže v závažných prípadoch spustiť dnu)

• mdloby.

Vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené pri valsartane alebo hydrochlorotiazide ale neboli pozorované pri Co-Valsacore:

Valsartan

Menej časté

• pocit, že sa krúti okolie,

• bolesť brucha.

Neznáme

• kožná vyrážka so svrbením alebo bez svrbenia spolu s niektorými ďalšími príznakmi alebo prejavmi: horúčka, bolesť kĺbov, bolesť svalov, zdurené lymfatické uzliny a/alebo príznaky podobné chrípke,

• vyrážka, purpurovočervené škvrny, horúčka, svrbenie (príznaky zápalu krvných ciev),

• nízky počet krvných doštičiek (niekedy s neobvyklým krvácaním alebo podliatinami),

• vysoká hladina draslíka v krvi (niekedy so svalovými kŕčmi, poruchou srdcového rytmu),

• alergické reakcie (s príznakmi ako vyrážkam svrbenie, žihľavka, ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, závrat),

• zvýšenie hodnôt pečeňových funkcií,

• zníženie hladiny hemoglobínu a zníženie percentuálneho podielu červených krviniek v krvi (čo môže v závažných prípadoch viesť k anémii),

• zlyhanie obličiek.

Hydrochlorotiazid

Časté

• svrbiaca vyrážka alebo iné typy vyrážky,

• znížená chuť do jedla,

• nevoľnosť a vracanie,

• mdloba, mdloby pri vstávaní,

• impotencia.

Zriedkavé

• opuch kože a vytvorenie pľuzgierikov (z dôvodu zvýšenej citlivosti na slnko)

• zápcha, nepríjemný pocit v žalúdku a črevách, porucha funkcie pečene (žltá pokožka alebo oči)

• nepravidelný srdcový rytmus,

• bolesť hlavy,

• poruchy spánku,

• smutná nálada (depresia),

• nízka hladina krvných doštičiek (niekedy s krvácaním alebo vytvorením podkožných podliatin).

Veľmi zriedkavé

• zápal krvných ciev s príznakmi, ako sú vyrážka, purpurovo červené škvrny, horúčka,

• svrbenie alebo červená pokožka,

• vytváranie pľuzgierikov na perách, očiach alebo v ústach,

• odlupovanie pokožky,

• horúčka,

• vyrážka na tvári spojená s bolesťou kĺbov,

• ochorenie svalov,

• horúčka (kožný lupus erythematosus),

• silná bolesť vo vrchnej časti žalúdka,

• nedostatok alebo nízka hladina rôznych druhov krvných buniek,

• závažné alergické reakcie,

• sťažené dýchanie,

• infekcia pľúc, dýchavičnosť.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ CO-VALSACOR

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nepoužívajte Co-Valsacor po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Co-Valsacor obsahuje

- Liečivá sú valsartan a hydrochlorotiazid.

Každá filmom obalená tableta Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg obsahuje 80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá filmom obalená tableta Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg obsahuje 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá filmom obalená tableta Co-Valsacor 160 mg/25 mg obsahuje 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

- Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát, sodná soľ kroskarmelózy, povidón K‑25, koloidný oxid kremičitý bezvodý v jadre tablety a hypromelóza, oxid titaničitý (E171), makrogol, červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172) – iba v 80 mg/12,5 mg a 160 mg/25 mg – v obaľovacej vrstve.

Ako vyzerá Co-Valsacor a obsah balenia

Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg sú ružové, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety.

Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg sú červenohnedé, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety.

Co-Valsacor 160 mg/25 mg sú svetlohnedé, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety.

Každá sila je balená v škatuľkách po 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56 x 1, 98 x 1 a 280 x 1 filmom obalených tabliet v blistrovom balení.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Výrobca

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Nemecko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu	Nízov lieku
Nemecko	Valsartan/Hydrochlorothiazid TAD
Česká republika	Valsacombi
Slovenská republika	Co-Valsacor
Lotyšsko	Valsacombi
Litva	Valsacombi
Estónsko	Valsacombi
Poľsko	Co-Valsacor
Maďarsko	Co-Valsacor
Bulharsko	Co-Valsacor
Grécko	Valsartan/hydrochlorothiazide Krka
Fínsko	Valsartan/Hydrochlorothiazide Krka
Dánsko	Valsartan/Hydrochlorothiazide Krka
Nórsko	Valsartan/Hydrochlorothiazide Krka
Švédsko	Valsartan/Hydrochlorothiazide Krka
Španielsko	Valsartán/hidroclorotiazida Krka
Slovinsko	Valsacombi
Rakúsko	Valsartan/Hydrochlorothiazid Krka
Veľká Británia	Valsartan/hydrochlorothiazide
Írsko	Valsartan/hydrochlorothiazide Krka

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

KRKA Slovensko, s.r.o., Moyzesova 4, 811 05 Bratislava, krka.slovakia@krka.biz

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 06/2009.

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2107/11181-R, 2107/11182-R, 2107/11183-R

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg filmom obalené tab lety

Co-Valsacor 160 mg/25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 80 mgvalsartan a 12,5 mghydrochlorotiazidu.

Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 160 mgvalsartanand 12,5 mghydrochlorotiazidu.

Co-Valsacor 160 mg/25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 160 mgvalsartanand 25 mghydrochlorotiazidu

Pomocné látky:

Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg

Jedna tableta obsahuje 16,27 mg laktózy.

Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg

Jedna tableta obsahuje 44,41 mg laktózy.

Co-Valsacor 160 mg/25 mg

Jedna tableta obsahuje 32,54 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg sú ružové, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety.

Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg sú červenohnedé, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety.

Co-Valsacor 160 mg/25 mg súsvetlo hnedé, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých.

Co-Valsacor, ktorý je fixnou kombináciou dávok, je indikovanýpre pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný monoterapiou valsartanom alebo hydrochlorotiazidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je jedna filmom obalená tableta Co-Valsacoru X mg/Y mg tableta denne. Odporúča sa titrácia individuálnych zložiek. V každom prípade sa má sledovať zvyšovanie dávok jednotlivých zložiek, aby sa znížilo riziko hypotenzie a iných nežiaducich účinkov.

Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť priamy prechod z monoterapie na fixnú kombináciu dávok titráciou jednotlivých zložiek na požadovanú dávku u pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný monoterapiou valsartanom alebo hydrochlorotiazidom.

Klinická odpoveď na Co-Valsacor musí byť vyhodnotená po úvodnej terapii a ak krvný tlak ostane nekontrolovaný, dávka sa môže zvýšiť zvýšením na maximálnu dávku niektorej zo zložiek valsartan/hydrochlorotiazid 320 mg/25 mg.

Antihypertenzívny účinok sa dostaví do 2 týždňov.

U väčšiny pacientov sa maximálny účinok pozoruje do 4 týždňoch. Napriek tomu sa u niektorých pacientov dostaví odpoveď na liečbu až po 4-8 týždňoch. Toto sa musí pri titrácii dávky vziať do úvahy.

Spôsob podania

Co-Valsacor sa môže užívať s alebo bez jedla a má sa podávať s vodou.

Špeciálne populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Kvôli hydrochlorotiazidu je Co-Valsacor kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene bez cholestázy nemá dávka valsartanu presiahnuť 80 mg (pozri časť 4.4). Co-Valsacor je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrickí pacienti

Co-Valsacor sa neodporúča používať u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na valsartan, hydrochlorotiazid, iné lieky obsahujúce deriváty sulfónamidovalebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

- Závažná porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.

- Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), anúria.

- Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zmeny sérových elektrolytov

Valsartan

Súčasné užívanie draslíkových doplnkov, diuretík šetriacich draslík, náhrad solí s obsahom draslíka alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (heparín, atď.) sa neodporúča. Odporúča sa sledovanie sérového draslíka.

Hydrochlorotiazid

Pri liečbe tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, bola hlásená hypokaliémia. Odporúča sa časté sledovanie sérového draslíka.

Liečba tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, sa spája s hyponatrémiou a hypochloremickou alkalózou. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Tiazidové diuretiká znižujú vylučovanie vápnika. To môže viesť k hyperkalciémii.

Ako u všetkých pacientov liečených diuretikami, vo vhodných intervaloch sa majú pravidelne vyhodnocovať sérové elektrolyty.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu

U pacientov užívajúcich tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, sa majú sledovať klinické znaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov.

U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, ako sú pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže v zriedkavých prípadoch po začatí liečby valsartanom a hydrochlorotiazidom objaviť symptomatická hypotenzia. Pred začatím liečby valsartanom a hydrochlorotiazidom sa má deplécia elektrolytu a/alebo objemu upraviť.

Pacienti so závažným chronickým srdcovým zlyhaním alebo inými ochoreniami so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému

U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným srdcovým zlyhaním), sa liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu spájala s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhaním obličiek. Používanie kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu u pacientov so závažným chronickým srdcovým zlyhaním sa nestanovilo.

Nemožno preto vylúčiť, že z dôvodu inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa aj podávanie valsartanu a hydrochlorotiazidu môže spájať s poruchou funkcie obličiek. Co-Valsacor sa u týchto pacientov nemá používať.

Stenóza renálnej artérie

Co-Valsacor sa nemá používať na liečbu hypertenzie u pacientov s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie jednej obličky, pretože u týchto pacientov sa môže zvýšiť hladina močoviny v krvi a hladiny sérového kreatinínu.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym aldosteronizmom nemajú byť liečení Co-Valsacorom, keďže u nich nie je aktivovaný renín-angiotenzín systém.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická kardiomyopatia

Tak ako pri všetkých vazodilatanciách, osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí trpia aortálnou a mitrálnou stenózou alebo hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (HOCM).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu ≥ 30 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2). U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí užívajú Co-Valsacor, sa odporúča pravidelné sledovanie sérového draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej.

Transplantácia obličky

Neexistujú žiadne skúsenosti týkajúce sa bezpečnosti užívania Co-Valsacoru u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene bez cholestázy, ktorí užívajú Co‑Valsacor je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2 a 5.2).

Systémový lupus erythematosus

Pri používaní tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy

Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zmeniť toleranciu glukózy a zvýšiť sérové hladiny cholesterolu, triglyceridov a kyseliny močovej. U diabetických pacientov sa vyžaduje úprava dávky inzulínu alebo orálnej hypoglikemickej látky.

Tiazidy môžu redukovať vylučovanie vápnika močom a spôsobovať prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére dokonca aj pri absencii známych porúch metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o latentnom hyperparatyreoidizme. Pred vyšetrením funkcie prištítnej

žľazy sa majú tiazidy vysadiť.

Fotosenzitivita

Pri užívaní tiazidových diuretík boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby objavia fotosenzitívne reakcie, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak je znovu podávanie diuretík považované za potrebné, odporúča sa exponované plochy chrániť pred slnkom alebo umelými zdrojmi UVA.

Gravidita

Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA považuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné prestaviť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecne

Opatrnosť je potrebná u pacientov s precitlivenosťou na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II v anamnéze. Precitlivenosť je pravdepodobnejšia u pacientov s alergiami alebo astmou.

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie spojené s valsartanom a hydrochlorotiazidom

Súčasné použitie sa neodporúča

Lítium

Počas súčasného používania lítia, ACE inhibítorov a tiazidov, vrátane hydrochlorotiazidu, boli hlásené reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a toxicity. So súčasným používaním valsartanu a lítia neexistujú žiadne skúsenosti, preto sa táto kombinácia neodporúča. Ak sa táto kombinácia preukáže ako nevyhnutná, je potrebné dôkladné sledovanie hladiny lítia v sére.

Súčasné použitie vyžadujúce opatrnosť

Iné antihypertenzíva

Kombinácia valsartanu a hydrochlorotiazidu môže zvýšiť účinok iných antihypertenzív (napr. ACEI, beta-blokátory, blokátory vápnikového kanála).

Presorické amíny(napr. noradrenalín a adrenalín)

Účinok presorických amínov môže byť znížený, ale nie natoľko, aby zabraňoval jeho užívaniu.

Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej>3 g/deň), a neselektívnych NSAID

Pri súčasnom podávaní antagonistov angiotenzínu II a hydrochlorotiazidu môže dôjsť k zníženiu antihypertenzného účinku. Navyše, súčasné používanie Co-Valsacoru a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek a k zvýšeniu sérových hladín draslíka. Preto sa na začiatku liečby odporúča sledovanie funkcie obličiek, rovnako ako aj adekvátna hydratácia pacienta.

Interakcie spojené s valsartanom

Súčasné použitie sa neodporúča

Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady solí s obsahom draslíka a iné látky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka

Ak sa liek, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, považuje za potrebný v kombinácii s valsartanom, odporúča sa sledovanie hladín draslíka v plazme.

Žiadne interakcie

Pri interakčných štúdiách s valsartanom sa nezistili klinicky významné liekové interakcie s nasledujúcimi liečivami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid. Digoxín a indometacín môžu interagovať s hydrochlorotiazidom v Co-Valsacore (pozri interakcie spojené s hydrochlorotiazidom).

Interakcie spojené s hydrochlorotiazidom

Súčasné užívanie vyžadujúce opatrnosť

Lieky spájané so znížením draslíka a hypokaliémiou (napr. iné kaliuretické diuretiká, kortikosteroidy, laxatíva, ACTH, amfotericín, karbenoxolón, penicilín G, kyselina salicylová a deriváty).

Ak sa plánujú predpísať tieto lieky spolu s kombináciou hydrochlorotiazid-valsartan, odporúča sa sledovanie plazmatických hladín draslíka. Tieto lieky môžu zosilňovať účinok hydrochlorotiazidu na sérový draslík (pozri časť 4.4).

Liekyktoré môžu vyvolať torsades de pointes

• antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)

• antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, i.v. vinkamín).

Kvôli riziku hypokalémie, hydrochlorotiazid sa má podávať s opatrnosťou spolu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes.

Srdcové glykozidy

Ako nežiaduci účinok sa môže vyskytnúť hypokaliémia indukovaná tiazidmi alebo hypomagneziémia a môže zvýšiť riziko srdcových arytmií indukovaných srdcovým glykozidom.

Vápnikové soli a vitamín D

Podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, súčasne s vitamínom D alebo s vápnikovými soľami môže zosilniť zvýšenie sérového vápnika.

Antidiabetiká (perorálne antidiabetiká a inzulín)

Liečba tiazidom môže ovplyvniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4).

Metformín sa má užívať s opatrnosťou z dôvodu rizika vzniku laktátovej acidózy vyvolanej možným funkčným zlyhaním obličiek spojeným s hydrochlorotiazidom.

