PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Cotamox 25 mg

filmom obalené tablety

Exemestán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Cotamox a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Cotamox

3. Ako užívať Cotamox

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Cotamox

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE COTAMOXA NA ČO SA POUŽÍVA

Cotamox patrí do skupiny liekov známych ako inhibítory aromatázy.

Tieto lieky ovplyvňujú látku nazývanú aromatáza, ktorá je potrebná pre tvorbu ženských pohlavných hormónov, estrogénov, najmä u žien po menopauze (po prechode). Zníženie hladiny estrogénu v tele je spôsob liečby hormonálne závislého karcinómu (zhubného nádoru) prsníka.

Cotamox sa používa na liečbu hormonálne závislého včasného karcinómu prsníka u žien po menopauze ako pokračovanie po ukončenej 2- až 3-ročnej liečbe tamoxifénom.

Cotamox sa taktiež používa na liečbu hormonálne závislého pokročilého karcinómu prsníka u žien po menopauze, keď iná hormonálna liečba dostatočne neúčinkovala.

2. SKÔR AKO UŽIJETE COTAMOX

Neužívajte Cotamox

- ak ste alebo ste boli alergická (precitlivená) na exemestán (liečivo v Cotamoxe) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Cotamoxu. Úplný zoznam pomocných látok pozri v časti 6 („Čo Cotamox obsahuje“),

- ak ste ešte neprešli menopauzou, to znamená, ak ešte stále máte menštruáciu,

- ak ste tehotná, ak by ste mohli byť tehotná alebo dojčíte.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Cotamoxu

- Pred začatím liečby Cotamoxom Vám lekár možno bude chcieť urobiť krvné testy, aby sa ubezpečil, že už ste po menopauze.

- Pred užitím Cotamoxu povedzte Vášmu lekárovi, či máte ochorenie pečene alebo obličiek.

- Ak ste niekedy trpeli alebo v súčasnosti trpíte stavom, ktorý ovplyvňuje pevnosť Vašich kostí, povedzte to Vášmu lekárovi. Lekár možno bude chcieť pred liečbou Cotamoxom a počas nej zmerať hustotu Vašich kostí, pretože lieky tejto skupiny znižujú hladiny ženských pohlavných hormónov a to môže viesť k úbytku minerálov v kostiach, čo môže znížiť ich pevnosť.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi.

Cotamox sa nemá podávať súbežne s hormonálnou substitučnou liečbou.

Ak užívate Cotamox, nasledujúce lieky sa majú používať s opatrnosťou. Oznámte Vášmu lekárovi, ak užívate lieky, ako:

- rifampicín (antibiotikum),

- karbamazepín alebo fenytoín (lieky proti kŕčom používané na liečbu epilepsie),

- rastlinné lieky z ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) alebo prípravky, ktoré ho obsahujú.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Neužívajte Cotamox, ak ste tehotná alebo ak dojčíte.

Ak ste tehotná alebo si myslíte, že by ste mohli byť tehotná, oznámte to svojmu lekárovi.

Porozprávajte sa s Vaším lekárom o použití antikoncepcie, pokiaľ je možnosť, že by ste mohli otehotnieť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Ak sa cítite ospalá, slabá alebo máte závraty počas užívaniaCotamoxu, nemáte viesť vozidlo ani obsluhovať stroje.

3. AKO UŽÍVAŤ COTAMOX

Dospelé a staršie pacientky

Tablety Cotamoxu sa užívajú perorálne (ústami), po jedle, vždy v približne v rovnakom čase každý deň. Váš lekár vám povie, ako užívať Cotamox a ako dlho. Odporúčaná dávka je jedna 25 mg tableta denne.
Aj keď sa cítite dobre, neprestaňte tablety užívať, pokiaľ Vám tak nepovie Váš lekár.

Ak potrebujete ísť do nemocnice počas užívania Cotamoxu, informujte zdravotnícky personál o tom, aké lieky užívate.

Deti

Cotamox nie je vhodný pre deti.

Ak užijete viac Cotamoxu, ako máte

Ak ste náhodne užili príliš veľa tabliet, okamžite sa obráťte na svojho lekára alebo choďte priamo na pohotovosť do najbližšej nemocnice. Ukážte im balenie Cotamoxu.

Ak zabudnete užiť Cotamox

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak zabudnete užiť tabletu, užite ju hneď, ako si spomeniete. Ak je už takmer čas na užitie ďalšej dávky, užite ju vo zvyčajnom čase.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Cotamox môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Vo všeobecnosti je Cotamox dobre znášaný a nasledujúce vedľajšie účinky pozorované u pacientok, ktoré užívali Cotamox, sú väčšinou mierneho až stredne závažného stupňa. Väčšina vedľajších účinkov sa vyskytuje v súvislosti s nedostatkom estrogénov (napr. návaly horúčavy).

Veľmi časté vedľajšie účinky(vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 pacientok):

- ťažkosti so spánkom

- bolesť hlavy

- návaly horúčavy

- nevoľnosť

- zvýšené potenie

- bolesť svalov a kĺbov (vrátane zápalu kostí a kĺbov, bolestí chrbta, zápalu kĺbov a stuhnutosti kĺbov)

- únava.

Časté vedľajšie účinky(vyskytujú sa u 1 až 10 pacientok zo 100):

- strata chuti do jedla

- depresia

- závraty, syndróm karpálneho tunela (kombinácia mravčenia, znecitlivenia a bolesti celej ruky okrem malíčka)

- bolesť brucha, vracanie, zápcha, poruchy trávenia, hnačka

- vyrážka, vypadávanie vlasov

- rednutie kostí, čo môže spôsobiť zníženie ich pevnosti (osteoporóza) a v niektorých prípadoch viesť ku vzniku zlomenín (zlomeniny alebo praskliny)

- bolesť, opuch rúk a nôh.

Menej časté vedľajšie účinky(vyskytujú sa u 1 až 100 pacientok z 1 000):

- ospalosť

- svalová slabosť.

Môže sa vyskytnúť zápal pečene (hepatitída). Príznaky zahŕňajú pocity celkovej nepohody, nevoľnosť, žltačku (zožltnutie pokožky a očných bielok), svrbenie, bolesť brucha na pravej strane a stratu chuti do jedla. Ak si myslíte, že máte ktorýkoľvek z týchto príznakov, ihneď kontaktujte Vášho lekára.

Ak Vám urobili krvné testy, môžu Vás upozorniť, že sa zaznamenali zmeny vo funkcii Vašej pečene. Môžu sa objaviť zmeny v množstve niektorých krviniek (biele krvinky) a krvných doštičiek cirkulujúcich v krvi, najmä u pacientok, ktoré majú lymfopéniou (znížený počet bielych krviniek v krvi).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤCOTAMOX

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Cotamox po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke za označením EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Cotamox obsahuje

• Liečivo je exemestán. Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestánu.

• Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: povidón K30, kukuričný škrob (bielený), predželatinovaný škrob (čiastočne), sodná soľ karboxymetylškrobu typu A, mikrokryštalická celulóza typu 101, mastenec, bezvodý koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát a polysorbát 80.

Filmový obal tablety:polyvinylalkohol (čiastočne hydrolyzovaný), mastenec, makrogol 3350, oxid titaničitý (E 171).

Ako vyzerá Cotamox a obsah balenia

Cotamox 25 mg sú: biele, okrúhle, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety s rovnakým vzhľadom a hladkými okrajmi.

Veľkosti balenia:

Blistrové balenia: 10, 30, 40, 60, 90 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

Výrobca

S.C. Sindan-Pharma SRL

11, Ion Mihalache Blvd.

011171 Bucharest

Rumunsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Francúzsko Cotamox 25 mg, comprimé pelliculé

Bulharsko Exemestane Actavis

Cyprus Exemestane/Actavis

Česká republika Exemestan Actavis 25 mg

Grécko Exemestane/Actavis

Estónsko Exemestane Actavis

Maďarsko Cotamox

Lotyšsko Exemestane Actavis

Litva Exemestane Actavis

Poľsko Cotamox

Rumunsko Exemestan Actavis 25 mg comprimate filmate

Slovenská republika Cotamox 25mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 01/2011.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Cotamox 25 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestánu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Cotamox 25 mg sú: biele, okrúhle, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety s rovnakým vzhľadom a hladkými okrajmi.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Adjuvanvná liečba včasného invazívneho karcinómu prsníka, pozitívneho na estrogénové receptory, u postmenopauzálnych žien po 2 – 3 rokoch iniciálnej adjuvantnej liečby tamoxifénom.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka u žien v stave prirodzenej alebo umelo navodenej menopauzy, u ktorých ochorenie postupuje aj napriek antiestrogénovej terapii. U pacientok negatívnych na estrogénové receptory sa účinnosť liečby nedokázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka Cotamoxu je jedna 25 mg filmom obalená tableta, ktorá sa užíva jedenkrát denne po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba Cotamoxompokračovať až do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej liečby (tamoxifén, po ktorom nasleduje Cotamox) alebo sa ukončí skôr v prípade, že nastane recidíva nádoru.

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba Cotamoxom pokračovať až do evidentnej progresie tumoru.

U pacientok s insuficienciou pečene alebo obličiek sa nevyžadujú úpravy dávky (pozri časť 5.2.).

Deti

Cotamox sa neodporúča u detí.

4.3 Kontraindikácie

Známa precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok.

Premenopauzálne ženy a tehotné alebo dojčiace ženy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Exemestán sa nemá podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom. Preto, ak je to z klinického hľadiska vhodné, postmenopauzálny stav sa má potvrdiť vyšetrením hladín LH, FSH a estradiolu.

Exemestán sa má používať s opatrnosťou u pacientok s poškodením funkcie pečene alebo obličiek.

Exemestán je látka silne znižujúca hladinu estrogénu a po jeho podaní sa pozoroval úbytok minerálnej hustoty kostí a zvýšenie frekvencie vzniku zlomenín (pozri časť 5.1). Počas adjuvantnej liečby exemestánom si ženy s osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy majú dať na začiatku liečby vyšetriť minerálnu hustotu kostí denzitometriou. Hoci nie sú k dispozícii adekvátne údaje, ktoré by preukázali účinky liečby zníženej minerálnej hustoty kostí spôsobenej exemestánom, u rizikových pacientok je potrebné začať liečbu osteoporózy. Pacientky liečené Cotamoxom treba pozorne sledovať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Údaje in vitroukázali, že liek sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP)3A4 a aldoketoreduktázy (pozri časť 5.2.) a neinhibuje žiadny z hlavných izoenzýmov CYP. V klinickej farmakokinetickej štúdii sa pri špecifickej inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázali signifikantné účinky na farmakokinetiku exemestánu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP450, pri dávke 600 mg denne a jednotlivej dávke exemestánu 25 mg, bola AUC exemestánu znížená o 54 % a c_maxo 41 %. Aj keď klinická relevancia tejto interakcie nebola vyhodnotená, súbežné podávanie liečiv, ako rifampicín, antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepin) a rastlinných prípravkov obsahujúcich Hypericum perforatum(ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe, že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť exemestánu.

Exemestán sa má opatrne používať s liekmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 a majú len úzke terapeutické okno. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti so súbežným použitím exemestánu s inými liekmi proti rakovine.

Exemestán sa nemá súbežne podávať s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by mohli potláčať jeho farmakologický účinok.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Klinické údaje o expozícii gravidných žien exemestánunie sú dostupné. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Cotamox je preto u gravidných žien kontraindikovaný.

Laktácia

Nie je známe či sa exemestán vylučuje do materského mlieka. Cotamox sa nemá podávať dojčiacim ženám.

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo v reprodukčnom veku

Je potrebné, aby lekár s pacientkou prediskutoval potrebu používania vhodnej antikoncepcie u žien s možnosťou otehotnenia, vrátane žien v perimenopauzálnom stave alebo žien, ktoré nedávno prešli do postmenopauzy, až kým nie je ich postmenopauzálny stav úplne preukázaný (pozri časť 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní lieku bola hlásená ospalosť, somnolencia, asténia a závraty. Pacientky majú byť poučené, že ak sa tieto účinky objavia, ich fyzické a/alebo psychické schopnosti, ktoré sa vyžadujú pri obsluhe strojov alebo vedení vozidla, môžu byť znížené.

4.8 Nežiaduce účinky

Exemestán sa vo všeobecnosti dobre toleroval vo všetkých klinických štúdiách pri štandardnej dávke 25 mg/deň a nežiaduce účinky boli zväčša ľahkého až stredne ťažkého stupňa.

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdií vystúpilo 7,4 % pacientok s včasným karcinómom prsníka, ktorým sa exemestánpodával v rámci adjuvantnej liečby po iniciálnej liečbe tamoxifénom. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli návaly horúčavy (22 %), bolesť kĺbov (18 %) a únava (16 %).

Z celkovej populácie pacientok s pokročilým karcinómom prsníka zo štúdií vystúpilo kvôli nežiaducim účinkom 2,8 %. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli návaly horúčavy (14 %) a nevoľnosť (12 %).

Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať bežným farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénov (napr. návaly horúčavy).

Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie výskytu.

Frekvecia výskytu je definovaná nasledovne:

Veľmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov)

Poruchy metabolizmu a výživy:

Časté anorexia

Psychické poruchy:

Veľmi časté nespavosť

Časté depresia

Poruchy nervového systému:

Veľmi časté bolesť hlavy

Časté závraty, syndróm karpálneho tunela

Menej časté ospalosť

Poruchy ciev:

Veľmi časté návaly horúčavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Veľmi časté nevoľnosť

Časté bolesť brucha, vracanie, zápcha, dyspepsia, hnačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Veľmi časté zvýšené potenie

Časté vyrážky, vypadávanie vlasov

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Veľmi časté bolesť kĺbov, kostí a svalov (zahŕňa: bolesť kĺbov a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesť chrbta, artritídu, bolesť svalov a stuhnutosť kĺbov)

Časté osteoporóza, zlomenina

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Veľmi časté únava

Časté bolesť, periférny edém

Menej časté asténia

Poruchy krvi a lymfatického systému

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka sa zriedkavo hlásila trombocytopénia a leukopénia. Občasný úbytok lymfocytov sa pozoroval u približne 20 % pacientok, ktoré užívali exemestán, predovšetkým u pacientok s preexistujúcou lymfopéniou. Stredné hodnoty lymfocytov u týchto pacientok sa však v priebehu času významne nezmenili a nepozoroval sa žiadny korešpondujúci zvýšený výskyt vírusových infekcii. Tieto účinky sa nepozorovali u pacientok liečených v štúdiách zameraných na včasný karcinóm prsníka.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Pozorovalo sa zvýšenie parametrov funkčných pečeňových testov vrátane enzýmov, bilirubínu a alkalickej fosfatázy.

Nižšie uvedená tabuľka ukazuje častosť výskytu vopred špecifikovaných nežiaducich účinkov a ochorení v štúdii zameranej na včasný karcinóm prsníka (IES) bez ohľadu na príčinnosť, hlásených pacientkami, ktoré podstúpili liečbu v rámci štúdie, až do 30 dní od skončenia tejto liečby.

Nežiaduce účinky a ochorenia	Exemestán (n = 2 249)	Tamoxifén (n = 2 279)
Návaly horúčavy	491 (21,8 %)	457 (20,1 %)
Únava	367 (16,3 %)	344 (15,1 %)
Bolesti hlavy	305 (13,6 %)	255 (11,2 %)
Nespavosť	290 (12,9 %)	204 (9,0 %)
Zvýšené potenie	270 (12,0 %)	242 (10,6 %)
Gynekologické ťažkosti	235 (10,5 %)	340 (14,9 %)
Závraty	224 (10,0 %)	200 (8,8 %)
Nevoľnosť	200 (8,9 %)	208 (9,1 %)
Osteoporóza	116 (5,2 %)	66 (2,9 %)
Krvácanie z pošvy	90 (4,0 %)	121 (5,3 %)
Ďalší primárny karcinóm	84 (3,6 %)	125 (5,3 %)
Vracanie	50 (2,2 %)	54 (2,4 %)
Poruchy zraku	45 (2,0 %)	53 (2,3 %)
Trombembólia	16 (0,7 %)	42 (1,8 %)
Osteoporotická fraktúra	14 (0,6 %)	12 (0,5 %)
Infarkt myokardu	13 (0,6 %)	4 (0,2 %)

V štúdii IES bola frekvencia výskytu ischemických srdcových príhod v skupine s exemestánom 4,5 % oproti 4,2 % v skupine s tamoxifénom. Žiadny signifikantný rozdiel sa pre jednotlivú kardiovaskulárnu príhodu vrátane hypertenzie (9,9 % oproti 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % oproti 0,2 %) a srdcového zlyhávania (1,1% oproti 0,7%) nezaznamenal.

V štúdii IES sa exemestán v porovnaní s tamoxifénom spájal s vyšším výskytom hypercholesterolémie (3,7 % oproti 2,1 %).

V oddelenej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u postmenopauzálnych žien s včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom, liečených exemestánom (n = 73) alebo placebom (n = 73) počas 24 mesiacov, sa exemestán spájal s priemerným znížením HDL‑cholesterolu v plazme o 7 – 9 % oproti 1 % zvýšeniu pri podávaní placeba. V skupine s exemestánom sa tiež zaznamenalo 5 – 6 % zníženie apolipoproteínu A1 oproti 0 – 2 % v skupine s placebom. Účinok na iné analyzované lipidové parametre (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín‑B a lipoproteín‑a) bol v obidvoch liečebných skupinách veľmi podobný. Klinický význam týchto výsledkov nie je jasný.

V štúdii IES sa v skupine s exemestánom v porovnaní s tamoxifénom pozorovala vyššia frekvencia výskytu žalúdočného vredu (0,7 % oproti < 0,1 %). Väščina pacientok so žalúdočným vredom liečených exemestánom sa súbežne liečila nesteroidnými antiflogistikami (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) a/alebo už mali túto liečbu v anamnéze.

Výskyt nežiaducich účinkov po uvedení lieku na trh

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholestatická hepatitída.

Keďže nežiaduce účinky sú hlásené dobrovoľne z populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo stanoviť ich frekvenciu výskytu alebo stanoviť príčinnú súvislosť s expozíciou lieku.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách sa exemestán podával zdravým dobrovoľníčkam v jednotlivej dávke do 800 mg denne a postmenopauzálnym ženám s pokročilým karcinómom prsníka v jednotlivej dávke do 600 mg denne. Tieto dávky boli dobre tolerované. Jednotlivá dávka exemestánu, ktorá by mohla viesť k život ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov a psov sa letalita zaznamenala po jednotlivej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000- a 4 000-násobku odporúčanej dávky u ľudí v mg/m². Pri predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická. Indikuje sa všeobecná podporná liečba vrátane častého monitorovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacientky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, inhibítory enzýmov.

ATC kód: L02BG06

Exemestán je ireverzibilný, steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou podobný prirodzenému substrátu, androstendiónu. U postmenopauzálnych žien sa estrogény tvoria predovšetkým premenou androgénov na estrogény pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. U postmenopauzálnych žien exemestán významne znižoval sérovú koncentráciu estrogénov začínajúc perorálnou dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu ( 90 %) pri dávke 10 – 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených dávkou 25 mg denne sa celková aromatizácia v tele znížila o 98 %.

Exemestán nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu. Pozorovala sa mierna androgénna aktivita – hlavne pri vysokých dávkach, pravdepodobne spôsobená 17-hydroxyderivátom, V štúdiách s viacnásobnými dennými dávkami exemestánnemal preukázateľný vplyv na biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, stanovenú pred stimuláciou ACTH alebo po nej, čím sa preukázala jeho selektivita, čo sa týka ostatných enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná.

Pozorovalo sa mierne zvýšenie sérových hladín LH a FSH, nezávislé od dávky, aj pri nízkom dávkovaní: tento účinok sa však pre túto farmakologickú skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na úrovni hypofýzy, ako dôsledku poklesu hladín estrogénov, ktoré stimulujú sekréciu gonadotropínov hypofýzou aj u postmenopauzálnych žien.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka

V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 4 724 postmenopauzálnych pacientok s primárnym karcinómom prsníka pozitívnym na estrogénové receptory alebo s neznámym stavom, čo sa týka estrogénových receptorov, boli pacientky, ktoré po adjuvantnej 2 – 3-ročnej liečbe tamoxifénom zostali bez ochorenia, randomizované do 2 liečebných skupín: 3- až 2-ročná liečba exemestánom (25 mg/deň) alebo tamoxifénom (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5‑ročnú hormonálnu liečbu.

Po liečbe s mediánom dĺžky približne 30 mesiacov a sledovaní s mediánom dĺžky približne 52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestánom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená s klinicky a štatisticky signifikantným zlepšením prežívania bez ochorenia (disease free survival, DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifenom. Analýza ukázala, že v pozorovanom období štúdie exemestán v porovnaní s tamoxifénom znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 % (hazard ratio 0,76; p = 0,00015). Prospešný účinok exemestánu v porovnaní s tamoxifénom, čo sa DFS týka, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestán tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho karcinómu prsníka (hazard ratio 0,57, p = 0,04158).

V celej populácii štúdie sa pozorovala tendencia k zlepšeniu celkového prežívania pre exemestán (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí) s hazard ratio 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), čo znamená 15 % zníženie rizika úmrtia v prospech exemestánu. Štatisticky signifikantné 23 % zníženie rizika úmrtia (hazard ratio pre celkové prežívanie 0,77; Wald Chi-square test: p = 0,0069) sa pre exemestán v porovnaní s tamoxifenom pozorovalo po prispôsobení na vopred špecifikované prognosické faktory (napr. stav estrogénových receptorov, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie hormonálnej substitučnej liečby (hormone replacement therapy, HRT) alebo bisfosfonátov).

Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (intention to treat population, ITT) a u pacientok pozitívnych na estrogénové receptory (ER+) sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

* log-rank test

Pacientky s ER+ =pacientky pozitívne na estrogénové receptory

^aPrežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny.

^bPrežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo úmrtia z dôvodu karcinómu prsníka

^cPrežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo úmrtia z dôvodu karcinómu prsníka.

^dCelkové prežívanie je definované ako výskyt úmrtia z akejkoľvek príčiny.

V dodatočnej analýze podskupiny pacientok s pozitívnym alebo neznámym stavom estrogénových receptorov bolo neprispôsobené hazard ratio pre celkové prežívanie 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), čo predstavuje klinicky a štatisticky signifikantné 17 % zníženie rizika úmrtia.

Výsledky z podštúdie zameranej na stav kostí preukázali, že u žien liečených exemestánom po 2- až 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastal mierny úbytok minerálnej hustoty kostí. V celej štúdii sa po 30 mesiacoch liečby výskyt zlomenín zvýšil u pacientok liečených exemestánom v porovnaní s pacientkami liečenými tamoxifénom (4,5 % a 3,3 % v uvedenom poradí, p = 0,038).

Výsledky z podštúdie zameranej na stav endometria naznačujú, že po 2 rokoch liečby bol u pacientok liečených exemestánom medián zmenšenia hrúbky endometria 33 % v porovnaní so žiadnou výraznou zmenou u pacientok liečených tamoxifénom. Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku liečby v rámci štúdie sa vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 54 % pacientok liečených exemestánom.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka

V randomizovanej, vzájomne hodnotenej (peer reviewed), kontrolovanej klinickej štúdii exemestán v dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky signifikantné predĺženie prežívania, času do progresie ochorenia (time to progression, TTP) a času do zlyhania liečby (time to treatment failure, TTF) v porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou megestrolacetátom u postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe alebo počas liečby tamoxifénom podávaným buď ako adjuvantná liečba alebo ako liečba prvej voľby pokročilého ochorenia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa exemestán rýchlo absorbuje. Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu je vysoká. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa očakáva, že je limitovaná značným first pass efektom. Výsledkom podobného efektu bola 5 % absolútna biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po podaní jednotlivej dávky 25 mg sa maximálne plazmatické koncentrácie s hodnotou 18 ng/ml dosiahnu po 2 hodinách. Súbežné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia

Distribučný objem exemestánu, nekorigovaný na biologickú dostupnosť po perorálnom podaní, je približne 20 000 l. Kinetika je lineárna a terminálny polčas eliminácie je 24 hodín. Väzba na plazmatické proteíny je 90 % a nezávisí od koncentrácie. Exemestán ani jeho metabolity sa neviažu na červené krvinky.

Po opakovanom podávaní sa exemestán nekumuluje nepredvídateľným spôsobom.

Metabolizmus a exkrécia

Exemestán sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 prostredníctvom izoenzýmu CYP 3A4 a/alebo redukciou 17-ketoskupiny prostredníctvom aldoketoreduktázy, po čom nasleduje konjugácia. Klírens exemestánu nekorigovaný na biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je približne 500 l/h.

Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii aromatázy ako materská zlúčenina.

Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. Do moču a stolice sa v priebehu 1 týždňa vylúčili rovnaké množstvá (40 %) ¹⁴C-značeného exemestánu.

Osobitné skupiny pacientov

Vek

Nezaznamenala sa signifikantná korelácia medzi vekom a systémovou expozíciou exemestánu.

Insuficiencia obličiek

U pacientok s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu  30 ml/min) bola systémová expozícia exemestánu 2-krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníčok.

Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestánu nie je potrebná úprava dávky.

Insuficiencia pečene

U pacientok so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením pečene je systémové expozícia exemestánu 2 – 3 krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníčok.

Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestánu nie je potrebná úprava dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie

Zistenia v toxikologických štúdiách s opakovanými dávkami u potkanov a psov sa vo všeobecnosti pripísali farmakologickej aktivite exemestánu, ako sú účinky na rozmnožovacie a prídavné orgány. Iné toxické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálnu nervovú sústavu) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu expozíciu u ľudí, čo naznačuje malú závažnosť pre klinické použitie.

Mutagenita

Exemestán nebol genotoxický u baktérií (Amesov test), buniek V79 čínskeho škrečka, potkaních hepatocytov alebo v mikronukleárnej skúške u myší. Hoci exemestán bol pre lymfocyty klastogénny in vitro, v dvoch štúdiách in vivoklastogénny nebol.

Reprodukčná toxikológia

Exemestán bol embryotoxický u potkanov a králikov pri systémovej expozícii hladinám podobným u ľudí pri dávkach 25 mg/deň. Nezistil sa žiaden náznak teratogenity.

Karcinogenita

Vdvojročnej štúdii karcinogenity u potkaních samíc sa nepozorovali žiadne nádory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia ukončila v 92. týždni z dôvodu včasného úhynu pre chronickú nefropatiu. V dvojročnej štúdii karcinogenity u myší sa pozoroval zvýšený výskyt nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450 mg/kg/deň). Tento nález sa považuje za súvisiaci s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok sa pozoroval u myší, ale nie v klinických štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa tiež zistil u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa považuje za špecifickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri terapeutickej dávke u ľudí. Ani jeden z týchto pozorovaných účinkov sa nepovažuje za klinicky významný pre liečbu pacientok exemestánom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Povidón K30

Kukuričný škrob (bielený)
Predželatinovaný škrob (čiastočne)
Sodná soľ karboxymetylškrobu, typ A
Mikrokryštalická celulóza, typ 101
Mastenec
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Magnéziumstearát
Polysorbát 80

Obal tablety:

Polyvinylalkohol (čiastočne hydrolyzovaný)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Žiadne zvláštnepodmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

ALU/PVC blistre

Veľkosti balenia:

10, 30, 40, 60, 90 alebo 100 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnýmipožiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0045/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2011