Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06172

Písomná informácia pre používateľa

Coloxet 150 mg

Coloxet 300 mg

Coloxet 500 mg

filmom obalené tablety

kapecitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

 Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

 Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

 Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

 Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Coloxet a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Coloxet

3. Ako užívať Coloxet

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Coloxet

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Coloxet a na čo sa používa

Coloxet patrí do skupiny liekov nazývaných „cytostatiká“, ktoré zastavujú rast nádorových buniek. Coloxet obsahuje kapecitabín, ktorý sám o sebe nie je cytostatikum. Až po jeho vstrebaní sa mení v organizme na aktívnu protinádorovú látku (viac v nádorovom ako v normálnom tkanive).

Coloxet sa používa na liečbu rakoviny hrubého čreva, konečníka, žalúdka alebo prsníka.

Okrem toho sa Coloxet používa na prevenciu nového výskytu rakoviny hrubého čreva po úplnom operačnom odstránení nádoru.

Coloxet sa môže používať buď samotný alebo v kombinácii s inými liekmi.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Coloxet

Neužívajte Coloxet:

 ak ste alergický na kapecitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku uvedených v časti 6. Svojho lekára musíte informovať, ak máte alergiu alebo nadmernú reakciu na tento liek,

 ak ste v minulosti mali závažné reakcie na fluórpyrimidínovú liečbu (skupina liekov na nádory

napr. fluóruracil),

 ak ste tehotná alebo dojčíte,

 ak máte kriticky nízke hodnoty bielych krviniek alebo krvných doštičiek (leukopénia,

neutropénia alebo trombocytopénia),

 ak máte závažné problémy s pečeňou alebo s obličkami,

 ak máte zistený nedostatok enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) zapojeného do metabolizmu uracilu a tymínu

● ak sa v súčasnosti liečite alebo ste sa v uplynulých 4 týždňoch liečili brivudínom, sorivudínom alebo podobnými skupinami látok v rámci liečby infekcie vírusom herpes zoster (ovčích kiahní alebo pásového oparu).

Upozornenia a opatrenia

Predtým ako užijete Coloxet, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom

 ak máte ochorenie pečene alebo obličiek,

 ak máte alebo ste mali problémy so srdcom (napríklad nepravidelný srdcový tep alebo bolesť

na hrudníku alebo v chrbte po fyzickej námahe a pre problémy spojené s tokom krvi do srdca),

 ak máte mozgové ochorenia (napríklad nádor, ktorý sa šíri do mozgu alebo poškodenie

nervu (neuropatia),

 ak máte poruchu rovnováhy vápnika (zistené z krvných testov),

 ak máte cukrovku,

 ak máte hnačku,

 ak ste alebo sa stávate dehydrovaný,

 ak máte nerovnováhu iónov v krvi (elektrolytová nerovnováha, zistené z ztestov),

● ak ste už v minulosti mali problémy s očami, pretože môže byť potrebné zvláštne sledovanie

vašich očí.

Nedostatok DPD: DPD nedostatok je zriedkavý stav, prítomný už pri narodení, ktorý zvyčajne nie je

spojený so zdravotnými problémami, pokiaľ nedostanete určité lieky. Ak máte nerozpoznaný DPD nedostatok a užijete Coloxet, môže dôjsť k závažnej forme vedľajších účinkov uvedených v časti 4 . Možné vedľajšie účinky. Ihneď kontaktujte svojho lekára, ak sa obávate niektorého vedľajšieho účinku alebo ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa (pozri časť 4 Možné vedľajšie účinky).

Deti a dospievajúci

Coloxet nie je indikovaný na liečbu detí a dospievajúcich. Coloxet nedávajte deťom a dospievajúcim.

Iné lieky a Coloxet

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase

užívali , či páve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi pred začatím liečby.

Je to veľmi dôležité, pretože súčasné užívanie viacerých liekov môže zosilňovať alebo zoslabovať ich účinok. Musíte byť opatrný najmä vtedy, ak užívate ktorýkoľvek z nasledujúcich liekov:

 lieky proti dne (alopurinol),

 lieky proti zrážaniu krvi (kumarín, warfarín),

 niektoré lieky proti vírusom (sorivudín a brivudín),

 lieky proti kŕčom a trasu (fenytoín),

 interferón alfa alebo

 rádioterapiu a nejaké lieky na liečbu nádorov (kyselina folinová, oxaliplatina, bevacizumab).

Coloxet a jedlo, nápoje a alkohol

Coloxet musíte užiť do 30 minút po jedle.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojim lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek. Coloxet nesmiete užívať, ak ste tehotná alebo ak si myslíte, že ste tehotná. Počas užívania Coloxetu nesmiete dojčiť. Predtým ako začnete užívať tento liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Coloxet môže u vás vyvolať závraty, nevoľnosť alebo únavu. Je preto možné, že Coloxet môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ak pocítite po užití tohto lieku závrat, nevoľnosť alebo únavu, neveďte motorové vozidlo.

Coloxet obsahuje bezvodú laktózu

Tento liek obsahuje bezvodú laktózu ako pomocnú látku. Ak vám lekár povedal, že neznášateniektoré cukry, oznámte to lekárovi predtým, ako začnete užívať tento liek.

3. Ako užívať Coloxet

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím

istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Coloxet môže predpisovať iba lekár, ktorý má skúsenosti s používaním liekov na liečbu nádorov.

Tablety Coloxetu sa prehĺtajú celé spolu s vodou a do 30 minút po jedle.

Váš lekár vám predpíše dávku a liečebný režim, ktoré sú pre vásvhodné. Dávka Coloxetu závisí od povrchu vášho tela. Ten sa vypočíta na základe vašej výšky a hmotnosti. Zvyčajná dávka pre dospelých je 1 250 mg/m² telesného povrchu a užíva sa dvakrát denne (ráno a večer). Ďalej sú uvedené dva príklady: Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 64 kg a výška 1,64 m, má povrch tela 1,7 m² a má užívať štyri 500 mg tablety a jednu 150 mg tabletu dvakrát denne. Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 80 kg a výška 1,80 m, má povrch tela 2,00 m² a má užívať päť 500 mg tabliet dvakrát denne.

Tablety Coloxet sa zvyčajne užívajú počas 14 dní, potom nasleduje 7-dňová prestávka (počas ktorej sa neužívajú žiadne tablety). Toto 21-dňové obdobie tvorí jeden liečebný cyklus.

V kombinácii s inými liekmi môže byť zvyčajná dávka pre dospelých nižšia ako 1 250 mg/m² telesného povrchu a možno budete musieť užívať tablety počas odlišného časového obdobia (napr. každý deň, bez prestávky).

Váš lekár vám povie, akú dávku máte užívať, kedy ju máte užívať a ako dlho ju máte užívať.

Váš lekár od vás môže požadovať, aby ste užívali kombináciu tabliet 150 mg, 300 mg a 500 mg pri každom podaní.

 Tablety užívajte ráno a večer, tak ako vám predpísal váš lekár.

 Tablety užívajte do 30 minút po jedle (raňajky a večera).

 Je dôležité, aby ste užili celú dávku lieku, ktorú vám predpísal váš lekár.

Ak užijete viac Coloxetu, ako máte

Ak užijete viac Coloxetu, ako máte, obráťte sa čo najskôr na svojho lekára pred užitím nasledujúcej dávky.

Ak užijete viac Coloxetu ako máte, môžu sa u vás objaviť nasledovné vedľajšie účinky: nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápal alebo vredy v čreve alebo v ústach, bolesť alebo krvácanie čreva alebo žalúdka, alebo útlm kostnej drene (zníženie počtu určitých druhov krvných buniek). Okamžite sa spojte so svojím lekárom, ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z uvedených príznakov.

Ak zabudnete užiť Coloxet

V žiadnom prípade neužite zabudnutú dávku a neužite dvojitú dávku v nasledujúcom termíne. Namiesto toho pokračujte v pravidelnom režime dávkovania a obráťte sa na svojho lekára.

Ak prestanete užívať Coloxet

Po ukončení liečby Coloxetom nedochádza k žiadnym vedľajším účinkom. Ak užívate kumarínové antikoagulanciá (obsahujúce napr. fenprokoumon), ukončenie liečby Coloxetom môže vyžadovať, aby vám lekár upravil dávkovanie antikoagulancia.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Coloxet môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

PRESTAŇTE ihneď užívať Coloxet a vyhľadajte svojho lekára, ak u seba spozorujete ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov:

 Hnačka: ak sa vám zvýši počet stolíc na 4 alebo viac za deň oproti vášmu normálnemu počtu alebo ak máte ešte hnačku v noci.

 Vracanie: ak vraciate viac ako raz za 24 hodín.

 Nevoľnosť: ak stratíte chuť do jedla, pričom váš denný príjem stravy je oveľa nižší ako zvyčajne.

 Stomatitída: ak máte bolesti, sčervenanie alebo vriedky v ústnej dutine alebo v hrdle.

 Kožná reakcia na nohách a rukách: ak máte bolesti, opuch, začervenanie alebo tŕpnutie dlaní a/alebo nôh

 Horúčka: ak máte horúčku 38 ºC alebo vyššiu.

 Infekcia: ak sa u vás objavia príznaky infekcie vyvolanej baktériou, vírusom alebo inými organizmami.

 Bolesť na hrudníku: ak sa u vás vyskytne bolesť v strede hrudníka, zvlášť pri námahe.

Ak sa tieto vedľajšie účinky včas rozpoznajú, zvyčajne sa zmiernia v priebehu 2 - 3 dní od prerušenia liečby. Ak však budú naďalej pretrvávať, musíte okamžite vyhľadať svojho lekára. Váš lekár vám môže opäť predpísať liečbu nižšou dávkou lieku.

Okrem uvedeného vyššie, keď sa Coloxet používa samostatne, veľmi časté vedľajšie účinky, ktoré

môžu postihnúť viac ako 1 osobu z 10, sú:

- bolesť brucha

- vyrážka, suchá alebo svrbivá pokožka

- únava

- strata chuti do jedla (anorexia).

Tieto vedľajšie účinky sa môžu zhoršiť, preto je dôležité, aby ste vždy ihneď vyhľadali svojho

lekára, ak spozorujete vedľajší účinok. Váš lekár vás poučí ako znížiť dávku a/alebo dočasne preruší

liečbu Coloxetom. Týmto sa môže znížiť pravdepodobnosť pokračovania alebo zhoršenia vedľajšieho

účinku.