Beta-blokátory a diazoxid

Súčasné používanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, s beta-blokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvýšiť hyperglykemický účinok diazoxidu.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)

Môže byť potrebná úprava dávkovania urikosurických liekov, keďže hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu sérovej kyseliny močovej. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká(napr. atropín, biperidén)

Anticholinergiká môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu, zrejme z dôvodu zníženia gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Amantadín

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Cholestyramín a kolestipolové živice

Absorpcia tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, je v prítomnosti aniónových iónomeničových živíc znížená.

Cytotoxické látky(napr. cyklofosfamid, metotrexát)

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu znižovať renálne vylučovanie cytotoxických liečiv a zvyšovať ich myelosupresívne účinky.

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva(napr. tubokurarín)

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, zvyšujú účinnosť derivátov kurarínu.

Cyklosporín

Súčasná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií súvisiacich s dnou.

Alkohol,anestetiká a sedatíva

Môžu zvýšiť riziko ortostatickej hypotenzie.

Metyldopa

Počas súčasného používania hydrochlorotiazidu a metyldopy boli hlásené ojedinelé prípady hemolytickej anémie.

Karbamazepín

U pacientoch užívajúcich hydrochlorotiazid súčasne s karbamazepínom sa môže vyvinúť hyponatremia. Títo pacienti by mali byť upozornení na možnosť hyponatremických reakcií a musia byť náležite monitorovaní.

Jódové kontrastné médiá

V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami hrozí riziko akútneho zlyhania obličiek, obzvlášť pri vysokých dávkach jódových produktov. Pred začatím liečby by mali byť pacienti rehydratovaní.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek v tejto kombinácii lieku na graviditu, užívanie Co-Valsacoru sa počas prvého trimestra gravidity neodporúča (pozri časť 4.4). Užívanie Co-Valsacoru počas 2. a 3. trimestra gravidity je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Použitie AIIRA počas prvého trimestra gravidity sa neodporúča (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je počas 2. a 3. trimestra gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; mierne zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojenom s inhibítormi receptorov angiotenzínu II (AIIRA), pre túto skupinu liečiv môže existovať rovnaké riziko. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe s ARB nepovažuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú tehotenstvo, majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre použitie počas gravidity. Pri zistení graviditytreba liečbu AIIRA ihneď ukončiť a, ak je to vhodné, treba začať alternatívnu liečbu.

Je známe, že expozícia AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri tiež 5.3 „Predklinické údaje o bezpečnosti“).

Pokiaľ došlo od druhéhotrimestra gravidity k expozícii AIIRA, odporúča sa ultrazvukovákontrola funkcie obličiek a lebky.

Deti, ktorých matky užívali AIIRA, sa majú starostlivo sledovať na hypotenziu (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).

S používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.

Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu pôsobenia hydrochlorotiazidu môže jeho používanie počas druhého a tretieho trimestra oslabiť fetoplacentárnu perfúziu a môže vyvolať u plodu a novorodencaúčinky ako sú žltačka, porucha elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na gestačný edém, gestačnú hypertenziu alebo preeklampsiu kvôli riziku zníženia objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie, bez prospešného účinku na priebeh choroby.

Hydrochlorotiazid sa nesmie používať na esenciálnu hypertenziu u tehotných žien, výnimkou sú len ojedinelé prípady, kedy sa nemôže použiť iná liečba.

Laktácia

Keďže nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa používania Co-Valsacoru počas dojčenia, Co-Valsacor sa neodporúča a treba uprednostniť alternatívne spôsoby liečby s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas dojčenia, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch kombinácie valsarta-hydrochlorotiazid na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov treba mať na pamäti, že príležitostne sa môže vyskytnúť závrat alebo malátnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Kombinácia fixných dávok

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách a vyskytujúce sa častejšie pri kombinácii valsartanu s hydrochlorotiazidom ako pri placebe a nežiaduce reakcie hlásené v individuálnych hláseniach po uvedení na trh sú uvedené nižšie a zoradené podľa tried orgánových systémov. Počas liečby valsartanom/hydrochlorotiazidom sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri jednotlivých zložkách podávaných samostatne, ale ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách.

Nežiaduce reakcie boli klasifikované podľa frekvencie výskytu použitím nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa určiť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich účinkov valsartanu/hydrochlorotiazidu

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté	Dehydratácia
Poruchy nervového systému
Veľmi zriedkavé	Závrat
Menej časté	Parestézia
Neznáme	Synkopa
Poruchy oka
Menej časté	Rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Tinitus
Poruchy ciev
Menej časté	Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté	Kašeľ
Neznáme	Nekardiogénny pľúcny edém
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé	Hnačka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté	Myalgia
Veľmi zriedkavé	Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	Poškodená funkcia obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté	Únava
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme	Zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére, zvýšenie hladiny bilirubínu a kreatinínu v sére, hypokalémia, hyponatrémia, zvýšenie hladiny dusíka močoviny v krvi, neutropénia

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách

Nežiaduce účinky hlásené v minulosti v súvislosti s niektorou z jednotlivých zložiek môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami valsartanu a hydrochlorotiazidu, dokonca aj vtedy, keď neboli pozorované v klinických štúdiách alebo po uvedení na trh.

