Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2012/03774-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Cognomem 5 mg/dávka

perorálny roztok v dávkovacej pumpe

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každé stlačenie pumpy uvoľní 0,5 ml roztoku, ktorý obsahuje 5 mg memantíniumchloridu, čo zodpovedá 4,16 mg memantínu.

Pomocné látky so známym účinkom: Jeden mililiter roztoku obsahuje 71,43 mg sorbitolu (E420) a 0,39 mg draslíka, pozri časť 4.4.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok.

Žltkastý, číry roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať lekár skúsený v diagnostike a liečbe Alzheimerovej demencie. Terapia sa má začať len vtedy, ak je opatrovník schopný pravidelne kontrolovať, ako pacient užíva lieky. Diagnóza sa má stanoviť podľa súčasných diagnostických odporúčaní. Tolerancia a dávkovanie memantínu sa majú pravidelne prehodnocovať, najlepšie do troch mesiacov po začatí liečby. Ďalej sa má klinický prínos memantínu a tolerancia liečby vyhodnocovať v pravidelných intervaloch podľa aktuálnych klinických postupov. V udržiavacej liečbe sa môže pokračovať, pokiaľ je pre pacienta prínosom a zároveň liečbu memantínom toleruje. Prerušenie liečby memantínom sa má zvážiť v prípade, keď nie je prítomný preukázateľný terapeutický prínos alebo pacient netoleruje liečbu.

Cognomem sa má podávať jedenkrát denne a má sa užívať vždy v rovnakú dennú dobu.

Titrácia dávky

Maximálna denná dávka je 20 mg denne. Aby sa znížilo riziko nežiaducich účinkov, udržiavacia dávka sa dosahuje vzostupnou titráciou o 5 mg týždenne počas prvých 3 týždňov liečby nasledovne:

1. týždeň (deň 1 – 7): Pacient má užívať 0,5 ml roztoku (5 mg) denne počas 7 dní, čo zodpovedá jednému zatlačeniu dávkovacej pumpy.

2. týždeň (deň 8 – 14): Pacient má užívať 1 ml roztoku (10 mg) denne počas 7 dní, čo zodpovedá dvom zatlačeniam dávkovacej pumpy.

3. týždeň (deň 15 – 21): Pacient má užívať 1,5 ml roztoku (15 mg) denne počas 7 dní, čo zodpovedá trom zatlačeniam dávkovacej pumpy.

Od 4. týždňa ďalej:Pacient má užívať 2 ml roztoku (20 mg) denne, čo zodpovedá štyrom zatlačeniam dávkovacej pumpy.

Udržiavacia dávka

Dospelí:Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg denne.

Starší pacienti:Na základe klinických štúdií je dávka odporúčaná pre pacientov nad 65 rokov 20 mg denne (2 ml roztoku, čo zodpovedá štyrom zatlačeniam dávkovacej pumpy), ako bolo popísané vyššie.

Pediatrická populácia:Cognomem sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: U pacientov s mierne porušenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu 30-49 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne (1 ml roztoku, čo zodpovedá dvom zatlačeniam dávkovacej pumpy).Ak je dávka dobre tolerovaná minimálne 7 dní, môže byť zvýšená až do 20 mg/deň podľa štandardnej titračnej schémy. U pacientov s ťažko porušenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 5-29 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne(1 ml roztoku, čo zodpovedá dvom zatlačeniam dávkovacej pumpy).

Pacienti s poruchou funkcie pečene:U pacientov s mierne až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A a Child-Pugh B) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné údaje o užívaní memantínu. Podanie Cognomemu sa neodporúča pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Spôsob podania

Roztok sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Roztok sa nesmie nalievať či dávkovať rovno do úst ani z fľašky, ani z pumpy, ale má sa dávkovať na lyžicu alebo do pohára s vodou pomocou dávkovacej pumpy.

Podrobný návod na prípravu a zaobchádzanie s liekom pozri v časti 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s epilepsiou, so záchvatmi kŕčov v minulosti alebo s predispozičnými faktormi na epilepsiu sa odporúča opatrnosť.

Je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu N-metyl-D-aspartát (NMDA)-antagonistov ako je amantadín, ketamín alebo dextrometorfán s memantínom. Tieto látky účinkujú na ten istý receptorový systém ako memantín, preto pri ich súbežnom užívaní by mohli byť častejšie alebo výraznejšie nežiaduce reakcie (týkajúce sa najmä centrálneho nervového systému (CNS)) (pozri tiež časť 4.5).

Niektoré faktory, ktoré môžu zvýšiť pH moču (pozri časť 5.2 „Eliminácia“), vyžadujú starostlivé sledovanie pacienta. Tieto faktory zahŕňajú drastické zmeny diéty, napr. z mäsitej na vegetariánsku, alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. Močové pH sa môže zvýšiť tiež pri stavoch renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri ťažkých infekciách močového traktu baktériouProteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, dekompenzovaným kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA III-IV) alebo nekontrolovanou hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

Upozornenie

Perorálny roztok obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami fruktózovej intolerancie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických efektov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu objaviť nasledovné interakcie:

• Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov a anticholínergík môžu byť pri súbežnom užívaní s NMDA-antagonistami, ako je memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov a antipsychotík môžu byť znížené. Súbežné podávaniememantínu a myorelaxancií, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinkya vyžadovať úpravu dávok.

• Je potrebné sa vyhnúť súbežnému užitiu memantínu a amantadínu, a to pre riziko farmakotoxickej psychózy. Obe liečivá sú chemicky príbuzné NMDA-antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje len jedna publikovaná kazuistikao možnom riziku kombinácie memantínu a fenytoínu.

• Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.

• Ak sa memantín používa súbežne s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou HCT, je tu možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.

• Pri postmarketingovom sledovaní boli zaznamenané ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súbežne warfarín. Aj keď priama súvislosť nebola potvrdená, u pacientov, ktorí sú súbežne liečení perorálnymi antikoagulanciami, sa odporúča dôkladné sledovanie protrombínového času alebo INR.

Pri jednorazovej dávke vo farmakokinetických (FK) štúdiách u mladých zdravých dobrovoľníkov nebola pozorovaná žiadna významná interakcia liečiva memantínu s glyburidom/metformínom alebo s donepezilom.

V klinickej štúdii u mladých zdravých dobrovoľníkov nebol pozorovaný žiadny významný účinok memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhiboval CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúci monooxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku memantínu. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín môže byť používaný počas gravidity, iba ak je to jasne nevyhnutné.

Laktácia

Nie je známe, či sa memantín u žien vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy lipofilitu tejto látky, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Samotná Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa obvykle spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše Cognomem má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby boli osobitne opatrní.

V klinických štúdiách s miernou až ťažkou demenciou, ktoré zahŕňali 1784 pacientov liečených memantínom a 1595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri liečbe memantínom nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce reakcie boli obvykle miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie s vyšším výskytom v skupine s memantínomvoči placebovej skupine boli závraty (6,3% voči 5,6%), bolesť hlavy (5,2% voči 3,9%), zápcha (4,6%voči 2,6%), ospalosť (3,4% voči 2,2%) a hypertenzia (4,1% voči 2,8%).

Nasledujúce nežiaduce účinky v doleuvedenej tabuľke boli zozbierané z klinických štúdií s memantínom a z obdobia od jeho uvedenia na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy	Menej časté	Plesňové infekcie
Poruchy imunitného systému	Časté	Precitlivenosť na liek
Psychické poruchy	Časté	Ospalosť
	Menej časté	Zmätenosť, halucinácie1
	Neznáme	Psychotické reakcie2
Poruchy nervového systému	Časté	Závraty, poruchy rovnováhy
	Menej časté	Poruchy chôdze
	Veľmi zriedkavé	Záchvaty
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	Zlyhanie srdca
Poruchy ciev	Časté	Hypertenzia
	Menej časté	Žilová trombóza/tromboembólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Zápcha
	Menej časté	Vracanie
	Neznáme	Pankreatitída2
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Zvýšené hodnoty testov pečeňových funkcií
	Neznáme	Hepatitída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Bolesť hlavy
	Menej časté	Únava

¹Halucinácie boli pozorované hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby.

²Ojedinelé prípady hlásené z post-marketingového sledovania.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a suicídiom. V postmarketingovom sledovaní boli tieto udalosti hlásené u pacientov liečených memantínom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií a post-marketingovej praxe sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy: V prípade relatívne značného predávkovania (200 mg a 105 mg/deň počas 3 dní, jednotlivo) sa objavili iba príznaky únavy, slabosti a/alebo hnačka alebo žiadne príznaky. V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg alebo neznámou dávkou sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, závraty, nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo ťažkosti gastrointestinálneho pôvodu (vracanie a hnačka).

Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2 000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní, a neskôr diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.

V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg memantínu perorálne sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému ako je nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, somnolencia, stupor a bezvedomie.

Liečba: V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo predávkovaní. Štandardné klinické postupy na odstránenie liečivaz tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného entero-hepatálneho obehu), acidifikácia moču a nútená diuréza majú byť používané primerane.

V prípade náznakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému (CNS), sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, iné lieky proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegeneratívnej demencie.

Memantín je na napätí závislý, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity. Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinické štúdie:

Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom v porovnaní s placebom po 6-tich mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov pre clinician´s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; pre kooperatívne štúdie Alzheimerovej choroby – aktivity denného života (Alzheimer’s disease cooperative study – activities of daily living - ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 – 22) zahŕňala 403 pacientov.U pacientov liečených memantínom bol pozorovaný štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt z posledného dokumentovaného vyšetrenia (last observation carried forward - LOCF): stupnica Alzheimerovej choroby (Alzheimer´s disease assessment scale - ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11-23).

V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti.

Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21% voči 11%, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Memantín má absolútnu biodostupnosť približne 100%. T_maxje medzi 3 a 8 hodinami. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

Distribúcia

Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od 70 do 150 ng/ml (0,5-1 μmol) s veľkými interindividuálnymi variáciami.Keď sa podávali denné dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52. Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Približne 45% memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia

Asi 80% cirkulujúceho memantínového materiálu u ľudí je prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N-3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes 4- a 6- hydroxy-memantínu a 1-nitrózo-3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov nevykazuje NMDA-antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus katalyzovaný niektorým z cytochrómov P-450.

V štúdii s použitím perorálne podávaného ¹⁴C-memantínu vymizlo priemerne 84% dávky v priebehu20 dní, pričom viac ako 99% sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia

Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s konečným t_½od 60 do 100 hodín. U dobrovoľníkov s normálnou funkciou obličiek dosahuje celkový klírens (Cl_tot) množstvo do 170 ml/min/1,73 m²a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi.Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických podmienok moču znížená koeficientom 7 až 9 (pozri časť 4.4).Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita

Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Pri dávke memantínu 20 mg denne, hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote k_i(k_i= inhibičná konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 μmol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V krátkodobých štúdiách u potkanov indukoval memantín, podobne ako iné NMDA-antagonisty, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám.Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze.Keďže takéto účinky neboli pozorované v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

Očné zmeny sa premenlivo pozorovali v štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch.Tento účinok je známy aj u iných liečiv s katiónovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok bol pozorovaný u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita. V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku, a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sorban draselný (E 202)

sorbitol 70% roztok (nekryštalizujúci) (E420)

čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov.

Po otvorení spotrebujte do 3 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ºC.

Fľašu s nasadenou dávkovacou pumpou je potrebné uchovávať a prepravovať len vo vertikálnej polohe.

Typ obalu: Hnedá sklenená fľaša s objemom 50 alebo 100 ml, uzatvorená PP skrutkovacím uzáverom s PE tesniacou zátkou. K lieku je priložená dávkovacia pumpa v plastovom vrecku.

1 × 50, 10 × 50 and 1 × 100 ml.

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Návod na používanie dávkovacej pumpy pozri v písomnej informácii pre používateľa.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

Dolní Měcholupy

102 37 Praha

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

06/0456/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU