Písomná informácia pre používateľa

Cromiva 100 mg tvrdé kapsuly

miglustat

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Cromiva a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Cromivu

3. Ako užívať Cromivu

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Cromivu

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Cromiva a na čo sa používa

Cromiva obsahuje liečivo miglustat, ktoré patrí do skupiny liekov ovplyvňujúcich metabolizmus.

Cromiva sa používa na liečbu dospelých pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, mierneho až stredného stupňa.

U pacientov s Gaucherovu chorobou typu 1 sa chemická látka nazývaná glukozylceramid nevylučuje

z tela. Začína sa ukladať do niektorých buniek imunitného systému. To môže vyvolať zväčšenie

pečene a sleziny, zmeny v krvnom obraze a ochorenie kostí.

Obvyklý spôsob liečby Gaucherovej choroby typu 1 je substitučná enzýmová terapia. Cromiva sa používa iba vtedy, ak liečba substitučnou enzýmovou terapiou nie je u pacienta vhodná.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Cromivu

Neužívajte Cromivu

• ak ste alergický na miglustat alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Cromivu, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• ak trpíte ochorením obličiek

• ak trpíte ochorením pečene

Ak sa vás týkajú vyššie uvedené informácie, predtým, ako začnete užívať Cromivu, obráťte sa na svojho lekára.

Váš lekár pred začatím liečby a v priebehu liečby Cromivou vykoná tieto testy:

• vyšetrenie nervov horných a dolných končatín

• meranie hladiny vitamínu B₁₂

• sledovanie počtu krvných doštičiek (trombocytov)

Tieto testy sa vykonávajú, pretože niektorí pacienti počas liečby Cromivou cítili mravčenie alebo tŕpnutie v rukách a nohách alebo sa u nich zaznamenal pokles telesnej hmotnosti. Testy pomôžu lekárovi pri rozhodovaní, či tieto účinky vyplývajú z ochorenia, celkového stavu pacienta alebo sa jedná o vedľajšie účinky Cromivy (pre ďalšie podrobnosti pozri časť 4).

Ak máte hnačku, váš lekár vás môže požiadať o zmenu stravy za účelom zníženia príjmu laktózy

a cukrov, ako je napríklad sacharóza (trstinový cukor) alebo aby ste neužívali Cromivu spolu s jedlom,

alebo o dočasné zníženie dávky. V niektorých prípadoch lekár môže predpísať lieky proti hnačke, ako

je loperamid. Ak hnačka nereaguje na tieto opatrenia alebo máte iné problémy v oblasti brucha,

obráťte sa na svojho lekára. V takomto prípade môže lekár rozhodnúť o vykonaní ďalších vyšetrení.

Pacienti mužského pohlavia majú počas užívania Cromivy a 3 mesiace po jej ukončení používať

spoľahlivú metódu zabraňujúcu počatiu (antikoncepciu).

Deti a dospievajúci

Cromiva sa neodporúča na užívanie pre deti a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) s Gaucherovou chorobou typu 1 pre nedostatok dostupných informácii v tejto populácii.

Iné lieky a Cromiva

Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu

lekárovi alebo lekárnikovi.

Oznámte svojmu lekárovi, pokiaľ užívate iné lieky s obsahom imiglucerázy, ktoré sa niekedy užívajú

súbežne s Cromivou. Tieto lieky môžu znižovať množstvo miglustatu vo vašom tele.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Neužívajte Cromivu, ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť. Váš lekár vám poskytne viac

informácií. Počas liečby Cromivou musíte používať účinnú ochrannú metódu pred otehotnením.

Nedojčite, ak užívate Cromivu.

Pacienti mužského pohlavia majú počas užívania Cromivy a 3 mesiace po jej ukončení používať

spoľahlivú metódu zabraňujúcu počatiu (antikoncepciu).

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Cromivau vás môže vyvolať závraty. Ak máte závraty, neveďte vozidlá, nepoužívajte žiadne nástroje ani neobsluhujte stroje.

3. Ako užívať Cromivu

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Gaucherova choroba typu 1:Zvyčajná dávka pre dospelých je 1 tvrdá kapsula (100 mg) trikrát

denne (ráno, na obed a večer). To znamená maximálne 3 tvrdé kapsuly (300 mg) denne.

Ak máte problémy s obličkami môžete dostať nižšiu začiatočnú dávku. Ak užívate Cromivu a

máte hnačky, lekár vám môže zníži dávku, napríklad na jednu kapsulu (100 mg) jeden alebo

dvakrát denne (pozri časť 4). Váš lekár vám oznámi ako dlho bude vaša liečba trvať.

Cromiva sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Kapsulu prehltnite celú a zapite ju pohárom vody.

Ak užijete viac Cromivy, ako máte

Ak užijete viac kapsúl, než vám bolo predpísané, ihneď sa poraďte so svojím lekárom. Cromiva sa v

klinických štúdiách užívala v dávkach desaťkrát vyšších, ako je odporúčaná dávka a toto spôsobilo

pokles počtu bielych krviniek a ďalšie vedľajšie účinky podobné tým, ktoré sú popísané v časti 4.

Ak zabudnete užiť Cromivu

Užite ďalšiu kapsulu vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú

dávku.

Ak prestanete užívať Cromivu

Neprestaňte užívať Cromivubez vedomia svojho lekára.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Najzávažnejšie vedľajšie účinky:

Niektorí pacienti pociťovali tŕpnutie alebo mravčenie v na rukách a nohách (pozorované často).

Toto môžu byť prejavy periférnej neuropatie, ako vedľajšieho účinku Cromivy alebo môžu vyplývať z

aktuálneho stavu pacienta. Na sledovanie týchto vedľajších účinkov vám lekár vykoná niekoľko

testov pred a počas liečby Cromivou (pozri časť 2).

Ak spozorujete niektorý z týchto účinkov, oznámte to čo najskôr svojmu lekárovi.

Pokiaľ pocítite slabé trasenie, zvyčajne je to trasenie rúk, oznámte to čo najskôr svojmu lekárovi. Trasenie často vymizne aj bez ukončenia liečby. Niekedy však bude musieť lekár kvôli traseniu dávku znížiť alebo liečbu ukončiť.

Veľmi časté účinky – môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí

Najčastejšie vedľajšie účinky liečby sú hnačka, nadúvanie (vetry), bolesti brucha (žalúdka), pokles telesnej hmotnosti a pokles chuti do jedla.

Ak na začiatku liečby Cromivou schudnete, neobávajte sa. Ľudia väčšinou počas liečby prestanú

chudnúť.

Časté účinky – môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí

Časté vedľajšie účinky liečby zahŕňajú bolesť hlavy, závraty, parestéziu (tŕpnutie alebo mravčenie),

poruchy koordinácie, zníženie citlivosti (hmatu), dyspepsiu (pálenie záhy), pocit nevoľnosti, zápchu,

vracanie, nadúvanie alebo diskomfort (ťažkosti) v brušnej dutine (žalúdku) a trombocytopéniu (pokles

počtu krvných doštičiek). Neurologické poruchy a trombocytopénia môžu vyplývať aj zo samotného

ochorenia.

Iné vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť, sú svalové kŕče alebo slabosť, únava, tras, celková

nevoľnosť, depresia, poruchy spánku, zábudlivosť a pokles libida (sexuálnej túžby).

Väčšina pacientov zaznamená jeden alebo viac vedľajších účinkov, obvykle na začiatku alebo občas

v priebehu liečby. Väčšina prípadov má mierny priebeh a relatívne rýchlo odznie. Pokiaľ vám

niektoré z týchto vedľajších účinkov spôsobujú problémy, oznámte to svojmu lekárovi. Lekár(ka)

môže znížiť dávku Cromivy alebo odporučiť liečbu na potlačenie vedľajších účinkov.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Cromivu

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Cromiva obsahuje

Liečivo je miglustat. Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg miglustatu.

Ďalšie zložky sú:

Obsah kapsuly: sodná soľ karboxymetylškrobu typ A, povidón, magnéziumstearát.

Obal kapsuly: oxid titaničitý (E171), želatína.

Ako vyzerá Cromiva a obsah balenia

Cromiva sú biele, tvrdé želatínové kapsuly naplnené homogénnym, bielym až šedo-bielym granulátom.

Cromiva je dostupná v perforovaných Aclar-Alu blistroch (PVC/PE/PCTFE-Alu) s 21, 84 alebo 126 tvrdými kapsulami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

Výrobca:

1. Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Fibichova 143, 566 17, Vysoké Mýto, Česká republika

2. G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP)

pod nasledovnými názvami:

Česká republika	Cromiva 100 mg
Nemecko	Cromiva 100 mg Hartkapseln
Slovenská republika	Cromiva 100 mg
Švédsko	Cromiva 100 mg hårda kapslar
Veľká Británia	Cromiva 100 mg hard capsules

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v októbri 2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Cromiva 100 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg miglustatu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly.

Biele, tvrdé želatínové kapsuly, veľkosti 4, naplnené homogénnym, bielym až šedo-bielym granulátom.

Priemerná dĺžka kapsuly je 14,3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Cromiva 100 mg je indikovaná na perorálnu liečbu Gaucherovej choroby typu 1, mierneho až stredného stupňa u dospelých pacientov. Cromiva 100 mg sa môže použiť len na liečbu pacientov pre ktorých nie je vhodná substitučná enzýmová terapia (pozri časti 4.4 a 5.1).

Terapiu majú viesť lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou Gaucherovej choroby.

Dávkovanie

Dávkovanie u pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1

Dospelí pacienti

Odporúčaná úvodná dávka na liečbu dospelých pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 je 100 mg

trikrát denne.

V prípade výskytu hnačiek môže byť nevyhnutné u niektorých pacientov dočasne znížiť dávku na

100 mg jeden alebo dvakrát denne.

Pediatrická populácia

Účinnosť miglustatu u detí a dospievajúcich vo veku od 0 – 17 rokov s Gaucherovou chorobou typu 1

nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Neexistujú žiadne skúsenosti s používaním Cromivy 100 mg u pacientov starších ako 70 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetické údaje u pacientov s poruchou funkcie obličiek naznačujú zvýšenú systémovú expozíciu miglustatu. Pacientom s Gaucherovou chorobou typu 1 a s upraveným klírensom kreatinínu 50-70 ml/min/1,73 m²sa na začiatku musí podať dávka 100 mg dvakrát denne.

Pacientom s Gaucherovou chorobou typu 1 a s upraveným klírensom kreatinínu 30-50 ml/min/1,73 m²

sa na začiatku musí podať dávka 100 mg jedenkrát denne. Liečba pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 mg/min/1,73 m²) sa neodporúča (pozri časť 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Použitie miglustatu sa u pacientov s poruchou funkcie pečene nehodnotilo.

Spôsob podávania

Cromiva 100 mg sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tremor

V klinických štúdiách hlásilo počas liečby približne 37 % pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 tremor. U pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 bolo toto trasenie popisované ako zosilnený fyziologický tras rúk. Tremor obvykle začal v priebehu prvého mesiaca liečby a v mnohých prípadoch odznel medzi prvým až tretím mesiacom liečby. Zníženie dávky môže viesť k zlepšeniu trasenia v priebehu niekoľkých dní, avšak v niektorých prípadoch je potrebné liečbu ukončiť.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Gastrointestinálne príhody, najmä hnačka, boli pozorované u viac ako 80 % pacientov, buď na

začiatku alebo občas v priebehu liečby (pozri časť 4.8). Mechanizmom je s najvyššou pravdepodobnosťou inhibícia disacharidáz tenkého čreva ako napríklad sacharázy-izomaltázy, ktorá

v gastrointestinálnom trakte vedie k zníženiu vstrebávania disacharidov z potravy. V klinickej praxi

bolo pozorované, že miglustatom indukované gastrointestinálne príhody reagujú na individuálne

zmeny stravovania (ako napríklad zníženie príjmu sacharózy, laktózy a iných karbohydrátov), užívanie miglustatu medzi jedlami a/alebo na lieky proti hnačke, ako je loperamid. U niektorých pacientov môže byť nutné dočasné zníženie dávky. Pacienti s chronickou hnačkou alebo inými pretrvávajúcimi gastrointestinálnymi príhodami, ktoré nereagujú na tieto zásahy, majú byť vyšetrovaní v súlade s klinickou praxou. Miglustat nebol hodnotený u pacientov s anamnézou závažného

gastrointestinálneho ochorenia, vrátane zápalového ochorenia čriev.

Ovplyvnenie spermatogenézy

Pacienti mužského pohlavia majú počas terapie používať spoľahlivé antikoncepčné metódy. Štúdie na

potkanoch ukázali, že miglustat nepriaznivo ovplyvňuje spermatogenézu, parametre spermií a znižuje

plodnosť (pozri časti 4.6 a 5.3). Skôr ako budú k dispozícii ďalšie informácie sa odporúča, aby

pacienti mužského pohlavia pred splodením dieťaťa prerušili liečbu miglustatom a používali spoľahlivé antikoncepčné metódy ešte aj 3 mesiace po jej skončení.

Osobitné skupiny pacientov

U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene je potrebné pre nedostatočné skúsenosti s užívaním miglustatu jeho obozretné používanie. Existuje úzky vzťah medzi renálnou funkciou a klírensom miglustatu. Systémová expozícia miglustatu je u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek výrazne zvýšená (pozri časť 5.2). Vzhľadom na nedostatok klinických skúseností nie sú v súčasnosti známe odporúčané dávkovania pre pacientov s poruchou funkcie obličiek a pečene. Užívanie lieku pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m²) sa neodporúča.

Gaucherova choroba typu 1

Aj keď sa u pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 neuskutočnilo žiadne bezprostredné porovnanie

so substitučnou enzýmovou terapiou (SET) pri liečbe dovtedy neliečených pacientov, neexistuje

žiadny dôkaz o výhode miglustatu z hľadiska účinnosti alebo bezpečnosti oproti SET. SET je

štandardnou terapiou pre pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 (pozri časť 5.1). Účinnosť a

bezpečnosť miglustatu nebola špeciálne hodnotená u pacientov s vážnou Gaucherovou chorobou.

Z dôvodu častého výskytu nedostatku vitamínu B₁₂u pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 sa

odporúča pravidelné sledovanie hladiny vitamínu B₁₂.

U pacientov liečených miglustatom boli pozorované prípady periférnej neuropatie, niekedy sprevádzané deficitom vitamínu B₁₂a monoklonálnou gamapatiou. Periférna neuropatia sa v porovnaní s celkovou populáciou zdá byť častejšia u pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1. Všetci pacienti sa majú podrobiť neurologickému vyšetreniu na začiatku a opätovne počas liečby.

U pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 sa odporúča pravidelné monitorovanie počtu

trombocytov. V skupine pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, u ktorých došlo k zmene liečby

z SET na liečbu miglustatom sa pozorovalo mierne zníženie počtu trombocytov bez spojitosti

s krvácaním.

Obmedzené údaje naznačujú, že súbežné podávanie miglustatu a enzýmovej substitučnej terapie

s imiglucerázou pacientom s Gaucherovou chorobou typu 1 môže mať za následok zníženie účinku

miglustatu (približné zníženie C_maxo 22 % a AUC o 14 % bolo pozorované v malej štúdii paralelných

skupín). Táto štúdia tiež naznačuje, že miglustat nemá žiadny alebo iba obmedzený vplyv na

farmakokinetiku imiglucerázy.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití miglustatu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách

ukázali reprodukčnú toxicitu, vrátane narušenia priebehu pôrodu (pozri časť 5.3).

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Miglustat prechádza placentou a preto sa nemá užívať

počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či miglustat prechádza do materského mlieka. Cromiva 100 mg sa nemá užívať počas

dojčenia.

Fertilita

Štúdie na potkanoch ukázali, že miglustat nepriaznivo ovplyvňuje parametre spermií (motilitu

a morfológiu) a tak znižuje fertilitu (pozri časti 4.4 a 5.3). Kým nebudú dostupné ďalšie informácie,

odporúča sa, aby pacienti mužského pohlavia počas užívania Cromivy 100 mg a 3 mesiace po jeho ukončení používali spoľahlivé antikoncepčné metódy.

Ženy v produktívnom veku majú používať antikoncepciu. Muži by mali počas užívania Cromivy 100 mg používať spoľahlivé metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 5.3).

Miglustat má zanedbateľný účinok na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ako častý nežiaduci účinok boli hlásené závraty, a pacienti trpiaci závratmi nemajú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky v klinických štúdiách s miglustatom boli hnačky,

flatulencia, bolesť brucha, strata telesnej hmotnosti a tremor (pozri časť 4.4). Najčastejšie hláseným

závažným nežiaducim účinkom v klinických štúdiách bola periférna neuropatia (pozri časť 4.4).

V 11 klinických štúdiách s rôznymi indikáciami bolo miglustatom liečených počas priemerne 2,1 roka v dávke 50–200 mg trikrát denne 247 pacientov. Z týchto pacientov malo 132 pacientov

Gaucherovu chorobu typu 1. Nežiaduce účinky boli miernej až strednej závažnosti. Vyskytovali sa s podobnou frekvenciou pri všetkých indikáciách a testovaných dávkach.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nežiaduce účinky z klinických štúdií a spontánnych hlásení, vyskytujúce sa u > 1 % pacientov, sú

zoradené v nasledujúcej tabuľke podľa systému a periodicity výskytu (veľmi časté: ≥ 1/10, časté:

≥ 1/100 až < 1/10, menej časté: ≥ 1/1000 až < 1/100, zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, veľmi

zriedkavé: < 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané

v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: trombocytopénia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: úbytok telesnej hmotnosti, znížená chuť do jedla.

Psychické poruchy

Časté: depresia, insomnia, zníženie libida.

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: tremor.

Časté: periférna neuropatia, ataxia, amnézia, parestézia, hypoestézia, bolesti hlavy, závraty.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: hnačka, flatulencia, bolesti brucha.

Časté: nevoľnosť, vracanie, abdominálna distenzia/diskomfort, zápcha, dyspepsia.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: svalové kŕče, svalová slabosť.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: únava, asténia, triaška a nevoľnosť.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne výsledky štúdií vedenia nervového impulzu.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

U približne 55 % pacientov bol hlásený úbytok telesnej hmotnosti. Najväčšia prevalencia bola

pozorovaná medzi 6. a 12. mesiacom.

Miglustat sa sledoval aj v indikáciách, kedy hlásené nežiaduce účinky ako napríklad neurologické

a neuropsychologické symptómy/znaky, kognitívna dysfunkcia a trombocytopénia mohli byť

spôsobené základným stavom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Symptómy

Akútne príznaky z predávkovania neboli zistené. Počas klinického skúšania bol miglustat podávaný u HIV pozitívnych pacientov v dávkach do 3 000 mg/deň po dobu až šiestich mesiacov. Zistené nežiaduce účinky zahŕňali: granulocytopéniu, závraty a parestézie. V podobnej skupine pacientov, ktorí dostávali 800 mg/deň alebo vyššiu dávku, sa tiež zistili leukopénia a neutropénia.

Liečba

V prípade predávkovania sa odporúča štandardná lekárska starostlivosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, ATC kód: A16AX06

Gaucherova choroba typu 1

Gaucherova choroba je vrodená metabolická porucha, spôsobená zlyhaním odbúravania

glukozylceramidu, ktoré má za následok ukladanie tejto látky v lyzozómoch a rozsiahle patologické

príznaky. Miglustat je inhibítor enzýmu glukozylceramidsyntázy, ktorý je zodpovedný za prvý krok v

syntéze väčšiny glykolipidov. Štúdie in vitroukázali, že miglustat s koncentráciou IC₅₀20-37 µM

inhibuje glukozylceramid syntázu. Taktiež sa experimentálne in vitroukázalo inhibičné pôsobenie na

nelyzozomálnu glykozylceramidázu. Základným princípom liečby je inhibičný účinok na

glukozylceramid syntázu, ktorý vedie k redukcii množstva substrátu pri Gaucherovej chorobe.

Pivotná štúdia miglustatu sa uskutočnila s pacientmi neschopnými alebo neochotnými podrobiť

sa liečbe SET. Dôvody pre neprijatie SET zahŕňali: zaťaženie intravenóznymi infúziami a ťažkosti s

prístupom k cievam. Do 12-mesačnej neporovnávacej štúdie bolo zaradených 28 pacientov s miernym

až stredným stupňom Gaucherovej choroby typu 1 a 22 pacientov štúdiu dokončilo. V 12. mesiaci

bolo priemerné zmenšenie objemu pečene 12,1% a priemerné zmenšenie objemu sleziny 19,0%. Bolo

pozorované priemerné zvýšenie koncentrácie hemoglobínu o 0,26 g/dl a priemerné zvýšenie počtu

trombocytov o 8,29 × 10⁹/l. V liečbe miglustatom ďalej pokračovalo 18 pacientov, podľa dobrovoľného rozšíreného liečebného protokolu. Klinický účinok bol posudzovaný v 24. a 36. mesiaci u 13 pacientov. Po 3 rokoch nepretržitej liečby miglustatom bolo priemerné zmenšenie pečene

17,5% a sleziny 29,6 %. Počet trombocytov bol priemerne zvýšený o 22,2 × 10⁹/l a koncentrácia

hemoglobínu priemerne o 0,95 g/dl.

Druhá otvorená kontrolovaná štúdia randomizovala 36 pacientov, ktorí boli liečení minimálne

dva roky SET v troch skupinách: pokračovanie s imiglucerázou, imigluceráza v kombinácii s miglustatom alebo prechod na liečbu miglustatom. Táto štúdia prebehla ako 6 mesačná porovnávacia štúdia, za ktorou nasledovalo 18 mesačné predĺženie počas ktorého užívali všetci pacienti miglustat

v monoterapii. Počas prvých 6 mesiacov, u pacientov, ktorí prešli na miglustat, neboli zaznamenané

žiadne zmeny objemu pečene, a sleziny a hladiny hemoglobínu ostali nezmenené. U niektorých pacientov sa však znížil počet trombocytov a zvýšila aktivita chitotriozidázy, čo naznačuje, že monoterapia miglustatom nemusí udržať nezmenenú kontrolu nad aktivitou ochorenia u všetkých pacientov. V predĺženej terapii pokračovalo 29 pacientov. Oproti výsledkom po 6 mesiacoch bola kontrola aktivity ochorenia po 18 a 24 mesiacoch liečby miglustatom v monoterapii nezmenená (u 20 a 6 pacientov, v uvedenom poradí). Po prechode na monoterapiu miglustatom sa u žiadneho z pacientov nezaznamenalo zhoršenie Gaucherovej choroby typu 1.

V obidvoch vyššie uvedených štúdiách bola použitá celková denná dávka 300 mg miglustatu, podávaná v 3 jednotlivých dávkach. Dodatočná štúdia monoterapie prebehla na 18 pacientoch s celkovou dennou dávkou 150 mg a výsledky ukázali v porovnaní s celkovou dennou dávkou 300 mg zníženú účinnosť.

Otvorená nekomparatívna dvojročná štúdia zahrnula 42 pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1,

ktorí užívali minimálne počas troch rokov SET a ktorí počas minimálne dvoch rokov spĺňali kritéria

stabilného ochorenia. Terapia pacientov bola zmenená na monoterapiu miglustatom 100 mg trikrát

denne. Veľkosť pečene (primárna premenná efektivity) sa nezmenila od začiatku sledovania až po

jeho koniec. Šesť pacientov prerušilo liečbu miglustatom predčasne v súvislosti s potenciálnym

zhoršením ochorenia tak, ako to bolo zadefinované v štúdii. Trinásti pacienti prerušili terapiu

v súvislosti s nežiaducimi účinkami. Od začiatku do konca štúdie bolo zaznamenané mierne zníženie

hemoglobínu [–0,95 g/dl (95 % CI: –1,38 – 0,53)] a počtu trombocytov [-44,1 × 10⁹/l (95 % CI: –57,6

– 30,7)]. Dvadsaťjeden pacientov ukončilo 24-mesačnú liečbu miglustatom. Z týchto, 18 pacientov

malo na začiatku veľkosť pečene a sleziny, hladinu hemoglobínu a počet trombocytov v rámci

stanovených terapeutických cieľov a 16 z nich ostalo v rozmedzí týchto terapeutických cieľov aj

v dvadsiatom štvrtom mesiaci.

Prejavy Gaucherovej choroby typu 1 na kostiach boli hodnotené v 3 otvorených klinických štúdiách u

pacientov liečených miglustatom v dávke 100 mg trikrát denne počas 2 rokov (n = 72). Výsledky

čiastkovej analýzy nekontrolovaných údajov ukázali zvýšenie Z skóre kostnej density v driekovej

chrbtici a stehennej kosti o viac ako 0,1 jednotiek oproti pôvodnej hodnote u 27 (57 %) a 28 (65 %)

pacientov s longitudinálnym sledovaním kostnej density. Počas terapie neboli zaznamenané žiadne

záchvaty bolesti kostí (bone crisis), nevaskulárne nekrózy ani zlomeniny.

Farmakokinetické parametre miglustatu boli stanovené u zdravých dobrovoľníkov na malom počte

pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, Fabryho chorobou, HIV-pozitívnych pacientov.

Zdá sa, že kinetika miglustatu je dávkovo lineárna a od času nezávislá. U zdravých dobrovoľníkov sa miglustat rýchlo absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje približne 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť nebola stanovená. Súčasné podanie potravy znižuje stupeň absorpcie (C_maxbolo znížené o 36 % a t_maxoneskorené o 2 h), ale nemá štatisticky významný vplyv na rozsah absorpcie miglustatu (AUC znížené o 14 %).

Distribučný objem miglustatu je 83 l. Miglustat sa neviaže na plazmatické bielkoviny. Miglustat sa vylučuje najmä renálnou exkréciou a množstvo nezmeneného liečiva v moči je 70 – 80 % podanej dávky. Perorálny klírens (CL/F) je 230 ± 39 ml/min a priemerný biologický polčas 6–7 h.

Po podaní jednotlivej dávky 100 mg miglustatu označeného rádionuklidom ¹⁴C zdravým dobrovoľníkom bolo 83 % rádioaktivity identifikovanej v moči a 12 % v stolici. V moči a stolici boli

nájdené viaceré metabolity. Najčastejším metabolitom v moči bol miglustatglukuronid, ktorý

predstavoval 5 % dávky. Eliminačný polčas rádioaktivity v plazme bol 150 hodín, naznačujúc

prítomnosť jedného alebo viacerých metabolitov s veľmi dlhým polčasom. Metabolit, ktorý je za toto

zodpovedný, nebol doposiaľ identifikovaný, môže sa však kumulovať a dosiahnuť koncentrácie

prevyšujúce koncentráciu miglustatu v ustálenom stave.

Farmakokinetika miglustatu u dospelých pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 je porovnateľná s farmakokinetikou zdravých dobrovoľníkov.

V rozsahu dostupných údajov neboli zaznamenané významné vzťahy alebo trendy medzi

farmakokinetickými parametrami miglustatu a demografickými premennými (vek, BMI, pohlavie

alebo rasa).

Farmakokinetické údaje u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo u starších ľudí (> 70 rokov) nie sú dostupné.

Najdôležitejšie účinky, spoločné u všetkých druhov, boli úbytok hmotnosti, hnačka a pri vyšších

dávkach poškodenia sliznice gastrointestinálneho traktu (erózie a ulcerácie). Ďalšie účinky pozorované

na zvieratách pri dávkach, ktoré majú za následok podobnú až mierne vyššiu systémovú expozíciu než

v klinickej praxi boli: zmeny lymfatických orgánov u všetkých testovaných druhov, zmeny

transamináz, vakuolizácia štítnej žľazy a pankreasu, katarakta, nefropatia a zmeny myokardu u

potkanov. Tieto nálezy boli považované za druhotné pod vplyvom oslabenia organizmu.

Podávanie miglustatu samcom a samiciam potkanov Sprague-Dawley žalúdočnou sondou počas 2

rokov v dávkach 30, 60 a 180 mg/kg/deň malo za následok zvýšený výskyt hyperplazie testikulárnych

intersticiálnych buniek (Leydigove bunky) a adenómov u samcov potkanov pri všetkých silách dávky.

Systémová expozícia pri najnižšej dávke bola nižšia alebo porovnateľná s výsledkami pozorovanými

u ľudí (na základe AUC_0-∞) pri dávke odporúčanej pre humánne použitie. Dávka nevyvolávajúca

žiadny efekt (NOEL) nebola zistená a účinok nebol závislý na dávke. U samcov alebo samíc potkanov

nebolo pozorované zvýšenie výskytu nádorov v súvislosti s podávaním lieku v žiadnom inom orgáne.

Štúdie mechanizmu u potkanov ukázali mechanizmus špecifický pre potkanov, ktorý je málo

relevantný pre ľudí.

Podávanie miglustatu samcom a samiciam myší CD1 žalúdočnou sondou počas 2 rokov v dávkach

210, 420 a 840/500 mg/kg/deň (zníženie dávky po pol roku) malo za následok zvýšený výskyt

zápalových a hyperplastických lézií v hrubom čreve u obidvoch pohlaví. Na základe dávkovania v

mg/kg/deň s korekciou na rozdiely vo vylučovaní stolicou odpovedali dávky 8, 16 a 33/19 násobku

najvyššej odporúčanej dávky pre ľudí (200 mg trikrát denne). Niekedy sa vyskytli karcinómy hrubého

čreva pri všetkých dávkach so štatisticky významným nárastom v skupine s najvyšším dávkovaním.

Relevanciu týchto nálezov pre ľudí nie je možné vylúčiť. Nebolo zistené žiadne zvýšenie výskytu

nádorov v akomkoľvek orgáne v súvislosti s liečivom.

V štandardnom rade testov genotoxicity nevykazoval miglustat žiadny potenciál pre mutagénny alebo

klastogénny účinok.

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní na potkanoch ukázali vplyv na semenotvorný epitel

semenníkov. Iné štúdie, v súlade s pozorovaným znížením plodnosti, odhalili zmeny parametrov

spermií (pohyblivosti a štruktúry). Tieto následky sa vyskytli pri plazmatických hladinách podobných

plazmatickým hladinám u pacientov, ale vykazovali reverzibilitu. Miglustat ovplyvnil prežívanie

embrya a plodu potkanov a králikov, bolo pozorované narušenie priebehu pôrodu, zvýšili sa

postimplantačné straty a objavil sa zvýšený výskyt cievnych anomálií u králikov. Tieto účinky môžu

čiastočne súvisieť s toxicitou pre matku.

V 1-ročnej štúdií u samíc potkanov boli pozorované zmeny v laktácii. Mechanizmus tohto účinku nie

je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Obsah kapsuly:

Sodná soľ karboxymetylškrobu typ A

Povidón

Magnéziumstearát

Obal kapsuly

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

Neaplikovateľné.

2 roky.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Cromiva 100 mg sú tvrdé kapsuly bielej farby.

Cromiva 100 mg tvrdé kapsuly sú dostupné v perforovaných Aclar-Alu blistroch (PVC/PE/PCTFE-Alu) s 21, 84 alebo 126 tvrdými kapsulami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0372/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2014