Tabuľka 2. Frekvencia nežiaducich účinkov valsartanu

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme	Zníženie hladiny hemoglobínu, pokles hematokritu, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme	Iné hypersenzitívne/alergické reakcie vrátane sérovej choroby
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme	Zvýšenie hladiny draslíka v sére
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Závrat
Poruchy ciev
Neznáme	Vaskulitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté	Bolesť brucha
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme	Zvýšenie hladín pečeňových funkcií
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme	Angiodéma, vyrážka, svrbenie
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	Zlyhanie obličiek

Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich účinkov hydrochlorotiazidu

Hydrochlorotiazid sa vo veľkej miere predpisoval veľa rokov, často vo vyšších dávkach ako predpisovaný v Co-Valsacore. U pacientov boli počas liečby samotnými tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé	Trombocytopénia niekedy s purpurou
Veľmi zriedkavé	Agranulocytóza, leukopénia, hemolitycká anémia, depresia kostnej drene
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé	Hypersenzitívne reakcie
Psychické choroby
Zriedkavé	Depresia, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Zriedkavé	Bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé	Srdcové arytmie
Poruchy ciev
Časté	Posturálna hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé	Respiračné ťažkosti vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	Strata chuti do jedla, mierna nausea a vracanie
Zriedkavé	Zápcha, gastrointestinálny diskomfort
Veľmi zriedkavé	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé	Intrahepatická cholestáza alebo žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté	Urtikária a iné formy vyrážok
Zriedkavé	Fotosenzitizácia
Veľmi zriedkavé	Nekrotická vaskulitída a toxická epidermálna nekrolýza, reakcie podobné kožnému lupus erythematosus, reaktivácia lupus erythematosus
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Časté	Impotencia

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie valsartanom môže vyústiť do značnej hypotenzie, ktorá môže viesť k zníženej úrovni vedomia, obehovému zlyhaniu a/alebo šoku. Okrem toho sa z dôvodu predávkovania hydrochlorotiazidovou zložkou môžu objaviť aj nasledujúce príznaky: nauzea, ospanlivosť, hypovolémia a nerovnováha elektrolytov so srdcovou arytmiou a svalovými spazmami.

Liečba

Rozsah liečby závisí od času, ktorý uplynul od predávkovania a od typu a závažnosti symptómov; stabilizácia obehového stavu má najvyššiu dôležitosť.

Ak dôjde k hypotenzii, pacient sa má uložiť do polohy ležmo na chrbte a má sa urýchlene doplniť objem a soli.

Valsartan sa nedá odstrániť hemodialýzou pre jeho silnú väzbu na plazmatické bielkoviny, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu sa dosiahne dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA03

Valsartan/hydrochlorotiazid

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaný hydrochlorotiazidom 12,5 mg, sa zaznamenala vyššia systolická/diastolická TK redukcia pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlorotiazidom 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (60%) v porovaní s hydrochlorotiazidom 12,5 mg (25%) a hydrochlorotiazidom 25 mg (27%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní valsartanom 80 mg, sa pozorovalo signifikantné zníženie systolického/diastolikého TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) v porovnaní s valsartanom 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanom 160 mg (6,5/6,2 mmHg).Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (51%) v porovaní s valsartanom 80 mg (36%) a valsartanom 160 mg (37%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, plánovanej štúdii sa porovnávali rôzne dávky kombinácií valsartanu/hydrochlorotiazidu na jednotlivé komponenty, sa zaznamenal signifikantne vyšší priemerný systolický/diastolický TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) v porovnaní s placebom (1,9/4,1 mmHg) a hydrochlorotiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) a valsartanom 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) s kombináciou valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (64%) v porovnaní s placebom (29%) a hydrochlorotiazidom (41%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní hydrochlorotiazidom 12,5 mg, sa zaznamenala vyššia systolická/diastolická TK redukcia pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (TK <140/90 mmHg alebo STK redukcia ≥20 mmHg alebo DTK redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (50%) v porovaní s hydrochlorotiazidom 25 mg (25%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní valsartanom 160 mg, sa pozorovalo signifikantné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) a pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg)v porovnaní s valsartanom 160 mg (8,7/8,8 mmHg).Rozdiel v TK redukcii medzi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg bol štatisticky významný. Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (68%) a 160/12,5 mg (62%) v porovaní s valsartanom 160 mg (49%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, plánovanej štúdii sa porovnávali rôzne dávky kombinácií valsartanu/hydrochlorotiazidu na jednotlivé komponenty, sa zaznamenal signifikantne vyšší priemerný systolický/diastolický TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) v porovnaní s placebom 1,9/4,1 mmHg) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazid 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg).

Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) s kombináciou valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (81%) a valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (76%) v porovnaní s placebom (29%) individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazid 25 mg (54%) a valsartan 160 mg (59%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní hydrochlorotiazidom 12,5 mg, sa zaznamenal vyššia systolická/diastolická TK redukcia pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (TK <140/90 mmHg alebo STK redukcia ≥20 mmHg alebo DTK redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (50%) v porovaní s hydrochlorotiazidom 25 mg (25%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaný valsartanom 160 mg, pozorovalo sa signifikantné zníženie priemerného systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) a pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg)v porovnaní s valsartanom 160 mg (8,7/8,8 mmHg).Rozdiel v TK redukcii medzi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg bol štatisticky významný. Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (68%) a 160/12,5 mg (62%) v porovaní s valsartanom 160 mg (49%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, plánovanej štúdii sa porovnávali rôzne dávky kombinácií valsartanu/hydrochlorotiazidu na jednotlivé komponenty, sa zaznamenal signifikantne vyšší priemerný systolický/diastolický TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) v porovnaní s placebom 1,9/4,1 mmHg) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazid 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg).

Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) s kombináciou valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (81%) a valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (76%) v porovnaní s placebom (29%) individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazid 25 mg (54%) a valsartan 160 mg (59%).

Zníženie hladiny draslíka v sére v závislosti na veľkosti dávky sa prejavilo v kontrolovaných klinických štúdiách s valsartanom + hydrochlorotiazidom. Zníženie hladiny draslíka v sére sa prejavilo častejšie u pacientov, ktorým bola podávaná dávka 25 mg hydrochlorotiazidu ako u tých, ktorým bola podávaná dávka 12,5 mg hydrochlorotiazidu. V kontrolovaných klinických štúdiách s kombináciou valsartan/hydrochlorotiazid bol účinok hydrochlorotiazidu na znižovanie hladiny draslíka zoslabený draslík šetriacim účinkom valsartanu.

V súčasnosti nie sú známe prospešné účinky valsartanu v kombinácii s hydrochlorotiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

Valsartan

Valsartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT₁, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzínu II po blokáde receptorov AT₁ valsartanom môžu stimulovať neblokované receptory AT₂, čo zjavne vyvažuje účinok na receptory AT₁. Valsartan nemá žiadnu čiastočnú agonistickú účinnosť na receptore AT₁ a má mnohonásobne (asi 20 000-krát) väčšiu afinitu k receptoru AT₁ ako k receptoru AT₂. Nie je známe, či valsartan viaže alebo blokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité na kardiovaskulárnu reguláciu.

Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Nepredpokladá sa potenciácia nežiaducich účinkov súvisiacich s bradykinínom. V klinických skúšaniach, keď sa valsartan porovnával s inhibítorom ACE, sa suchý kašeľ vyskytoval významne (P 0,05) zriedkavejšie u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili inhibítorom ACE (2,6% oproti 7,9%). V klinickom skúšaní s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby inhibítormi ACE malo kašeľ 19,5% zúčastnených osôb liečených valsartanom a 19,0% liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5% liečených inhibítorom ACE (P0,05).

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou spôsobuje pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. U väčšiny pacientov nastupuje antihypertenzívny účinok po podaní jednorazovej perorálnej dávky v priebehu 2 hodín a maximálne zníženie krvného tlaku sa dosiahne v priebehu 4‑6 hodín. Antihypertenzívny účinok pretrváva 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania sa maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke zvyčajne dosiahne v priebehu 2‑4 týždňov a zostáva zachované počas dlhodobej liečby. Pri podávaní v kombinácii s hydrochlorotiazidom sa dosiahne významné aditívne zníženie krvného tlaku.

Náhle vysadenie valsartanu nebolo spojené s nárazovou hypertenziou, ani ďalšími nežiaducimi klinickými udalosťami.

U pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 a mikroalbuminúriou sa preukázalo, že valsartan znižoval vylučovanie albumínu močom.Štúdia MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila znižovanie vylučovania albumínu močom (UAE) valsartanom (80–160 mg/raz denne) oproti amlodipínu (5–10 mg/raz denne) u 332 pacientov s diabetom typu 2 (priemerný vek:58 rokov; 265 mužov) s mikroalbuminúriou (valsartan:58 µg/min; amlodipín:55,4 µg/min), normálnym alebo vysokým krvným tlakom a zachovanou funkciou obličiek (kreatinín v krvi <120 µmol/l).Po 24 týždňoch sa UAE znížilo (p<0,001) o 42% (–24,2 µg/min; 95% CI:–40,4 až –19,1) pri valsartane a asi o 3% (–1,7 µg/min; 95% CI:–5,6 až 14,9) pri amlodipíne, napriek podobnej miere zníženia krvného tlaku v oboch skupinách. Ďalšia štúdia skúmala účinnosť valsartanu pri znížení UAE u 391 pacientov s hypertenziou (BP = 150/88 mmHg), s diabetom typu 2, albuminúriou (priemer = 102 µg/min; 20–700 µg/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerný kreatinín v sére = 80 µmol/l).Pacienti boli randomizovaní na jednu z 3 dávok valsartanu (160, 320 a 640 mg/raz denne) a liečení 30 týždňov.Cieľomštúdie bolo stanovenie optimálnej dávky valsartanu na zníženie UAE u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2.Po 30 týždňoch bola percentuálna zmena UAE oproti východiskovej hodnote významne znížená o 36% pri 160 mg valsartanu (95% CI:22 až 47 %), a o 44% pri 320 mg valsartanu (95% CI:31 až 54%).Záverom štúdie bolo, že 160–320 mg valsartanu u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 vyvolalo klinicky významné zníženie UAE.

Hydrochlorotiazid

Miestom účinku tiazidových diuretík je predovšetkým renálny distálny stočený kanálik. Zistilo sa, že v kôre obličiek sa nachádza receptor s vysokou afinitou, ktorý je primárnym väzbovým miestom pre účinok tiazidových diuretík a pre inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom kanáliku. Spôsob účinku tiazidov spočíva v inhibícii symportéra Na⁺Cl^-, pravdepodobne kompetíciou o väzbové miesto Cl^-, čo vedie k ovplyvneniu mechanizmov reabsorpcie elektrolytov: a to priamo zvýšením vylučovania sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách a nepriamo znížením objemu plazmy diuretickým účinkom, následkom čoho je zvýšenie aktivity renínu v plazme, zvýšenie sekrécie aldosterónu, zvýšenie vylučovania draslíka obličkami a zníženie hladín draslíka v sére. Funkčné prepojenie medzi renínom a aldosterónom je sprostredkované angiotenzínom II, a preto je pri súbežnom podávaní valsartanu zníženie hladín draslíka v sére menej výrazné ako pri podávaní hydrochlorotiazidu v monoterapii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlorotiazid

Systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu sa zníži asi o 30% pri súčasnom podaní s valsartanom. Kinetika valsartanu nie je výrazne ovplyvnená súčasným podaním hydrochlorotiazidu. Táto pozorovaná interakcia nemá vplyv na kombinované použitie valsartanu a hydrochlorotiazidu, pretože kontrolované klinické skúšania dokázali jednoznačný antihypertenzívny účinok, a to väčší ako pri monoterapii alebo pri placebe.

Valsartan

Absorpcia

Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa maximálne koncentrácie valsartanu v plazme dosahujú za 2–4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Jedlo znižuje expozíciu (meranú ako AUC) valsartanu asi o 40% a maximálnu koncentráciu v plazme (C_max) asi o 50%, hoci asi 8 hodín po podaní sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili s jedlom a nalačno. Toto zníženie AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a valsartan sa preto môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia:

Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa do tkanív významne nedistribuuje. Vysoký podiel valsartanu sa viaže na bielkoviny séra (94–97%), predovšetkým na sérový albumin.

Biotransformácia:

Valsartan vo veľkej miere nepodlieha biotransformácii, keďže asi len 20% dávky sa nájde ako metabolity. V plazme sa identifikoval hydroxymetabolit v nízkych koncentráciách (menej ako 10% AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

Vylučovanie:

Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t_½α <1 h a t_½ß okolo 9 h). Valsartan sa eliminuje predovšetkým biliárnou exkréciou stolicou (asi 83% dávky) a renálne močom (asi 13% dávky), hlavne ako nezmenený liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu asi 2 l/hod a obličkový klírens je 0,62 l/hod (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia

Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (t_max asi 2 hod) s podobnými resorpčnými charakteristikami pre suspenziu aj tabletové formy. Absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 60 až 80%. Pri súčasnom podaní s jedlom sa pozorovalo zvýšenie aj zníženie systémovej dostupnosti hydrochlorotiazidu v porovnaní s podaním nalačno. Tieto účinky sú malé a majú malý klinický význam. Vzostup priemernej AUC v terapeutickom rozmedzí je lineárny a úmerný dávke. Kinetika hydrochlorotiazidu sa nemení pri opakovanom podávaní a pri jednej dávke denne je akumulácia minimálna.

Distribúcia

Distribučná a eliminačná kinetika bola všeobecne opísaná ako bi-exponenciálna funkcia rozkladu.

Zdanlivý distribučný objem je 4‑8 l/kg. Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na plazmatické bielkoviny (40‑70%), najmä na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa taktiež kumuluje v erytrocytoch, a to približne o 1,8 násobok viac ako v plazme.

Vylučovanie

Viac ako 95% absorbovanej dávky hydrochlorotiazidu sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Renálny klírens hydrochlorotiazidu pozostáva z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu. Konečný polčas je 6-15 hodín.

Osobitné populácie pacientov

Starší pacienti

U niektorých starších jedincov sa pozorovala o niečo vyššia systémová expozícia valsartanu ako u mladých jedincov; nepreukázalo sa však, že toto zistenie je klinicky významné. Obmedzené údaje svedčia o tom, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je u starších zdravých aj hypertenzných jedincov nižší ako u mladších zdravých dobrovoľníkov.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu 30‑70 ml/min nie je potrebná úprava odporúčanej dávky kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu.

Nie sú k dispozícii údaje o použití kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) a u dialyzovaných pacientov. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny a z organizmu sa nedá odstrániť dialýzou, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu možno dosiahnuť dialýzou.

