Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/0600 - Z1B

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/04211 - Z1A

Písomná informácia pre používateľa

CRESTOR 5 mg

CRESTOR 10 mg

CRESTOR 20 mg

CRESTOR 40 mg

filmom obalené tablety

rosuvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je CRESTOR a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete CRESTOR

3. Ako užívať CRESTOR

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať CRESTOR

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je CRESTOR a na čo sa používa

CRESTOR patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú statíny.

CRESTOR vám bol predpísaný pretože:

• máte vysokú hladinu cholesterolu. To znamená, že máte zvýšené riziko vzniku infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody. CRESTOR sa používa u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 6 rokov na liečbu vysokej hladiny cholesterolu.

Bolo vám odporučené užívať statíny, pretože zmena stravovania a zvýšenie pohybovej aktivity nestačili na úpravu vašej hladiny cholesterolu. Kým užívate CRESTOR, musíte pokračovať v diéte na zníženie cholesterolu a cvičení;

alebo

• máte iné stavy, ktoré zvyšujú riziko vzniku srdcového infarktu alebo cievnej mozgovej príhody alebo súvisiacich zdravotných problémov.

Infarkt myokardu, mozgová porážka alebo iné problémy môžu byť zapríčinené ochorením, ktoré sa volá ateroskleróza. Ateroskleróza je spôsobená tvorbou tukových usadenín v artériách.

Prečo je dôležité pokračovať v užívaní CRESTORU

CRESTOR sa používa na úpravu hodnôt hladiny tukových látok v krvi nazývaných lipidy, z ktorých najznámejším je cholesterol.

V krvi sa nachádzajú rôzne druhy cholesterolu – „zlý“ cholesterol (LDL-C) a „dobrý“ cholesterol (HDL-C).

• CRESTOR znižuje „zlý“ cholesterol a zvyšuje „dobrý“ cholesterol.

• Zabraňuje vo vašom tele tvorbe „zlého“ cholesterolu. Tiež zlepšuje schopnosť vášho tela odstraňovať ho z krvi.

U väčšiny ľudí vysoká hladina cholesterolu nemá vplyv na to, ako sa cítia, pretože sa neprejavuje žiadnymi príznakmi. Ak sa však nelieči, tukové látky sa môžu usadzovať v stenách vašich ciev a spôsobiť tak ich zúženie.

Niekedy sa tieto zúžené cievy môžu upchať, čo môže prerušiť zásobovanie srdca alebo mozgu krvou a viesť k srdcovému infarktu alebo mozgovej porážke. Znížením hladiny cholesterolu, môžete znížiť riziko, že dostanete srdcový infarkt, mozgovú porážku alebo s tým súvisiace zdravotné problémy.

Je potrebné, aby ste naďalej užívali CRESTOR, aj keď ste dosiahli normálnu hladinu cholesterolu, pretože tým predídete tomu, aby sa hladina cholesterolu opäť zvýšila a zapríčinila tvorbu tukových usadenín. Avšak prestaňte užívať liek, keď vám to povie lekár alebo ak otehotniete.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete CRESTOR

Neužívajte CRESTOR

• ak ste alergický na rosuvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek CRESTORU (uvedených v časti 6),

• ak ste tehotná alebo dojčíte. Ak otehotniete počas užívania CRESTORU, okamžite ho prestaňte užívať a informujte svojho lekára. Ženy sa majú snažiť zabrániť tehotenstvu počas liečby CRESTOROM používaním vhodnej antikoncepcie;

• ak trpíte ochorením pečene,

• ak máte ťažké ochorenie obličiek,

• ak máte opakované alebo nevysvetliteľné bolesti svalov,

• ak užívate liečivo cyklosporín (užíva sa napr. po transplantácii orgánov).

Ak sa vás týka čokoľvek z vyššie spomenutého alebo máte pochybnosti, poraďte sa so svojím lekárom.

Okrem toho, neužívajte CRESTOR 40 mg (najvyššiu dávku)

• ak máte stredne ťažké ochorenie obličiek (ak máte pochybnosti, spýtajte sa svojho lekára),

• ak trpíte ochorením štítnej žľazy,

• ak ste v minulosti trpeli akýmikoľvek opakovanými alebo nevysvetliteľnými bolesťami svalov, ak sa u vás alebo vo vašej rodine v minulosti vyskytli ochorenia svalov, alebo ak ste v minulosti počas užívania iných liekov na zníženie hladiny cholesterolu v krvi zaznamenali svalové ťažkosti,

• ak pravidelne pijete väčšie množstvo alkoholických nápojov,

• ak máte ázijský pôvod (ste Japonec, Číňan, Filipínec, Vietnamec, Kórejčan alebo Ind),

• ak užívate ďalšie lieky na zníženie cholesterolu, tzv. fibráty.

Ak sa vás týka čokoľvek z vyššie spomenutého, alebo máte pochybnosti, poraďte sa so svojím lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať CRESTOR, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:

• ak máte problémy s obličkami,

• ak máte problémy s pečeňou,

• ak ste v minulosti trpeli opakovanými alebo nevysvetliteľnými bolesťami svalov, ak sa u vás alebo vo vašej rodine v minulosti vyskytli ochorenia svalov, alebo ak ste v minulosti počas užívania iných liekov na zníženie hladiny cholesterolu v krvi zaznamenali svalové ťažkosti. Okamžite informujte svojho lekára, ak u seba spozorujete nevysvetliteľné bolesti svalov, najmä ak sa zároveň necítite dobre alebo máte horúčku. Tiež informujte lekára alebo lekárnika, ak máte pretrvávajúcu svalovú slabosť;

• ak pravidelne pijete väčšie množstvo alkoholických nápojov,

• ak trpíte ochorením štítnej žľazy,

• ak užívate ďalšie lieky na zníženie cholesterolu, tzv. fibráty. Prečítajte si, prosím, túto písomnú informáciu pre používateľa pozorne, a to aj v prípade, že ste už predtým užívali iné lieky na zníženie hladiny cholesterolu;

• ak užívate lieky používané na liečbu infekcie HIV, napr. ritonavir s lopinavirom a/alebo atazanavirom, pozri Iné lieky a CRESTOR.

• ak užívate antibiotiká obsahujúce kyselinu fusidovú, pozri Iné lieky a CRESTOR.

• ak máte vážnu poruchu dýchania,

• ak máte ázijský pôvod – t.j. ste Japonec, Číňan, Filipínec, Vietnamec, Kórejčan alebo Ind. Váš lekár musí určiť správnu začiatočnú dávku CRESTORU, ktorá bude pre vás vhodná.

Deti a dospievajúci

• Ak je pacient mladší ako 6 rokov: CRESTOR sa nemá podávať deťom mladším ako 6 rokov,

- Ak je pacientmladší ako 18 rokov:40 mg tableta CRESTORU nie je vhodná na použitie u detí a dospievajúcich do 18 rokov.

Starší pacienti

- Ak máte viac ako 70 rokov (vzhľadom na to, že váš lekár musí určiť správnu začiatočnú dávku CRESTORU, ktorá bude pre vás vhodná).

Ak sa vás týka čokoľvek z vyššie spomenutého, alebo máte pochybnosti:

• neužívajte CRESTOR 40 mg (najvyššiu dávku) a poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať akúkoľvek dávku lieku CRESTOR.

U malého počtu pacientov môžu statíny spôsobiť ochorenie pečene, ktoré sa zisťuje jednoduchým testom, stanovujúcim hladiny pečeňových enzýmov v krvi. Z tohto dôvodu vám lekár pravdepodobne urobí tento krvný test pred liečbou a počas liečby CRESTOROM.

Ak máte cukrovku alebo máte riziko vzniku cukrovky, počas užívania tohto lieku vás bude lekár pozorne sledovať. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak.

Iné lieky a CRESTOR

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Informujte svojho lekára, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov: cyklosporín (užíva sa napr. po transplantácii orgánov), warfarín alebo klopidogrel (alebo iný liek „na zriedenie krvi“), fibráty (napr. gemfibrozil, fenofibrát) alebo akékoľvek iné lieky na zníženie hladiny cholesterolu (napr. ezetimib), lieky užívané pri tráviacich ťažkostiach (na neutralizáciu kyseliny v žalúdku), erytromycín (antibiotikum), kyselinu fusidovú (antibiotikum – pozri Upozornenia a opatrenia), perorálne antikoncepčné lieky (tablety), hormonálnu substitučnú liečbu alebo ritonavir s lopinavirom a/alebo atazanavirom (lieky na liečbu HIV infekcie – pozri Upozornenia a opatrenia). Účinok týchto liekov sa môže vplyvom CRESTORU zmeniť alebo tieto lieky môžu zmeniť účinok CRESTORU.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte CRESTOR, ak ste tehotná alebo dojčíte. Ak otehotniete počas užívania CRESTORU, okamžite prerušte jeho užívanie a informujte svojho lekára.

Ženy sa majú snažiť zabrániť tehotenstvu počas liečby CRESTOROM používaním vhodnej antikoncepcie.

Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom, predtým, ako začnete užívať tento liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Väčšina ľudí môže počas užívania CRESTORU viesť vozidlá a obsluhovať stroje – užívanie tohto lieku nemá na túto schopnosť vplyv. Niektorí ľudia však počas liečby CRESTOROM trpia závratmi. Ak máte závraty, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako sa pokúsite viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

CRESTOR obsahuje laktózu

Ak vám lekár povedal, že máte intoleranciu (neznášanlivosť) niektorých cukrov (laktóza alebo mliečny cukor), poraďte sa s lekárom predtým, ako začnete užívať CRESTOR.

Úplný zoznam pomocných látok nájdete v časti 6. Obsah balenia a ďalšie informácie.

3. Ako užívať CRESTOR

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak užívate CRESTOR na vysoký cholesterol:

Začiatočná dávka CRESTORU

Liečba CRESTOROM sa musí začať dávkou 5 mg alebo 10 mg, a to aj vtedy, keď ste v minulosti užívali vyššie dávky iného statínu. Určenie vašej začiatočnej dávky bude závisieť od:

• vašej hladiny cholesterolu,

• stupňa rizika vzniku infarktu myokardu alebo mozgovej porážky,

• prítomnosti faktora, ktorý môže spôsobiť vašu zvýšenú citlivosť na možné vedľajšie účinky.

Overte si, prosím, u svojho lekára alebo lekárnika, aká začiatočná dávka CRESTORU bude pre vás najvhodnejšia.

Lekár sa môže rozhodnúť, že vám dá najnižšiu dávku (5 mg) ak

• máte ázijský pôvod (ste Japonec, Číňan, Filipínec, Vietnamec, Kórejčan alebo Ind),

• ste starší ako 70 rokov,

• máte stredne ťažké ochorenie obličiek,

• máte zvýšené riziko vzniku svalových bolestí (myopatia).

Zvyšovanie dávky a maximálna denná dávka CRESTORU

Lekár sa môže rozhodnúť, že vám zvýši dávku lieku. Je to preto, aby ste užívali takú dávku CRESTORU, ktorá je pre vás najvhodnejšia. Ak ste liečbu začali dávkou 5 mg, lekár sa môže rozhodnúť, že vám túto dávku zvýši na 10 mg, neskôr 20 mg a nakoniec 40 mg, ak to bude potrebné.

Ak ste liečbu začali dávkou 10 mg, lekár sa môže rozhodnúť, že vám túto dávku zvýši na 20 mg a neskôr až na 40 mg, ak to bude potrebné. Dávka sa môže upraviť vždy až po 4 týždňoch.

Najvyššia denná dávka CRESTORU je 40 mg. Táto dávka je určená len pre pacientov s vysokými hladinami cholesterolu a vysokým rizikom vzniku infarktu myokardu alebo mozgovej porážky, u ktorých na adekvátne zníženie hladiny cholesterolu nepostačuje dávka 20 mg.

Ak užívate CRESTOR na zníženie rizika infarktu, mozgovej porážkyalebo s tým súvisiacich zdravotných problémov:

Odporúčaná dávka je 20 mg denne. Avšak, lekár môže rozhodnúť pre použitie nižšej dávky, ak máte niektorý z vyššie uvedených faktorov.

Použitie u detí a dospievajúcich vo veku 6 - 17 rokov

Zvyčajná začiatočná dávka je 5 mg. Lekár môže zvýšiť dávku, aby pre vás našiel správne množstvo CRESTORU. Maximálna denná dávka je 10 mg CRESTORUpre deti vo veku 6 až 9 rokov a 20 mg pre deti vo veku 10 až 17 rokov. Užívajte raz denne. CRESTOR 40 mgtablety nemajúužívať deti.

Užívanie lieku

Tabletu prehltnite celú a zapite ju pohárom vody.

CRESTOR užívajte raz denne. Môžete ho užiť kedykoľvek v priebehu dňa s jedlom alebo bez jedla.

Snažte sa užiť tabletu každý deň v rovnakom čase, čo vám pomôže zapamätať si, že liek treba užiť.

Pravidelné kontroly hladiny cholesterolu

Je dôležité, aby ste pravidelne navštevovali lekára kvôli kontrolám hladiny cholesterolu, aby sa mohol ubezpečiť, že vaša hladina cholesterolu dosiahla správnu hodnotu a že sa na správnej hodnote aj udržuje.

Lekár sa môže rozhodnúť, že vám zvýši dávku lieku, aby ste užívali takú dávku CRESTORU, ktorá je pre vás najvhodnejšia.

Ak užijete viac CRESTORU, ako máte

Poraďte sa so svojím lekárom alebo sa obráťte na najbližšie zdravotnícke zariadenie.

Ak ste hospitalizovaný, alebo ste liečený aj na iné ochorenie, informujte zdravotnícky personál, že užívate CRESTOR.

Ak zabudnete užiť CRESTOR

Nemusíte mať žiadne obavy. Nasledujúcu dávku užite vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať CRESTOR

Povedzte svojmu lekárovi, ak ste sa rozhodli prestať užívať CRESTOR. Hladina vášho cholesterolu sa po vynechaní CRESTORU z liečby môže znova zvýšiť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Je dôležité, aby ste tieto vedľajšie účinky poznali. Sú zvyčajne mierne a po krátkom čase vymiznú.

Prestaňte CRESTOR užívať a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc, ak spozorujete ktorúkoľvek z nasledujúcich alergických reakcií:

• ťažkosti s dýchaním s opuchom tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla či bez neho,

• opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, ktorý môže spôsobiť ťažkosti s prehĺtaním,

• výrazné svrbenie pokožky (s vyrážkou, resp. žihľavkou).

Tiež prestaňte CRESTOR užívať a poraďte sa okamžite s lekárom, ak máte nejaké zvláštne bolestialebo bolesti vo svaloch, ktoré trvajú dlhšie, ako by ste mohli očakávať. Svalové príznaky sú častejšie u detí a dospievajúcich ako u dospelých. Rovnako ako u iných statínov, veľmi malé množstvo pacientov zaznamenalo nepríjemné svalové účinky, z ktorých sa v zriedkavých prípadoch vyvinulo potenciálne život ohrozujúce poškodenie svalov, známe ako rabdomyolýza.

Časté vedľajšie účinky (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 z 10 osôb):

• bolesť hlavy,

• bolesť brucha,

• zápcha,

• nevoľnosť,

• bolesť svalov,

• pocit slabosti,

• závrat,

• zvýšené množstvo bielkovín v moči – zvyčajne vymizne samotné, bez potreby prerušiť liečbu CRESTOROM (len CRESTOR 40 mg),

• cukrovka - je viac pravdepodobná, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak. Lekár vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• vyrážka, svrbenie alebo iné kožné reakcie,

• zvýšené množstvo bielkovín v moči – zvyčajne vymizne samotné, bez potreby prerušiť liečbu CRESTOROM (CRESTOR v dávkach 5 mg, 10 mg a 20 mg).

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 1000 osôb):

• ťažké alergické reakcie, prejavujúce sa opuchom tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, ťažkosťami s prehĺtaním a dýchaním, intenzívnym svrbením pokožky (s vyrážkou, resp. žihľavkou). Ak si myslíte, že máte alergickú reakciu, prestaňte CRESTOR užívať a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc,

• poškodenie svalov u dospelých – prerušte liečbu CRESTOROM a okamžite sa poraďte so svojím lekárom v prípade, ak máte nejaké zvláštne bolesti alebo bolesti vo svaloch, ktoré trvajú dlhšie, ako by ste mohli očakávať,

• zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov v krvi,

• znížený počet krvných doštičiek.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):

• žltačka (zožltnutie kože a očí),

• hepatitída (zápal pečene),

• stopy krvi v moči,

• poškodenie nervov nôh a rúk (ako napr. znížená citlivosť),

• bolesť kĺbov (artralgia),

• strata pamäti,

• zväčšenie prsníkov u mužov (gynekomastia).

Neznáme vedľajšie účinky (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov):

• hnačka (riedka stolica),

• Stevensov–Johnsonov syndróm (závažný stav spojený s tvorbou pľuzgierov v oblasti kože, úst, očí a pohlavných orgánov),

• kašeľ,

• dýchavičnosť,

• edém (opuch),

• poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočnej mory,

• sexuálne problémy,

• depresia,

- problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky,

- poškodenie šliach,

- pretrvávajúca svalová slabosť.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať CRESTOR

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení obalu po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo CRESTOR obsahuje

- Liečivo je rosuvastatín. Filmom obalené tablety CRESTOR obsahujú vápenatú soľ rosuvastatínu, ktorá zodpovedá 5 mg, 10 mg, 20 mg alebo 40 mg rosuvastatínu.

- Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, fosforečnan vápenatý, krospovidón, magnéziumstearát, hypromelóza, triacetín, oxid titaničitý (E171). Filmom obalené tablety CRESTOR 10 mg, CRESTOR 20 mg a CRESTOR 40 mg obsahujú tiež červený oxid železitý (E172). Filmom obalené tablety CRESTOR 5 mg obsahujú tiež žltý oxid železitý (E 172).

Ako vyzerá CRESTOR a obsah balenia

CRESTOR 5 mg je balený v blistroch. Jedno balenie obsahuje 28 alebo 56 tabliet.

CRESTOR 10 mg, CRESTOR 20 mg a CRESTOR 40 mg sú balené v blistroch. Jedno balenie obsahuje 28, 30, 50, 56, 60, 98 alebo 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

CRESTOR je dostupný v štyroch silách:

CRESTOR 5 mg sú okrúhle tablety žltej farby s vyrytým označením „ZD4522“ a „5“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

CRESTOR 10 mg sú okrúhle tablety ružovej farby s vyrytým označením „ZD4522“ a „10“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

CRESTOR 20 mg sú okrúhle tablety ružovej farby s vyrytým označením „ZD4522“ a „20“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

CRESTOR 40 mg sú oválne tablety ružovej farby s vyrytým označením „ZD4522“ na jednej strane a „40“ na druhej strane.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

AstraZeneca UK Limited, 2 Kingdom Street, Londýn W2 6BD, Spojené kráľovstvo

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v októbri 2014.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2013/08059 - ZME

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/0600 - Z1B

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/04211 - Z1A

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. Názov lieku

CRESTOR 5 mg

CRESTOR 10 mg

CRESTOR 20 mg

CRESTOR 40 mg

filmom obalené tablety

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

CRESTOR 5 mg

Každá tableta obsahuje 5 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Každá tableta obsahuje 94,88 mg monohydrátu laktózy.

CRESTOR 10 mg

Každá tableta obsahuje 10 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Každá tableta obsahuje 91,3 mg monohydrátu laktózy.

CRESTOR 20 mg

Každá tableta obsahuje 20 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Každá tableta obsahuje 182,6 mg monohydrátu laktózy.

CRESTOR 40 mg

Každá tableta obsahuje 40 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Každá tableta obsahuje 168,32 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Crestor5 mg: Filmom obalená tableta

Okrúhle tablety žltej farby s vyrytým označením „ZD4522“ a „5“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Crestor10 mg: Filmom obalená tableta

Okrúhle tablety ružovej farby s vyrytým označením „ZD4522“ a „10“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Crestor20 mg: Filmom obalená tableta

Okrúhle tablety ružovej farby s vyrytým označením „ZD4522“ a „20“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Crestor40 mg: Filmom obalená tableta

Oválnetablety ružovej farby s vyrytým označením „ZD4522“ na jednej strane a „40“ na druhej strane.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba hypercholesterolémie

Dospelí, dospievajúci a deti vo veku 6 rokov a starší sprimárnou hypercholesterolémiou (typu IIa vrátane heterozygotnej formy familiárnej hypercholesterolémie) alebo zmiešanou dyslipidémiou (typu IIb) - ako doplnok k diéte v prípadoch, keď odpoveď na diétu a inú nefarmakologickú liečbu(napr. telesná aktivita, zníženie hmotnosti) nie je dostatočná.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia - ako doplnok k diéte a inej liečbe na zníženie hladiny lipidov (napr. LDL aferéza) alebo ak tieto postupy nie sú vhodné.

Prevencia kardiovaskulárnych príhod

Prevencia závažných kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa predpokladá vysoké riziko prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pred začiatkom liečby sa pacient musí nastaviť na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol, ktorá má pokračovať počas celej liečby. Dávkovanie má byť individuálne v závislosti od cieľa liečby a reakcie pacienta, v súlade s platnými odporúčaniami.

CRESTOR sa môže užívať v ktoromkoľvek dennom čase s jedlom alebo bez jedla.

Liečba hypercholesterolémie

Odporúčaná začiatočnáperorálna dávka je 5 alebo 10 mg raz denne u pacientov, ktorí doteraz neužívali statíny aj u pacientov, ktorým sa zmenila liečba z iného inhibítora HMG-CoA reduktázy na rosuvastatín.

Pri určovaní začiatočnej dávky treba brať do úvahy hladinu cholesterolu pacienta, kardiovaskulárne riziko, ako aj možné riziko vzniku nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4 a 4.8). V prípade potreby sa po 4 týždňoch podávania môže dávka upraviť na ďalšiu dávkovú úroveň (pozri časť 5.1). Vzhľadom na zvýšenú frekvenciu hlásení nežiaducich účinkov pri užívaní dávky 40 mg v porovnaní s nižšími dávkami lieku (pozri časť 4.8), finálna titrácia na maximálnu dávku 40 mg sa má zvážiť len u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou a s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (predovšetkým u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou), u ktorých sa pri užívaní dávky 20 mg nedosiahol liečebný cieľ a ktorí budú pod stálym lekárskym dohľadom (pozri časť 4.4). Odporúča sa, aby pacient, ktorý začína užívať dávku 40 mg bol pod dohľadom odborníka.

Prevencia kardiovaskulárnych príhod

V štúdii zameranej na redukciu rizika kardiovaskulárnych príhod sa podávala dávka 20 mg denne (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

Použitie v pediatrickej populáciimajú určovať špecialisti.

Pediatrická populácia vo veku 6 - 17 rokov (Tannerovo štádium <II-V).
U pediatrickej populácie s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je zvyčajná začiatočná dávka 5 mg denne.

• U detí vo veku 6 až 9 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je zvyčajné rozmedzie dávky 5‑10 mg perorálne jedenkrát denne. Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 10 mg sa u tejto populácie neskúmali.

• U detí vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je zvyčajné rozmedzie dávok 5‑20 mg perorálne jedenkrát denne. Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 20 mg sa u tejto populácie neskúmali.

Titrácia sa má u pediatrických pacientov vykonať podľa individuálnej odpovede a znášanlivosti, ako je uvedené v odporúčaniach pre liečbu pediatrickej populácie (pozri časť 4.4). Pred začatím liečby rosuvastatínom je potrebné deti a dospievajúcich nastaviť na štandardnú diétu na zníženie cholesterolu;tátodiéta má pokračovať počas liečby rosuvastatínom.

Skúsenosti u detí s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sú obmedzené na malý počet detí vo veku 8 až 17 rokov.

U pediatrických pacientov sa nemajú používať 40 mg tablety.

Deti mladšie ako 6 rokov
Bezpečnosť a účinnosť používania u detí mladších ako 6 rokov sa neskúmali. Preto sa CRESTOR neodporúča u detí mladších ako 6 rokov.

Podávanie starším pacientom

Odporúčaná začiatočná dávka u pacientov starších ako 70 rokov je 5 mg (pozri časť 4.4). Nie je potrebná žiadna ďalšia úprava dávkovania pokiaľ ide o vek.

Podávanie pacientom s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upravovať dávku. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) je odporúčaná začiatočná dávka 5 mg. Dávka 40 mg je kontraindikovaná u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Podávanie CRESTORU pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek je kontraindikované v akejkoľvek dávke (pozri časti 4.3 a 5.2).

Podávanie pacientom s poruchou funkcie pečene

U pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 a nižším sa nezaznamenalo žiadne zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu. Zvýšenie systémovej expozície sa však pozorovalo u pacientov s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 (pozri časť 5.2). U týchto pacientov je potrebné zhodnotiť funkciu obličiek (pozri časť 4.4). Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním rosuvastatínu pacientom s Childovým-Pughovým skóre nad 9. CRESTOR je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Rasa

U pacientov ázijského pôvodu sa pozorovala zvýšená systémová expozícia (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Odporúčaná začiatočná dávka pre pacientov ázijského pôvodu je 5 mg. Dávka 40 mg je kontraindikovaná u pacientov ázijského pôvodu.

Genetický polymorfizmus

Je známe, že špecifické typy genetických polymorfizmov môžu viesť k nárastu expozície rosuvastatínu (pozri časť 5.2). Pre pacientov, u ktorých je známe, že majú takéto špecifické typy polymorfizmov sa odporúča nižšia denná dávka CRESTORU.

Podávanie pacientom s predispozíciou pre vznik myopatie

Odporúčaná začiatočná dávka je 5 mg u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik myopatie (pozri časť 4.4). Dávka 40 mg je u niektorých z týchto pacientov kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Súbežná liečba

Rosuvastatínje substrátomrôznychtransportnýchproteínov (napr. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie(vrátane rabdomyolýzy) sa zvyšuje, keď je CRESTORpodávaný súbežne sniektorými liekmi, ktoré môžu zvýšiťplazmatickú koncentráciurosuvastatínu v dôsledkuinterakcií s týmito transportnýmiproteínmi (napr. cyklosporín a niektoréinhibítoryproteázy, vrátane kombinácieritonaviru s atazanavirom, lopinaviroma/alebotipranavirom, pozri časti 4.4 a 4.5). Pokiaľ to jemožné, majú sa zvážiťalternatívne lieky, a ak je to nevyhnutné, má sazvážiť dočasnéprerušenie liečbyCRESTOROM. V situáciách, keď je súbežné podávanie týchto liekov sCRESTOROMnevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínosa riziko súbežnej liečby a úprava dávkovania CRESTORU(pozri časť4.5).

4.3 Kontraindikácie

CRESTOR je kontraindikovaný:

• u pacientov s precitlivenosťou na rosuvastatín alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku uvedenú v časti 6.1,

• u pacientov s aktívnym ochorením pečene, vrátane nevysvetleného pretrvávajúceho zvýšenia sérových transamináz a akéhokoľvek zvýšenia sérových transamináz nad trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN),

• u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min),

• u pacientov s myopatiou,

• u pacientov, ktorí súbežne užívajú cyklosporín,

• v gravidite a počas laktácie a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú primeranú antikoncepciu.

Dávka 40 mg je kontraindikovaná u pacientov s nasledovnými predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdomyolýzy:

• stredne ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min),

• hypotyreoidizmus,

• osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch,

• predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov,

• nadmerné požívanie alkoholu,

• okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín,

• pacienti ázijského pôvodu,

• súbežné užívanie fibrátov (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na obličky

U pacientov, ktorí dostávali vyššie dávky CRESTORU, najmä 40 mg, sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria, ktorá bola väčšinou tubulárneho pôvodu a mala prechodný alebo intermitentný charakter. Proteinúria nepredznamenávala akútne alebo progresívne ochorenie obličiek (pozri časť 4.8). Výskyt hlásení závažných renálnych nežiaducich účinkov je pri postmarketingovom užívaní vyšší pri dávke 40 mg. U pacientov liečených dávkou 40 mg sa má zvážiť zaradenie sledovania obličkových funkcií do rutinných kontrol.

Vplyv na kostrové svalstvo

U pacientov užívajúcich CRESTOR v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svalstvo, akými sú napr. myalgia, myopatia a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza. Pri užívaní ezetimibu v kombinácii s inhibítormi HMG-CoA reduktázy bol vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený výskyt rabdomyolýzy. Nedajú sa celkom vylúčiť farmakodynamické interakcie (pozri časť 4.5), je preto potrebná zvýšená opatrnosť pri súbežnom užívaní týchto liekov.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy je výskyt prípadov rabdomyolýzy spojených s užívaním CRESTORU v postmarketingovom sledovaní vyšší pri dávke 40 mg.

Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po fyzickej námahe, alebo v prípade akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia hodnoty CK, ktorá môže skresliť výsledok. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-krát ULN), je treba vykonať potvrdzujúci test v priebehu 5 - 7 dní. Ak opakovaný test potvrdí CK > 5-krát ULN, liečba sa nemá začať.

Pred liečbou

CRESTOR, podobne ako iné inhibítory reduktázy HMG-CoA, je potrebné predpisovať s opatrnosťou pacientom s nasledovnými predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdomyolýzy:

• porucha funkcie obličiek,

• hypotyreoidizmus,

• osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch,

• predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov,

• nadmerné požívanie alkoholu,

• vek nad 70 rokov,

• okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.2),

- súbežné užívanie fibrátov.

U týchto pacientov sa má zvážiť riziko liečby v porovnaní s možným prínosom a odporúča sa ich klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa nemá začať.

Počas liečby

Pacientov je treba požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, slabosť alebo kŕče, najmä ak sú spojené s nevoľnosťou alebo horúčkou. U týchto pacientov je potrebné stanoviť hladinu kreatínkinázy. Ak dôjde k výraznému vzostupu hladiny kreatínkinázy (> 5-krát ULN), alebo ak sú muskulárne symptómy závažné, prípadne spôsobujú ťažkosti počas dňa (aj keď sú hodnoty CK ≤5-krát ULN), liečba sa musí vysadiť. Po úprave symptómov a hodnôt CK sa má zvážiť opätovné podávanie CRESTORU alebo alternatívneho inhibítora HMG-CoA reduktázy v najnižšej dávke a pacienta je treba starostlivo sledovať.

Pravidelné sledovanie hodnôt CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné. Veľmizriedkavosa hlásilaimunitne sprostredkovanánekrotizujúca myopatia (IMNM, immune-mediated necrotising myopathy) počas alebo po liečbe statínmi, vrátane rosuvastatínu. IMNMje klinickycharakterizovanápretrvávajúcouproximálnou svalovou slabosťouazvýšenou hladinoukreatínkinázy v sére, ktoré pretrvávajú napriek prerušeniu liečby statínmi.

V klinických skúšaniach s CRESTOROM sa u malého počtu pacientov užívajúcich CRESTOR súbežne s inou liečbou nepreukázalo zosilnenie účinkov na kostrové svalstvo. Lenže u pacientov, ktorí užívali iné inhibítory HMG-CoA reduktázy spolu s derivátmi kyseliny fibrovej vrátane gemfibrozilu, s cyklosporínom, kyselinou nikotínovou, azolovými antimykotikami, inhibítormi proteáz a makrolidovými antibiotikami sa pozoroval zvýšený výskyt myozitídy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, ak sa podáva súbežne s niektorými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Preto kombinácia lieku CRESTOR a gemfibrozilu sa neodporúča. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním CRESTORU s fibrátmi alebo niacínom má prevýšiť potenciálne riziká takýchto kombinácií. Užívanie CRESTORU v dávke 40 mg súbežne s fibrátmi je kontraindikované. (Pozri časti 4.5 a 4.8).

Súbežné podávanie rosuvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča. U pacientov, ktorí užívajú túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych) (Pozri časť 4.5).

CRESTOR sa nemá podávať pacientom s akútnym závažným ochorením naznačujúcim myopatiu alebo s predispozíciou na vznik obličkovej nedostatočnosti v dôsledku rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, veľké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinné a elektrolytové poruchy alebo nekontrolované kŕče).

Vplyv na pečeň

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, aj pri podávaní CRESTORU je potrebné venovať zvýšenú pozornosť pacientom, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene. Pred začiatkom a 3 mesiace po začatí liečby sa odporúča vykonať funkčné testy pečene. Liečba sa má prerušiť alebo dávkovanie znížiť, ak hladina sérových transamináz je 3-krát vyššia ako horná hranica normálnych hodnôt. Výskyt hlásení závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hepatálnych transamináz) je pri postmarketingovom užívaní vyšší pri dávke 40 mg.

U pacientov so sekundárnou hypercholesterolémiou spôsobenou hypotyreoidizmom alebo nefrotickým syndrómom je potrebné vyliečiť základné ochorenie pred začatím liečby CRESTOROM.

Rasa

Farmakokinetické štúdie preukázali zvýšenú expozíciu u pacientov ázijského pôvodu v porovnaní s belochmi, resp. kaukazskou rasou (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibítory proteázy

Zvýšeniesystémovej expozícierosuvastatínubolo pozorované upacientov užívajúcichrosuvastatínsúbežnes rôznymiinhibítormiproteázyv kombinácii s ritonavirom. Má sa zvážiť prínosznižovaniahladinylipidovužívanímCRESTORUupacientov sHIVliečenýchinhibítormiproteázyaj možnosť zvýšeniakoncentrácie rosuvastatínu v plazmepri začatí liečbya pri titráciidávky CRESTORU upacientovliečených inhibítormiproteázy.Súbežné užívanies niektorýmiinhibítormiproteázysa neodporúča, kým sa neupraví dávka CRESTORU (Pozričasti4.2 a4.5).

Laktózová intolerancia

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, (laponského) deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Intersticiálne ochorenie pľúc

Výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc sa vyskytli pri užití niektorých statínov, obzvlášť počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.8). Existujúce príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, strata telesnej hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie, že pacient má rozvinuté intersticiálne ochorenie pľúc, liečba statínmi sa má ukončiť.

Diabetes mellitus
Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.

V štúdii JUPITER bola hlásená celková frekvencia diabetu mellitus 2,8 % u rosuvastatínu a 2,3 % u placeba, väčšinou u pacientov s glykémiou nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l.

Pediatrická populácia
Hodnotenie lineárneho rastu (výška), hmotnosti, BMI (body mass index) a sekundárnych znakov pohlavného dozrievania podľa Tannera je u pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov užívajúcich rosuvastatín obmedzené na dvojročné obdobie. Po dvoch rokoch liečby v rámci štúdie sa nezistil žiadny vplyv na rast, hmotnosť, BMI alebo sexuálne dozrievanie (pozri časť 5.1).

V klinických štúdiách u detí a dospievajúcich užívajúcich rosuvastatín počas 52 týždňov sa pozorovali zvýšené CK > 10-krát ULN a svalové symptómy po cvičení alebo zvýšenej fyzickej aktivite častejšie v porovnaní s pozorovaním v klinických štúdiách u dospelých (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súbežne podávaných liekov na rosuvastatín

Inhibítory transportných proteínov

Rosuvastatínje substrátompre určitétransportnéproteíny, vrátanetransportérahepatálneho vychytávania OATP1B1aefluxnéhotransportéraBCRP. Súbežné podávanie CRESTORUs liekmi, ktoré súinhibítormitýchtotransportnýchproteínov,môže viesťk zvýšeniu koncentrácierosuvastatínuv plazme a k zvýšeniu rizika myopatie (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 tabuľka 1).

Cyklosporín

Počas súbežného podávania CRESTORU a cyklosporínu sa pozorovalo, že hodnoty AUC rosuvastatínu boli v priemere 7-násobne vyššie v porovnaní s hladinami pozorovanými u zdravých dobrovoľníkov (pozri tabuľku 1). CRESTORje kontraindikovanýu pacientovsúbežneužívajúcich cyklosporín. (Pozričasť4.3).

Súbežné podávanie s cyklosporínom nemalo vplyv na koncentrácie cyklosporínu v plazme.

Inhibítory proteázy

Hoci presný mechanizmus interakcie nie je známy, súbežné užívanie inhibítorov proteázy môže výrazne zvýšiť expozíciu rosuvastatínu (pozri tabuľku 1). Napríklad, súbežné podávanie 10 mg rosuvastatínu a kombinovaného lieku pozostávajúceho z dvoch inhibítorov proteázy (300 mg atazanaviru /100 mg ritonaviru) zdravým dobrovoľníkom v rámci farmakokinetického skúšania bolo spojené s približne trojnásobným a sedemnásobným zvýšením AUC a C_maxrosuvastatínu v uvedenom poradí. Môže sa zvážiť súbežné užívanie CRESTORUaniektorých kombináciíinhibítorovproteázypostarostlivomzváženíúpravdávok CRESTORU nazákladeočakávanéhozvýšeniaexpozície rosuvastatínu (pozričasti 4.2 a 4.4 a 4.5 tabuľka 1).

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká

Súbežné podávanie CRESTORU a gemfibrozilu viedlo k dvojnásobnému vzostupu C_maxa AUC rosuvastatínu (pozri časť 4.4).

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa nepredpokladajú žiadne farmakokineticky relevantné interakcie s fenofibrátom, farmakodynamické interakcie sa však vyskytnúť môžu. Gemfibrozil, fenofibrát, iné fibráty a niacín (kyselina nikotínová) v dávkach znižujúcich lipidy

(≥ 1 g/deň) zvyšujú riziko myopatie, ak sa podávajú súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy -pravdepodobne preto, že môžu spôsobiť myopatiu aj pri samostatnom podaní. Súbežné podávanie dávky 40 mg s fibrátmi je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). U týchto pacientov sa má liečba tiež začať dávkou 5 mg.

Ezetimib

Súbežné užívanie CRESTORU 10 mg a ezetimibu 10 mg u pacientov s hypercholesterolémiou malo za následok 1,2-násobné zvýšenie AUC rosuvastatínu (tabuľka 1). Farmakodynamické interakcie medzi CRESTOROM a ezetimibom, čo sa týka nežiaducich účinkov, sa nedajú vylúčiť (pozri časť 4.4).

Antacidá

Súbežné podávanie CRESTORU a suspenzie antacíd obsahujúcej hydroxid hlinitý a horečnatý viedlo k poklesu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu približne o 50 %. Tento účinok sa však zmiernil, ak sa antacidum podalo 2 hodiny po podaní CRESTORU. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Erytromycín

Súbežné podávanie CRESTORU a erytromycínu viedlo k 20 % poklesu AUC a k 30 % zníženiu hodnoty C_maxrosuvastatínu. Príčinou tejto interakcie môže byť zvýšenie motility čreva vyvolané erytromycínom.

Izoenzýmy cytochrómu P450

Výsledky skúšaní in vitro a in vivo ukázali, že rosuvastatín nie je inhibítorom ani induktorom izoenzýmov cytochrómu P450. Navyše, rosuvastatín je slabým substrátom pre tieto izoenzýmy. Liekové interakcie v súvislosti s metabolizmom sprostredkovaným cytochrómom P450 sa preto neočakávajú. Medzi rosuvastatínom a flukonazolom (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4), alebo ketokonazolom (inhibítor CYP2A6 a CYP3A4) sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné interakcie.

Interakcievyžadujúceúpravy dávkyrosuvastatínu (pozri tiež tabuľku 1):

Ak je nevyhnutné užívať CRESTOR súbežne s inými liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú expozíciu rosuvastatínu, je potrebné upraviť dávku CRESTORU. Ak je očakávané zvýšenie expozície (AUC) dvojnásobné alebo vyššie, má sa začať s 5 mg dávkou CRESTORU denne. Maximálna denná dávka CRESTORU má byť upravená tak, aby očakávaná expozícia rosuvastatínu nepresahovala dávku 40 mg CRESTORU denne užívaného bez interakcií s liekmi, napríklad 20 mg dávka CRESTORUs gemfibrozilom(1,9-násobné zvýšenie) a 10mgdávkaCRESTORUs kombináciou atazanavir/ ritonavir(3,1-násobné zvýšenie).

Tabuľka 1 Vplyv súbežne podávaných liekov na expozíciu rosuvastatínu (AUC; v zostupnom poradí podľa veľkosti) z publikovaných klinických štúdií
Dávkovací režim interagujúcich liekov	Dávkovací režim rosuvastatínu	Zmeny v AUC* rosuvastatínu
cyklosporín 75 mg BID až 200 mg BID, 6 mesiacov	10 mg OD, 10 dní	7,1-násobne 
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dní	10 mg, jednotlivá dávka	3,1-násobne
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dní	20 mg OD, 7 dní	2,1-násobne
klopidogrel 300 mg nárazovo, po ktorom nasleduje 75 mg o 24 hodín	20 mg, jednotlivá dávka	2-násobne
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	80 mg, jednotlivá dávka	1,9-násobne
eltrombopag 75 mg OD, 10 dní	10 mg, jednotlivá dávka	1,6-násobne
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dní	10 mg OD, 7 dní	1,5-násobne
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dní	10 mg, jednotlivá dávka	1,4-násobne
dronedaron 400 mg BID	nie je k dispozícii	1,4-násobne
itrakonazol 200 mg OD, 5 dní	10 mg, jednotlivá dávka	1,4-násobne**
ezetimib 10 mg OD, 14 dní	10 mg OD, 14 dní	1,2-násobne**
fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dní	10 mg, jednotlivá dávka	
aleglitazar 0,3 mg, 7 dní	40 mg, 7 dní	
silymarín 140 mg TID, 5 dní	10 mg, jednotlivá dávka	
fenofibrát 67 mg TID, 7 dní	10 mg, 7 dní	
rifampín 450 mg OD, 7 dní	20 mg, jednotlivá dávka	
ketokonazol 200 mg BID, 7 dní	80 mg, jednotlivá dávka	
flukonazol 200 mg OD, 11 dní	80 mg, jednotlivá dávka	
erytromycín 500 mg QID, 7 dní	80 mg, jednotlivá dávka	28% 
baikalín 50 mg TID, 14 dní	20 mg, jednotlivá dávka	47% 
* Údaje uvádzané ako x-násobná zmena predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a podávaním rosuvastatínu samotného. Údaje uvedené ako percentuálna zmena predstavujú percentuálny rozdiel v porovnaní s rosuvastatínom samotným. Zvýšenie je označené ako „”, žiadna zmena ako „”, zníženie ako „”. ** Uskutočnilo sa niekoľko interakčných štúdií s rôznymi dávkami CRESTORU, tabuľka ukazuje najvýznamnejšie pomery. OD = raz denne; BID = dvakrát denne; TID = trikrát denne; QID = štyrikrát denne

Vplyv rosuvastatínu na súbežne podávané lieky

Antagonisty vitamínu K

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, môže nasadenie liečby alebo zvyšovanie dávky CRESTORU u pacientov súbežne liečených antagonistami vitamínu K (napr. warfarín alebo iné kumarínové antikoagulanty) viesť k zvýšeniu medzinárodného normalizovaného pomeru(INR,International Normalised Ratio). Prerušenie podávania alebo zníženie dávky CRESTORU môže viesť k zníženiu INR. Za takýchto okolností je vhodné kontrolovať INR.

Perorálne kontraceptíva/substitučná hormonálna liečba (HRT)

Súbežné podávanie lieku CRESTOR a perorálnych kontraceptív viedlo k vzostupu AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Takéto zvýšenie hladín v plazme je treba vziať do úvahy pri určení dávok perorálneho kontraceptíva. U pacientok užívajúcich súbežne CRESTOR a substitučnú hormonálnu liečbu nie sú dostupné farmakokinetické údaje, a preto sa nedá vylúčiť, že môže dôjsť k podobnému efektu. Takáto kombinácia sa však podávala veľkému počtu žien v klinických štúdiách a bola dobre znášaná.

Iné lieky a CRESTOR

Digoxín

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné interakcie s digoxínom.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s rosuvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Rovnako ako u iných statínov, v skúsenostiach so súbežným podávaním rosuvastatínu a kyseliny fusidovej po uvedení lieku na trh sa zaznamenali príhody súvisiace so svalmi, vrátane rabdomyolýzy.

Preto sa súbežné podávanie rosuvastatínu a kyseliny fusidovej neodporúča. Je potrebné starostlivo sledovať pacientov a možno bude potrebné dočasné pozastavenie liečby rosuvastatínom.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsahvzájomnéhopôsobenia u pediatrických pacientovnie je známy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

CRESTOR je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie.

Ženy vo fertilnom veku musia používať počas liečby účinnú antikoncepciu.

Keďže cholesterol a iné produkty jeho biosyntézy sú pre vývoj plodu nenahraditeľné, potenciálne riziká vyplývajúce z inhibície HMG-CoA reduktázy prevažujú nad prínosom liečby počas gravidity. Štúdie na zvieratách poskytli obmedzené dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ak počas užívania tohto lieku pacientka otehotnie, liečbu je potrebné okamžite vysadiť.

U potkanov sa rosuvastatín vylučuje do mlieka. O vylučovaní do ľudského mlieka nie sú žiadne údaje (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenieschopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Na základe farmakodynamických vlastností CRESTORU nie je pravdepodobné, že bude ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že počas liečby sa môže objaviť závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie pozorované v súvislosti s podávaním CRESTORU sú spravidla mierne a prechodné. V kontrolovaných klinických skúšaniach menej ako 4 % pacientov liečených liekom CRESTOR ukončilo účasť v štúdii kvôli nežiaducim reakciám.

Zoznamnežiaducichreakcií v tabuľke

Nazáklade údajovz klinickýchštúdií a rozsiahlych postmarketingových skúseností je v nasledujúcej tabuľke uvedený profil nežiaducich reakcií pre rosuvastatín. Nižšie uvedenénežiaducereakcie súklasifikovanépodľa frekvencievýskytua triedyorgánovýchsystémov (SOC).

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je usporiadaná podľa nasledovnej konvencie:

časté (≥1/100 až<1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 2: Nežiaducereakcie nazáklade údajovz klinickýchštúdií a postmarketingových skúseností

Triedy orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému			trombocytopénia
Poruchy imunitného systému			hypersenzitívne reakcie vrátane angioedému.
Poruchy endokrinného systému	diabetes mellitus1
Psychiatrické poruchy					depresia
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, závrat			polyneuropatia, strata pamäti	periférna neuropatia, poruchy spánku (vrátane nespavosti a nočnej mory)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína					kašeľ, dýchavičnosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu	zápcha, nauzea, bolesť brucha		pankreatitída		hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest			zvýšenie hepatálnych transamináz	žltačka, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva		pruritus, vyrážka, žihľavka			Stevensov – Johnsonov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia		myopatia (vrátane myozitídy), rabdomyolýza	artralgia	poruchy šliach, niekedy komplikované ruptúrou, imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia
Poruchy obličiek a močovej sústavy				hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov				gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia				edém
1Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia v anamnéze).

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, výskyt nežiaducich účinkov lieku má stúpajúcu tendenciu so zvyšujúcou sa dávkou.

Vplyv na obličky

U pacientov užívajúcich CRESTOR sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria väčšinou tubulárneho pôvodu. Zmena z negatívneho alebo stopového nálezu bielkoviny v moči na ++ alebo viac v určitom časovom úseku liečby sa pozorovala pri podávaní CRESTORU 10 a 20 mg u menej ako 1 % prípadov, pri podávaní CRESTORU 40 mg približne u 3 %. Pri podávaní 20 mg CRESTORU sa zistilo malé zvýšenie proteinúrie (z negatívneho alebo stopového nálezu na +). Počas ďalšej liečby došlo vo väčšine prípadov k spontánnemu zníženiu, resp. k vymiznutiu proteinúrie. Zhodnotenie údajov z klinických skúšaní a užívania po uvedení lieku na trh doteraz neidentifikovalo príčinnú súvislosť medzi proteinúriou a akútnym alebo progresívnym ochorením obličiek.

U pacientov liečených CRESTOROM sa pozoroval výskyt hematúrie a údaje z klinických skúšaní preukázali, že jej výskyt je nízky.

Vplyv na kostrové svalstvo

U pacientov užívajúcich CRESTOR v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svalstvo, akými sú napr. myalgia, myopatia (vrátane myozitídy) a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza.

U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup koncentrácie kreatínkinázy; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné. Ak sa hladiny CK zvýšia (> 5-krát ULN), liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.4).

Vplyv na pečeň

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup transamináz; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné.

Po podaní niektorých statínov sa vyskytli nasledujúce nežiaduce účinky:
sexuálna dysfunkcia,
výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, a to najmä počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).

Výskyt prípadov rabdomyolýzy, závažných renálnych nežiaducich účinkov a závažných hepatálnychnežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hodnôt hepatálnych transamináz) je vyšší pri dávke 40 mg.

Pediatrická populácia

Zvýšenie hladiny kreatínkinázy > 10-krát ULN a svalové symptómy sa pozorovali po cvičení alebo zvýšenej fyzickej aktivite v 52-týždňovej klinickej štúdii v pediatrickej populácii častejšie v porovnaní s dospelými (pozri časť 4.4). V ostatných ohľadoch, bezpečnostný profil rosuvastatínu bol v pediatrickej populácii podobný v porovnaní s dospelými.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania. Ak dôjde k predávkovaniu, liečba je symptomatická a podľa potreby sa majú vykonať podporné opatrenia. Je potrebné sledovať funkcie pečene a hladiny kreatínkinázy. Hemodialýza pravdepodobne nemáprospešný účinok.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy, ATC kód:C10AA07

Mechanizmus účinku

Rosuvastatín je selektívny a kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, rýchlosť limitujúceho enzýmu, ktorý konvertuje 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzým A namevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárnym miestom účinku rosuvastatínu je pečeň, cieľový orgán pre znižovanie hladiny cholesterolu.

Rosuvastatín zvyšuje počet LDL receptorov v pečeni na povrchu buniek, čím sa potencuje vychytávanie a katabolizmus LDL a inhibuje sasyntéza VLDL v pečeni, následkom čoho sa znižuje celkový počet častíc VLDL a LDL.

Farmakodynamické účinky

CRESTOR znižuje zvýšenú koncentráciu LDL-cholesterolu, koncentráciu celkového cholesterolu, triglyceridov a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Znižuje tiež hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (pozri tabuľku 3). CRESTOR tiež znižuje vzájomný pomer LDL-C/HDL-C, celkového C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a pomer ApoB/ApoA-I.

Tabuľka 3 Dávkovo závislá odpoveď u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (typ IIa a IIb) (upravené priemerné percento zmien v porovnaní s východiskovými hodnotami)

Dávka	N	LDL-C	Celkový-C	HDL-C	TG	nonHDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	- 7	- 5	3	- 3	- 7	- 3	0
5	17	- 45	- 33	13	- 35	- 44	- 38	4
10	17	- 52	- 36	14	- 10	- 48	- 42	4
20	17	- 55	- 40	8	- 23	- 51	- 46	5
40	18	- 63	- 46	10	- 28	- 60	- 54	0

Liečebný účinok sa prejaví v priebehu 1 týždňa od začiatku liečby a 90 % maximálnej odpovede sa dosiahne spravidla do 2 týždňov. Maximálna odpoveď sa obyčajne dosiahne do 4 týždňov a potom sa udržuje.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

CRESTOR je účinný u dospelých pacientov s hypercholesterolémiou, s hypertriglyceridémiou i bez nej, bez ohľadu na rasu, pohlavie či vek; je účinný u špeciálnych skupín pacientov, napríklad u diabetikov a u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou.

Kumulované údaje z fázy III klinického skúšania ukázali, že CRESTOR bol účinný v liečbe väčšiny pacientov s hypercholesterolémiou typu IIa a IIb (priemerné východiskové hodnoty LDL - C okolo 4,8 mmol/l) podľa prijatých smerníc Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS; 1998). Približne 80 % pacientov užívajúcich CRESTOR 10 mg dosiahlo cieľové hodnoty LDL - C (< 3 mmol/l), odporúčané smernicami EAS.

V rozsiahlej štúdii s pacientmi s heterozygótnou formou familiárnej hypercholesterolémie sa CRESTOR podával 435 osobám v dávkach od 20 mg do 80 mg v rámci titrovania vhodnej sily lieku. Vo všetkých dávkach vykazoval CRESTOR priaznivý účinok na parametre lipidov a dosahovanie cieľov liečby. Po titrácii na dennú dávku 40 mg (12 týždňov liečby) sa hladina LDL - C znížila o 53 %. 33 % pacientov dosiahlo cieľové hodnoty pre hladinu LDL - C (< 3 mmol/l) stanovené v smerniciach EAS.

V rámci titrovania vhodnej sily lieku v otvorenej štúdii sa hodnotila odpoveď 42 pacientov s homozygótnou formou familiárnej hypercholesterolémie na CRESTOR 20 - 40 mg. V celkovej populácii sa dosiahlo priemerné zníženie hladín LDL - C o 22 %.

V klinických skúšaniach, do ktorých bol zaradený obmedzený počet pacientov, sa preukázalo, že CRESTOR má v kombinácii s fenofibrátom aditívny účinok na znižovanie hladiny triglyceridov a v kombinácii s niacínom na zvyšovanie hladiny HDL - C. (Pozri časť 4.4).

V multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (METEOR) bolo 984 pacientov vo veku od 45 do 70 rokov s nízkym rizikom ICHS (definovanom ako Framinghamské riziko < 10 % počas viac ako 10 rokov), s priemernou hodnotou LDL-cholesterolu 4,0 mmol/l, ale so subklinickou aterosklerózou (zistenou pomocou CIMT - Carotid Intima Media Thickness) randomizovaných na liečbu buď rosuvastatínom 40 mg jedenkrát denne alebo placebom počas 2 rokov. Rosuvastatín v porovnaní s placebom signifikantne spomalil progresiu aterosklerotického procesu zisteného pomocou CIMT na 12 miestach karotídy, a to o 0,0145 mm/rok [95 % CI - 0,0196 až - 0,0093; p < 0,0001]. Zmena z východiskovej hodnoty u skupiny pacientov liečených rosuvastatínom bola - 0,0014 mm/rok [- 0,12 %/rok (nesignifikantné)]v porovnaní s progresiou [+ 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p < 0,0001] u pacientov užívajúcich placebo. Zatiaľ sa nepreukázala priama súvislosť medzi znížením CIMT a redukciou rizika výskytu kardiovaskulárnych udalostí. Populácia pacientov, ktorá sa zúčastnila klinického skúšania METEOR, je z hľadiska koronárneho ochorenia srdca nízko riziková a nepredstavuje cieľovú populáciu pre liečbu CRESTOROM v dávke 40 mg. CRESTOR v dávke 40 mg sa má podávať len pacientom s ťažkou hypercholesterolémiou s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (pozri časť 4.2).

Zdôvodnenie použitia statínov v primárnej prevencii: Intervenčná štúdia s rosuvastatínom (JUPITER štúdia), posudzovala vplyv rosuvastatínu na výskyt závažných aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení u 17 802 mužov (≥50 rokov) a žien (≥60 rokov).

Účastníci štúdie boli náhodne rozdelení do skupiny s placebom (n = 8901) alebo rosuvastatínom 20 mg jedenkrát denne (n = 8901) a boli sledovaní počas jej trvania priemerne 2 roky.

Koncentrácia LDL-cholesterolu sa znížila o 45 % (p < 0,001) v rosuvastatínovej skupine v porovnaní so skupinou s placebom.

V post-hoc analýze vysoko rizikovej podskupiny subjektov s východiskovým Framinghamským rizikovým skóre >20 % (1558 osôb) došlo k významnému zníženiu kombinovaného koncového bodu kardiovaskulárnej smrti, mŕtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 8,8 prípadov na 1000 pacientorokov. Celková mortalita sa v tejto vysoko rizikovej skupine nezmenila (p = 0,193). V post-hoc analýze vysoko rizikovej podskupiny subjektov (celkovo 9302 osôb) s východiskovým SCORE rizikom ≥5 % (extrapolovaným, aby boli zahrnutí pacienti nad 65 rokov) došlo k významnému zníženiu kombinovaného koncového bodu kardiovaskulárnej smrti, mŕtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 5,1 prípadov na 1000 pacientorokov. Celková mortalita v tejto vysoko rizikovej skupine sa nezmenila (p = 0,076).

V štúdii JUPITER prerušilo z dôvodu nežiaducich účinkov liečbu 6,6 % subjektov liečených rosuvastatínom a 6,2 % subjektov liečených placebom. Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré viedli k prerušeniu liečby boli: myalgia (0,3 % rosuvastatín, 0,2 % placebo), abdominálna bolesť (0,03 % rosuvastatín, 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatín, 0,03 % placebo). Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli s vyššou alebo rovnakou frekvenciou ako po podaní placeba, boli uroinfekcie (8,7 % rosuvastatín, 8,6 % placebo), nazofaryngitída (7,6 % rosuvastatín, 7,2 % placebo), bolesť chrbta (7,6 % rosuvastatín, 6,9 % placebo) a myalgia (7,6 % rosuvastatín, 6,6 % placebo).

Pediatrická populácia
V multicentrickej dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, 12-týždňovej štúdii (n = 176, z toho 97 chlapcov a 79 dievčat), nasledovanej 40-týždňovou otvorenou titračnou fázou rosuvastatínu (n = 173, z toho 96 chlapcov a 77 dievčat), užívali pacienti vo veku 10 - 17 rokov (Tannerovo štádium II-V, dievčatá, ktoré majú menštruáciu najmenej 1 rok) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, rosuvastatín 5, 10 alebo 20 mg alebo placebo denne počas 12 týždňov a potom užívali všetci rosuvastatín denne počas 40 týždňov. Pri vstupe do štúdie bolo približne 30 % pacientov vo veku 10 - 13 rokov a približne 17 % bolo v Tannerovom štádiu II, 18 % v Tannerovom štádiu III, 40 % v Tannerovom štádiu IV a 25 % bolo v Tannerovom štádiu V.Po 12-týždňovej štúdii sa LDL-C znížil o 38,3 % s rosuvastatínom 5 mg, o 44,6 % s rosuvastatínom 10 mg a o 50,0 % s rosuvastatínom 20 mg, v porovnaní s 0,7 % znížením u placeba.

Na konci 40-týždňovej otvorenej fázy titrovaním do cieľovej hodnoty a zvyšovaním dávky do maximálne 20 mg jedenkrát denne dosiahlo cieľovú hodnotu LDL-C menej ako 2,8 mmol/l 70 zo 173 pacientov (40,5 %).

Po 52 týždňoch liečby v rámci štúdie sa nezistil vplyv na rast, hmotnosť, BMI alebo sexuálne dozrievanie (pozri časť 4.4). Táto štúdia (n = 176) nebola vhodná pre porovnanie zriedkavých nežiaducich účinkov.

Rosuvastatín sa skúmal aj v 2‑ročnej, otvorenej štúdii s titrovaním do cieľovej hodnotyu 198 detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku 6 až 17 rokov (88 chlapcov a 110 dievčat, Tannerovo štádium < II-V). Úvodná dávka pre všetkých pacientov bola 5 mg rosuvastatínu jedenkrát denne. U pacientov vo veku 6 až 9 rokov (n=64) sa mohla dávka titrovať až na maximálnu dávku 10 mg jedenkrát denne a u pacientov vo veku 10 až 17 rokov (n=134) až na maximálnu dávku 20 mg jedenkrát denne.

Po 24 mesiacoch liečby rosuvastatínom bolo priemerné percentuálne zníženie LS od východiskovej hodnoty LDL‑C -43 % (východisková hodnota: 236 mg/dl, 24. mesiac: 133 mg/dl). Pre vekovú skupinu 6 až < 10 rokov bolo priemerné percentuálne zníženie LS od východiskovej hodnoty LDL‑C -43 % (východisková hodnota: 234 mg/dl, 24. mesiac: 124 mg/dl), pre vekovú skupinu 10 až < 14 rokov -45 % (východisková hodnota: 234 mg/dl, 124 mg/dl) a pre vekovú skupinu 14 až < 18 rokov -35 % (východisková hodnota: 241 mg/dl, 24. mesiac: 153 mg/dl).

Rosuvastatín v dávke 5 mg, 10 mg a 20 mg dosahuje tiež štatisticky významné priemerné zmeny od východiskových hodnôt nasledujúcich sekundárnych premenných lipidov a lipoproteínov: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL -C, TG/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všetky tieto zmeny smerovali k zlepšeniu odpovedí lipidov a pretrvávali počas 2 rokov.

Žiadny vplyv na rast, hmotnosť, BMI ani sexuálne dozrievanie sa nezistil po 24 mesiacoch liečby (pozri časť 4.4).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rosuvastatínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie, primárnej kombinovanej (zmiešanej) dyslipidémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálne koncentrácie rosuvastatínu v plazme sa dosahujú približne 5 hodín po perorálnom podaní. Absolútna biologická dostupnosť je približne 20 %.

Distribúcia

Rosuvastatín sa extenzívne vychytáva v pečeni, ktorá je primárnym miestom syntézy cholesterolu a klírensu LDL-C. Distribučný objem rosuvastatínu je približne 134 l. Približne 90 % rosuvastatínu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín.

Biotransformácia

Rosuvastatín sa čiastočne metabolizuje (približne 10 %). Metabolické štúdie in vitros použitím ľudských hepatocytov indikujú, že rosuvastatín je slabým substrátom pre metabolizmus sprostredkovaný cytochrómom P450. CYP2C9 bol hlavným izoenzýmom,v menšej miere 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavnými identifikovanými metabolitmi sú N-desmetyl metabolit a laktónový metabolit. N-desmetyl metabolit je približne o 50 % menej účinný ako rosuvastatín, kým laktónová forma sa považuje za klinicky neúčinnú. Rosuvastatín je zodpovedný za viac ako 90 % inhibície aktivity HMG-CoA reduktázy v cirkulácii.

Eliminácia

Približne 90 % rosuvastatínu sa vylúči v nezmenenej forme stolicou (vo forme absorbovaného a neabsorbovaného liečiva) a zvyšok močom. Približne 5 % sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Polčas eliminácie z plazmy je približne 19 hodín. Polčas eliminácie sa so zvyšujúcou dávkou nezvyšuje. Geometrický priemer hodnoty plazmatického klírensu je približne 50 l/hod (koeficient zmeny 21,7 %). Podobne ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, do hepatálnej absorpcie rosuvastatínu je zapojený membránový prenášač OATP-C. Tento prenášač je dôležitý pre elimináciu rosuvastatínu pečeňou.

Linearita

Systémová expozícia rosuvastatínu sa zvyšuje proporcionálne v závislosti od dávky.

Po podaní viacnásobných denných dávok nie sú zmeny vo farmakokinetických parametroch.

Osobitné skupiny pacientov

Vek a pohlavie

Farmakokinetika rosuvastatínunie je u dospelých klinicky relevantne ovplyvnená vekom ani pohlavím. Farmakokinetika rosuvastatínu u detí a dospievajúcich s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou bola podobná ako u dospelých dobrovoľníkov (pozri „Pediatrická populácia“ nižšie).

Rasa

Farmakokinetické štúdie preukázali približne dvojnásobné zvýšenie strednej hodnoty AUC a C_maxu pacientov ázijského pôvodu (Japonci, Číňania, Filipínci, Vietnamci a Kórejci) v porovnaní s kaukazskou rasou (belochmi). U Indov sa vyskytla približne 1,3-násobná elevácia strednej hodnoty AUC a C_max. Populačná farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike medzi belochmi (kaukazská rasa) a černochmi.

Porucha funkcie obličiek

V klinickej skúške s pacientmi s rôznym stupňom poruchy obličkových funkcií nemali poruchy mierneho až stredného stupňa vplyv na koncentrácie rosuvastatínu alebo N‑desmetylmetabolitu v plazme. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa však zistil 3-násobný vzostup koncentrácií v plazme a 9-násobný vzostup koncentrácie N‑desmetylmetabolitu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Rovnovážne stavy plazmatických koncentrácií rosuvastatínu u pacientov vystavených hemodialýze boli približne o 50 % vyššie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Porucha funkcie pečene

V štúdii, ktorej sa zúčastnili pacienti s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene sa nedokázala zvýšená expozícia rosuvastatínu u pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 alebo nižším. U dvoch pacientov s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 sa však zistilo najmenej dvojnásobné zvýšenie systémovej expozície v porovnaní s pacientmi s nižším Childovým-Pughovým skóre. U pacientov s Childovým-Pughovým skóre vyšším ako 9 nie sú žiadne skúsenosti.

Genetický polymorfizmus

Dispozíciainhibítorov HMG-CoA reduktázy, vrátanerosuvastatínu, zahŕňa OATP1B1aBCRPtransportnéproteíny. Upacientov sgenetickými polymorfizmami SLCO1B1(OATP1B1) a/aleboABCG2(BCRP) existujeriziko zvýšeniaexpozícierosuvastatínu. JednotlivépolymorfizmySLCO1B1c.521CCaABCG2c.421AAsú spojenésvyššouexpozíciou rosuvastatínu(AUC) v porovnanís genotypmi SLCO1B1c.521TTaleboABCG2c.421CC. Tento špecifický genotyp nie je stanovený v klinickej praxi ale u pacientov, u ktorých je známe, že majú tieto typy polymorfyzmov sa odporúča nižšia denná dávka CRESTORU.

Pediatrická populácia

Dve farmakokinetické štúdie s rosuvastatínom (podávaným vo forme tabliet) u pediatrických pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku 10‑17 alebo 6‑17 rokov (celkom 214 pacientov) preukázali, že expozícia u pediatrických pacientov sa zdá byť porovnateľná alebo nižšia ako u dospelých pacientov. Expozícia rosuvastatínu bola predvídateľná s ohľadom na dávku a čas po dobu 2 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Špecifické testy na účinky hERG neboli skúmané. Nežiaduce reakcie sa nepozorovali v klinických skúšaniach ale zistili sa u zvierat pri hladinách expozície podobnej klinickej expozícii nasledovne: v skúšaniach toxicity po opakovanom podávaní sa pozorovali histopatologické zmeny pečene pravdepodobne vzhľadom na farmakologický účinok rosuvastatínu u myší, potkanov a s nižším rozsahom účinkov na močový mechúr u psov, avšak nie u opíc. Okrem toho sa pozorovala testikulárna toxicita u opíc a psov pri vyšších dávkach. Reprodukčná toxicita evidentná u potkanov, zníženie počtu vrhov, zníženie hmotnosti mláďat vo vrhu a ich prežitia sa pozorovala pri dávkach toxických pre matku, kde systémová expozícia bola niekoľkokrát vyššia ako hodnota terapeutickej expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Fosforečnan vápenatý

Krospovidón

Magnéziumstearát

Obal tablety:

Monohydrát laktózy

Hypromelóza

Triacetín

Oxid titaničitý (E 171)

Žltý oxid železitý (E 172) (CRESTOR 5 mg)

Červený oxid železitý (E 172) (Crestor10 mg, Crestor20 mg, Crestor40 mg)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Crestor 5 mg

Druh obalu: Al laminované/Al fóliové blistre, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľa.

Veľkosť balenia: 28 alebo 56 tabliet.

CRESTOR 10 mg, Crestor20 mg, Crestor40 mg

Druh obalu:Al/Al blistre, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľa.

Veľkosť balenia: 28, 30, 50, 56, 60, 98 alebo 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca UK Limited,

2 Kingdom Street,

Londýn W2 6BD,

Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

CRESTOR 5 mg: 31/0494/09-S

CRESTOR 10 mg: 31/0069/03-S

CRESTOR 20 mg: 31/0070/03-S

CRESTOR 40 mg: 31/0071/03-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

CRESTOR 5 mg: 19.august 2009

CRESTOR 10 mg: 20.marec 2003

CRESTOR 20 mg: 20.marec 2003

CRESTOR 40 mg: 20.marec 2003

Dátum posledného predĺženia registrácie:

CRESTOR 5 mg: 27.február 2013

CRESTOR 10 mg: 11.február 2008

CRESTOR 20 mg: 11.február 2008

CRESTOR 40 mg: 11.február 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2014