Ďalšie vedľajšie účinky sú:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať až 1 z 10 osôb) zahŕňajú:

- zníženie počtu bielych alebo červených krviniek (zistené z testov),

- dehydratácia, strata telesnej hmotnosti,

- nespavosť (insomnia), depresia,

- bolesť hlavy, ospalosť, závrat, nezvyčajné pocity na koži (necitlivosť alebo pocit mravčenia),

zmena chuti,

- podráždenie očí, zvýšené slzenie, začervenanie oka (konjunktivitída),

- zápal žíl (tromboflebitída),

- dýchavičnosť, krvácanie z nosa, kašeľ, nádcha,

- opar na perách alebo iné herpesové infekcie,

- infekcie pľúc alebo dýchacieho ústrojenstva (napr. pneumónia alebo bronchitída),

- krvácanie z čreva, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, zlé trávenie, vetry, sucho v ústach,

- kožná vyrážka, vypadávanie vlasov (alopécia), sčervenanie kože, suchá koža, svrbenie

(pruritus), zmena sfarbenia kože, strata kože, zápal kože, poruchy nechtov,

- bolesť kĺbov alebo končatín, hrudníka alebo chrbta,

- horúčka, opuch končatín, pocit choroby,

- problémy s funkciou pečene (zistené z krvných testov) a zvýšenie bilirubínu v krvi (vylučovaného

pečeňou).

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať až 1 zo 100 osôb) zahŕňajú:

- infekciu krvi, infekciu močových ciest, infekciu kože, infekcie nosa a hrdla, hubové infekcie

(vrátane tých v ústach), chrípka, gastroenteritída, hnisanie zuba,

- hrčky pod kožou (lipóm),

- zníženie krvných buniek vrátane krvných doštičiek, zriedenie krvi (zistené z testov)

- alergia

- diabetes, zníženie draslíka v krvi, podvýživa, zvýšenie triglyceridov v krvi,

- stav zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido,

- problém s rozprávaním, poruchy pamäte, strata pohybovej koordinácie, porucha rovnováhy,

mdloba, poškodenie nervov (neuropatia) a porucha pocitov,

- rozmazané videnie alebo dvojité videnie,

- závrat, bolesť ucha,

- nepravidelný srdcový tep a búšenie srdca (arytmia), bolesť na hrudníku a srdcový záchvat

(infarkt),

- krvné zrazeniny v hlbokých žilách, vysoký alebo nízky krvný tlak, návaly horúčavy, studené

končatiny, purpurové škvrny na koži

- krvné zrazeniny v žilách pľúc (pľúcna embólia), zlyhanie pľúc, vykašliavanie krvi, astma,

dýchavičnosť pri námahe,

- nepriechodnosť čriev, hromadenie tekutiny v bruchu, zápal tenkého alebo hrubého čreva,

žalúdka alebo pažeráka, bolesť v podbrušku, tráviace ťažkosti, pálenie záhy (návrat potravy zo

žalúdka), krv v stolici,

- žltačka (zožltnutie kože a očí),

- kožný vred a pľuzgier, reakcia kože na slnečné svetlo, sčervenanie dlaní, opuch a bolesť tváre

- opuch a stuhnutosť kĺbov, bolesť kostí, svalová slabosť alebo stuhnutosť,

- hromadenie tekutiny v obličkách, zvýšená frekvencia močenia počas noci, inkontinencia, krv v

moči, zvýšenie kreatinínu v krvi (známka dysfunkcie obličiek),

- nezvyčajné krvácanie z pošvy,

- opuch (edém), zimnica a stuhnutosť.

Niektoré z týchto nežiaducich účinkov sú častejšie, ak sa kapecitabín používa s inými liekmi na liečbu

rakoviny. Ďalšie vedľajšie účinky pozorované pri takomto používaní sú nasledujúce:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať až 1 z 10 osôb) zahŕňajú:

- zníženie sodíka , horčíka alebo vápnika v krvi, zvýšenie cukru v krvi,

- bolesť nervov,

- zvonenie alebo bzučanie v ušiach (tinitus), strata sluchu,

- zápal žíl,

- čkanie, zmena hlasu,

- bolesť alebo zmenený/nezvyčajný pocit v ústach, bolesť čeľuste,

- potenie, nočné potenie,

- svalový spazmus,

- problémy pri močení, krv alebo bielkoviny v moči,

- podliatina alebo reakcie v mieste podania injekcie (spôsobené liekmi podávanými injekciou v

rovnakom čase).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať až 1 z 10 000 osôb) zahŕňajú:

- zúženie alebo upchatie slzných kanálikov (stenózy slzných kanálikov),

- zlyhanie pečene,

- zápal vedúci k poruche funkcie alebo obmedzeniu vylučovania žlče (cholestatická hepatitída),

- určité zmeny v elektrokardiograme ( predĺženie QT intervalu),

- niektoré druhy arytmií (vrátane fibrilácie komôr, torsade de pointes a bradykardie),

- zápal oka spôsobujúci bolesť oka a prípadne problémy so zrakom,

- zápal kože, ktorý má za následok červené šupinaté škvrny, spôsobené poruchou imunitného

systému.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekár alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Coloxet

Alu/Alu blistre

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PVDC/Alu blistre

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Coloxet po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Coloxet obsahuje

Liečivo je kapecitabín.

Coloxet 150 mg: každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kapecitabínu.

Coloxet 300 mg: každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg kapecitabínu.

Coloxet 500 mg: každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg kapecitabínu.

- Ďalšie zložky sú:

 Jadro tablety: bezvodá laktóza, sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát.

 Obal tablety ( Coloxet 150 mg): hypromelóza, oxid titaničitý (E171), žltý a červený oxid železitý (E172), mastenec.

 Obal tablety (Coloxet 300 mg): hypromelóza, oxid titaničitý (E171), mastenec.

 Obal tablety (Coloxet 500 mg): hypromelóza, oxid titaničitý (E171), žltý a červený oxid železitý (E172), mastenec.

Ako vyzerá Coloxet a obsah balenia

Coloxet 150 mg filmom obalená tableta je svetlobroskyňová filmom obalená bikonvexná (obojstranne vypuklá) tableta podlhovastého tvaru, 11,4 mm dlhá a 5,3 mm široká s označením „150“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Coloxet 300 mg filmom obalená tableta je biela alebo takmer biela filmom obalená bikonvexná (obojstranne vypuklá) tableta podlhovastého tvaru, 14,6 mm dlhá a 6,7 mm široká s označením „300“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Coloxet 500 mg filmom obalená tableta je filmom obalená bikonvexná (obojstranne vypuklá) tableta podlhovastého tvaru broskyňovej farby, 15,9 mm dlhá a 8,4 mm široká s označením „500“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Coloxet je dostupný v nasledovných veľkostiach balenia:

Blistrové balenie (ALU-ALU a PVC/PVDC-ALU) obsahujúce 30, 60 alebo 120 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

Výrobca

Accord Healthcare Limited

Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF

Veľká Británia

alebo

Pharmacare Premium Ltd

HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000

Malta

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu	Názov lieku
Holandsko	Coloxet 150mg/300mg/500mg Filmomhulde tabletten
Bulharsko	Coloxet 150mg/300mg/500mg film-coated tablets
Česká republika	Coloxet 150mg/300mg/500mg potahované tablety
Maďarsko	Coloxet 150mg/300mg/500mg filmtabletta
Poľsko	Coloxet
Rumunsko	Coloxet 150mg/300mg/500mg, comprimate filmate
Slovenská republika	Coloxet 150mg/300mg/500mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v januári 2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06172

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Coloxet 150 mg

Coloxet 300 mg

Coloxet 500 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá Coloxet 150 mg filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kapecitabínu.

Pomocná látka so známym účinkom: každá filmom obalená tableta obsahuje 7,640 mg bezvodej laktózy.

Každá Coloxet 300 mg filmom obalená tableta obsahuje 300 mg kapecitabínu.

Pomocná látka so známym účinkom: každá filmom obalená tableta obsahuje 15,280 mg bezvodej laktózy.

Každá Coloxet 500 mg filmom obalená tableta obsahuje 500 mg kapecitabínu.

Pomocná látka so známym účinkom: každá filmom obalená tableta obsahuje 25,470 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Coloxet 150 mg filmom obalené tablety

Svetlobroskyňové filmom obalené bikonvexné tablety podlhovastého tvaru, 11,4 mm dlhé a 5,3 mm široké s označením „150“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Coloxet 300 mg filmom obalené tablety

Biele alebo takmer biele filmom obalené bikonvexné tablety podlhovastého tvaru, 14,6 mm dlhé a 6,7 mm široké s označením „300“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Coloxet 500 mg filmom obalené tablety

Filmom obalené bikonvexné tablety podlhovastého tvaru broskyňovej farby, 15,9 mm dlhé a 8,4 mm široké s označením „500“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kapecitabín sa indikuje na adjuvantnú liečbu pacientov po operácii karcinómu hrubého čreva III. štádia (podľa Dukesa stupeň C) (pozri časť 5.1).

Kapecitabín sa indikuje na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu (pozri časť 5.1).

Kapecitabín je liek prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka v kombinácii s režimom na báze platiny (pozri časť 5.1).

V kombinácii s docetaxelom (pozri časť 5.1) sa kapecitabín indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie, ktorá obsahovala antracyklín. Kapecitabín sa tiež indikuje ako monoterapia u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní taxánov a antracyklínov alebo u pacientov, u ktorých nie je indikovaná ďalšia liečba antracyklínom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Coloxet má predpisovať iba kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov..

Počas prvého cyklu liečby sa odporúča starostlivé sledovanie všetkých pacientov.

Ak dôjde k progresii ochorenia alebo k toxickým prejavom, ktoré pacient netoleruje, liečba sa má ukončiť. Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 250 mg/m² sú uvedené v tabuľke 1 a pre úvodnú dávku 1 000 mg/m² sú uvedené v tabuľke 2.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie (pozri časť 5.1):

Monoterapia

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka

Keď sa kapecitabín podáva v monoterapii, odporúčaná úvodná dávka v adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva, metastatického kolorektálneho karcinómu alebo lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka je 1 250 mg/m², podávaná dvakrát denne (ráno a večer; t.j. celková denná dávka je 2 500 mg/m²) počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby. Adjuvantná liečba pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu III má trvať 6 mesiacov.

Kombinovaná liečba

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm žalúdka

V kombinovanej liečbe sa má odporúčaná úvodná dávka kapecitabínu znížiť na dávku 800 - 1 000 mg/m² ak sa podáva dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby alebo na dávku 625 mg/m² dvakrát denne, ak sa podáva kontinuálne (pozri časť 5.1). Zaradenie biologických liekov v kombinovanom režime nemá účinok na začiatočnú dávku kapecitabínu. Podľa súhrnu charakteristických vlastností cisplatiny sa má pred liečbou cisplatinou, a teda aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a cisplatiny, podať premedikácia na udržiavanie dostatočnej hydratácie a na prevenciu emézy. U pacientov, ktorí dostávajú liečbu kombináciou kapecitabínu a oxaliplatiny sa podľa súhrnu charakteristických vlastností oxaliplatiny odporúča premedikácia antiemetikami.

U pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu sa odporúča adjuvantná liečba v trvaní 6 mesiacov.

Karcinóm prsníka

V kombinácii s docetaxelom sa v liečbe metastatického karcinómu prsníka odporúča začiatočná dávka kapecitabínu 1 250 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby, v kombinácii s docetaxelom v dávke 75 mg/m², ktorý sa podáva formou 1 hodinu trvajúcej i. v. infúzie, raz za 3 týždne. Podľa súhrnu charakteristických vlastností docetaxelu sa má pred liečbou docetaxelom, a teda aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a docetaxelu, podať premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, napr. dexametazónom.

Výpočty dávky kapecitabínu

Tabuľka 1. Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe plochy povrchu tela pre začiatočnú dávku 1 250 mg/m²

	Dávka 1 250 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka 1 250 mg/m2	Počet 150 mg tabliet, 300 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)			Znížená dávka (75%) 950 mg/m2	Znížená dávka (50%) 625 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg	300 mg	500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
≤ 1,26	1 500	-	-	3	1 150	800
1,27 - 1,38	1 650	1	-	3	1 300	800
1,39 - 1,52	1 800	-	1	3	1 450	950
1,53 - 1,66	2 000	-	-	4	1 500	1 000
1,67 - 1,78	2 150	1	-	4	1 650	1 000
1,79 - 1,92	2 300	-	1	4	1 800	1 150
1,93 - 2,06	2 500	-	-	5	1 950	1 300
2,07 - 2,18	2 650	1	-	5	2 000	1 300
≥ 2,19	2 800	-	1	5	2 150	1 450

Tabuľka 2. Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe plochy povrchu tela pre začiatočnú dávku 1 000 mg/m²

	Dávka 1 000 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka 1 000 mg/m2	Počet 150 mg tabliet, 300 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)			Znížená dávka (75%) 750 mg/m2	Znížená dávka (50%) 500 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)	150 mg	300 mg	500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
≤ 1,26	1 150	1	-	2	800	600
1,27 - 1,38	1 300	-	1	2	1 000	600
1,39 - 1,52	1 450	1	1	2	1 100	750
1,53 - 1,66	1 600	-	2	2	1 200	800
1,67 - 1,78	1 750	1	2	2	1 300	800
1,79 - 1,92	1 800	-	1	3	1 400	900
1,93 - 2,06	2 000	-	-	4	1 500	1 000
2,07 - 2,18	2 150	1	-	4	1 600	1 050
≥ 2,19	2 300	-	1	4	1 750	1 100

Úprava dávkovania počas liečby:

Všeobecné informácie

Toxicita kapecitabínu sa dá zvládnuť symptomatickou liečbou a/alebo úpravou dávky (zníženie dávok alebo prerušenie liečby). Ak sa raz dávka zníži, nemá sa neskôr opäť zvyšovať. Pri toxicitách, ktoré sa podľa názoru lekára pravdepodobne nestanú závažnými ani život ohrozujúcimi, napr. alopécia, porucha vnímania chuti, zmeny nechtov, môže liečba pokračovať v rovnakej dávke bez jej znižovania alebo bez prerušenia liečby. Pacienti užívajúci kapecitabín sa majú informovať, aby ihneď prerušili liečbu, ak sa u nich vyskytne stredne závažná alebo závažná toxicita. Dávky kapecitabínu, ktoré sa vynechajú pre prejavy toxicity, sa nenahrádzajú. Pri známkach toxicity sa odporúčajú nasledovné úpravy dávkovania:

Tabuľka 3. Schéma redukcie dávok kapecitabínu (3-týždňový liečebný cyklus alebo kontinuálna liečba)

Stupne toxicity*	Zmena dávok počas liečebného cyklu	Úprava dávkovania pre nasledujúci cyklus/dávku (% úvodnej dávky)
• Stupeň 1	Udržiavať hladinu dávky	Udržiavať hladinu dávky
• Stupeň 2
- prvý výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0 alebo 1. stupeň	100 %
- druhý výskyt		75 %
- tretí výskyt		50 %
- štvrtý výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné
• Stupeň 3
- prvý výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo 1. stupeň	75 %
- druhý výskyt		50 %
- tretí výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné
•Stupeň 4
- prvý výskyt	Liečbu vysadiť natrvalo alebo prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo 1. stupeň, ak si lekár myslí, že je to v najlepšom záujme pacienta	50 %
- druhý výskyt	Liečbu vysadiť natrvalo	Neaplikovateľné

* Podľa všeobecne používaných kritérií toxicity (verzia 1) Skupiny pre klinické štúdie Národného onkologického ústavu v Kanade (NCIC CTG) alebo všeobecne používaných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (CTCAE) Programu hodnotiaceho liečbu rakoviny, Národného onkologického ústavu v USA, verzia 4.0. Syndróm „ruka-noha“ a hyperbilirubinémia, pozri časť 4.4.

Hematológia: Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počtom trombocytov < 100 x 10⁹/l pred liečbou sa nemajú liečiť kapecitabínom. Ak neplánované laboratórne vyšetrenia počas liečebného cyklu ukazujú, že počet neutrofilov klesol pod 1,0 x 10⁹/l alebo že počet trombocytov klesol pod 75 x 10⁹/l, liečba kapecitabínom sa má prerušiť.

Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa kapecitabín používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi:

Keď sa kapecitabín používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kapecitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iných liekov.

Ak sa v čase začatia ďalšieho liečebného cyklu musí odložiť podanie buď kapecitabínu, alebo iného lieku (liekov), má sa prerušiť podávanie všetkých liekov až do času, kedy sa môže obnoviť liečba všetkými liekmi.

Pri prejavoch toxicity počas liečebného cyklu, ktoré podľa lekára nesúvisia s kapecitabínom, má liečba Coloxetom pokračovať a dávka druhého lieku sa má upraviť podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností.

Ak sa podávanie ďalšieho lieku /ďalších liekov musí ukončiť natrvalo, liečba kapecitabínom môže pokračovať, ak sa dodržia požiadavky pre znovuzačatie liečby.

Toto odporúčanie platí pre všetky indikácie a pre všetky osobitné skupiny pacientov.

Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa kapecitabín používa kontinuálne v kombinácii s inými liekmi:

Keď sa kapecitabín používa kontinuálne v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kapecitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iného lieku (iných liekov).

Úprava dávkovania u osobitných skupín pacientov:

Porucha funkcie pečene: Vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je možné odporučiť úpravu dávkovania v tejto populácii pacientov. Podobne nie sú k dispozícii žiadne údaje u pacientov s ochorením pečene ako je cirhóza alebo hepatitída.

Porucha funkcie obličiek: Kapecitabín je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu < 30 ml/min [Cockcroft a Gault]). Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby sa odporúča znížiť začiatočnú dávku na 75 % začiatočnej dávky 1250 mg/m². U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby sa nevyžaduje zníženie dávky, ak začiatočná dávka bola 1000 mg/m². Začiatočná dávka sa nemá meniť u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 51 – 80 ml/min). Ak sa u pacienta počas liečby vyskytne nežiaduci účinok 2., 3. alebo 4. stupňa, je potrebné ho starostlivo sledovať, odporúča sa urýchlene prerušiť liečbu a ďalšiu dávku upraviť podľa tabuľky 3 uvedenej vyššie. Ak počas liečby vypočítaná hodnota klírensu kreatinínu klesne pod hodnotu 30 ml/min, liečba kapecitabínom sa má ukončiť. Odporúčania k úprave dávkovania pri poruche funkcie obličiek platia pre monoterapiu aj pre kombinovanú liečbu (pozri tiež nižšie uvedenú časť „Starší pacienti“).

Starší pacienti:

Pri monoterapii kapecitabínom nie je potrebná úprava začiatočnej dávky. Na druhej strane výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa bol častejší v skupine pacientov ≥ 60 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.

Keď sa kapecitabín používal v kombinácii s inými liekmi, u starších pacientov (≥ 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími pacientmi vyskytlo viac nežiaducich reakcií na liek 3. stupňa a 4. stupňa, vrátane nežiaducich reakcií na liek, ktoré viedli k ukončeniu liečby. U pacientov ≥ 60 rokov sa odporúča starostlivé sledovanie.

- V kombinácii s docetaxelom: U pacientov vo veku ≥ 60 rokov sa pozoroval vyšší výskyt nežiaducich reakcií a závažných nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa spojených s liečbou (pozri časť 5.1). U pacientov vo veku 60 rokov alebo starších sa odporúča znížiť začiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (950 mg/m² dvakrát denne). Ak sa u pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených zníženou dávkou kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom neprejaví toxicita, môže sa dávka kapecitabínu opatrne zvýšiť na 1 250 mg/m² dvakrát denne.

- V kombinácii s irinotekanom: U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších sa odporúča znížiť začiatočnú dávku kapecitabínu na 800 mg/m² dvakrát denne.

Pediatrická populácia

Použitie kapecitabínu v indikáciách karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm

prsníka nie je relevantné u detí a dospievajúcich.

Spôsob podania

Tablety Coloxetu sa prehĺtajú s vodou do 30 minút po jedle.

4.3 Kontraindikácie

• Anamnéza ťažkých a neočakávaných reakcií na liečbu fluórpyrimidínmi.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, alebo na fluórouracil.

• Pacienti so známym deficitom dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) (pozri časť 4.4).

• Počas gravidity a dojčenia.

• Pacienti s ťažkou leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou.

• Pacienti so závažnou poruchou pečene.

• Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min).

• Liečba sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.5).

• Ak je kontraindikácia na niektorý z liekov používaných v kombinovanom režime, tento liek sa nemá používať.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Medzitoxické prejavy, ktoré limitujú dávkovanielieku, patrí hnačka, bolesť brucha, nevoľnosť, stomatitída a syndróm „ruka-noha“ (kožná reakcia na ruke a nohe, palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Väčšina nežiaducich reakcií má reverzibilný charakter a nevyžaduje si trvalé ukončenie liečby, hoci môže byť potrebné vysadiť niektoré dávky alebo znížiť dávkovanie.

Hnačka. Pacienti so závažnou hnačkou sa majú starostlivo sledovať a v prípade rozvoja dehydratácie sa im majú doplniť tekutiny a ióny. Okrem toho sa môžu použiť bežné lieky proti hnačke (napr. loperamid). Hnačka 2. stupňa podľa NCIC CTC sa definuje ako 4 - 6 stolíc denne alebo stolice v noci, hnačka 3. stupňa ako 7 – 9 stolíc denne alebo inkontinencia a malabsorpcia a hnačka 4. stupňa ako 10 stolíc denne a viac alebo hnačka s prímesou krvi, príp. nutnosť parenterálnej podpornej výživy. V prípade potreby sa má uplatniť zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Dehydratácia. Pred liečbou sa má predísť dehydratácii alebo ju korigovať. Pacienti s anorexiou, asténiou, nauzeou, vracaním alebo hnačkou sa môžu rýchlo dehydratovať. Ak dôjde k 2. (alebo vyššiemu) stupňu dehydratácie, musí sa ihneď prerušiť liečba kapecitabínom a upraviť dehydratácia. V liečbe sa nesmie pokračovať, pokiaľ nie je pacient rehydratovaný a pokiaľ sa príčiny dehydratácie neodstránia alebo nie sú pod kontrolou. V prípade potreby sa má uplatniť úprava dávky kvôli príčine dehydratácie (pozri časť 4.2).

Syndróm „ruka-noha“ (známy tiež ako kožná reakcia na ruke a nohe alebo palmárno-plantárna erytrodyzestézia alebo akrálny erytém navodený chemoterapiou). 1. stupeň syndrómu „ruka-noha“ sa definuje ako necitlivosť, dyzestézia/parestézia, mravčenie, nebolestivý opuch alebo erytém na rukách a/alebo nohách, prípadne nepríjemný pocit, ktorý nenarúša každodenné aktivity pacienta.

2. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je bolestivý erytém a opuch rúk a/alebo nôh a /alebo nepríjemný pocit, ktorý ovplyvňuje každodenné aktivity pacienta.

3. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je vlhké olupovanie, tvorba vriedkov a pľuzgierov a veľká bolesť rúk a/alebo nôh a/alebo veľmi nepríjemný pocit, ktorý znemožňuje pacientovi pracovať alebo vykonávať každodenné aktivity. Ak dôjde k rozvoju 2. alebo 3. stupňa syndrómu „ruka-noha“, podávanie kapecitabínu sa musí okamžite prerušiť až do ústupu tohto nežiaduceho účinku alebo zníženia jeho závažnosti na 1. stupeň. Po 3. stupni syndrómu „ruka-noha“ sa majú znížiť nasledujúce dávky kapecitabínu. Keď sa kapecitabín a cisplatina používajú v kombinácii, použitie vitamínu B6 (pyridoxín) na symptomatickú alebo sekundárnu profylaktickú liečbu syndrómu „ruka-noha“ sa neodporúča, pretože boli publikované správy o tom, že môže znížiť účinnosť cisplatiny.

Kardiotoxicita. Liečbu fluórpyrimidínmi sprevádzali kardiotoxické prejavy vrátane infarktu myokardu, angíny pektoris, arytmií, kardiogénneho šoku, náhlej smrti a zmien na EKG (vrátane veľmi zriedkavých prípadov predĺženia QT intervalu). Tieto nežiaduce účinky sa môžu častejšie vyskytnúť u pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca. U pacientov, ktorí užívajú kapecitabín, sa hlásili srdcové arytmie (vrátane fibrilácie komôr, „torsade de pointes“ a bradykardie), angína pektoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a kardiomyopatia. U pacientov s anamnézou závažného ochorenia srdca, arytmií a angíny pektoris sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Hypo- alebo hyperkalciémia. Počas liečby kapecitabínom sa vyskytli prípady hypokalciémie alebo hyperkalciémie. U pacientov s už existujúcou hypokalciémiou alebo hyperkalciémiou sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Ochorenia centrálneho alebo periférneho nervového systému. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s ochoreniami centrálneho alebo periférneho nervového systému, napr. metastázami v mozgu alebo neuropatiou (pozri časť 4.8).

Diabetes mellitus alebo poruchy elektrolytov. U diabetikov alebo u pacientov s poruchami iónov sa vyžaduje zvýšená opatrnosť pre možné zhoršenie týchto stavov počas liečby kapecitabínom.

Antikoagulácia kumarínovými derivátmi. V interakčnej štúdii s jednorazovými dávkami warfarínu došlo k signifikantnému zvýšeniu (+ 57 %) priemerných hodnôt AUC S-warfarínu. Tieto výsledky naznačujú interakciu, pravdepodobne vďaka inhibícii izoenzymového systému cytochrómu P450 2C9 kapecitabínom. U pacientov, ktorí sú súčasne liečení kapecitabínom a perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu sa musí pozorne sledovať ich antikoagulačná odpoveď (INR alebo protrombínový čas) a dávka antikoagulancia sa má podľa výsledkov adekvátne upraviť (pozri časť 4.5 ).

Porucha funkcie pečene. Vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti kapecitabínu u pacientov s poruchou funkcie pečene sa majú pacienti s miernou až stredne závažnou dysfunkciou pečene starostlivo sledovať, bez ohľadu na prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni. Podávanie kapecitabínu sa má prerušiť, ak sa v dôsledku liečby zvýši hladina bilirubínu nad 3-násobok hornej hranice normy (ULN) alebo ak sa hodnoty aminotransferáz (ALT, AST) zvýšia > 2,5 x ULN. Monoterapia kapecitabínom môže pokračovať, keď hodnoty bilirubínu klesnú na ≤ 3 x ULN alebo pečeňové aminotransferázy klesnú na ≤ 2,5 x ULN.

Porucha funkcie obličiek. Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4 stupňa u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii (pozri časti 4.2 a 4.3).

DPD deficiencia.Zriedkavo, neočakávaná, závažná toxicita (napr. stomatitída, hnačka, neutropénia a

neurotoxicita) spájané s 5-FU boli pripisované nedostatku aktivity DPD. Súvislosť medzi zníženými

hladinami DPD a zvýšenými, potenciálne fatálnymi toxickými účinkami 5-FU preto nemožno vylúčiť.

Pacienti so známou DPD deficienciou nemajú byť liečení kapecitabínom (pozri časť 4.3). U pacientov

s nerozpoznanou DPD deficienciou liečených kapecitabínom, sa môže objaviť život ohrozujúca toxicita,

prejavujúca sa ako akútne predávkovanie (pozri časť 4.9). V prípade 2.-4. stupňa akútnej toxicity

sa liečba musí okamžite prerušiť, kým zaznamenaná toxicita nevymizne. Trvalé ukončenie liečby sa

má zvážiť na základe klinického zhodnotenia nástupu, trvania a závažnosti pozorovanej toxicity.

Oftalmologické komplikácie: Pacienti sa majú starostlivo sledovať kvôli oftalmologickým komplikáciam,

ako keratitída a poruchy rohovky, najmä ak majú v anamnéze ochorenie očí. Liečba porúch očí sa

má začať podľa klinickej potreby.

Keďže tento liek obsahuje bezvodú laktózu ako pomocnú látku, pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-laktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Interakcie s inými liekmi:

Substrátycytochrómu P-450 2C9: Okrem warfarínu, žiadne formálne interakčné štúdie medzi

kapecitabínom a inými substrátmi CYP2C9 neboli vykonané. Starostlivo sa má postupovať, ak sa

kapecitabín podáva s 2C9 substrátmi(napr.s fenytoínom). Pozri tiež interakcie s kumarínovými

antikoagulanciami nižšie a časť 4.4.

Kumarínové antikoagulanciá: u pacientov, ktorí užívajú kapecitabín súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu, napr. warfarínom a fenprokumonom, sa zistili odchýlky koagulačných parametrov a/alebo krvácanie. K týmto nežiaducim reakciám došlo v období niekoľkých dní až mesiacov od začiatku liečby kapecitabínom, v niektorých prípadoch aj v priebehu jedného mesiaca od ukončenia liečby kapecitabínom.

V klinickej farmakokinetickej interakčnej štúdii po jednotlivej dávke 20 mg warfarínu zvýšila liečba kapecitabínom AUC S-warfarínu o 57 % a hodnotu INR o 91 %. Keďže metabolizmus R-warfarínu nebol ovplyvnený, výsledky naznačujú, že kapecitabín znižuje aktivitu izoenzýmu 2C9, ale nemá vplyv na izoenzýmy 1A2 a 3A4. Pacienti, ktorí užívajú kapecitabín súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pravidelne vyšetrovať z hľadiska odchýlok koagulačných parametrov (PT alebo INR) a podľa toho upraviť dávky antikoagulancia.

Fenytoín: počas súbežnej liečby kapecitabínom a fenytoínom sa v jednotlivých prípadoch opísali zvýšené plazmatické koncentrácie fenytoínu aj s následnými príznakmi intoxikácie fenytoínom. Pacienti užívajúci kapecitabín v kombinácii s fenytoínom sa musia pravidelne sledovať z hľadiska zvýšených hladín fenytoínu v plazme.

Kyselina folínová v kombinovanej štúdii s kapecitabínom a kyselinou folínovou sa zistilo, že kyselina folínová významnejšie neovplyvňuje farmakokinetiku kapecitabínu a jej metabolitov. Na druhej strane má kyselina folínová vplyv na farmakodynamiku kapecitabínu a kyselina folínová môže zvýšiť toxicitu kapecitabínu: maximálna tolerovaná dávka (MTD) kapecitabínu podávaná samostatne v rámci intermitentnej liečby je 3 000 mg/m² denne, kým v kombinácii s kyselinou folínovou (2 x 30 mg p.o. denne) je táto hodnota iba 2 000 mg/m² denne.

Sorivudín a analógy: pozorovala sa klinicky významná lieková interakcia medzi sorivudínom a 5-FU vyplývajúca z inhibície dihydropyrimidíndehydrogenázy navodenej sorivudínom.

Táto interakcia vedie k zvýšenej toxicite fluórpyrimidínov a môže byť fatálna. Z toho dôvodu sa kapecitabín nesmie podávať súbežne so sorivudínom alebo s jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.3). Medzi ukončením liečby sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom, a začiatkom liečby kapecitabínom musia uplynúť minimálne 4 týždne.

Antacidá: skúmal sa vplyv antacíd, ktoré obsahujú hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý na farmakokinetiku kapecitabínu. Plazmatické koncentrácie kapecitabínu a jedného metabolitu (5'-DFCR) sa mierne zvýšili, avšak nezistil sa žiadny vplyv na 3 hlavné metabolity kapecitabínu (5'-DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol: pozorovali sa interakcie 5-FU s alopurinolom, ktoré viedli k možnej nižšej účinnosti 5-FU. Alopurinol sa nemá podávať súčasne s kapecitabínom.

Interferón alfa: hodnota MTD kapecitabínu podávaného v kombinácii s interferónom alfa-2a (3 MIU/m² denne) bola 2 000 mg/m², kým hodnota MTD kapecitabínu v monoterapii bola 3 000 mg/m² denne.

Rádioterapia: MTD kapecitabínu v monoterapii pri prerušovanom režime je 3 000 mg/m² denne, zatiaľ čo v kombinácii s rádioterapiou rektálneho karcinómu je MTD kapecitabínu 2 000 mg/m² denne pri kontinuálnom režime alebo pri dennom podávaní od pondelka do piatku počas 6-týždňovej liečby rádioterapiou.

Oxaliplatina: keď sa kapecitabín podával v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom, nedošlo k žiadnym klinicky významným rozdielom v expozícii kapecitabínu alebo jeho metabolitov, voľnej (neviazanej) platine alebo celkovej platine.

Bevacizumab: za prítomnosti oxaliplatiny nemal bevacizumab klinicky významný vplyv na farmakokinetické parametre kapecitabínu alebo jeho metabolitov.

Interakcie s jedlom: Vo všetkých klinických štúdiách dostávali pacienti kapecitabín do 30 minút po jedle. Keďže súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní kapecitabínu s jedlom, odporúča sa užívať tento liek spolu s jedlom. Podávanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku sa musia poučiť o nutnosti dodržiavania antikoncepcie počas liečby kapecitabínom. Ak počas užívania kapecitabínu pacientka otehotnie, musí sa jej vysvetliť možné riziko pre plod. Počas liečby sa má používať efektívna metóda antikoncepcie.

Gravidita

U gravidných žien sa nevykonali žiadne klinické štúdie s kapecitabínom; je však možné, že ak sa kapecitabín podá gravidným ženám, môže zapríčiniť poškodenie plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa ukázalo, že podanie kapecitabínu viedlo k embryoletalite a teratogenite. Tieto poznatky patria medzi očakávané účinky derivátov fluórpyrimidínu. Kapecitabín je počas gravidity kontraindikovaný.

Laktácia

Nie je známe, či sa kapecitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich myší sa v mlieku zistili vysoké hladiny kapecitabínu a jeho metabolitov. Počas liečby kapecitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o Coloxete a vplyve na fertilitu. Do pivotných štúdií s Coloxetom boli

zaradené ženy v plodnom veku a muži, iba ak sa dohodli na používaní prijateľného spôsobu

antikoncepcie na zabránenie otehotnenia počas trvania štúdie a po primeranú dobu po liečbe.

V štúdiách na zvieratách sa pozorovali účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Coloxet má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Coloxet môže vyvolať závrat, únavu a nevoľnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil kapecitabínu vychádza z údajov od viac ako 3 000 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo kapecitabínom v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Kapecitabín má porovnateľný bezpečnostný profil, keď sa používa v monoterapii metastatického karcinómu prsníka, metastatického kolorektálneho karcinómu a v adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva. Podrobnosti o najdôležitejších štúdiách, vrátane dizajnu štúdií a hlavných výsledkov účinnosti - pozri časť 5.1.

K najčastejšie hláseným a/alebo klinicky významným nežiaducim reakciám na liek (adverse drug reactions, ADR) v súvislosti s liečbou patrili gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nevoľnosť, vracanie, abdominálna bolesť, stomatitída), syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia), únava, asténia, anorexia, kardiotoxicita, zvýšená dysfunkcia obličiek u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek a trombóza/embólia.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

ADR, ktoré skúšajúci lekári dávali do možnej, pravdepodobnej alebo nepriamej súvislosti s podávaním kapecitabínu, sú uvedené v tabuľke 4 pre kapecitabín podávaný v monoterapii a v tabuľke 5 pre kapecitabín podávaný v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Na označenie výskytu ADR sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). Výskyt ADR je v každej skupine usporiadaný v poradí klesajúcej závažnosti.

Monoterapia kapecitabínom:

Tabuľka 4 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v monoterapii na základe súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z troch najdôležitejších štúdií zahŕňajúcich viac ako 1 900 pacientov (štúdie M66001, SO14695 a SO14796). ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie z tejto súhrnnej analýzy.

Tabuľka 4. Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré sa hlásili u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
Infekcie a nákazy	-	Infekcia herpesovým vírusom, nazofaryngitída, infekcia dolných dýchacích ciest	Sepsa, infekcia močových ciest, celulitída, tonzilitída, faryngitída, ústna kandidóza, chrípka, gastroenteritída, hubová infekcia, infekcia, absces zubov
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	-	-	Lipóm
Poruchy krvi a lymfatického systému	-	Neutropénia, anémia	Febrilná neutropénia, pancytopénia, granulocytopénia, trombocytopénia, leukopénia, hemolytická anémia, zvýšená hodnota INR (International Normalised Ratio )/predĺžený protrombínový čas
Poruchy imunitného systému	-	-	Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia	Dehydratácia, úbytok telesnej hmotnosti	Diabetes mellitus, hypokaliémia, porucha chuti do jedla, malnutrícia, hypertriglyceridémia
Psychické poruchy	-	Nespavosť, depresia	Stavy zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido
Poruchy nervového systému	-	Bolesť hlavy, letargia, závrat, parestézia, dysgeúzia	Afázia, poruchy pamäti, ataxia, synkopa, porucha rovnováhy, ochorenie zmyslových orgánov, periférna neuropatia
Poruchy oka	-	Zvýšené slzenie, konjunktivitída, podráždenie očí	Znížená zraková ostrosť, diplopia
Poruchy ucha a labyrintu	-	-	Vertigo, bolesť uší
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	-	-	Nestabilná angína, angína pektoris, ischémia myokardu, fibrilácia predsiení, arytmia, tachykardia, sínusová tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev	-	Tromboflebitída	Trombóza hlbokých žíl, hypertenzia, petechia, hypotenzia, návaly horúčavy, chlad v periférnych častiach tela
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	-	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ, nádcha	Pľúcna embólia, pneumotorax, hemoptýza, astma, dyspnoe pri námahe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka, vracanie, nevoľnosť, stomatitída, abdominálna bolesť	Gastrointestinálne krvácanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, flatulencia, sucho v ústach	Črevná obštrukcia, ascites, enteritída, gastritída, dysfágia, bolesť v spodnej časti brucha, ezofagitída, tráviace ťažkosti, gastroezofageálny reflux, kolitída, krv v stolici
Poruchy pečene a žlčových ciest	-	Hyperbilirubinémia, neprimerané výsledky funkčných pečeňových testov	Žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie	Vyrážka, alopécia, erytém, suchá koža, svrbenie, hyperpigmentácia kože, makulárna vyrážka, odlupovanie kože, dermatitída, poruchy pigmentácie, poruchy nechtov	Pľuzgiere, kožný vred, vyrážka, urtikária, fotosenzitívna reakcia, palmárny erytém, opuch tváre, purpura, radiačný recall syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	-	Bolesť v končatinách, bolesť chrbta, artralgia	Opuch kĺbov, bolesť kostí, bolesť tváre, muskuloskeletová stuhnutosť, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-	-	Hydronefróza, inkontinencia moču, hematúria, noktúria, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	-	-	Vaginálne krvácanie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, asténia	Horúčka, periférny edém, malátnosť, bolesť na hrudi	Edém, triaška, ochorenie podobné chrípke, stuhnutosť, zvýšená telesná teplota

Kapecitabín v kombinovanej terapii:

Tabuľka 5 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách na základe údajov bezpečnosti od viac ako 3 000 pacientov. ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu (veľmi časté alebo časté) podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších klinických štúdií a doplnili sa iba vtedy, keď boli pozorované naviack nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo keď boli pozorované s vyšším výskytomv porovnaní s kapecitabínom v monoterapii (pozri tabuľku 4). Menej časté ADR hlásené pri kapecitabíne v kombinovanej liečbe sa zhodujú s ARD hlásenými pri kapecitabíne v monoterapii alebo hlásenými pri kombinovanom lieku v monoterapii (v literatúre a/alebo príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku).

Niektoré z ADR sú reakcie často pozorované pri podávaní liekov, ktoré sa kombinujú s kapecitabínom (napr. periférna senzorická neuropatia pri docetaxele alebo oxaliplatine, hypertenzia pozorovaná pri bevacizumabe); ich zhoršenie spôsobené liečbou kapecitabínom však nie je možné vylúčiť.

Tabuľka 5. Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe naviac knežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne
Infekcie a nákazy	-	Herpes zoster, infekcia močových ciest, ústna kandidóza, infekcia horných dýchacích ciest, rinitída, chrípka, +infekcia, orálny herpes
Poruchy krvi a lymfatického systému	+Neutropénia, +leukopénia, +anémia, +neutropenická horúčka, trombocytopénia	Útlm kostnej drene, +febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	-	Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla	Hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia, hypokalciémia, hyperglykémia
Psychické poruchy	-	Porucha spánku, úzkosť
Poruchy nervového systému	Parestézia a dyzestézia, periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia, bolesť hlavy	Neurotoxicita, tremor, neuralgia, reakcia z precitlivenosti, hypoestézia
Poruchy oka	Zvýšené slzenie	Poruchy videnia, suché oko, bolesť oka, zhoršenie videnia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu	-	Tinitus, hypoakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	-	Fibrilácia predsiení, srdcová ischémia/srdcový infarkt
Poruchy ciev	Opuch dolných končatín, hypertenzia, +embólia a trombóza	Sčervenanie, hypotenzia, hypertenzná kríza, nával horúčavy, flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bolesť hrdla, faryngeálna dyzestézia	Čkanie, faryngolaryngeálna bolesť, dysfónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha, dyspepsia	Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, vriedky v ústnej dutine, gastritída, abdominálna distenzia, gastroezofageálny reflux, bolesť v ústnej dutine, dysfágia, krvácanie z konečníka, bolesť v dolnej časti brucha, orálna dyzestézia, orálna parestézia, orálna hypoestézia, tráviace ťažkosti
Poruchy pečene a žlčových ciest	-	Neprimeraná funkcia pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, poruchy nechtov	Hyperhidróza, erytematózna vyrážka, urtikária, nočné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia, artralgia, bolesť v končatinách	Bolesť v čeľusti, svalové spazmy, trismus, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-	Hematúria, proteinúria, znížený renálny klírens kreatinínu, dyzúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia, slabosť, +letargia, teplotná intolerancia,	Zápal slizníc, bolesť v končatinách, bolesť, zimnica, bolesť na hrudníku, ochorenie podobné chrípke, +horúčka, reakcia súvisiaca s podaním infúzie, reakcia v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania infúzie, bolesť v mieste podania injekcie
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	-	Kontúzia

⁺ Pri každom výraze sa výpočet výskytu zakladal na ADR všetkých stupňov. Pri výrazoch označených “+” sa výpočet výskytu zakladal na ADR 3.-4. stupňa. ADR sa doplnili podľa najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších štúdií kombinovanej liečby.

Postmarketingové skúsenosti:

Tabuľka 6 Súhrn udalostí s kapecitabínom hlásených po uvedení lieku na trh

Telový systém	Zriedkavé
Poruchy oka	Stenóza slzného kanálika, poruchy rohovky, keratitída, bodkovaná keratitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Fibrilácia komôr, predĺženie QT intervalu, „Torsade de pointes“, bradykardia, vazospazmus
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zlyhanie pečene, cholestatická hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Kožný lupus erythematosus

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm ruka-noha (pozri časť 4.4):

V štúdiách kapecitabínu v monoterapii (pozostávajúcich zo štúdií overujúcich adjuvantnú liečbu karcinómu hrubého čreva, liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu a liečbu karcinómu prsníka) sa pri podávaní kapecitabínu v dávke 1 250 mg/m² dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne pozoroval 53 % až 60 % výskyt syndrómu ruka-noha (hand-foot syndrome, HFS) všetkých stupňov a v skupine užívajúcej kapecitabín/docetaxel na liečbu metastatického karcinómu prsníka sa pozoroval 63 % výskyt. V štúdiách kapecitabínu v kombinovanej liečbe sa pri podávaní kapecitabínu v dávke 1 000 mg/m² dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne pozoroval 22 % až 30 % výskyt HFS všetkých stupňov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že HFS (všetky stupne) sa vyskytol u 2 066 (43 %) pacientov po mediáne 239 dní (95 % interval spoľahlivosti 201, 288) od začiatku liečby kapecitabínom. Nasledujúce premenné boli vo všetkých štúdiách štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa HFS: stúpajúca začiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), klesajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg), stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch, stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov), ženské pohlavie, a dobrý ECOG výkonnostný stav na začiatku (0 verzus ≥1).

Hnačka (pozri časť 4.4):

Kapecitabín môže vyvolať hnačku, ktorej výskyt sa pozoroval až u 50 % pacientov.

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázala, že vo všetkých štúdiách boli nasledujúce premenné štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca začiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v násobkoch 10 rokov) a ženské pohlavie. Nasledujúce premenné boli štatisticky významne spojené so zníženým rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg) a stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch.

Kardiotoxicita (pozri časť 4.4):

Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 súviseli s použitím kapecitabínu v monoterapii nasledujúce ADR s incidenciou nižšou ako 0,1 %, a to na základe súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií zahŕňajúcich 949 pacientov (2 klinické štúdie fázy III a 5 klinických štúdií fázy II u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka): kardiomyopatia, srdcové zlyhanie, náhla smrť a ventrikulárne extrasystoly.

Encefalopatia:

Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 a na základe vyššie uvedenej súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií súvisela s použitím kapecitabínu v monoterapii aj encefalopatia s incidenciou nižšou ako 0,1 %.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (pozri časť 4.2):

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených kapecitabínom v monoterapii a analýza pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe s docetaxelom preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou a závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov. U pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených kapecitabínom a docetaxelom sa zistil aj zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby kvôli nežiaducim reakciám v porovnaní s pacientmi vo veku < 60 rokov.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bol stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov) štatisticky významne spojený so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pohlavie

Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bolo ženské pohlavie štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2):

Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii (kolorektálny karcinóm), ktorí už pred začiatkom liečby mali poruchu funkcie obličiek, preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (36 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek n=268 oproti 41 % u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek n=257 a 54 % u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek n=59) (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa zistil zvýšený výskyt potreby zníženia dávky (44 %) oproti 33 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek a 32 % u pacientov s miernou poruchou funkcie a zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby (predčasné ukončenie liečby u 21 % pacientov počas prvých dvoch cyklov) oproti 5 % u pacientov bez poruchy funkcie obličiek a 8 % u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie sa prejavuje nevoľnosťou, vracaním, hnačkou, mukozitídou, podráždením gastrointestinálneho traktu, krvácaním do tráviaceho traktu a útlmom kostnej drene. Liečba predávkovania zahŕňa zvyčajné liečebné a podporné zákroky zamerané na úpravu klinických príznakov a prevenciu možných komplikácií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimetabolity, Analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC06

Mechanizmus účinku

Kapecitabín je necytotoxický karbamát fluórpyrimidínu, ktorý účinkuje ako perorálne podávaný prekurzor cytotoxickej funkčnej skupiny 5-fluóruracilu (5-FU). K aktivácii kapecitabínu dochádza v priebehu niekoľkých enzymatických krokov (pozri časť 5.2). Enzým, ktorý riadi záverečnú premenu na 5-FU, tymidínfosforyláza (ThyPase) sa nachádza v nádorovom tkanive, ale taktiež v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. V štúdiách s xenograftovými modelmi ľudského karcinómuvykázal kapecitabín synergický efekt v kombinácii s docetaxelom, čo môže byť následkom ovplyvnenia tymidínfosforylázy docetaxelom.

Zistilo sa, že metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe blokuje metylačnú premenu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú, čím dochádza k poruche syntézy kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Inkorporácia 5-FU taktiež vedie k inhibícii syntézy kyseliny ribonukleovej (RNA) a syntézy proteínov. Vzhľadom na zásadný význam DNA a RNA pre delenie a rast buniek, 5-FU môže spôsobiť deficit tymidínu, ktorý vedie k nevyváženému rastu buniek a ich následnému odumretiu. Nedostatok DNA a RNA najvýraznejšie postihuje bunky s rýchlou proliferáciou a rýchlym metabolizmom 5-FU.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm hrubého čreva a kolorektálny karcinóm:

Monoterapia kapecitabínom pri karcinóme hrubého čreva

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie v III. fáze, skúmajúcej pacientov s karcinómom hrubého čreva štádia III (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia XACT; M66001). V tejto štúdii bolo 1987 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1250 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka; liek sa podával v trojtýždňových cykloch počas 24 týždňov) alebo 5-FU plus leukovorín (režim kliniky Mayo: 20 mg/m² i.v. leukovorín, potom 425 mg/m² i.v. bolus 5-FU, od 1. do 5.dňa, každých 28 dní počas 24 týždňov). Kapecitabín bol prinajmenšom ekvivalentný i.v. 5-FU/LV, čo sa týka prežitia bez ochorenia u populácie podľa protokolu (miera rizika 0,92; 95 % IS 0,80 – 1,06). Testy rozdielnosti kapecitabínu a 5-FU/LV vzhľadom na prežitie bez ochorenia a celkové prežitie v celej randomizovanej populácii dokázali mieru rizika 0,88 (95 % IS 0,77 – 1,01; p = 0,068) a 0,86 (95 % IS 0,74 – 1,01; p = 0,060). Stredný čas sledovania v čase analýzy bol 6,9 rokov. V multivariantnej Coxovej analýze, ktorá bola vopred plánovaná, sa dokázala superiorita kapecitabínu v porovnaní s bolusovým 5-FU/LV. Pre zaradenie do modelu boli v štatistickom pláne vopred špecifikované nasledovné faktory: vek, čas od chirurgického výkonu do randomizácie, pohlavie, hladiny CEA a počet lymfatických uzlín pri zaradení do klinickej štúdie, krajina. V populácii všetkých randomizovaných pacientov bola dokázaná superiorita kapecitabínu oproti 5-FU/LV z hľadiska prežívania bez choroby (miera rizika 0,849; 95% IS 0,739 - 0,976; p = 0,0212) a aj z hľadiska celkového prežívania (miera rizika 0,828; 95% IS 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná terapia pri karcinóme hrubého čreva

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III, ktorá skúmala pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou (XELOX) pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia NO16968). V tejto klinickej štúdii bolo 944 pacientov randomizovaných na liečbu v 3-týždňových cykloch počas 24 týždňov kapecitabínom (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka) v kombinácii s oxaliplatinou (130 mg/m² intravenózna infúzia podávaná počas 2 hodín v 1. deň každé 3 týždne); 942 pacientov bolo randomizovaných na bolus 5-FU a leukovorín. V primárnej analýze prežívania bez choroby (DFS) v populácii ITT (intent-to-treat, „s úmyslom liečiť”) sa dokázala signifikantná superiorita XELOXu v porovnaní s 5-FU/LV (miera rizika HR 0,80, 95% IS [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Miera 3-ročného DFS bola pri XELOXe 71 % oproti 67 % pri 5-FU/LV. Analýza sekundárneho cieľa RFS podporuje tieto výsledky s HR 0,78 (95% IS = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) pri XELOXe oproti 5-FU/LV. XELOX vykazoval tendenciu k lepšiemu celkovému prežívaniu (OS) s HR 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), čo sa premieta do 13%-ného zníženia rizika úmrtia. Miera 5-ročného OS bola 78 % pri XELOXe oproti 74 % pri 5-FU/LV. Údaje o účinnosti vychádzajú z o stredného času pozorovania 59 mesiacov so zreteľom na OS a 57 mesiacov so zreteľom na DFS. V ITT populácii bol počet pacientov, ktorí ukončili účasť v štúdii kvôli nežiaducim účinkom vyšší v skupine s kombinovanou liečbou XELOX (21 %) v porovnaní so skupinou liečenou monoterapiou 5-FU/LV (9 %).

Monoterapia kapecitabínom pri metastatickom kolorektálnom karcinóme

Údaje získané v dvoch multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách III. fázy (SO14695; SO14796) s rovnakým dizajnom podporujú podávanie kapecitabínu v liečbe prvej línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. V rámci týchto štúdií sa 603 pacientom náhodne pridelila liečba kapecitabínom (1 250 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby; podávaný v 3-týždňových cykloch). A 604 pacientom sa náhodne pridelila liečba 5-FU a leukovorínom (Mayo režim: leukovorín v dávke 20 mg/m² i.v., po ktorom nasleduje i.v. bolus 5-FU v dávke 425 mg/m² na 1. až 5. deň; každých 28 dní). V celej randomizovanej populácii sa celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) zaznamenala u 25,7 % (kapecitabín) v porovnaní s 16,7 % (Mayo režim); p < 0,0002. Stredná doba do progresie ochorenia bola 140 dní (kapecitabín), v porovnaní so 144 dňami (Mayo režim). Stredná doba prežívania bola 392 dní (kapecitabín), v porovnaní s 391 dňami (Mayo režim). V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje vyplývajúce z porovnania monoterapie kapecitabínom a kombinovaných režimov prvej línie pri liečbe kolorektálneho karcinómu.

Kombinovaná terapia pri liečbe prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16966) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom na liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Štúdia pozostávala z dvoch častí: úvodná časť s 2 skupinami, v ktorej bolo 634 pacientov randomizovaných do dvoch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX alebo FOLFOX-4, a následná 2x2 faktorová časť, v ktorej bolo 1 401 pacientov randomizovaných do štyroch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Pozri tabuľku 7 pre liečebné režimy.

Tabuľka 7. Liečebné režimy v štúdii NO16966 (mCRC)

	Liečba	Počiatočná dávka	Schéma
FOLFOX-4 alebo FOLFOX-4 + bevacizumab	Oxaliplatina	85 mg/m2 i.v. 2 h	Oxaliplatina v 1. deň, raz za 2 týždne Leukovorín v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne 5-fluóruracil i.v. bolus/infúzia, obidve v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne
	Leukovorín	200 mg/m2 i.v. 2 h
	5-fluóruracil	400 mg/m2 i.v. bolus, po ktorom nasledovalo 600 mg/m2 i.v. 22 h
	Placebo alebo bevacizumab	5 mg/kg i.v. 30-90 min.	1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2 týždne
XELOX alebo XELOX+ bevacizumab	Oxaliplatina	130 mg/m2 i.v. 2 h	Oxaliplatina v 1. deň, raz za 3 týždne Kapecitabín perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasledovala 1-týždňová prestávka)
	Kapecitabín	1000 mg/m2 perorálne dvakrát denne
	Placebo alebo bevacizumab	7,5 mg/kg i.v. 30-90 min.	1. deň, pred XELOX, raz za 3 týždne
55-fluóruracil: i.v. bolus podaný ihneď po leukovoríne

Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii vhodných pacientov a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 8). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnako účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 8). Porovnanie XELOX plus bevacizumab oproti FOLFOX-4 plus bevacizumab bolo vopred špecifikovanou exploračnou analýzou. V tomto porovnaní liečebných podskupín bol XELOX plus bevacizumab podobný ako FOLFOX-4 plus bevacizumab, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia (miera rizika 1,01; 97,5 % IS 0,84 - 1,22). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 1,5 roka; údaje z analýz po ďalšom 1-ročnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 8. Analýza prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) počas liečby však nepotvrdila výsledky všeobecnej analýzy PFS a celkového prežívania (overall survival, OS): miera rizika pre XELOX oproti FOLFOX-4 bola 1,24 s 97,5 % IS 1,07 - 1,44. Hoci analýzy citlivosti ukazujú, že rozdiely v liečebných režimoch a v čase hodnotenia nádoru majú vplyv na analýzu PFS počas liečby, úplné vysvetlenie tohto výsledku sa nezistilo.

Tabuľka 8. Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej nie nižšiu účinnosť v štúdii NO16966

PRIMÁRNA ANALÝZA
	XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1 017)	FOLFOX-4/ FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N=937; ITT**: N=1 017)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (97,5 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP ITT	241 244	259 259	1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP ITT	577 581	549 553	0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)
ĎALŠIE 1-ROČNÉ SLEDOVANIE
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (97,5 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP ITT	242 244	259 259	1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP ITT	600 602	594 596	1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=populácia vhodných pacientov; **ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov

Údaje z randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (CAIRO) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg/m² podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 820 pacientom bola náhodne pridelená buď sekvenčná liečba (n=410), alebo kombinovaná liečba (n=410). Sekvenčná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 250 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) ako lieku prvej línie liečby, irinotekanu (350 mg/m² v 1. deň) ako lieku druhej línie liečby a kombinácie kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² v 1. deň) ako liekov tretej línie liečby. Kombinovaná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) v kombinácii s irinotekanom (250 mg/m² v 1. deň) (XELIRI) ako liekov prvej línie liečby a kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatiny (130 mg/m² v 1. deň) ako liekov druhej línie liečby. Všetky liečebné cykly boli podávané s časovým odstupom 3 týždňov. V prvej línii liečby bol medián prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 5,8 mesiacov (95 % IS 5,1 - 6,2 mesiacov) pre kapecitabín v monoterapii a 7,8 mesiacov (95 % IS 7,0 - 8,3 mesiacov; p=0,0002) pre XELIRI.

Údaje z priebežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m² podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 115 pacientov bolo randomizových na liečbu kapecitabínom v kombinácii s irinotekanom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m² dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), irinotekan (200 mg/m² formou 30 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg formou 30 až 90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne); celkovo 118 pacientov bolo randomizovaných na liečbu kapecitabínom v kombinácii s oxaliplatinou plus bevacizumabom: kapecitabín (1 000 mg/m² dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), oxaliplatina (130 mg/m² formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg formou 30 až 90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Prežívanie bez progresie ochorenia po 6 mesiacoch bolo v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková miera odpovede (úplná odpoveď plus čiastočná odpoveď) bola 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Kombinovaná terapia v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16967) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. V tejto štúdii bolo 627 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí predtým dostali liečbu irinotekanom v kombinácii s fluórpyrimidínovým režimom ako liečbu prvej línie, randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá dostávala buď XELOX, alebo FOLFOX-4. Dávkovacia schéma pre XELOX a FOLFOX-4 (bez pridania placeba alebo bevacizumabu), pozri tabuľku 7. Preukázalo sa, že XELOX nebol menej účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii podľa protokolu a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 9). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnocenný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 9). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 2,1 rokov; údaje z analýz po ďalšom 6-mesačnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 9.

Tabuľka 9. Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej nie nižšiu účinnosť v štúdii NO16967

PRIMÁRNA ANALÝZA
	XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313)	FOLFOX-4 (PPP*: N=252; ITT**: N= 314)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (95 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP ITT	154 144	168 146	1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP ITT	388 363	401 382	1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)
ĎALŠIE 6-MESAČNÉ SLEDOVANIE
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)		HR (95 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
PPP ITT	154 143	166 146	1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Celkové prežívanie
PPP ITT	393 363	402 382	1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=populácia podľa protokolu; **ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov

Pokročilý karcinóm žalúdka:

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy skúmajúcej pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo 160 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby) a cisplatinou (80 mg/m² formou 2 hodiny trvajúcej infúzie, raz za 3 týždne). Celkom 156 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU (800 mg/m² denne, kontinuálna infúzia v 1. až 5. deň, raz za 3 týždne) a cisplatinou (80 mg/m² formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Kapecitabín v kombinácii s cisplatinou nebol menej účinný ako 5-FU v kombinácii s cisplatinou z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v analýze podľa protokolu (miera rizika 0,81; 95 % IS 0,63 – 1,04). Medián prežívania bez progresie bol 5,6 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti 5,0 mesiacom (5-FU + cisplatina). Miera rizika dĺžky prežívania (celkové prežívanie) bola podobná miere rizika pre prežívanie bez progresie ochorenia (miera rizika 0,85; 95 % IS 0,64 - 1,13). Medián dĺžky prežívania bol 10,5 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti 9,3 mesiacom (5-FU + cisplatina).

Údaje z randomizovanej, multicentrickej klinickej štúdie III. fázy porovnávajúcej kapecitabín s 5-FU a oxaliplatinu s cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V tejto štúdii bolo v 2x2 faktorovom dizajne 1 002 pacientov randomizovaných do jedného z nasledujúcich 4 ramien:

- ECF: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m² podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

- ECX: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a kapecitabín (625 mg/m² podávaných dvakrát denne kontinuálne).

- EOF: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m² podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).

- EOX: epirubicín (50 mg/m² podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m² podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a kapecitabín (625 mg/m² podávaných dvakrát denne kontinuálne).

Analýzy primárnej účinnosti u populácie liečenej podľa protokolu preukázali nie nižšiu účinnosť v celkovom prežívaní pre režim na báze kapecitabínu oproti režimu na báze 5-FU (miera rizika 0,86; 95 % IS 0,8 - 0,99) a pre režim na báze oxaliplatiny oproti režimu na báze cisplatiny (miera rizika 0,92; 95 % IS 0,80 - 1,1). Medián celkového prežívania bol 10,9 mesiacov pre režimy na báze kapecitabínu a 9,6 mesiacov pre režimy na báze 5-FU. Medián celkového prežívania bol 10,0 mesiacov pre režimy na báze cisplatiny a 10,4 mesiacov pre režimy na báze oxaliplatiny.

Kapecitabín sa tiež používal v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka. Klinické štúdie s kapecitabínom v monoterapii svedčia o tom, že kapecitabín vykazuje účinnosť pri pokročilom karcinóme žalúdka.

Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a pokročilý karcinóm žalúdka: metaanalýza

Metaanalýza šiestich klinických štúdií (štúdií SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje použitie kapecitabínu ako náhrady 5-FU v monoterapii a v kombinovanej liečbe gastrointestinálneho karcinómu. Súhrnná analýza zahŕňa 3 097 pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 3 074 pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Medián celkového prežívania bol 703 dní (95 % IS: 671; 745) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 683 dní (95 % IS: 646; 715) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Miera rizika celkového prežívania bola 0,94 (95 % IS: 0,89; 1,00; p = 0,0489), čo svedčí o tom, že režimy obsahujúce kapecitabín sú lepšie ako režimy obsahujúce 5-FU.

Karcinóm prsníka:

Kombinovaná liečba lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka kapecitabínom a docetaxelom

Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie zahrňujúcej antracyklín. V tejto štúdii sa randomizovalo 255 pacientov na liečbu kapecitabínom (1 250 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby a docetaxelom, ktorý sa podal i. v. infúziou, ktorá trvala 1 hodinu v dávke 75 mg/m² raz za 3 týždne). 256 pacientov sa liečilo samotným docetaxelom (100 mg/m² v i. v. infúzii trvajúcej 1 hodinu raz za 3 týždne). Prežitie bolo vyššie v skupine kapecitabín + docetaxel (p = 0,0126). Stredná doba prežitia bola 442 dní (kapecitabín + docetaxel), verzus 352 dní (docetaxel samotný). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 41,6 % (kapecitabín + docetaxel), verzus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol dlhší v skupine kapecitabín + docetaxel (p < 0,0001). Stredný čas do progresie bol 186 dní (kapecitabín + docetaxel) verzus 128 dní (docetaxel samotný).

Monoterapia kapecitabínom po zlyhaní taxánov, chemoterapie antracyklínom a u pacientov, u ktorých nie je indikovaná liečba antracyklínom

Údaje z dvoch multicentrických klinických štúdií II. fázy podporujú použitie kapecitabínu v monoterapii na liečbu pacientov po zlyhaní taxánov a chemoterapeutických liečebných režimov, ktoré obsahujú antracyklíny, a u ktorých ďalšie použitie antracyklínov nie je indikované. V týchto štúdiách sa celkovo 236 pacientov liečilo kapecitabínom (1 250 mg/m² denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 20 % (prvá štúdia) a 25 % (druhá štúdia). Stredný čas do progresie bol 93 a 98 dní. Stredná doba prežitia bola 384 a 373 dní.

Všetky indikácie:

Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že pacienti, ktorí užívali kapecitabín a vyskytol sa u nich syndróm ruka-noha (HFS) mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa syndróm HFS nevyvinul: medián celkového prežívania 1 100 dní (95 % interval spoľahlivosti 1 007; 1 200) verzus 691 dní (95 % interval spoľahlivosti 638; 754), hazard ratio 0,61 (95 % interval spoľahlivosti 0,56; 0,66).

Pediatrická populácia:

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre kapecitabín vo

všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pre adenokarcinóm hrubého čreva a rekta, adenokarcinóm žalúdka a karcinóm prsníka (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti kapecitabínu sa hodnotili v intervale dávok 502 - 3 514 mg/m² denne. Parametre kapecitabínu, 5'-deoxy-5-fluórcytidínu (5'-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluóruridínu (5'-DFUR) boli podobné pri meraniach uskutočnených v 1. a 14. deň liečby. Na 14. deň bola hodnota AUC pre 5-FU o 30 – 35 % vyššia. Zníženie dávkovania kapecitabínu viedlo k viac ako proporčnému zníženiu systémovej expozície 5-FU v dôsledku nelineárnej farmakokinetiky aktívneho metabolitu.

Absorpcia: kapecitabín sa rýchlo a významne absorbuje po perorálnom podaní a ďalej sa výrazne mení na metabolity 5'-DFCR a 5'-DFUR. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu, avšak len minimálne ovplyvňuje hodnoty AUC pre 5'-DFUR a následného metabolitu 5-FU. Po 14 dňoch podávania kapecitabínu v dennej dávke 1 250 mg/m² po jedle boli maximálne plazmatické koncentrácie (C_max v μg/ml) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL nasledovné: 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46 μg/ml. Časy potrebné na dosiahnutie maximálnych koncentrácií uvedených látok v plazme (T_max v hodinách) boli nasledovné: 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34 hod. Hodnoty AUC_0-∞pre uvedené látky boli nasledovné: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 μg.h/ml.

Distribúcia: v štúdiách in vitro s ľudskou plazmou sa pri kapecitabíne, 5'-DFCR, 5'-DFUR

a 5-FU zistili nasledovné hodnoty väzby na bielkoviny: 54 %, 10 %, 62 % a 10 %, prevažne na albumín.

Biotransformácia: kapecitabín sa najskôr mení účinkom pečeňovej karboxylesterázy na 5'-DFCR, ten sa ďalej účinkom cytidíndeaminázy mení na 5'-DFUR, ktorá sa nachádza hlavne v pečeni a nádorových tkanivách. K ďalšej katalytickej aktivácii 5'-DFUR dochádza tymidínfosforylázou (ThyPase). Enzýmy, ktoré sa zúčastňujú katalytickej aktivácie sa nachádzajú v nádorových tkanivách, ale aj v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. Následná enzymatická biotransformácia kapecitabínu na 5-FU vedie k vysokým koncentráciám v nádorových tkanivách. V prípade kolorektálneho karcinómu sa zdá, že k tvorbe 5-FU z veľkej časti dochádza v bunkách strómy nádorového tkaniva. Po perorálnom podaní kapecitabínu pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU v nádore a okolitých tkanivách 3,2 (interval: 0,9 - 8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore a plazme bol 21,4 (interval: 3,9 - 59,9; n = 8), kým pomer jeho koncentrácie v zdravých tkanivách a plazme bol 8,9 (interval: 3,0 - 25,8; n = 8). Aktivita tymidínfosforylázy bola 4x vyššia v primárnom kolorektálnom karcinóme ako v okolitom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že tymidínfosforyláza sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva.

5-FU sa ďalej katabolizuje enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) na omnoho menej toxický dihydro-5-fluóruracil (FUH₂). Dihydropyrimidináza štiepi pyrimidínový kruh na kyselinu 5-fluór-ureidopropiónovú (FUPA). Konečná β-ureido-propionáza štiepi FUPA na α-fluór-β-alanín (FBAL), ktorý sa vylučuje močom. Aktivita dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) je rýchlosť limitujúci krok degradácie. Nedostatok DPD môže viesť k zvýšeniu toxicity kapecitabínu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Eliminácia: eliminačný polčas (t_1/2) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL bol 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 a 3,23 hodín. Kapecitabín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne do moču, pričom 95,5 % z podanej dávky kapecitabínu sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6 %). Hlavný metabolit vylučovaný močom je FBAL, jeho podiel predstavuje 57 % z podanej dávky. Približne 3 % z podanej dávky sa vylučujú močom v nezmenenej forme.

Kombinovaná liečba: štúdie I. fázy hodnotiace vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a paklitaxelu a opačne nepreukázali žiadny vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu (C_max a AUC) a žiadny efekt docetaxelu alebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov: v populácii 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom dostávajúcich kapecitabín v dávke 1 250 mg/m² dvakrát denne sa analyzovali farmakokinetické parametre. Pohlavie, prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni v čase zaradenia do klinickej štúdie, stav výkonnosti podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín, ani hodnoty AST a ALT nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poruchou funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene v dôsledku metastáz v tomto orgáne sa ukázalo, že biologická dostupnosť kapecitabínu a expozícia 5-FU sa môže zvýšiť v porovnaní s pacientmi bez poruchy funkcie pečene. O pacientoch so závažnou hepatálnou dysfunkciou nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek sa nezistil žiadny vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku nezmeneného lieku a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje systémovú expozíciu 5'-DFUR (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 35 %) a FBAL (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 114 %). FBAL je metabolit, ktorý nemá žiadnu antiproliferačnú aktivitu.

Starší ľudia: pri analýze farmakokinetických parametrov v populácii zahŕňajúcej pacientov z rozličných vekových skupín (27 – 86 rokov), pričom počet pacientov s vekom ≥ 65 rokov bol 234 (46 %), sa ukázalo, že vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. Hodnota AUC pre FBAL sa zvyšovala s vekom (zvýšenie veku o 20 % viedlo k 15 % zvýšeniu hodnoty AUC pre FBAL). Toto zvýšenie je pravdepodobne dôsledkom zmeny funkcie obličiek.

Etnické faktory: Po perorálnom podaní 825 mg/m² kapecitabínu dvakrát denne počas 14 dní mali japonskí pacienti (n=18) o 36 % nižšiu C_max a o 24 % nižšiu AUC kapecitabínu než kaukazskí pacienti (n=22). Japonskí pacienti mali tiež o 25 % nižšiu C_max a o 34 % nižšiu AUC FBAL než kaukazskí pacienti. Klinická relevancia týchto rozdielov je neznáma. Signifikantné rozdiely v ostatných metabolitoch (5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU) sa nevyskytovali

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity opakovanej dávky sa po dennom perorálnom podávaní kapecitabínu opiciam cynomolgus a myšiam zistili toxické účinky na gastrointestinálny, lymfatický a hemopoetický systém, ktoré sú typické pre fluórpyrimidíny. Tieto toxické prejavy boli reverzibilné. Pri liečbe kapecitabínom sa pozorovali prejavy kožnej toxicity charakterizované degeneratívnymi/regresívnymi zmenami. Kapecitabín nemal v štúdiách žiadne toxické účinky na pečeň a centrálny nervový systém. U opíc cynomolgus sa po intravenóznom podaní kapecitabínu (100 mg/kg) zistili známky kardiovaskulárnej toxicity (napr. predĺženie intervalov PR a QT), hoci pri opakovanom perorálnom podávaní kapecitabínu (1 379 mg/m² denne) tieto známky neboli prítomné.

V 2-ročnej štúdii, ktorá na myšiach skúmala karcinogénne vlastnosti kapecitabínu, sa nepotvrdil karcinogénny účinok tejto látky.

Počas štandardných štúdií, ktoré skúmali vplyv kapecitabínu na fertilitu u samíc myší, sa pozorovala porucha plodnosti, avšak tento účinok bol reverzibilný po vysadení lieku po určitom období neužívania kapecitabínu. Okrem toho sa v 13-týždňovej štúdii zistili atrofické a degeneratívne zmeny na reprodukčných orgánoch samcov myší, avšak aj tieto zmeny ustúpili po určitom období bez liečby (pozri časť 4.6).

V štúdiách, ktoré skúmali embryotoxické a teratogénne účinky na myšiach, sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie počtu rezorpcií plodov a teratogenity. Po podávaní lieku vo vysokých dávkach sa u opíc pozorovali potraty a úmrtia zárodkov, avšak žiadne známky teratogenity.

Kapecitabín nemal mutagénne účinky v in vitro štúdiách s baktériami (Amesov test) alebo cicavčími bunkami (test génovej mutácie na čínskych škrečkoch V79/HPRT). Avšak podobne ako pri iných analógoch nukleozidov (t.j. 5-FU), kapecitabín mal klastogénne účinky v ľudských lymfocytoch (in vitro), pričom pozitívny trend sa taktiež zaznamenal v mikronukleus teste kostnej drene myší (in vivo).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

bezvodá laktóza

mikrokryštalická celulóza (E460)

sodná soľ kroskarmelózy

hypromelóza

magnéziumstearát

Obal tablety (150 mg):

hypromelóza

mastenec

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172)

Obal tablety (300 mg):

hypromelóza

mastenec

oxid titaničitý (E171)

Obal tablety (500 mg):

hypromelóza

mastenec

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Alu/Alu blistre

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PVDC/Alu blistre

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Alu/Alu alebo PVC/PVDC-Alu blistre obsahujúce 10 tabliet v jednom blistri a v jednom balení lieku 30, 60 alebo 120 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Coloxet 150 mg: 44/0498/12-S

Coloxet 300 mg: 44/0499/12-S

Coloxet 500 mg: 44/0500/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Coloxet 150 mg

Dátum prvej registrácie: 7.12.2012

Coloxet 300 mg

Dátum prvej registrácie: 7.12.2012

Coloxet 500 mg

Dátum prvej registrácie: 7.12.2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2014