Renálny klírens hydrochlorotiazidu pozostáva z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu. Vzhľadom k tomu, že hydrochlorotiazid sa takmer výhradne vylučuje obličkami, predpokladá sa, že funkcia obličiek má výrazný vplyv na jeho farmakokinetiku (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s ľahkou (n=6) až stredne ťažkou (n=5) poruchou funkcie pečene bola expozícia valsartanu približne dvojnásobne vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Nie sú k dispozícii údaje o použití valsartanu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). Ťažká porucha funkcie pečene signifikantne neovplyvňuje farmakokinetiku hydrochlorotiazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Potenciálna toxicita kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní bola skúmaná u potkanov a kosmáčov (opíc) v štúdiách trvajúcich až šesť mesiacov. Nezistili sa žiadne nálezy, ktoré by vylúčili použitie terapeutických dávok u ľudí.

Zmeny zistené po používaní kombinácie v štúdiách chronickej toxicity boli s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobené valsartanom. Cieľovým orgánom toxicity boli obličky, pričom reakcia bola výraznejšia u kosmáčov ako u potkanov. Používanie kombinácie viedlo k poškodeniu obličiek (nefropatia s bazofíliou tubulov, zvýšenie plazmatických hladín močoviny, zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu a sérových hladín draslíka, zvýšenie objemu moču a množstva elektrolytov v moči, a to u potkanov od dávky 30 mg/kg/deň valsartanu + 9 mg/kg/deň hydrochlorotiazidu a u kosmáčov od dávky 10 + 3 mg/kg/deň), pravdepodobne v dôsledku zmenenej renálnej hemodynamiky. Tieto dávky u potkanov predstavujú 0,9 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 3,5 násobok hydrochlorotiazidu odporučenej dávky pre ľudí na mg/m². Tieto dávky predstavujú u kosmáčov 0,3 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 1,2 násobok maximálne odporučenej dávky hydrochlorotiazidu na mg/m². (výpočet predpokladá dávku valsartanu 320 mg/deň v kombinácii s dávkou hydrochlorotiazidu 25 mg/deň pre pacientov s hmotnosťou 60 kg).

Vysoké dávky kombinácie valsartan a hydrochlorotiazid spôsobili poklesy ukazovateľov červených krviniek (počet červených krviniek, hemoglobín, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/deň u potkanov a 30 + 9 mg/kg/deň u kosmáčov). Tieto dávky u potkanov predstavujú 3 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 12 násobok hydrochlorotiazidu odporučenej dávky pre ľudí na mg/m². Tieto dávky predstavujú u kosmáčov 0,9 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 3,5 násobok maximálne odporučenej dávky hydrochlorotiazidu na mg/m². (Výpočet predpokladá dávku valsartanu 320 mg/deň v kombinácii s dávkou hydrochlorotiazidu 25 mg/deň pre pacientov s hmotnosťou 60 kg).

U kosmáčov sa zistilo poškodenie žalúdočnej sliznice (od dávky 30 + 9 mg/kg/deň). Podávanie kombinácie spôsobilo v obličkách aj hyperpláziu aferentných arteriol (u potkanov po dávke 600 + 188 mg/kg/deň a u kosmáčov od dávky 30 + 9 mg/kg/deň). Tieto dávky predstavujú u kosmáčov 0,9 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 3,5 násobok maximálnej odporučenej dávky hydrochlorotiazidu na mg/m². Tieto dávky u potkanov predstavujú 18 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 73 násobok hydrochlorotiazidu odporučenej dávky pre ľudí na mg/m².

Vyššie uvedené účinky sú zrejme dôsledkom farmakologických účinkov vysokých dávok valsartanu (blokáda inhibičných účinkov angiotenzínu II na uvoľňovanie renínu a stimulácia buniek, ktoré produkujú renín) a vyskytujú sa aj pri používaní ACE inhibítorov. Tieto zistenia zrejme nie sú významné pre používanie terapeutických dávok valsartanu u ľudí.

Nevykonali sa skúšania kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu zamerané na mutagenitu, klastogenitu alebo karcinogenitu, pretože medzi týmito dvoma látkami sa nepreukázala interakcia. Tieto skúšania sa však vykonali jednotlivo s valsartanom a hydrochlorotiazidom a nepreukázali mutagénne, klastogénne alebo karcinogénne účinky.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m² (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg). Podobné výsledky boli pozorované po použití kombinácie valsartan/hydrochlorotiazid u potkanov a králikov. U potkanov a králikov sa v embryonálno-fetálnej štúdii po použití kombinácie valsartanu/hydrochlorotiazidu nezaznamenlažiadna teratogenicita, avšak sa pozorovala fetotoxicita spojená s maternálnou toxicitou.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Sodná soľ kroskarmelózy

Povidón K-25

Koloidný oxid kremičitý

Filmový obal

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol

Červený oxid železitý (E172)

Žltý oxid železitý (E172) – iba v 80 mg/12,5 mg a 160 mg/25 mg tabletách

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30C

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/PE/PVDC-fólia, Al-fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1 filmom obalených tabliet, v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d.,

Novo mesto, Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: 58/0340/09-S

Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: 58/0341/09-S

Co-Valsacor 160 mg/25 mg filmom obalené tablety: 58/0342/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU