Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2012/08899, 2012/08900, 2012/08901

Písomná informácia pre používateľa

Combiso 2,5 mg/6,25 mg

Combiso 5 mg/6,25 mg

Combiso 10 mg/6,25 mg

tablety

bisoprololiumfumarát/hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

− Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

− Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

− Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

− Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Combiso a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Combiso

3. Ako užívať Combiso

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Combiso

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Combiso a na čo sa používa

Tento liek sa používa na liečbu miernej až stredne závažnej hypertenzie (vysoký krvný tlak). Je to kombinácia dvoch liečiv, (ß₁selektívneho) betablokátora bisoprololu a tiazidového diuretika hydrochlorotiazidu, ktorých účinok sa navzájom dopĺňa.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Combiso

Neužívajte Combiso

• ak ste alergický na bisoprolol, hydrochlorotiazid, iné tiazidy, sulfónamidy alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak máte srdcové zlyhanie nekontrolované liečbou alebo kardiogénny šok (závažný akútny stav srdca, ktorý vedie k nízkemu krvnému tlaku a zlyhaniu obehu),

• ak máte niektoré poruchy srdcového rytmu, najmä pomalá srdcová frekvencia, poruchy vedenia alebo porucha s názvom syndróm chorého sínusu,

• ak máte závažnú astmu alebo niektoré ťažké formy chronických ochorení pľúc,

• ak máte závažné formy ochorenia periférnych ciev (napr. Raynaudov syndróm, ktorý môže vyvolať pocity tŕpnutia prstov na rukách alebo na nohách a zmeny farby na bledú alebo modrú)

• ak máte neliečený feochromocytóm (nádor drene nadobličky),

• ak máte závažné poškodenie pečene alebo obličiek,

• ak máte zvýšenú aciditu (kyslosť) krvi (metabolická acidóza) ako dôsledok závažného ochorenia,

• ak máte nízke hladiny draslíka v krvi neodpovedajúce na liečbu.

Upozornenia a opatrenia

Nikdy neukončujte liečbu náhle, najmä pri niektorých ochoreniach srdca (ischemická choroba srdca, napr. angína pektoris).

Skôr než začnete užívať Combiso, informujte svojho lekára ak máte:

• akékoľvek ochorenie srdca, poruchy srdcového rytmu alebo Prinzmetalovu angínu,

• menej závažné formy ochorenia periférnych ciev (najmä Raynaudov syndróm),

• problémy s pečeňou alebo obličkami,

• feochromocytóm (nádor drene nadobličiek),

• menej závažnú astmu alebo chronickú obštrukčnú chorobu pľúc,

• cukrovku (diabetes), poruchu štítnej žľazy, psoriázu alebo prísnu diétu.

Taktiež informujte svojho lekára:

• ak ste niekedy mali dnu, pretože Combiso môže zvýšiť riziko výskytu dnových záchvatov,

• ak sa chystáte podstúpiť celkovú anestéziu (napríklad chirurgický výkon), pretože Combiso môže ovplyvniť reakciu vášho tela na anestéziu,

• ak plánujete podstúpiť desenzibilizačnú liečbu (liečite sa na alergiu), pretože Combiso môže zvýšiť pravdepodobnosť vzniku alergickej reakcie alebo táto reakcia môže prebiehať závažnejšie;

U malého počtu pacientov sa môžu objaviť kožné vyrážky po vystavení slnečnému žiareniu. Ak sa vám to stane, chráňte si svoju pokožku pred slnečným žiarením alebo umelým UV žiarením počas liečby Combisom.

Ďalšie vyšetrenia

• hydrochlorotiazid účinkuje ovplyvnením rovnováhy solí (elektrolytov) a vody v tele. Váš lekár môže príležitostne kontrolovať rovnováhu. Je to mimoriadne dôležité, najmä ak máte ďalšie ochorenia, ktoré môžu zhoršiť rovnováhu elektrolytov a vody vo vašom tele. Váš lekár bude tiež z času na čas kontrolovať hladiny tukov v krvi, kyselinu močovú alebo glukózu v krvi.

Iné lieky a Combiso

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Neužívajte nasledujúce lieky spolu s Combisom bez odbornej porady s vaším lekárom:

- lítium (liek na liečbu niektorých psychických ochorení),

- niektoré blokátory kalciového kanála, ktoré sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku, angíny pektoris alebo nepravidelného srdcového rytmu (verapamil, diltiazem),

- lieky, ktoré sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku (klonidín, metyldopa, moxonidín, rilmenidín).

Neprestaňte užívať tieto lieky bez konzultácie s lekárom.

Informujte svojho lekára, ak užívate nasledujúce lieky, pretože bude nutná zvýšená opatrnosť:

• niektoré lieky, ktoré sa používajú na liečbu nepravidelného srdcového rytmu (známe ako antiarytmiká triedy IA ako sú chinidín a dizopyramid), amiodarón, sotalol,

• niektoré blokátory vápnikového kanála, ktoré sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku alebo angíny pektoris (nifedipín alebo amlodipín - kalciové antagonisty dihydropyridínového typu),

• lieky, ktoré vyvolávajú život ohrozujúci nepravidelný srdcový rytmus (tzv. torsade de pointes). Patria sem:

• lieky používané na liečbu iných chorôb, ako je astemizol, bepridil, do žily podávaný erytromycín, halofantrín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, vinkamín,

• ďalšie lieky na liečbu nepravidelného srdcového rytmu, ako je lidokaín, fenytoín, flekainid, propafenón (antiarytmiká triedy I),

• lieky, ktoré sa užívajú na liečbu vysokého krvného tlaku alebo lieky, ktoré môžu vyvolať nízky krvný tlak ako vedľajší účinok (napr. tricyklické antidepresíva, barbituráty, fenotiazíny),

• ACE inhibítory používané na liečbu vysokého krvného tlaku alebo srdcového zlyhania, ako je kaptopril alebo enalapril,

• digoxín používaný na liečbu srdcového zlyhania,

• lieky na liečbu nervového systému, ktoré sa používajú na podporu (stimuláciu) vnútorných orgánov alebo na liečbu glaukómu (zelený zákal) nazývané ako parasympatomimetiká alebo, ktoré sa používajú v urgentných (nevyhnutných) prípadoch na liečbu závažných obehových porúch (sympatomimetiká),

• antidiabetiká vrátane inzulínu

• anestetiká, ktorá sa podávajú počas chirurgického zákroku,

• betablokátory používané lokálne, ako sú očné kvapky na liečbu glaukómu,

• nesteroidné protizápalové lieky používané na liečbu artritídy (zápal kĺbov), bolesti alebo zápalu,

• lieky, ktoré môžu vyvolať stratu draslíka, ako je amfotericín B, kortikosteroidy, stimulačné laxatíva (preháňadlá),

• metyldopa na liečbu hypertenzie

• lieky, ktoré znižujú hladinu kyseliny močovej v krvi a moči,

• lieky, ktoré znižujú hladinu cholesterolu, ako je cholestyramín, cholestipol,

• meflochín, ktorý sa používa na prevenciu malárie,

• kortikosteroidy, pretože môžu znižovať účinok Combisa.

Combiso a jedlo a nápoje

Tablety sa užívajú ráno pred raňajkami, počas raňajok alebo po raňajkách. Tablety sa užívajú celé, bez rozhryznutia, s dostatočným množstvom tekutiny.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná, alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom, predtým, ako začnete užívať tento liek.

Existuje riziko, že užívanie Combisa počas tehotenstva môže vyvolať škodlivé účinky na plod/novorodenca.

Užívanie tohto lieku počas tehotenstva a dojčenia sa neodporúča.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Combiso obvykle neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak individuálna odpoveď na liečbu môže ovplyvniť schopnosť sa sústrediť a správne reagovať. V takom prípade sa vyhnite vedeniu vozidiel alebo obsluhe strojov.

2. Ako užívať Combiso

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár, alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná počiatočná dávka je jedna tableta denne. Váš lekár vám vyberie tabletu s vhodnou dávkou liečiv podľa vašich individuálnych potrieb. Počas liečby sa lekár môže rozhodnúť zmeniť typ tabliet podľa výsledkov liečby.

Tablety sa užívajú ráno pred raňajkami, počas raňajok alebo po raňajkách. Tablety sa užívajú celé, bez rozhryznutia, s dostatočným množstvom tekutiny.

Povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak máte pocit, že účinok Combisa je príliš silný alebo príliš slabý.

Ak užijete viac tabliet Combisa, ako máte

Ak ste užili viac tabliet ako ste mali, ihneď sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak zabudnete užiť Combiso

Ak zabudnete Combiso užiť, vezmite si tabletu v obvyklom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať Combiso

Liečba je zvyčajne dlhodobá, nikdy neukončujte liečbu bez porady s lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

2. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa nemusia prejavovať u každého.

Časté nežiaduce účinky(môžu postihovať až 1 z 10 ľudí):

• pocit chladu alebo necitlivosti rúk a nôh,

• únava, závrat, bolesť hlavy (tieto príznaky sa vyskytujú najmä na začiatku liečby a zvyčajne vymiznú počas 1-2 týždňov od začiatku liečby),

• žalúdočné alebo črevné problémy ako pocit na vracanie, vracanie, hnačka alebo zápcha.

Menej časté (môžu postihovať až 1 zo 100 ľudí):

• svalová slabosť, svalové kŕče, pocit slabosti,

• spomalenie srdcovej činnosti, poruchy vedenia vzruchu v srdci, zhoršenie existujúceho srdcového zlyhania, ortostatická hypotenzia (pokles krvného tlaku pri vstávaní),

• poruchy spánku, depresia, nechutenstvo,

• zvýšenie cukru (glukózy) v krvi,

• dýchacie ťažkosti u pacientov s astmou alebo chronickým ochorením pľúc,

• reverzibilný (vratný) vzostup sérového kreatinínu a močoviny,

• zvýšenie hladín triglyceridov a cholesterolu, glykozúria (zvýšené hladiny cukru v moči),

• tráviace ťažkosti,

• zvýšené hladiny amyláz (enzýmov zúčastňujúcich sa na trávení),

• porucha rovnováhy tekutín a elektrolytov (najmä pokles draslíka, sodíka, horčíka a chloridov, zvýšenie vápnika),

Zriedkavé (môžu postihovať až 1 z 1000 ľudí):

• nočné mory, halucinácie,

• reakcie z precitlivenosti (alergické reakcie) ako svrbenie, náhle začervenanie tváre, vyrážka, najmä po vystavení na slnku,

• zvýšenie niektorých pečeňových enzýmov, zápal pečene, žltačka (žlté sfarbenie kože a očí),

• poruchy erekcie,

• poruchy sluchu,

• upchatý nos, soplenie,

• pokles tvorby sĺz, poruchy zraku,

• leukopénia (pokles počtu bielych krviniek), trombocytopénia (pokles krvných doštičiek).

Veľmi zriedkavé(môžu postihovať až 1 z 10 000 ľudí):

• zápal oka,

• alopécia (strata vlasov na hlave alebo na tele), zhoršenie psoriázy, objavenie sa vyrážok podobných psoriáze alebo kožnej formy lupus erythematosus (kožné ochorenie),

• bolesť na hrudníku,

• agranulocytóza (strata určitého typu bielych krviniek)

• metabolická alkalóza (stav nedostatočnej kyslosti krvi)

• pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy)

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

2. Ako uchovávať Combiso

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote do 25 C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na papierovej škatuľke a blistri po EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou, alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

2. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Combiso obsahuje

Liečivá sú bisoprololiumfumarát a hydrochlorotiazid.

Každá tableta Combisa 2,5 mg/6,25 mg obsahuje 2,5 mg bisoprololiumfumarátu a 6,25 mg hydrochlorotiazidu.

Každá tableta Combisa 5 mg/6,25 mg obsahuje 5 mg bisoprololiumfumarátu a 6,25 mg hydrochlorotiazidu.

Každá tableta Combisa 10 mg/6,25 mg obsahuje 10 mg bisoprololiumfumarátu a 6,25 mg hydrochlorotiazidu.

Ďalšie zložky sú granulovaná mikrokryštalická celulóza, mikrokryštalická celulóza, krospovidón, magnéziumstearát, žltý oxid železitý (E172)(Combiso 2,5 mg/6,25 mg Combiso 5 mg/6,25 mg), červený oxid železitý (E172)(Combiso 5 mg/6,25 mg).

Ako Combiso vyzerá a obsah balenia

Combiso 2,5 mg/6,25 mg sú žlté, okrúhle, obojstranne vypuklé tablety s priemerom 7 mm.

Combiso 5 mg/6,25 mg sú svetloružové, okrúhle, obojstranne vypuklé tablety s priemerom 7 mm.

Combiso 10 mg/6,25 mg sú biele, okrúhle, obojstranne vypuklé tablety s priemerom 7 mm.

Tablety sú dodávané v blistroch po 30, 60, 100 a 500 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

PRO.MED.CS Praha a.s.

Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika	Combiso 2,5 mg/5 mg/10 mg/6,25 mg
Slovenská republika	Combiso 2,5 mg/5 mg/10 mg/6,25 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 07/2013.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2012/08899, 2012/08900, 2012/08901

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Combiso 2,5 mg/6,25 mg

Combiso 5 mg/6,25 mg

Combiso 10 mg/6,25 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Combiso 2,5 mg/6,25 mg:

každá tableta obsahuje 2,5 mg bisoprololiumfumarátu a 6,25 mg hydrochlorotiazidu.

Combiso 5 mg/6,25 mg

každá tableta obsahuje 5 mg bisoprololiumfumarátu a 6,25 mg hydrochlorotiazidu.

Combiso 10 mg/6,25 mg

každá tableta obsahuje 10 mg bisoprololiumfumarátu a 6,25 mg hydrochlorotiazidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Combiso 2,5 mg/6,25 mg: žltá, okrúhla, bikonvexná tableta s priemerom 7 mm.

Combiso 5 mg/6,25 mg: svetloružová, okrúhla, bikonvexná tableta s priemerom 7 mm.

Combiso 10 mg/6,25 mg: biela, okrúhla, bikonvexná tableta s priemerom 7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ľahká až stredne ťažká hypertenzia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Zvyčajná počiatočná dávka je jedna tableta 2,5 mg bisoprololu/6,25 mg hydrochlorotiazidu raz denne.

Ak antihypertenzný účinok pri tomto dávkovaní nie je primeraný, dávka sa môže zvýšiť na 5 mg bisoprololu/6,25 mg hydrochlorotiazidu raz denne a ak odpoveď na liečbu stále nie je primeraná, dávka sa môže zvýšiť na 10 mg bisoprololu/6,25 mg hydrochlorotiazidu raz denne.

Poškodenie funkcie obličiek alebo pečene

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene alebo obličiek (klírens kreatinínu >30 ml/min) nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Nie sú k dispozícii pediatrické skúsenosti s Combisom, preto sa nemôže odporúčať jeho použitie u detí.

Spôsob podávania

Combiso sa má užívať ráno a môže sa užívať s jedlom. Tablety sa prehltnú celé bez rozhryznutia a zapijú sa s dostatočným množstvom tekutiny.

4.3 Kontraindikácie

Combiso je kontraindikované u pacientov:

• s precitlivenosťou na bisoprolol, hydrochlorotiazid, iné tiazidy, sulfónamidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• s akútnym srdcovým zlyhaním alebo počas epizód dekompenzácie srdcového zlyhania, ktoré

si vyžadujú i.v. inotropnú terapiu,

• s kardiogénnym šokom,

• s AV blokádou druhého alebo tretieho stupňa,

• so syndrómom chorého sínusu,

• so sinoatriálnou blokádou,

• so symptomatickou bradykardiou,

• s ťažkou bronchiálnou astmou alebo s ťažkou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc,

• s ťažkou formou periférneho artériového ochorenia alebo s ťažkou formou Raynaudovho syndrómu,

• s neliečeným feochromocytómom,

• s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ 30 ml/min),

• s ťažkým poškodením funkcie pečene,

• s metabolickou acidózou,

• s refraktérnou hypokaliémiou.

Všeobecne sa hydrochlorotiazid nemá kombinovať s lítiom alebo s liekmi, ktoré môžu spôsobiť ventrikulárnu tachykardiu typu torsade de pointes a s liekmi, ktoré nie sú antiarytmikami (pozri časť 4.5).

Combiso sa nemá používať počas dojčenia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba bisoprololom nesmie byť náhle prerušená, pokiaľ to nie je jasne indikované, pretože náhle prerušenie liečby bisoprololom môže viesť k akútnemu zhoršeniu stavu pacienta, najmä u pacientov s ischemickou chorobou srdca.

Combiso sa musí opatrne používať u pacientov:

• so sprievodným srdcovým zlyhaním,

• s diabetom mellitus s veľkými výkyvmi hodnôt glukózy v krvi, príznaky hypoglykémie môžu byť

maskované,

• s prísnym hladovaním,

• s AV blokádou prvého stupňa,

• s Prinzmetallovou angínou,

• s okluzívnym ochorením periférnych artérií. K zhoršeniu príznakov môže dôjsť najmä na začiatku liečby,

• s hypovolémiou,

• s poškodenou funkciou pečene.

Podobne ako iné betablokátory, bisoprolol môže zvyšovať citlivosť na alergény a závažnosť výskytu anafylaktických reakcií. To sa taktiež týka desenzibilizačnej liečby. Liečba adrenalínom nemusí mať vždy očakávaný terapeutický účinok.

Pacientom so psoriázou alebo so psoriázou v anamnéze sa môžu betablokátory (napr. bisoprolol) podávať iba po starostlivom zvážení pomeru prínosu a rizika liečby.

Symptómy tyreotoxikózy môžu byť maskované počas liečby bisoprololom.

Pacientom s feochromocytómom sa nesmie podať bisoprolol skôr, než po blokáde alfa receptorov.

U pacientov, ktorí sa chystajú podstúpiť zákrok v celkovej anestézii, anesteziológ si musí byť vedomý rizika betablokády. Ak je potrebné pred operáciou liečbu betablokátormi prerušiť, táto liečba sa má postupne znižovať a skončiť minimálne 48 hodín pred anestéziou.

Pri bronchiálnej astme, alebo inej chronickej obštrukčnej chorobe pľúc, ktoré môžu spôsobovať symptómy, je potrebné podávať súbežne bronchodilatačnú liečbu. U pacientov s astmou sa môže príležitostne vyskytnúť zvýšenie odporu dýchacích ciest, preto môže byť nutné zvýšenie dávky β₂-mimetík.

Ak sa vyskytne fotosenzitívna reakcia, odporúča sa ochrana častí tela vystavených slnku alebo umelému UV svetlu. V závažných prípadoch môže byť nutné liečbu ukončiť.

Dlhodobá, kontinuálna liečba hydrochlorotiazidom môže viesť k poruchám rovnováhy tekutín a elektrolytov, najmä ku hypokaliémii a hyponatriémii, taktiež ku hypomagneziémii, hypochloriémii a hyperkalciémii. Hypokaliémia spôsobuje vznik závažných porúch srdcového rytmu, najmä torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Počas dlhodobej liečby Combisom sa odporúča sledovať hladiny elektrolytov v sére (predovšetkým draslíka, sodíka, vápnika) kreatinínu a urey, hladiny lipidov v sére (cholesterol a triglyceridy), kyseliny močovej a taktiež glukózy.

U pacientov s hyperurikémiou môže dôjsť ku zvýšeniu rizika záchvatu dny.

Pediatrická populácia

Nie sú k dispozícii pediatrické skúsenosti s Combisom, preto sa nemôže odporúčať jeho použitie u detí.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých pacientov.

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú

Lítium: Combiso môže zosilniť kardiotoxický a neurotoxický účinok lítia, prostredníctvom zníženia vylučovania lítia.

Antagonisty vápnika typu verapamilu a diltiazemu:Negatívny účinok na kontraktilitu a atrioventrikulárne vedenie. Intravenózne podanie verapamilu u pacientov liečených betablokátorom môže viesť k ťažkej hypotenzii a atrioventrikulárnemu bloku.

Centrálne pôsobiace antihypertenzíva:Súbežné užívanie centrálne pôsobiacich antihypertenzív môže viesťk ďalšiemu zníženiu srdcovej frekvencie a srdcového výdaja a k vazodilatácii. Náhle prerušenie môže spôsobiť zvýšenie rizika „rebound“ hypertenzie.

Kombinácie, pri ktorých je nutná zvýšená opatrnosť

Antagonisty vápnika dihydropyridínového typu: súbežné podávanie môže zvýšiť riziko hypotenzie a nie je možné vylúčiť zvýšené riziko ďalšieho zhoršovania funkcie ventrikulárnej pumpy u pacientov so zlyhaním srdca.

Súbežné užívanie iných antihypertenzív alebo liekov, ktoré môžu spôsobiť zníženie krvného tlakumôže zvýšiť riziko hypotenzie.

ACE inhibítory, antagonisty angiotenzínu II:riziko významného poklesu krvného tlaku a/alebo akútneho renálneho zlyhania na začiatku liečby ACE inhibítorom u pacientov s existujúcou depléciou sodíka (zvlášť u pacientov so stenózou renálnej artérie). Ak došlo pred liečbou diuretikom k deplécii sodíka, liečba diuretikom musí byť 3 dni pred začatím liečby ACE inhibítorom prerušená alebo sa má liečba začať s nižšou dávkou.

Antiarytmiká I. triedy: môže dôjsť k zosilneniu účinku na trvanie atrioventrikulárneho vedenia a k zvýšeniu negatívneho inotropného účinku.

Antiarytmiká III. triedy: môže dôjsť k zosilneniu účinku na trvanie atrioventrikulárneho vedenia.

Antiarytmiká, ktoré indukujú torsade de pointes:hypokaliémia môže podporiť vznik torsade de pointes.

Látky bez antiarytmického potenciálu, ktoré môžu indukovať torsade de pointes: hypokaliémia môže podporiť výskyt torsade de pointes.

Parasympatomimetiká: súbežné užívanie môže spôsobiť predĺženie času atrioventrikulárneho vedenia a zvýšenie rizika bradykardie.

Lokálne betablokátory (napr. očné kvapky určené na liečbu glaukómu) môžu zvýšiť systémové účinky

bisoprololu.

Inzulín a perorálne antidiabetiká: zvýšenie hypoglykemického účinku. Blokáda β-adrenoreceptorov môže maskovať symptómy hypoglykémie.

Anestetiká: potlačenie reflexnej tachykardie a zvýšenie rizika hypotenzie.

Srdcové glykozidy: predĺženie času atrioventrikulárneho prevodu a zníženie srdcovej frekvencie. Ak sa vyskytne hypokaliémia a/alebo hypomagneziémia počas liečby Combisom, môže byť zvýšená citlivosť myokardu na srdcové glykozidy, čo spôsobuje zosilnenie účinku a nežiaducich účinkov glykozidov.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID):NSAID môžu znížiť hypotenzný účinok. U pacientov, u ktorých sa vyvinie hypovolémia, môže súbežné užívanie nesteroidných protizápalových liekov vyvolať akútne renálne zlyhanie.

ß-sympatomimetiká:kombinácia s bisoprololom môže vzájomne znížiť účinky oboch liekov.

Sympatomimetiká, ktoré aktivujú ß- aj α-adrenoreceptory:kombinácia s bisoprololom môže viesť k zvýšeniu krvného tlaku. Takéto interakcie sú viac pravdepodobné v prípade neselektívnych ß-blokátorov.

Lieky vyvolávajúce stratu draslíkamôžu viesť k zvýšeným stratám draslíka.

Metyldopa: v ojedinelých prípadoch bola popísaná hemolýza z dôvodu tvorby protilátok voči hydrochlorotiazidu.

Účinok látok znižujúcich hladinu kyseliny močovejmôže byť znížený pri súbežnom podávaní Combisa.

Cholestyramín, cholestipol: znižujú absorpciu hydrochlorotiazidovej zložky Combisa.

Kombinácie, ktoré treba brať do úvahy

Meflochín: zvýšené riziko bradykardie.

Kortikosteroidy:zníženie antihypertenzného účinku.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bisoprolol

Bisoprolol má farmakologické účinky, ktoré môžu spôsobiť škodlivé účinky na graviditu a/alebo plod/novorodenca. Betablokátory vo všeobecnosti znižujú perfúziu placenty, čo býva spojené s retardáciou rastu, intrauterínnou smrťou, potratom alebo predčasným pôrodom. U plodu a novorodenca sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky (napr. hypoglykémia a bradykardia). Ak je potrebná liečba betablokátormi, uprednostňujú sa β₁-selektívne blokátory adrenoreceptorov.

Hydrocholorotiazid

Skúsenosti s používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú limitované. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.

Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu môže jeho použitie počas druhého a tretieho trimestra zahŕňať fetoplacentárnu perfúziu a môže spôsobiť fetálne a neonatálne účinky ako sú ikterus, porucha elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu gestačného edému, gestačnej hypertenzie alebo preeklampsie z dôvodu rizika zníženia plazmatického objemu a placentárnej hypoperfúzie bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u gravidných žien okrem zriedkavých situácií, kedy nemôže byť použitá žiadna iná liečba.

Laktácia

Combiso sa neodporúča užívať u žien počas laktácie, pretože bisoprolol sa môže vylučovať a hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka v minimálnom množstve. Hydrochlorotiazid môže znižovať tvorbu mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Všeobecne Combiso nemá žiadne alebo má minimálne účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak, v závislosti od individuálnej odpovede pacienta na liečbu, môže sa vyskytnúť zhoršenie schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Toto je potrebné brať do úvahy najmä na začiatku liečby a pri zmene liečby alebo v súvislosti s užívaním alkoholu.

4.8 Nežiaduce účinky

Časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) vrátane ojedinelých prípadov.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: leukopénia, trombocytopénia

Veľmi zriedkavé: agranulocytóza

Poruchy metabolizmus a výživy

Menej časté: nechutenstvo, hyperglykémia, hyperurikémia, poruchy vodného a minerálneho metabolizmu (najmä hypokaliémia a hyponatriémia, tiež hypomagneziémia a hypochloriémia, ako aj hyperkalciémia)

Veľmi zriedkavé: metabolická alkalóza

Psychické poruchy

Menej časté: depresia, poruchy spánku

Zriedkavé: nočné mory, halucinácie

Poruchy nervového systému

Časté: závrat*, bolesť hlavy*

Poruchy oka

Zriedkavé: znížené slzenie (treba brať do úvahy u pacientov, ktorí nosia kontaktné šošovky), poruchy zraku

Veľmi zriedkavé: konjunktivitída

Poruchy ucha a labyrintu

Zriedkavé: poruchy sluchu

Poruchy srdca a poruchy srdcovej činnosti

Menej časté: bradykardia, poruchy AV vedenia, zhoršenie existujúceho srdcového zlyhania

Poruchy ciev

Časté: pocity chladu alebo necitlivosti končatín

Menej časté: ortostatická hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: bronchospazmus u pacientov s bronchiálnou astmou alebo obštrukčnou chorobou

v anamnéze

Zriedkavé: alergická rinitída.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: gastrointestinálne ťažkosti ako nauzea, vracanie, hnačka, obstipácia

Menej časté: abdominálne ťažkosti

Veľmi zriedkavé: pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: hepatitída, žltačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé: hypersenzitívne reakcie ako svrbenie, začervenanie tváre, vyrážky, fotodermatitída, purpura, urtikária

Veľmi zriedkavé: alopécia, kožný lupus erythematosus. Betablokátory môžu provokovať alebo zhoršiť psoriázu alebo spôsobiť vyrážky podobné psoriáze.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: svalová slabosť, svalové kŕče

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Zriedkavé: poruchy potencie

Celkové poruchy

Časté: únava*

Menej časté: asténia

Veľmi zriedkavé: bolesť na hrudníku

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté: zvýšené hladiny amyláz, reverzibilné zvýšenie sérového kreatinínu a urey, zvýšené hladiny triacylglycerolov a cholesterolu, glykozúria.

Zriedkavé: zvýšené hladiny hepatálnych enzýmov (AST, ALT).

*Tieto symptómy sa vyskytujú najmä na začiatku liečby. Bývajú mierne a väčšinou vymiznú v priebehu 1-2 týždňov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Najčastejšie očakávané prejavy predávkovania betablokátormi sú bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus, akútne srdcové zlyhanie a hypoglykémia. Medzi jednotlivcami existujú výrazné rozdiely v citlivosti na jednorazovú vysokú dávku bisoprololu, pričom pravdepodobne veľmi citliví sú pacienti so srdcovým zlyhaním.

Klinický obraz akútneho alebo chronického predávkovania hydrochlorotiazidom je charakteristický rozsahom straty tekutín a elektrolytov. Najčastejšími prejavmi sú závrat, nauzea, somnolencia, hypovolémia, hypotenzia, hypokaliémia.

Liečba

Všeobecne, ak sa vyskytne predávkovanie, je potrebné liečbu Combisom prerušiť a odporúča sa poskytnúť podpornú a symptomatickú liečbu.

Limitované údaje naznačujú, že bisoprolol je ťažko dialyzovateľný. Množstvo hydrochlorotiazidu, ktoré je možné odstrániť hemodialýzou nebolo stanovené.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kombinácia adrenergného blokátora (β₁-selektívneho) a tiazidového

diuretika

ATC kód: C07BB07

Combiso obsahuje kombináciu dvoch liečiv: bisoprolol a hydrochlorotiazid.

Bisoprolol je vysoko β₁-selektívny adrenergný blokátor, ktorý nemá žiadnu vnútornú sympatomimetickú aktivitu ani signifikantné membránu-stabilizujúce účinky.

Rovnako ako v prípade ďalších blokátorov β₁-receptorov, mechanizmus antihypertenzného účinku bisoprololu nie je celkom jasný. Ukázalo sa však, že spôsobuje výrazné zníženie plazmatickej hladiny renínu a spomaľuje frekvenciu srdca.

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum s antihypertenzným účinkom. Jeho diuretický účinok je spôsobený inhibíciou aktívneho transportu Na⁺z renálnych tubulov do krvi, čo ovplyvňuje reabsorpciu Na⁺.

Klinické štúdie ukázali, že antihypertenzný účinok týchto dvoch liekov je aditívny. Bola dokázaná účinnosť najnižšej dávky 2,5 mg/6,25 mg v liečbe miernej až stredne závažnej esenciálnej hypertenzie.

Nežiaduce účinky zahŕňajúce hypokaliémiu (hydrochlorotiazid), bradykardiu, asténiu a bolesť hlavy (bisoprolol) sú závislé od dávky.

Kombinácia 2 liečiv v štvrtinových/polovičných dávkach používaných v monoterapii (2,5 mg/6,25 mg) znižuje výskyt týchto nežiaducich účinkov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bisoprolol

Absorpcia: T_maxsa pohybuje od 1 do 4 hodín.

Biologická dostupnosť je vysoká (88 %); prvostupňový metabolizmus v pečeni je veľmi slabý; a absorpcia nie je ovplyvnená príjmom potravy. Kinetické správanie je lineárne v rozmedzí dávok od 5 do 40 mg.

Distribúcia: 30 % bisoprololu sa viaže na plazmatické bielkoviny a distribučný objem je veľký (približne 3 l/kg).

Biotransformácia: 40 % podaného bisoprololu sa metabolizuje v pečeni. Metabolity bisoprololu sú inaktívne.

Eliminácia: Plazmatický eliminačný polčas je 11 hodín.

Hodnoty hepatálneho a renálneho klírensu sú približne porovnateľné a polovica podanej dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme, spolu s metabolitmi. Celkový klírens je približne 15 l/h.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia: Biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu sa u jednotlivcov líši a pohybuje sa v rozmedzí 60 -80 %. T_maxje v rozmedzí 1,5 až 5 hodín (s priemerom približne 4 hodiny).

Distribúcia: Väzba na plazmatické bielkoviny predstavuje približne 40 %.

Eliminácia: Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje a prakticky všetok sa vylúči v nezmenenej forme glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou. Konečný eliminačný polčas hydrochlorotiazidu je približne 8 hodín.

U pacientov s renálnou insuficienciou a/alebo srdcovým zlyhaním je renálny klírens a eliminačný polčas hydrochlorotiazidu znížený. To isté platí pre starších pacientov, ktorí navyše vykazujú vzostup C_max.

Hydrochlorotiazid prechádza placentárnou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štandardné predklinické skúšky toxicity (testy dlhodobej toxicity, mutagenity, genotoxicity a karcinogenity) nepreukázali škodlivosť bisoprololu a hydrochlorotiazidu pre človeka.

Rovnako ako ostatné betablokátory, mal bisoprolol podávaný vo vysokých dávkach pri skúškach na zvieratách toxické účinky na samice (zníženie príjmu potravy a pokles hmotnosti) a na embryo/plod (nárast počtu neskorých abortov, zníženie pôrodnej hmotnosti, retardácia fyzického vývinu do konca obdobia dojčenia). Bisoprolol a rovnako hydrochlorotiazid však neukázali žiadne teratogénne účinky. Nebol pozorovaný vzostup toxicity, keď sa obe liečivá podávali spolu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Granulovaná mikrokryštalická celulóza

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón

Magnéziumstearát

Combiso 2,5 mg/6,25 mg:

Žltý oxid železitý (E172)

Combiso 5 mg/6,25 mg:

Červený oxid železitý (E172)

Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister: OPA/Al/PVC-Al, škatuľa

Veľkosť balenia: 30, 60, 100, 500 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PRO.MED.CS Praha a.s.

Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Combiso 2,5 mg/6,25 mg: 58/0294/13-S

Combiso 5 mg/6,25 mg: 58/0295/13-S

Combiso 10 mg/6,25 mg: 58/0296/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU