Príloha č.2 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2011/03530

Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2011/01317

Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2012/07928

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Cyclaid 25 mg

Cyclaid 50 mg

Cyclaid 100 mg

mäkké kapsuly

cyklosporín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Cyclaid a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Cyclaid

3. Ako používať Cyclaid

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Cyclaid

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE Cyclaid A NA ČO SA POUŽÍVA

Cyclaid je imunosupresívum. Potláča reakcie imunitného systému a zmierňuje zápal.

Cyclaid sa používa na prevenciu odvrhnutia nedávno transplantovaných orgánov alebo transplantátov kostnej drene.

Cyclaid sa používa aj na liečbu ťažkej psoriázy, ochorenia obličiek (nefrotický syndróm), závažnej artritídy (zápal kĺbov) a ťažkého ekzému (atopická dermatitída).

2. SKÔR AKO UŽIJETE Cyclaid

Neužívajte Cyclaid

• ak ste alergický (precitlivený) na cyklosporín alebo na niektorú z ďalších zložiek Cyclaidu

• ak užívate tento liek na liečbu psoriázy alebo iných závažných ochorení kože, alebo na liečbu reumatoidnej artritídy a trpíte problémami s funkciou obličiek. Ak užívate tento liek na liečbu nefrotického syndrómu, pokračujte vo Vašej liečbe, keďže Váš lekár bude starostlivo sledovať funkciu Vašich obličiek.

• ak trpíte inou poruchou funkcie obličiek s výnimkou nefrotického syndrómu

• ak trpíte psoriázou a podstupujete liečbu PUVA (liečbu psoralénom a UV svetlom), UVB (liečbu ultrafialovým B žiarením), liečbu uhoľným dechtom, radiačnú liečbu alebo liečbu inými imunosupresívami

• ak trpíte nekontrolovaným vysokým krvným tlakom

• ak trpíte akoukoľvek nekontrolovanou infekciou

• ak Vám bolo oznámené, že máte akýkoľvek druh nádoru

• ak užívate produkty/rastlinné lieky, ktoré obsahujú ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

• ak trpíte reumatoidnou artritídou a máte menej ako 18 rokov

• ak užívate takrolimus

Buďte zvlášť opatrný pri používaníCyclaidu

Oznámte Vášmu lekárovi, ak sa Vás týka niektorý z nasledovných stavov:

• ak ste liečený iným imunosupresívom (napr. metotrexátom)

• ak Vaša diéta obsahuje veľké množstvo draslíka alebo ak užívate liek, ktorý obsahuje draslík (poraďte sa s Vaším lekárom)

• ak trpíte nízkou hladinou horčíka (magnézia) v krvi

• ak trpíte nadmerným množstvom kyseliny močovej v krvi (napr. ak trpíte ochorením obličiek alebo určitým typom artritídy)

• ak trpíte nadmerným množstvom tukov v krvi

• ak máte oslabenú funkciu obličiek a/alebo pečene

• ak trpíte vysokým krvným tlakom alebo užívate lieky proti vysokému krvnému tlaku, ako sú blokátory kalciového kanálu (napr.lercanidipín), inhibítory renínu (napr.aliskirén), kálium šetriace diuretikum (napr.amilorid), ACE inhibítory (napr. lisinopril, enalapril, ramipril), antagonisti receptoru pre angiotenzín II (napr.irbesartan, losartan, olmesartan)

Cyclaid má predpisovať len lekár špecializujúci sa na transplantáciu orgánov, dermatológiu (kožné ochorenia), nefrológiu (ochorenia obličiek) alebo reumatológiu.

Pacienti liečení Cyclaidom sa majú vyhnúť nadmernému pobytu na slnku bez použitia ochranných prostriedkov, týka sa to najmä pacientov s psoriázou alebo atopickou dermatitídou

.

Pacientom liečeným Cyclaidom je potrebné pravidelne sledovať ich krvný tlak a funkciu obličiek. Sú potrebné pravidelné krvné odbery na sledovanie koncentrácie cyklosporínu a lipidov v krvi a kontrolu funkcie pečene.

Koncentráciu Cyclaidu v krvi je potrebné sledovať aj v prípade, ak užívate niektoré iné lieky alebo ak sa ukončuje liečba iným liekom.

Prosím, informujte svojho lekára, ak trpíte akútnou infekciou, ktorá nie je liečená žiadnym liekom.

Odporúčajú sa pravidelné zubné prehliadky.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím,svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Nasledovné liečivá znižujúúčinok Cyclaidu:

Barbituráty, karbamazepín, oxkarbazepín, fenytoín, fenobarbital, primidon (na liečbu epilepsie); nafcilín, rifampicín, griseofulvín, sulfadiazín, trimetoprim a sulfadimidín i.v. (antibiotiká); oktreotid (liečivo, ktoré obmedzuje uvoľňovanie určitých hormónov); probukol (na liečbu vysokého cholesterolu); orlistat (na liečbu obezity); troglitazón (na liečbu diabetu – cukrovky typu II); tiklopidín (proti zrážaniu krvi); sulfinpyrazón (liečba dny); terbinafín (antimykotikum); bosentan (liečba pľúcnej arteriálnej hypertenzie); metamizol (analgetiká - lieky proti bolesti), ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Nasledovné liečivá zvyšujúúčinok Cyclaidu:

Makrolidové antibiotiká (erytromycín, azitromycín, josamycín, roxitromycín, pristinamycín a klaritromycín); doxycyklin (antibiotikum) ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol (antimykotiká – na liečbu infekcií spôsobených hubami); diltiazém, nikardipín, verapamil (na liečbu vysokého krvného tlaku a ochorení srdca); metoklopramid (na liečbu nevoľnosti); perorálne kontraceptíva; danazol (na liečbu stavu spojeného s cyklickými bolesťami); bromokryptín (na liečbu neplodnosti a Parkinsonovej choroby); metylprednizolón vo vysokých dávkach (na liečbu zápalu); alopurinol (na liečbu artritídy); amiodaron, propafenón (na liečbu srdcových arytmií); cimetidín, ranitidín (znižuje hladinu kyseliny v žalúdku); chlorochín (na liečbu malárie); inhibítory proteázy (používané na liečbu HIV infekcií) kyselina cholová a jej deriváty (liečba žlčových kameňov a liečba a prevencia ochorenia pečene); imatinib (liečba rakoviny); kolchicíny (liečba dny); nefazodón (liečba depresie).

Cyclaid môže zvyšovaťúčinok nasledovných liečiv:

Diklofenak (na liečbu reumatickej bolesti); digoxín (na liečbu srdcových arytmií); kolchicín (na liečbu artritídy); lovastatín, pravastatín, simvastatín, atorvastatín (na liečbu vysokého cholesterolu); prednizolón; nifedipín (na liečbu vysokého krvného tlaku a ochorení srdca) etoposid (liečba rakoviny); repaglinid (liečba diabetu II.typu); draslík šetriace diuretiká, ACE-inhibítory, antagonisti receptorov pre angiotenzín II (pre vysoký krvný tlak) a lieky obsahujúce draslík.

.

Iné liečivá, ktoré sa môžu vzájomne ovplyvňovaťs Cyclaidom:

Aminoglykozidy (ako je gentamycín a tobramycín), ciprofloxacín, vankomycín (antibiotiká); amfotericín B (antimykotikum); sulfametoxazol (na liečbu infekcie močovej sústavy); nesteroidové protizápalové lieky (na liečbu reumatickej bolesti); melfalan (cytostatikum – na liečbu nádorov); everolimus a takrolimus a sirolimus (imunosupresíva), cimetidín, ranitidín (liečba pálenia záhy); metotrexát (liečba rakoviny); lerkanidipín a aliskirén (pre vysoký krvný tlak); bezafibrát a fenofibrát (pre vysoký cholesterol)..

Vakcíny môžu byť menej účinné počas liečby Cyclaidom.

Užívanie Cyclaidu s jedlom a nápojmi

• Cyclaid môžete užiť spolu s jedlom alebo bez jedla.

• Grapefruitový džús môže zvyšovať účinok Cyclaidu, preto sa nemá v priebehu liečby piť.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tehotenstvo

Ak ste tehotná, plánujete otehotnieť alebo ak otehotniete počas užívania Cyclaidu, ihneď kontaktujte svojho lekára. Cyclaid sa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ to s Vami neprediskutoval Váš lekár.

Dojčenie

Cyclaid sa nemá užívať počas dojčenia.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Cyclaid neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak Cyclaid obsahuje etanol (alkohol), a preto ak to bude mať na Vás vplyv, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Cyclaidu

• Tento liek obsahuje hydroxystearoylmakrogol-glycerol, ktorý môže vyvolávať žalúdočnú nevoľnosť a hnačku.

• Tento liek obsahuje malé množstvo etanolu, t.j. do 525 mg etanolu v 1 dávke (maximálnej dávke); napr. 5 mäkkých kapsúl Cyclaidu 100 mg alebo 11 mäkkých kapsúl Cyclaidu 50 mg alebo 21 mäkkých kapsúl Cyclaidu 25 mg, čo zodpovedá približne 13 ml piva alebo približne 6 ml vína. To môže byť škodlivé pre pacientov, ktorí trpia alkoholizmom. Obsah alkoholu treba brať do úvahy u tehotných alebo dojčiacich žien, u detí a u vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo s epilepsiou.

3. AKO POUŽÍVAŤ Cyclaid

Vždy užívajte Cyclaid presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Denná dávka Cyclaidu sa má vždy rozdeliť na 2 čiastkové dávky, ktoré sa majú užiť ráno a večer.

Kapsuly sa majú prehltnúť vcelku.

Transplantácia orgánov:

Individuálne dávkovanie. Je dôležité, aby ste sa veľmi dôsledne riadili predpismi lekára.

Transplantácia kostnej drene:

Individuálne dávkovanie. Je dôležité, aby ste sa veľmi dôsledne riadili predpismi lekára.

Nefrotický syndróm (ochorenie obličiek):

Na začiatku liečby je odporúčaná perorálna dávka 5 mg na kg telesnej hmotnosti denne pre dospelých a 6 mg na kg telesnej hmotnosti denne pre deti, rozdelená do dvoch čiastkových dávok. Koncentrácia cyklosporínu sa má pravidelne sledovať. U pacientov s oslabenou funkciou obličiek začiatočná dávka nemá presiahnuť 2,5 mg na kg telesnej hmotnosti denne.

Reumatoidná artritída:

Na začiatku liečby je odporúčaná dávka 2,5-5 mg na kg telesnej hmotnosti denne, rozdelená do dvoch čiastkových dávok. Na dosiahnutie plného terapeutického účinku môže byť nevyhnutná liečba Cyclaidom po dobu až 12 týždňov.

Psoriáza:

Odporúčaná perorálna začiatočná dávka je 2,5 mg na kg telesnej hmotnosti denne, rozdelená do dvoch čiastkových dávok. Po 1 mesiaci liečby sa denná dávka môže postupne zvyšovať na maximálne 5 mg na kg telesnej hmotnosti. V udržiavacej liečbe sa dávka upravuje individuálne na najnižšiu klinicky účinnú hladinu.

Atopická dermatitída:

Keďže ochorenie sa značne líši u jednotlivých pacientov, liečba tohto stavu sa nastavuje individuálne. Odporúčaná dávka je 2,5-5 mg na kg telesnej hmotnosti denne, rozdelená do dvoch čiastkových perorálnych dávok.

Starší pacienti:

Nie je potrebná žiadna mimoriadna úprava dávky. Poraďte sa s Vaším lekárom.

Deti:

Skúsenosť u detí je obmedzená. Avšak cyklosporín sa používal v odporúčanej dávke u detí od 1 roka bez spozorovania zvláštnych ťažkostí.

Ak užijete viac Cyclaidu, ako máte

Ihneďkontaktujte svojho lekára alebo najbližšiu lekársku službu prvej pomoci.

Ak zabudnete užiť dávku Cyclaidu

Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete, pokiaľ už nie je takmer čas užitia nasledujúcej dávky. Potom pokračujte v užívaní tak ako predtým. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Cyclaid môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Pokiaľ si všimnete niektorý z nasledujúcich závažných nežiaducich účinkov, prestaňte Cyclaid užívať a navštívte svojho lekára alebo choďte okamžite do nemocnice:

- Reakcie z precitlivelosti: opuchy očných viečok, tváre, pier, úst alebo jazyka, začínajúce svrbenie, objavenie sa vyrážky alebo ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním.

- Bolesti hrdla, akékoľvek infekcie, bolestivé zdurenie brucha, horúčka alebo celková nevoľnosť.

- Poruchy videnia, strata koordinácie, nemotornosť, strata pameti, ťažkosti s artikuláciou pri reči alebo porozumením reči, čo iní hovoria, a svalová slabosť môžu byť príznakmi a prejavmi infekcie mozgu, tzv.progresívna multifokálna leukoencefalopatia.

Ďalšie možné nežiaduce účinky sú:

Veľmi časté(postihujúce viac ako 1 z 10 liečených pacientov):

zvýšená hladina lipidov v krvi (napríklad cholesterolu), chvenie, bolesti hlavy, migréna, vysoký krvný tlak, problémy s funkciou obličiek.

Časté(postihujúce 1 zo 100 až 1 z 10 liečených pacientov):

zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi, zvýšená hladina draslíka v krvi, znížená hladina horčíka (magnézia) v krvi, brnenie, pichanie alebo znecitlivenie pokožky (parestézia), strata chuti do jedla, nevoľnosť, vracanie, bolesť žalúdka, hnačka, opuch ďasien, problémy s funkciou pečene, zvýšený rast ochlpenia, svalové kŕče, bolesť, únava.

Menej časté(postihujúce 1 z 1 000 až 1 zo 100 liečených pacientov):

anémia (málokrvnosť), znížený počet trombocytov (krvných doštičiek), príznaky neurologickej poruchy (napr. kŕče, zmätenosť, pocit dezorientovanosti, znížená schopnosť reakcie, nepokoj, nespavosť, poruchy zraku, slepota, čiastočné ochrnutie svalov, porucha koordinácie svalov, bezvedomie), vyrážka, zadržiavanie vody, prírastok na váhe

Podobne ako iné lieky, ktoré tlmia imunitný systém, cyklosporín môže viesť ku vzniku nádorov alebo iných malignít, najmä kože.

Zriedkavé(postihujúce 1 z 10 000 až 1 z 1 000 liečených pacientov):

anémia v úzkych krvných cievach, hemolyticko-uremický syndróm (akútne zlyhanie obličiek a anémia), poruchy menštruácie, zväčšenie prsníkov u mužov, zvýšená hladina glukózy v krvi, zhoršujúca sa svalová slabosť, stuhnutosť alebo kŕč.

Veľmi zriedkavé(postihujúce menej ako 1 z 10 000 liečených pacientov):

opuch zrakového nervu s možným zhoršením zraku v prípade benígnej intrakraniálnej hypertenzie (zvýšený tlak v mozgu).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Cyclaid

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nepoužívajte Cyclaid po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Cyclaid obsahuje

Liečivoje cyklosporín 25 mg, 50 mg alebo 100 mg.

Ďalšie zložky sú etanol, all-rac-α Tocopheryl acetate, dietylénglykolmonoetyléter, oleoylmakrogol-glyceroly, hydroxystearoylmakrogol-glycerol, želatína, glycerol, propylénglykol, oxid titaničitý (E 171), čierny oxid železitý (E 172) (Cyclaid 25 mg a 100 mg), čistená voda.

Ako vyzerá Cyclaid a obsah balenia

Cyclaid je dostupný v 3 silách:

Cyclaid 25 mg: kapsuly šedej farby.

Cyclaid 50 mg: kapsuly bielej farby.

Cyclaid 100 mg: kapsuly šedej farby.

Veľkosť balenia:

Cyclaid, mäkké kapsuly, sú dostupné v hliník-hliník blistroch po 10, 20, 30, 50 a 60 kapsulách.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Medis International a.s.

Karlovo námestie 319/3

120 00 Praha 2

Česká republika

Výrobcovia

Laboratório Medinfar – Produtos Farmacêuticos S.A.

Rua Henrique Paiva Couceiro, nº 29

2700-547 Amadora,

Portugalsko

Morningside Pharmaceuticals Limited

Pavilion Way 5, Castle Business Park

Loughborough

Leicestershire, LE11 5GW

Veľká Británia

Monteresearch s.r.l

Via IV Novembre n.92

20021 – Bollate (MI)

Taliansko

Medis International a.s.,výrobný závod Bolatice

Průmyslová 961/16

747 23 Bolatice

Česká republika

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Spojené kráľovstvo: Capsorin

Grécko: Imunofar

Česká republika: Cyclaid 25 mg, 50 mg, 100 mg

Slovensko: Cyclaid 25 mg, 50 mg, 100 mg

Poľsko: Cyclaid

Slovinsko: Ciklosporin Alkaloid – INT 25 mg, 50 mg, 100 mg mehke kapsule

Bulharsko: Ciclosporin Alkaloid 25 mg, 50 mg, 100 mg soft capsules

Španielsko: Ciclosporina UR 25 mg, 50 mg, 100 mg cápsulas EFG

Portugalsko: Genfar

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená 04/2013.

Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č. 2011/03530

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Cyclaid 25 mg

mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna mäkká kapsula obsahuje 25 mg cyklosporínu.

Jedna mäkká kapsula obsahuje 25,0 mg etanolu a 95,0 mg hydroxystearoylmakrogol-glycerolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Šedá želatínová kapsula.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia akútneho a chronického odvrhnutia štepu po alogénnej transplantácii obličiek, pečene, srdca, kombinácie srdca a pľúc, pľúc alebo pankreasu v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami.

Liečba odvrhnutia transplantátov u pacientov, ktorí predtým užívali iné imunosupresíva.

Prevencia a liečba reakcie štepu proti príjemcovi (GVHD: graft-versus-host disease) po alogénnej transplantácii kostnej drene.

Liečba ťažkých foriem psoriázy, obzvlášť pri výskyte psoriatických plakov, ktoré nie sú dostatočne liečiteľné konvenčnou systémovou liečbou.

Liečba závažnej atopickej dermatitídy u pacientov, u ktorých je konvenčná liečba nevhodná alebo neúčinná.

Liečba nefrotického syndrómu závislého od steroidov alebo rezistentného na steroidy, ktorý vznikol následkom glomerulárnych porúch, ako sú nefropatia s minimálnymi glomerulárnymi zmenami, fokálna segmentálna glomeruloskleróza alebo membranózna glomerulonefritída u dospelých a detí, u ktorých sú glukokortikoidy alebo alkylačné látky buď nedostatočne účinné alebo predstavujú neakceptovateľné riziká.

Cyclaid sa môže podávať na dosiahnutie remisie alebo udržanie tohto stavu. Možno ho tiež použiť na udržanie steroidmi navodenej remisie, a tak umožniť zníženie dávky kortikosteroidov.

Liečba závažnej, aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých, u ktorých sa konvenčná liečba zahŕňajúca aspoň jedno vysoko účinné ochorenie modifikujúce antireumatikum (DMARD) (napr. nízko-dávkový metotrexát) preukázala ako nedostatočná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Perorálne podávanie.

Denná dávka Cyclaidu má byť vždy rozdelená na 2 čiastkové dávky.

Kapsuly sa majú prehĺtať celé.

U pacientov po transplantácii je potrebné vykonávať pravidelné kontroly hladiny cyklosporínu v krvi, aby sa predišlo riziku nežiaducich účinkov (ak sú hladiny v krvi príliš vysoké) alebo odvrhnutia orgánu (ak sú hladiny v krvi príliš nízke).

Kvôlimožným odlišnostiam v biologickej dostupnosti by sa pacienti nemali prestavovať na inú alebo z inej perorálnej liekovej formy cyklosporínu bez primeraného dôkladného monitorovania koncentrácie cyklosporínu v krvi, hladiny kreatinínu v sére a krvného tlaku. Z tohto dôvodu môže byť vhodné predpisovať liek na základe označenia.

K monitorovaniu hladiny cyklosporínu v plnej krvi sa dáva prednosť použitiu špecifických monoklonálnych protilátok (meranie materské látky); dá sa použiť tiež HPLC metóda, ktorá tiež meria materskú látku. Pokiaľ sa používa plazma alebo sérum, je potrebné dodržiavať štandardný protokol separácie (čas a teplota). Pre počiatočné sledovanie pacientov po transplantácii pečene, by mali byť použité buď špecifické monoklonálne protilátky alebo by malo byť prevedené paralelné meranie s použitím oboch špecifických monoklonálnych protilátok aj nešpecifických monoklonálnych protilátok, aby bola zaistená dávka, ktorá zabezpečuje dostatočnú imunosupresiu.

Je potrebné si uvedomiť, že aj iné faktory okrem hladiny cyklosporínu v krvi môžu mať vplyv na klinický stav pacienta. Výsledky preto slúžia len ako návod pri určení dávkovania a majú sa používať spolu s ostatnými klinickými a laboratórnymi parametrami.

V prípade zníženej absorpcie v dôsledku porúch gastrointestinálneho traktu môžu byť potrebné vyššie perorálne dávky cyklosporínu alebo intravenózne podanie.

Transplantácia orgánov

Liečba Cyclaidom sa začína 12 hodín pred zákrokom s dávkou 10-15 mg/kg, podanou v dvoch čiastkových dávkach. S touto dennou dávkou sa pokračuje počas 1-2 týždňov po operácii, a potom sa denná dávka postupne znižuje podľa koncentrácie v krvi až po dosiahnutie udržiavacej dávky približne 2-6 mg/kg, podávanej v dvoch čiastkových dávkach.

Ak sa Cyclaid užíva s inými imunosupresívami (napr. s kortikosteroidmi alebo v kombinácii s viacerými liekmi), podávajú sa nižšie dávky (napr. zo začiatku 3-6 mg/kg, podaných v dvoch čiastkových dávkach).

Transplantácia kostnej drene

Na prevenciu reakcie štepu proti príjemcovi (GVHD) sa cyklosporín často používa na začiatku, krátkodobo, v kombinácii s metotrexátom. Optimálna dávka sa má upraviť individuálne. Liečba sa obyčajne začína intravenóznym cyklosporínom (v dávke 2,5 až 5 mg/kg denne) 1 až 2 dni pred transplantáciou kostnej drene. Z intravenóznej liečby sa na perorálne podávanie prechádza hneď, ako sú pacienti schopní tolerovať perorálne podávané lieky (spravidla v dávke 12,5 mg/kg denne). Perorálna liečba má pokračovať najmenej po dobu 3-6 mesiacov pred postupným znižovaním dávky a konečným prerušením.

Alternatívne liečebné režimy sú monoterapia intravenózne podávaným cyklosporínom v dávke 5 mg/kg denne (deň -1 až deň 3) a 3 mg/kg denne (deň 4 až deň 14) alebo kombinovaná liečba intravenóznym cyklosporínom v dávke 3-5 mg/kg denne s kortikosteroidmi. Aj v týchto prípadoch sa má liečba zmeniť na perorálny spôsob podania hneď ako je to možné a pokračovať počas dlhšieho obdobia.

Ak sa na začatie liečby používa Cyclaid, odporúčaná dávka, s ktorou sa začína deň pred transplantáciou, je 12,5 až 15 mg/kg denne, podávaná v dvoch čiastkových dávkach.

U niektorých pacientov sa po prerušení liečby cyklosporínom môže vyvinúť GVHD, ale zvyčajne odpovedajú pozitívne na opätovné začatie liečby. Pri miernej, chronickej GVHD je možné použiť nízke dávky Cyclaid.

Nefrotický syndróm

Nadosiahnutie remisieje odporúčaná denná dávka u dospelých 5 mg/kg denne a 6 mg/kg denne u detí, podávaná v dvoch čiastkových dávkach, v prípade normálnej funkcie obličiek. U pacientov so zníženou funkciou obličiek začiatočná dávka nemá prekročiť 2,5 mg/kg denne.

Aby sa predišlo predávkovaniu u detí, odporúča sa primerané monitorovanie hladiny cyklosporínu pred podaním dávky.

Pri fokálnej segmentálnej glomeruloskleróze sa môže osvedčiť kombinácia cyklosporínu s kortikosteroidmi.

V prípade nedostatočnej účinnosti po 3-mesačnej liečbe nefropatie s minimálnymi zmenami a fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy alebo po 6-mesačnej liečbe membranóznej glomerulonefritídy je potrebné ukončiť liečbu cyklosporínom.

Dávka sa má upraviť individuálne podľa účinku (proteinúrie) a bezpečnosti (hlavne podľa hladiny kreatinínu v sére), ale nemá presiahnuť 5 mg/kg denne u dospelých a 6 mg/kg denne u detí.

Vudržiavacej liečbesa dávka pomaly znižuje na najnižšiu terapeuticky účinnú hladinu.

Reumatoidná artritída

Počas prvých šesť týždňov liečby je odporúčaná dávka 2,5 mg/kg denne, podávaná v dvoch čiastkových dávkach. Dávku je možné znížiť v závislosti na tolerancii. Denná dávka sa môže postupne zvyšovať v prípade, ak sa klinický účinok považuje za nedostatočný. Normálne denná dávka nemá presiahnuť 4 mg/kg denne. V individuálnych prípadoch je možné dávku zvýšiť až do 5 mg/kg denne. Ak sa dávka zvýši príliš skoro, hrozí riziko predávkovania.

U pacientov s hmotnosťou nižšou ako 80 kg nemusia byť kapsuly o sile 100 mg vhodné na presnú titráciu dávky.

Pri udržiavacej liečbe sa má dávka upraviť individuálne na najnižšiu účinnú dávku.

Nízke dávky kortikosteroidov a/alebo NSAID (nesteroidné antiflogistiká) sa môžu používať v kombinácii s Cyclaidom (pozri tiež časť 4.5).

Psoriáza

Vzhľadom na značnú variabilitu tohto ochorenia sa liečba tohto stavu nastavuje individuálne. Na dosiahnutieremisiesa odporúča začiatočná dávka 2,5 mg/kg denne podávaná perorálne v dvoch čiastkových dávkach. Ak sa po 1 mesiaci nepozoruje žiadne zlepšenie, dennú dávku je možné postupne zvyšovať až na maximálnu dávku 5 mg/kg. Liečba sa má ukončiť u pacientov s psoriatickými léziami, u ktorých sa nepreukáže dostatočná odpoveď počas 6 týždňov pri dávke 5 mg/kg denne alebo ak klinicky účinná dávka nie je kompatibilná s ustanovenými bezpečnostnými smernicami.

Začiatočná dávka 5 mg/kg denne je opodstatnená u pacientov, ktorých stav si vyžaduje rýchle zlepšenie. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede je možné liečbu Cyclaidom vysadiť a prípadný relaps sa môže liečiť Cyclaidom v dávke, ktorá bola predtým klinicky účinná. U niektorých pacientov môže byť potrebná nepretržitá udržiavacia liečba.

Vudržiavacej liečbesa dávka titruje individuálne na najnižšiu účinnú hladinu. Dávka nemá presiahnuť 5 mg/kg denne, podávaná v dvoch čiastkových dávkach.

Atopická dermatitída

Vzhľadom na značnú variabilitu tohto ochorenia sa liečba tohto stavu nastavuje individuálne. Odporúčaná dávka je 2,5-5 mg/kg denne podávaná perorálne v dvoch čiastkových dávkach, maximálne po dobu 8 týždňov. Ak začiatočná dávka 2,5 mg/kg denne neprinesie uspokojivé výsledky v priebehu 2 týždňov liečby, dennú dávku je možné zvýšiť na maximálnu dávku 5 mg/kg. Vo veľmi závažných prípadoch je možné ochorenie kontrolovať so začiatočnou dávkou 5 mg/kg denne. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede sa dávka môže postupne znižovať a liečba vysadiť.

Spôsob podávania

Rozmedzie dávok má slúžiť len ako usmernenie. Dosiahnutie optimálnych terapeutických koncentrácií u každého pacienta individuálne si vyžaduje pravidelné monitorovanie hladiny cyklosporínu v krvi. Monitorovanie sa môže uskutočňovať metódou RIA (rádioimunologická analýza) založenej na použití monoklonálnych protilátok.

Celková denná dávka sa má vždy podávať v dvoch čiastkových dávkach. Čiastkové dávky sa majú podávať vždy v rovnakom čase dňa a medzi jednotlivými dávkami sa má dodržiavať približne rovnaký časový interval. Z tohto dôvodu sa odporúča užívať jednu zo dvoch čiastkových dávok ráno a jednu večer.

Cyclaid sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Cyclaid sa má zapiť tekutinou a prehltnúť vcelku.

Prechod z iných perorálnych liekov s obsahom cyklosporínu na Cyclaid

Pri prestavovaní pacientov z iných perorálnych liekov s obsahom cyklosporínu na Cyclaid je potrebné ešte pred prechodom (t.j. ešte počas užívania iných perorálnych liekov s obsahom cyklosporínu) skontrolovať hladinu cyklosporínu v krvi, hladinu kreatinínu v sére a krvný tlak. Pacient má byť prestavený na rovnakú dennú dávku Cyclaidu, ktorá bola použitá pri predošlej liečbe cyklosporínom (prechod mg na mg). Odporúča sa kontrola hladiny cyklosporínu v krvi, kreatinínu v sére a krvného tlaku po 4-7 dňoch. V prípade potreby sa má dávka Cyclaidu primerane upraviť. Počas prvých dvoch mesiacov po prestavení (napr. v 2., 4., a 8. týždni) môžu byť potrebné dodatočné kontroly a primeraná úprava dávky.

Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

Neuskutočnili sa špecifické vyšetrenia farmakokinetiky cyklosporínu u pacientov po transplantácii, ktorí majú poruchu funkcie obličiek. Osobitná opatrnosť je potrebná, ak po začatí liečby Cyclaidom dôjde k rýchlemu vzostupu hladiny kreatinínu v sére (aj pokiaľ je ešte v rámci normálneho rozmedzia). Vzostup hladiny kreatinínu v sére alebo pokles klírensu kreatinínu môže byť aj vyjadrením akútnej reakcie odvrhnutia, obzvlášť po transplantácii obličiek. Zahájenie liečby Cyclaidom v prípade existujúcej poruchy funkcie obličiek a následná úprava dávky sa má vykonať len po starostlivom zvážení prospechu a rizika liečby, pričom je potrebné vziať do úvahy celkový klinický obraz a hladinu cyklosporínu v krvi.

U pacientov s nefrotoxickým syndrómom a stredne závažným poškodením funkcie obličiek (základné hodnoty kreatinínu v sére u dospelých < 200 µmol/l, u detí < 140 µmol/l) sa nemá prekročiť začiatočná dávka 2,5 mg cyklosporínu/kg telesnej hmotnosti denne. Pacienti musia byť pozorne sledovaní.

Dávkovanie pri poruche funkcie pečene

Poškodená funkcia pečene môže v niektorých prípadoch značne pozmeniť farmakokinetiku cyklosporínu. U pacientov s poruchou funkcie pečene musí byť koncentrácia cyklosporínu v krvi (c_min) pozorne monitorovaná a dávka primerane upravená.

U pacientov so psoriázou sa má podávanie Cyclaidu ukončiť v prípade, ak pečeňové enzýmy a hladiny bilirubínu sú dvojnásobné oproti východiskovým hodnotám.

U pacientov s nefrotickým syndrómom so závažnými poruchami funkcie pečene sa má začiatočná dávka znížiť o 25% až 50%.

Starší pacienti

Skúsenosti s použitím cyklosporínu u starších pacientov sú obmedzené, ale pri podávaní odporúčaných dávok neboli pozorované žiadne zvláštne ťažkosti. Avšak faktory spojené so starnutím, ako je porucha funkcie obličiek, si vyžadujú starostlivú kontrolu a možnú úpravu dávky.

Deti

Skúsenosť u detí je obmedzená. Avšak pri použití cyklosporínu v odporúčanej dávke u detí od 1 roka neboli pozorované žiadne zvláštne ťažkosti. V niektorých štúdiách bolo u detí potrebné podanie vyššej dávky cyklosporínu na kg telesnej hmotnosti ako u dospelých a deti vyššiu dávku tolerovali, hoci pri dávkach vyšších, ako je horná hranica odporúčaného rozmedzia, sa deti javia byť náchylnejšie na retenciu tekutín, kŕče a hypertenziu. Tieto prejavy ustúpia po znížení dávky.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo cyklosporín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku.

• Cyklosporín je kontraindikovaný u pacientov so psoriázou alebo atopickou dermatitídou s abnormálnou funkciou obličiek, nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanou infekciou alebo akýmkoľvek druhom malignity okrem kožnej (pozri časť 4.4).

• Cyklosporín je kontraindikovaný u pacientov s reumatoidnou artritídou s abnormálnou funkciou obličiek, nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanou infekciou alebo akýmkoľvek druhom malignity.

• Poruchy funkcie obličiek okrem pacientov s nefrotickým syndrómom a pacientov s miernou –stredne závažnou renálnou insuficienciou.

• Cyklosporín je kontraindikovaný u pacientov so psoriázou, ktorým sa podáva PUVA (liečba psoralénom a UV svetlom), UVB, uhoľný decht, radiačná terapia a iné imunosupresíva.

• Cyklosporín je kontraindikovaný u pacientov s nefrotickým syndrómom s nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanou infekciou alebo akýmkoľvek druhom malignity.

• Cyklosporín sa nemá používať na liečbu reumatoidnej artritídy u detí a dospievajúcich z dôvodu nedostatku skúseností v tejto populácii.

• Súbežné použitie takrolimusu je výslovne kontraindikované.

• Súbežné použitie Hypericum perforatum (Ľubovníka bodkovaného) radikálne znižuje plazmatickú koncentráciu cyklosporínu. To môže viesť k strate terapeutického účinku (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Cyclaid môže predpisovať iba lekár špecializujúci sa na transplantáciu orgánov, dermatológiu, nefrológiu alebo reumatológiu. Pacienti majú byť monitorovaní v zariadeniach s dostatočným laboratórnym vybavením a podpornými lekárskymi prostriedkami. Zodpovedný lekár musí mať v rámci prípravy všetky dostupné informácie potrebné na ďalšie sledovanie pacientov.

Rovnako ako ostatné imunosupresíva, cyklosporín zvyšuje riziko vzniku lymfómov a ďalších malignít, predovšetkým na koži. Zvýšené riziko sa zdá byť viazané skôr na stupeň a dĺžku trvania imunosupresie než na použitie určitých látok. Preto liečebný režim obsahujúci viac imunosupresív (vrátane cyklosporínu) by mal byť užívaný s opatrnosťou, pretože by to mohlo viesť k lymfoproliferatívnym ochoreniam alebo solídnym nádorom, niektoré s hlásenými úmrtiami.

Cyklosporín sa nemá podávať v kombinácii s inými inhibítormi kalcineurínu, ako je takrolimus, keďže sa očakáva, že spoločné podávanie môže viesť k zvýšeniu výskytu nežiaducich účinkov (pozri tiež časť 4.5) bez vzostupu účinnosti.

U pacientov užívajúcich Cyclaid je potrebné vyhnúť sa použitiu draslík šetriacich diuretík, liekov s obsahom draslíka, ACE inhibítorov, antagonistov receptora pre angiotenzín II a vysokému príjmu draslíka v potrave.

Grapefruitový džús môže zvyšovať hladiny cyklosporínu v krvi prostredníctvom interakcie so systémom cytochrómu P 450. Rozsah týchto zmien v hladinách cyklosporínu v krvi sa však v individuálnych prípadoch líši a nie je predvídateľný. Grapefruitová šťava sa preto nemá piť v kombinácii s Cyclaidom.

Je potrebné vyhnúť sa použitiu liekov, ktoré môžu spôsobovať hyperpláziu ďasien (napr. nifedipín), u pacientov, u ktorých sa vyvinie gingiválna proliferácia počas užívania Cyclaidu (pozri časť 4.8).

Pri očkovaní inaktivovanými vakcínami alebo vakcínami s toxoidom sa má vždy kontrolovať imunitná odpoveď prostredníctvom stanovenia titra (pozri časť 4.5).

V priebehu liečby cyklosporínom môže byť očkovanie menej účinné; je potrebné vyhnúť sa používaniu živých oslabených vakcín.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s hyperurikémiou, pretože cyklosporín môže ďalej zvyšovať hladiny kyseliny močovej. Častá a potenciálne závažná komplikácia, zvýšenia sérového kreatinínu a močoviny, sa môže objaviť v priebehu prvých týždňov liečby Cyclaidom. Tieto funkčné zmeny sú závislé na dávke a sú reverzibilné, obvykle reagujú na zníženie dávky.

Cyklosporín môže ovplyvňovať funkciu obličiek. V priebehu dlhodobej liečby sa u niektorých pacientov môžu rozvinúť štrukturálne zmeny v obličkách (napr. intersticiálna fibróza), ktoré je nutné u pacientov po transplantácii obličiek odlíšiť od zmien v dôsledku chronickej rejekcie. Z toho dôvodu musí byť pred zahájením liečby liekom Cyclaid spoľahlivo stanovená základná hodnota kreatinínu. Hodnoty sérového kreatinínu a močoviny by mali byť potom monitorované každé dva týždne v priebehu prvých 3 mesiacov terapie.

V prípade pacientov s transplantovanou obličkou, ktorí majú veľmi vysokú hladinu cyklosporínu v krvi a neustále sa zhoršujúce parametre funkcie obličiek, ktoré neodpovedajú na zodpovedajúce zníženie dávky, je potrebné vykonať rozsiahlejšie diagnostické testy, napr. biopsiu obličiek.

Cyclaid môže tiež spôsobiť na dávke závislé reverzibilné zvýšenie sérového bilirubínu a občas pečeňových enzýmov (pozri bod 4.8.) a môže ovplyvňovať funkciu pečene. Z toho dôvodu je potrebné u pacientov pravidelne kontrolovať parametre pečeňových funkcií,

U pacientov liečených cyklosporinom existujú vyžiadané a spontánne hlásenia hepatotoxicity a poškodenia pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhanie pečene. Väčšina hlásení zahŕňa pacientov so signifikantnými komorbiditami, základným ochorením a ďalšími faktormi zahŕňajúcimi infekčné komplikácie a komedikácie s hepatotoxickým potenciálom. Niektoré prípady, hlavne u transplantovaných pacientov, boli fatálne (pozri bod 4.8). Je vyžadované starostlivé sledovanie parametrov, ktoré hodnotia funkcie obličiek a pečene. Abnormálne hodnoty si môžu vyžadovať zníženie dávky.

U starších pacientov by mala byť sledovaná funkcia obličiek obzvlášť starostlivo.

Na monitorovanie hladiny cyklosporínu v plnej krvi sa dáva prednosť použitiu špecifických monoklonálnych protilátok (meranie materskej látky); možno použiť tiež HPLC metódu, ktorá tiež meria materskú látku. Ak sa používa plazma alebo sérum, je potrebné dodržiavať štandardný protokol separácie (čas a teplota). Pre počiatočné sledovanie pacientov po transplantácii pečene, by mali byť použité buď špecifické monoklonálne protilátky alebo by sa malo uskutočniť súbežné meranie s použitím oboch špecifických monoklonálnych protilátok aj nešpecifických monoklonálnych protilátok, aby bola zaistená dávka, ktorá zabezpečuje dostatočnú imunosupresiu.

Cyklosporín zvyšuje riziko hyperkaliémie, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Rovnako sa odporúča opatrnosť, ak je cyklosporín súčasne podávaný s draslík šetriacimi liekmi (napr. draslík šetriace diuretiká, ACE inhibítory, antagonisti receptora pre angiotenzín II) a liekmi obsahujúcimi draslík, rovnako ako u pacientov so stravou bohatou na draslík. V týchto situáciách je vhodná kontrola hladiny draslíka.

Cyklosporín zvyšuje klírens horčíka. To môže viesť k symptomatickej hypomagneziémii, najmä v peritransplantačnom období. Preto sa odporúča v peritransplantačnom období kontrola hladiny sérového horčíka, najmä za prítomnosti neurologických symptómov/ príznakov. V prípade potreby by mal byť horčík doplnený.

Počas liečby cyklosporínom sa vyžaduje pravidelná kontrola krvného tlaku (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Liečba Cyclaidom sa má ukončiť v prípade, ak hypertenziu nie je možné kontrolovať prostredníctvom vhodnej antihypertenzívnej liečby.

Pri užívaní cyklosporínu sa môže objaviť reverzibilné zvýšenie hladiny lipidov v krvi. Z tohto dôvodu sa odporúča vyšetrenie hladiny lipidov v krvi ešte pred začatím liečby a následne po prvom mesiaci liečby. Ak hladiny lipidov v krvi zostávajú zvýšené, je potrebné obmedziť príjem tukov v potrave a/alebo znížiť dávku cyklosporínu.

Odporúčajú sa pravidelné zubné kontroly (napr. každé tri mesiace). S cieľom predísť alebo zmierniť výskyt hyperplázie ďasien sa majú zuby čistiť profesionálne a pacient má byť poučený o opatreniach potrebných v rámci osobnej dentálnej hygieny.

Počas liečby cyklosporínom je zvýšená frekvencia výskytu nádorov kože najmä u pacientov s psoriázou alebo atopickou dermatitídou. Z tohto dôvodu majú byť pacienti upozornení, aby sa vyhýbali nadmernému vystavovaniu sa ultrafialovému žiareniu, nechránenému pobytu na slnku a nemali by sa súčasne vystavovať UV- B žiareniu alebo PUVA fotochemoterapii. Odporúča sa pravidelné kožné vyšetrenie ako aj histologické vyšetrenie podozrivých zmien.

Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s neliečenými akútnymi infekciami. Rovnako ako ostatné imunosupresiva, cyklosporín spôsobuje pacientom náchylnosť k rozvoju rôznych bakteriálnych, mykotických, parazitárnych a vírusových infekcií, často s oportunnými patogénmi.

U pacientov liečených cyklosporínom bola pozorovaná aktivácia latentnej polyomavírusovej infekcie, ktorá môže viesť k polyomavírusom asociovanej nefropatii (PVAN), hlavne k BK vírus nefropatii (BKVN) alebo k JC vírusom asociovanej progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML). Tieto infekcie sú často spojené s vyššou celkovou imunosupresívnou záťažou a je potrebné zvážiť pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo neurologickými príznakmi. Boli zaznamenané závažné a/alebo fatálne hlásenia. Pretože dôsledky môžu byť fatálne, predovšetkým u pacientov na mnohopočetnej dlhodobej imunosupresívnej terapii by mali byť použité efektívne preemptívne a terapeutické stratégie.

Je potrebné dodržiavať opatrnosť pri súčasnom podávaní lercanidipínu s cyklosporínom (pozri časť 4.5).

Cyklosporín môže zvyšovať krvnú hladinu súčasne užívaných liekov, ktoré sú substrátmi P-glykoproteínu (Pgp) ako je aliskiren (pozri časť 4.5).

Pravidelné stanovenie minimálnej koncentrácie cyklosporínu v celkovej krvi je dôležitým bezpečnostným meradlom v rámci monitoringu liečby u pacientov po transplantácii (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania, odsek Transplantácia orgánov).

Je potrebné vziať do úvahy, že stanovenie hladiny cyklosporínu v celkovej krvi, plazme alebo v sére je iba jedným z faktorov prispievajúcim ku klinickému hodnoteniu stavu pacienta. Hladiny cyklosporínu v krvi majú preto slúžiť iba ako odporučenie na liečbu a je potrebné ich doplniť ďalšími klinickými a laboratórnymi parametrami.

Cyklosporín môže zvyšovať riziko výskytu benígnej intrakraniálnej hypertenzie. Pacientov s prejavmi zvýšeného intrakraniálneho tlaku je potrebné vyšetriť a v prípade diagnostikovania benígnej intrakraniálnej hypertenzie sa má liečba cyklosporínom vysadiť z dôvodu možného rizika trvalej straty zraku.

Ďalšie opatrenia pri nefrotickom syndróme

Keďže Cyclaid môže zoslabiť funkciu obličiek, je potrebné časté monitorovanie a v prípade, že hladiny kreatinínu v sére sú viac ako o 30% vyššie v porovnaní s východiskovou hodnotou pri viac ako jednom meraní, dávku Cyclaidu je potrebné znížiť o 25-50%. Pacienti s abnormálnymi východiskovými hodnotami funkcie obličiek majú byť na začiatku liečení dávkou 2,5 mg/kg denne a treba ich pozorne sledovať.

Treba si uvedomiť, že samotný nefrotický syndróm môže u niektorých pacientov spôsobiť zmenu funkcie obličiek. V súvislosti s liečbou cyklosporínom sa takto pozorovali štrukturálne zmeny obličiek, bez vzostupu hladiny kreatinínu v sére. U pacientov liečených cyklosporínom viac ako jeden rok je indikovaná biopsia obličiek na zhodnotenie progresie ochorenia obličiek a rozsahu akýchkoľvek s cyklosporínom súvisiacich zmien v morfológii obličiek, ktoré môžu koexistovať.

U pacientov s nefrotickým syndrómom liečených imunosupresívami (vrátane cyklosporínu) sa zaznamenal výskyt malignít (vrátane Hodgkinovho lymfómu).

Dlhodobé údaje týkajúce sa cyklosporínu v liečbe nefrotického syndrómu sú obmedzené. V rámci klinického skúšania však pacienti dostávali liečbu počas 1 až 2 rokov. Dlhodobú liečbu je možné zvážiť v prípade signifikantného zníženia proteinúrie s udržiavaním klírensu kreatinínu a za predpokladu prijatia primeraných opatrení.

Ďalšie opatrenia pri reumatoidnej artritíde

KeďžeCyclaid môže zoslabiť funkciu obličiek, pred liečbou je potrebné stanoviť spoľahlivú východiskovú hladinu kreatinínu v sére aspoň dvoma meraniami. Hladinu kreatinínu v sére je potom potrebné monitorovať v týždenných intervaloch po dobu jedného mesiaca. Následne sa má hladina kreatinínu v sére monitorovať každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby a potom raz za mesiac. Častejšie kontroly sú potrebné v prípade zvýšenia dávky Cyclaidu, pri začatí súbežnej liečby nesteroidovým protizápalovým liečivom alebo pri zvýšení jeho dávky.

Ak hladina kreatinínu v sére je viac ako o 30% vyššia oproti východiskovej hodnote pri viacerých meraniach, je potrebné znížiť dávku Cyclaidu. Ak sa hladina kreatinínu v sére zvýši o viac ako 50%, dávkovanie je potrebné znížiť o 50%. Tieto odporúčania platia aj v prípade, ak sú hodnoty v rámci normálneho laboratórneho rozmedzia. Ak sa hladiny kreatinínu v sére neznížia v priebehu 1 mesiaca, liečba Cyclaidu sa má ukončiť.

Liečbu je potrebné ukončiť aj v prípade, keď hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby, nie je možné zvládnuť vhodnou antihypertenzívnou liečbou.

Tak ako aj pri dlhodobej liečbe inými imunosupresívami, existuje zvýšené riziko výskytu lymfoproliferatívnych porúch. Opatrnosť sa odporúča, ak sa Cyclaid používa súbežne s metotrexátom.

Pri liečbe reumatoidnej artritídy, berúc do úvahy bezpečnosť pre pacienta, je potrebné vykonať dodatočné kontroly v súlade s nasledovným časovým rozvrhom:

• hematologický profil (počet erytrocytov, leukocytov a trombocytov): na začiatku liečby a potom každé 4 týždne,

• hepatálne enzýmy: na začiatku liečby a potom každé 4 týždne,

• vyšetrenie moču: na začiatku liečby a potom každé 4 týždne,

• krvný tlak: na začiatku liečby a potom každé 2 týždne počas 3 mesiacov, následne každé 4 týždne,

• draslík, lipidy: na začiatku liečby a potom každé 4 týždne.

Skúsenosti sú dostupné z klinických štúdií s trvaním do 12 mesiacov. V súčasnosti nie sú dostatočné skúsenosti s dlhšie trvajúcou liečbou. Ak sa zreteľný účinok liečby nedostaví po 3 mesiacoch jej trvania, podávanie Cyclaidu sa má ukončiť.

Ďalšie opatrenia pri psoriáze

KeďžeCyclaid môže zoslabiť funkciu obličiek, pred liečbou je potrebné stanoviť spoľahlivú východiskovú hladinu kreatinínu v sére aspoň dvoma meraniami, a hladina kreatinínu v sére sa má monitorovať každé dva týždne počas prvých 3 mesiacov liečby a následne raz za mesiac. Ak sa hladina kreatinínu v sére zvýši na viac ako 30% oproti východiskovej hodnote a ostáva nepretržite zvýšená pri viac ako jednom meraní, je potrebné znížiť dávku Cyclaidu o 25-50%. Ak sa hladina kreatinínu v sére zvýši o viac ako 50%, dávku je potrebné znížiť o 50%. Tieto odporúčania platia aj v prípade, ak sú hodnoty v rámci normálneho laboratórneho rozmedzia. Ak sa hladiny kreatinínu v sére neznížia v priebehu 1 mesiaca, liečba Cyclaidom sa má ukončiť.

Liečbu je potrebné ukončiť aj v prípade, keď hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby, nie je možné zvládnuť vhodnou antihypertenzívnou liečbou.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri vysiľujúcej psoriáze, pričom je potrebné starostlivo monitorovať funkciu ich obličiek.

K dispozícii sú iba obmedzené skúsenosti s použitím Cyclaidu u detí s psoriázou.

Trvanie liečby je obvykle 12 týždňov. K dispozícii nie je dostatočná skúsenosť s liečebným režimom trvajúcim viac ako 24 týždňov. Ukončenie liečby sa odporúča v prípade, ak sa počas liečby Cyclaidom zaznamená vysoký krvný tlak, ktorý nie je možné primerane kontrolovať.

U pacientov so psoriázou liečených cyklosporínom, rovnako ako aj u pacientov liečených konvenčnými imunosupresívami, sa zaznamenal vznik malignít (najmä kožných). Je potrebné vykonať snímky z hľadiska preexistujúceho výskytu všetkých druhov nádorov, vrátane nádorov kože a cervixu. Pred začatím cyklosporínovej liečby kožných lézií, ktoré sú pre psoriázu netypické, sa má vykonať biopsia na vylúčenie nádorov kože, mycosis fungoides alebo iných premalígnych zmien. Pacienti s malígnymi alebo premalígnymi zmenami na koži sa majú liečiť Cyclaidom len po náležitej liečbe týchto lézií, a to len v prípade, ak neexistuje iná možnosť liečby.

U malého počtu pacientov so psoriázou liečených cyklosporínom sa rozvinuli lymfoproliferatívne poruchy, ktoré boli reverzibilné po okamžitom ukončení liečby. Pacienti liečení Cyclaidom nemajú súbežne dostávať liečbu ožarovaním s UVB žiarením alebo PUVA fotochemoterapiou.

Z hľadiska možného rizika výskytu kožných malignít majú byť pacienti užívajúci Cyclaid upozornení na to, aby sa vyhýbali nadmernému nechránenému pobytu na slnku.

Ďalšie opatrenia pri atopickej dermatitíde

KeďžeCyclaid môže zoslabiť funkciu obličiek, pred liečbou je potrebné stanoviť spoľahlivú východiskovú hladinu kreatinínu v sére aspoň dvoma meraniami. Hladina kreatinínu v sére sa má monitorovať každé dva týždne počas prvých 3 mesiacov liečby a následne raz za mesiac. Ak sa hladina kreatinínu v sére zvýši na viac ako 30% oproti východiskovej hodnote a ostáva nepretržite zvýšená pri viac ako jednom meraní, je potrebné znížiť dávku Cyclaidu o 25-50%. Tieto odporúčania platia aj v prípade, ak sú hodnoty v rámci referenčného laboratórneho rozmedzia. Ak sa hladiny kreatinínu v sére neznížia v priebehu 1 mesiaca, liečba Cyclaidom sa má ukončiť.

Liečbu je potrebné ukončiť aj v prípade, keď hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby, nie je možné zvládnuť vhodnou antihypertenzívnou liečbou.

Keďže skúsenosti s cyklosporínom u detí s atopickou dermatitídou sú obmedzené, použitie Cyclaidu u detí sa neodporúča.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri vysiľujúcej atopickej dermatitíde, pričom je potrebné starostlivo monitorovať funkciu ich obličiek.

So vzplanutím atopickej dermatitídy sa často spája benígna lymfadenopatia, ktorá vymizne spontánne alebo pri celkovom ústupe ochorenia. Lymfadenopatia, ktorá sa objaví v súvislosti s liečbou cyklosporínom, sa má pozorne sledovať. Pri lymfadenopatii, ktorá pretrváva napriek zmierneniu ochorenia, sa má preventívne vykonať biopsia na vylúčenie prítomnosti lymfómu.

Aktívne infekcie vírusom herpes simplex treba pred začatím liečby Cyclaidom nechať vyhojiť, ale prerušenie liečby cyklosporínom je odôvodnené len v prípade, ak sa v priebehu liečby rozvinú závažné infekcie.

Kožné infekcie spôsobené Staphylococcus aureus nie sú absolútnou kontraindikáciou liečby Cyclaidom, majú sa však liečiť vhodnými antibiotikami. Perorálny erytromycín môže zvyšovať koncentráciu cyklosporínu v krvi (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie) a preto je potrebné vyhnúť sa jeho podaniu. Ak nie je k dispozícii iná alternatíva, je potrebné pozorne sledovať koncentráciu cyklosporínu v krvi, funkciu obličiek a možné nežiaduce účinky cyklosporínu.

Vzhľadom na možné riziko kožnej malignity je potrebné pacientov liečených Cyclaidom upozorniť, aby sa bez ochrany nevystavovali slnečnému žiareniu. Títo pacienti nemajú súbežne dostávať rádioterapiu s UVB žiarením alebo PUVA fotochemoterapiou.

Pomocné látky Cyclaidu

Tento liek obsahuje hydroxystearoylmakrogol-glycerol, ktorý môže vyvolávať žalúdočnú nevoľnosť a hnačku.

Tento liek obsahuje etanol.

Jednamäkká kapsula Cyclaid 25 mg obsahuje 25,0 mg čistého etanolu.

Tento liek obsahuje 12,7 objemových % etanolu (alkoholu), t.j. do 525 mg v 1 dávke, čo zodpovedá 13 ml piva alebo 6 ml vína na jednu dávku. Môže byť škodlivý pre pacientov, ktorí trpia alkoholizmom. Obsah alkoholu treba brať do úvahy u gravidných alebo dojčiacich žien, u detí a u vysoko-rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Použitie u detí s netransplantačnými indikáciami

S výnimkou liečby nefrotického syndrómu, nie sú k dispozícii dostatočné skúsenosti s Cyclaidom; jeho použitie u detí do 16 rokov veku v inej netransplantačnej indikácii ako pri nefrotickom syndróme, sa nedá odporučiť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s potravou

Pri súbežnom požití grapefruitovej šťavy sa zaznamenalo zvýšenie biologickej dostupnosti cyklosporínu.

Liekové interakcie

V nasledujúcej časti je uvedený zoznam liekov, u ktorých sa dostatočne preukázala interakcia s cyklosporínom, ktorá sa považuje za klinicky významnú.

Rôzne lieky buď zvyšujú alebo znižujú koncentráciu cyklosporínu v plazme alebo v celkovej krvi, zvyčajne prostredníctvom inhibície alebo indukcie enzýmov zúčastňujúcich sa na metabolizme cyklosporínu ((najmä cytochrómu CYP3A4).

Cyklosporín je tiež inhibítor CYP3A4 a efluxného transportéra P-glykoproteínu a môže zvýšiť plazmatickú hladinu súčasne užívaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportéra.

Liek obsahuje etanol (pozri časť 4.4). Etanol sa môže vzájomne ovplyvňovať s inými liekmi.

Liečivá, ktoré znižujú koncentráciu cyklosporínu

Barbituráty, karbamazepín, oxkarbazepín, fenytoín, fenobarbital; primidon; griseofulvin; metamizol; nafcilín; sulfadimidín a trimetoprim i.v.; rifampicín; oktreotid; probukol; sulfadiazín; orlistat; troglitazón; Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný); tiklopidín, sulfinpyrazon, terbinafín, bosentan.

Pacienti liečení cyklosporínom nemajú užívať produkty/rastlinné lieky s obsahom Hypericum perforatum (ľubovníka bodkovaného), pretože tento môže spôsobiť výrazný pokles plazmatickej koncentrácie cyklosporínu prostredníctvom indukcie CYP 3A4, a tak viesť k zníženiu terapeutickej účinnosti (pozri časť 4.3).

Liečivá, ktoré zvyšujú koncentráciu cyklosporínu

Makrolidové antibiotiká (najmä erytromycín, azitromycín, klaritromycín, josamycín, roxitromycín a pristinamycín); ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol; blokátory vápnikových kanálov (ako je diltiazem, nikardipín, verapamil); metoklopramid; perorálne kontraceptíva; propafenón; danazol; metylprednizolón (vo vysokých dávkach); alopurinol; antagonisti H₂receptorov (cimetidín, ranitidín); chlorochín; amiodaron; kyselina cholová a jej deriváty, bromokryptín; inhibítory proteáz; doxycyklín, imatinib; kolchicíny; nefazodon.

Iné významné formy liekových interakcií

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom použití iných liečiv s cyklosporínom, ktoré vedie k synergickému nefrotoxickému účinku: aminoglykozidy (vrátane gentamycínu, tobramycínu), amfotericín B, ciprofloxacín, vankomycín, trimetoprim (+sulfametoxazol); nesteroidové protizápalové liečivá (vrátane diklofenaku, naproxenu, sulindaku); melfalan, antagonisti histaminových H2-receptorov (napr. cimetidín, ranitidín); metotrexát, takrolimus a sirolimus (pozri časť 4.4).

Je potrebné vyhnúť sa súčasnému užívaniu takrolimu z dôvodu zvýšeného nefrotoxického potenciálu.

Vakcinácia počas liečby cyklosporínom môže byť menej účinná, a preto sa treba vyhnúť podávaniu živých oslabených vakcín.

Súbežné podávanie nifedipínu s cyklosporínom môže zhoršiť hyperpláziu ďasien, ktorá sa pozoruje pri užívaní samotného cyklosporínu.

Pri súčasnom podávaní cyklosporínu a lerkanidipínu, AUC lerkanidipínu bol trojnásobne vyšší a AUC cyklosporínu vzrástol o 21%. Preto sa odporúča opatrnosť pri súčasnom podávaní cyklosporínu spolu s lerkadipinom (pozri časť 4.4.).

Cyklosporin je vysoko účinný inhibítor Pgp a môže zvýšiť hladinu súčasne užívaných liekov v krvi, ktoré sú substráty Pgp, ako je aliskiren. Pri súčasnom podaní cyklosporínu a aliskirenu C_max aliskirenu bola zvýšená približne 2,5krát a AUC približne 5krát. Avšak farmakokinetický profil cyklosporínu nebol signifikantne zmenený. Odporúča sa opatrnosť pri súčasnom podávaní cyklosporínu a aliskirenu.

Pri kombinácii cyklosporínu s kortikosteroidmi, metylprednizolónom, prednizónom alebo prednizolónom sa zaznamenalo zvýšené riziko výskytu záchvatov mozgu. Toto sa týka hlavne podávania vysokých dávok kortikosteroidov.

Ukázalo sa, že súbežné použitie diklofenaku a cyklosporínu vedie k výraznému zvýšeniu biologickej dostupnosti diklofenaku, čo môže zapríčiniť reverzibilné oslabenie funkcie obličiek. Zvýšenie biologickej dostupnosti diklofenaku je pravdepodobne vyvolané znížením intenzívnej metabolizácie diklofenaku pri prvom prechode pečeňou (first-pass efekt). Ak sa nesteroidové protizápalové liečivá s nízkym stupňom metabolizmu pri prvom prechode pečeňou (napr. kyselina acetylsalicylová) používajú súbežne s cyklosporínom, neočakáva sa zvýšenie ich biologickej dostupnosti.

Cyklosporín môže tiež znižovať vylučovanie digoxínu, kolchicínu, lovastatínu, pravastatínu, simvastatínu, atorvastatínu, etopozidu a prednizolónu, a môže tak viesť k toxicite digoxínu alebo k zvýšenému riziku svalovej toxicity (vrátane bolesti svalov a svalovej slabosti, myozitídy a príležitostne rabdomyolýzy) vyvolanej kolchicínom, lovastatínom, pravastatínom, simvastatínom a atorvastatínom.

Ak sa niektorý z týchto liekov užíva súčasne s cyklosporínom, je vyžadované starostlivé klinické sledovanie, aby bolo možné včas detekovať toxické prejavy týchto liekov, nasledované znížením dávky alebo ich vysadením.

V literatúre a v post-marketingovom sledovaní boli hlásené prípady myotoxicity, vrátane svalovej bolesti a slabosti, myozitídy a rabdomyolýzy, pri súčasnom podávaní cyklosporínu s lovastatínom, simvastatínom, atorvastatínom, pravastatínom a zriedkavo aj fluvastatínom. Ak sú tieto súčasne podávané s cyklosporínom, dávkovanie týchto statínov by malo byť znížené podľa odporúčania. Liečba statínmi musí byť dočasne ukončená alebo prerušená u pacientov s príznakmi a prejavmi myopatie alebo s rizikovými faktormi predisponujúcimi k vážnemu poškodeniu obličiek, vrátane zlyhania obličiek, sekundárne k rabdomyolýze.

V štúdiách s použitím everolímu alebo sirolímu v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu pre mikroemulziu bolo pozorované zvýšenie sérového kreatinínu. Tento efekt je často reverzibilný pri redukcii dávky cyklosporínu. Everolimus a sirolimus mal iba malý vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu. Súčasné podávanie cyklosporínu výrazne zvyšuje hladina everolimu a sirolimu v krvi.

Je nutná opatrnosť pri súčasnom podávaní kálium šetriacich liekov (napr. kálium šetriace diuretiká, ACE inhibítory, antagonisti receptora pre angiotenzín II) alebo kálium obsahujúcich liekov, pretože môže dôjsť k signifikantnému zvýšeniu draslíka v séru (pozri časť 4.4.).

Cyklosporín môže zvyšovať koncentráciu repaglinidu v plazme a tým zvýšiť riziko hypoglykémie.

Odporúčania

Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podaniu liečiv, ktoré sa vzájomne ovplyvňujú s cyklosporínom, treba dodržať nasledovné základné odporúčania:

Pri súbežnom podávaní liečiv, ktoré spôsobujú synergický nefrotoxický účinok, je potrebné starostlivo monitorovať funkciu obličiek (najmä hladinu kreatinínu v sére). Ak dôjde k značnému zhoršeniu funkcie obličiek, je potrebné znížiť dávku súbežne podávaného liečiva alebo sa má zvážiť alternatívna liečba.

U príjemcov štepov boli zaznamenané izolované prípady značného, ale reverzibilného zhoršenia funkcie obličiek (so zodpovedajúcim zvýšením sérového kreatinínu) po súčasnom podaní derivátov kyseliny fibrovej (napr. bezafibrát, fenofibrát). U týchto pacientov musia byť starostlivo monitorované funkcie obličiek. V prípade výrazného zhoršenia funkcie obličiek musí byť komedikácia vysadená.

Liečivá, o ktorých je známe, že znižujú alebo zvyšujú biologickú dostupnosť cyklosporínu

U pacientov po transplantácii sa vyžaduje časté stanovovanie koncentrácie cyklosporínu s možnou úpravou dávky, najmä v priebehu začatia alebo ukončenia liečby súbežne podávaným liečivom. U pacientov s netransplantačnými indikáciami je hodnota monitorovania koncentrácie cyklosporínu v krvi otázna, pretože u týchto pacientov nebol jednoznačne stanovený vzťah medzi koncentráciou v krvi a klinickým účinkom. Ak sa súbežne podávajú liečivá, ktoré zvyšujú koncentráciu cyklosporínu, môže byť vhodnejšie časté hodnotenie funkcie obličiek a starostlivé monitorovanie pacienta z hľadiska nežiaducich účinkov súvisiacich s podávaním cyklosporínu.

U pacientov s hyperpláziou ďasien je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu nifedipínu.

Nesteroidové protizápalové liečivá, o ktorých je známe, že sa intenzívne metabolizujú pri prvom prechode pečeňou(„first-pass effect“) (napr. diklofenak), sa majú podávať v nižších dávkach než dávky, ktoré sú bežne odporúčané u pacientov, ktorí neužívajú cyklosporín.

Keďže hepatotoxicita je možným nežiaducim účinkom liečby nesteroidovými protizápalovými liekmi, odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie pečene v prípade, ak sa Cyclaid podáva spolu s týmito liekmi u pacientov s reumatoidnou artritídou.

V prípade súčasného podávania cyklosporínu s digoxínom, kolchicínom, alebo s inhibítorom HMG-CoA reduktázy (statíny) je vyžadované starostlivé klinické sledovanie, aby bolo možné včas detekovať toxické prejavy liekov, nasledované znížením dávky alebo ich vysadením.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Skúsenosti s cyklosporínom u gravidných žien sú obmedzené.

Cyklosporín nepreukázal teratogenicitu u experimentálnych zvierat. Obmedzené skúsenosti týkajúce sa bezpečnosti podávania cyklosporínu u gravidných žien nepreukázali žiadne známky teratogenicity. Cyklosporín prechádza cez placentu. Počiatočné skúsenosti u pacientov po transplantácii však naznačili, že cyklosporín ako aj iné imunosupresívne látky, zvyšuje pravdepodobnosť špecifických komplikácii počas gravidity, ako je preeklampsia a predčasný pôrod dieťaťa s nízkou pôrodnou hmotnosťou. Cyclaid sa má počas gravidity podávať len v prípade, ak prospech liečby preváži jej riziká. Gravidné ženy, ktoré sú liečené Cyclaidom, majú byť pozorne sledované.

Laktácia

Cyklosporín sa vylučuje do materského mlieka. Ženy liečené Cyclaidom nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú údaje o vplyve cyklosporínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Liek obsahuje etanol (pozri časť 4.4). Etanol môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Veľa nežiaducich účinkov spojených s podávaním cyklosporínu sú závislé od dávky a je možné sa im vyhnúť znížením dávky. Nežiaduce účinky sú vo všeobecnosti rovnaké v rôznych indikáciách, ale vyskytujú sa v rozličných frekvenciách. Keďže po transplantácii sa vyžaduje vyššia začiatočná dávka a dlhšia udržiavacia liečba, nežiaduce účinky sú pozorované častejšie a zvyčajne sú závažnejšieho charakteru u pacientov po transplantácii ako u pacientov liečených v iných indikáciách.

Boli pozorované anafylaktoidné reakcie po i.v. aplikácii produktov cyklosporínu, ktoré obsahujú polyetoxylovaný ricínový olej.

Infekcie a infestácie

Pacienti užívajúci imunosupresívnu liečbu, vrátane cyklosporínu a cyklosporín obsahujúcich režimov, sú vystavený zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, mykotických, parazitárnych) (pozri časť 4.4). Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie. Pre-existujúce infekcie môžu byť zhoršené a reaktivácia polyomavirusovej infekcie môže viesť k polyomavírusom asociovanej nefropatii (PVAN) alebo k JC vírusom asociovanej progresívnej multifokálnej leukopatii (PML). Boli zaznamenané závažné a/alebo fatálne hlásenia.

Novotvary benígne, malígne a bližšie neurčené (zahrňujúce cysty a polypy)

Pacienti užívajúci imunosupresívnu liečbu, vrátane cyklosporínu a cyklosporín obsahujúcich režimov sú vystavený zvýšenému riziku vzniku lymfómov alebo lymfoproliferatívnych ochorení a ďalších malignít, predovšetkým kože. Frekvencia malignít sa zvyšuje s intenzitou a dobou trvania liečby (pozri časť 4.4). Niektoré malignity môžu byť fatálne.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je stanovená nasledovne:

Veľmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100, < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100)

Zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Ochorenia krvi a lymfatického systému

Menej časté: anémia, trombocytopénia

Zriedkavé: mikroangiopatická hemolytická anémia, hemolyticko-uremický syndróm

Poruchy endokrinného systému

Menej časté: U niektorých pacientov sa zaznamenala malígna neoplázia alebo lymfoproliferatívne ochorenia, s incidenciou a výskytom podobnou ako u pacientov užívajúcich tradičnú imunosupresívnu liečbu.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: anorexia, hyperlipidémia, hypercholesterolémia

Časté: hyperurikémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia (pozri časť 4.4)

Zriedkavé: hyperglykémia

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: tremor, bolesti hlavy vrátane migrény

Časté: parestézia

Menej časté: príznaky encefalopatie, napríklad kŕče, zmätenosť, dezorientácia, znížená reaktivita, agitácia, insomnia, poruchy zraku, kortikálna slepota, kóma, paréza a cerebelárna ataxia

Zriedkavé: motorická polyneuropatia

Veľmi zriedkavé: edém papily zrakového nervu, vrátane edému terča zrakového nervu s možným zhoršením zraku v dôsledku benígnej intrakraniálnej hypertenzie

Cievne poruchy

Veľmi časté: hypertenzia

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu

Časté: anorexia, nauzea, vracanie, abdominálna bolesť, hnačka, hyperplázia ďasna

Zriedkavé: pankreatitída

Ochorenia pečene a žlčových ciest

Časté: abnormálna porucha funkcie pečene (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: hypertrichóza

Menej časté: alergický exantém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: svalové kŕče, bolesť svalov

Zriedkavé: svalová slabosť, myopatia

Poruchy obličiek a močovej sústavy

Veľmi časté: poškodenie obličiek (pozri časť 4.4)

Poruchy reprodukčného systému a choroby prsníkov

Zriedkavé: menštruačné poruchy, gynekomastia.

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania

Časté: únava

Menej časté: edém, prírastok na váhe

Ostatné nežiaduce účinky z postmarketingových skúseností

U pacientov liečených cyklosporínom existujú vyžiadané a spontánne hlásenia hepatotoxicity a poškodenia pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhanie pečene. Väčšina hlásení zahŕňa pacientov so signifikantnými komorbiditami, základným ochorením a ďalšími faktormi zahŕňajúcimi infekčné komplikácie a komedikácie s hepatotoxickým potenciálom. Niektoré prípady, najmä u transplantovaných pacientov, boli fatálne (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Orálne LD₅₀ cyklosporínu je 2,329 mg/kg u myší, 1,480 mg/kg u potkanov a > 1,000 mg/kg u králikov. I.v. LD₅₀ je 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanov a and 46 mg/kg u králikov.

a) Symptómy intoxikácie

Existuje len málo skúseností s predávkovaním. Po požití dávok až do 10 g cyklosporínu (približne 150 mg/kg) sa pozorovalo vracanie, ospalosť, bolesť hlavy, tachykardia a u niektorých pacientov stredne závažná reverzibilná dysfunkcia obličiek. Zaznamenali sa prejavy ťažkej intoxikácie u predčasne narodených detí po neúmyselnom parenterálnom predávkovaní.

b) Liečba intoxikácie

Možné prejavy nefrotoxicity sú vo väčšine prípadov reverzibilné po ukončení podávania Cyclaidu. V prípade predávkovania je potrebná symptomatická liečba a všeobecné podporné opatrenia. Cyklosporín nie je dialyzovateľný, ani sa nedá odstrániť hemoperfúziou za použitia aktívneho uhlia.

Z toho dôvodu je eliminácia obmedzená na nešpecifickú liečbu, napr. výplach žalúdka. Pomocou aktívneho uhlia je však predsa len možné eliminovať malé množstvá cyklosporínu z enterohepatálnej cirkulácie. Počas prvých niekoľkých hodín po predávkovaní môže byť pre pacienta prospešné vyvolanie vracania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva

ATC kód: L04 AA01

Cyklosporín (nazývaný aj cyklosporín A) je cyklický polypeptid zložený z 11 aminokyselín. Je to silná imunosupresívna látka, ktorá u zvierat predlžuje prežívanie alogénnych transplantátov kože, srdca, obličiek, pankreasu, kostnej drene, tenkého čreva a pľúc. Štúdie ukazujú, že cyklosporín potláča vznik reakcií sprostredkovaných bunkami, vrátane imunity voči alotransplantátu, oneskorenú kožnú precitlivenosť, experimentálnu alergickú encefalomyelitídu, Freundovu adjuvantnú artritídu, reakciu štepu proti príjemcovi (GVHD) a tvorbu protilátok závislých od T-lymfocytov. Na bunkovej úrovni cyklosporín tlmí tvorbu a uvoľňovanie lymfokínov, vrátane interleukínu 2 (rastový faktor T‑lymfocytov, TCGF). Cyklosporín zjavne blokuje lymfocyty v kľudovej fáze G₀alebo G₁bunkového cyklu a tlmí antigénom vyvolané uvoľňovanie lymfokínov z aktivovaných T-lymfocytov.

Dostupné dôkazy naznačujú, že cyklosporín pôsobí špecificky a reverzibilne na lymfocyty. Na rozdiel od cytostatík, cyklosporín netlmí hemopoézu a nemá vplyv na funkciu fagocytov. Pacienti liečení cyklosporínom sú menej náchylní na infekciu oproti pacientom, ktorí sú liečení inými imunosupresívami.

U ľudí sa uskutočnili úspešné transplantácie orgánov a kostnej drene, pri ktorých sa cyklosporín použil na prevenciu a liečbu odvrhnutia štepu a GVHD.

Liečba cyklosporínom sa preukázala prospešnou aj v skupine iných ochorení, o ktorých je známe alebo sa predpokladá, že sú autoimúnneho pôvodu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Maximálnej koncentrácie v krvi (C_max) sa dosahuje počas 1-2 hodín (T_max). Absolútna biologická dostupnosť je 30-60%.Inter- a intraindividuálna farmakokinetická variabilita je 10-20% pre hodnoty AUC a C_maxu zdravých dobrovoľníkov. Cyclaid sa môže podávať spolu s jedlom alebo bez jedla.

Výsledky niektorých štúdií ukázali, že sledovanie plochy cyklosporínu pod krivkou čas-koncentrácia počas prvých 4 hodín po podaní dávky (AUC_0-4) umožňuje presnejšie predpovedať expozíciu cyklosporínu než pri sledovaní na začiatku (C₀).

Výsledky z ďalších štúdií naznačujú, že jednoduchý testovací bod 2 hodiny po podaní dávky (C₂) dobre koreluje s hodnotou AUC_0-4 u pacientov po transplantácii.

V lekárskej praxi sa v rámci farmakoterapeutického dohľadu môže použiť buď monitorovanie hladiny cyklosporínu alebo sledovanie C₂.

Cyklosporín sa distribuuje prevažne mimo krvného objemu. V krvi je 33-47% cyklosporínu prítomného v plazme, 4-9% v lymfocytoch, 5-12% v granulocytoch a 41-58% v erytrocytoch. Približne 90% cyklosporínu v plazme sa viaže na bielkoviny, väčšinou na lipoproteíny.

Cyklosporín sa biotransformuje viacerými metabolickými cestami na približne 15 metabolitov. Eliminuje sa prevažne žlčou, pričom iba 6% perorálne podanej dávky sa vylučuje močom. Iba 0,1% sa vylučuje močom v nezmenenej podobe.

Existuje značná odlišnosť v dostupných údajoch o terminálnom polčase cyklosporínu v závislosti od použitého spôsobu stanovenia a cieľovej populácie. Terminálny polčas sa pohybuje v rozmedzí od 6,3 hodín u zdravých dobrovoľníkov do 20,4 hodín u pacientov s závažným ochorením pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Cyklosporín nepreukázal žiadne mutagénne alebo teratogénne účinky na vhodných testovacích systémoch. V reprodukčných štúdiách na potkanoch sa zistili nežiaduce účinky iba pri dávkach, ktoré boli toxické pre samice. Pri toxických dávkach (potkany pri 30 mg/kg a králiky pri 100 mg/kg denne podávaných perorálne) bol cyklosporín embryotoxický a fetotoxický, čo sa preukázalo zvýšenou prenatálnou a postnatálnou mortalitou, zníženou hmotnosťou plodu a spomalenou tvorbou kostí.

V rozsahu dávok, ktoré boli dobre tolerované (perorálne dávky u potkanov do 17 mg/kg/deň a u králikov do 30 mg/kg/deň), cyklosporín nepreukázal žiadne embryoletálne alebo teratogénne účinky.

Štúdie karcinogenity sa vykonali na samcoch a samiciach potkanov a myší. V štúdii na myšiach trvajúcej 78 týždňov sa v porovnaní s kontrolnými zvieratami pri dávkach 1, 4 a 16 mg/kg denne zaznamenala štatisticky signifikantne vyššia incidencia lymfocytových lymfómov u samíc a značne vyšší výskyt hepatocelulárnych karcinómov u samcov. V štúdii na potkanoch trvajúcej 24 mesiacov, v ktorej sa podávali dávky 0,5; 2 a 8 mg/kg denne, incidencia adenómov Langerhansových ostrovčekov pankreasu významne prekročila kontrolné hodnoty pri nízkych dávkach. Výskyt hepatocelulárnych karcinómov a adenómov Langerhansových ostrovčekov pankreasu nebol závislý od dávky.

V štúdiách na samcoch a samiciach potkana sa nepreukázalo zhoršenie fertility.

Mutagenita/genotoxicita cyklosporínu sa nedokázala v Amesovom teste, teste V79-HGPRT alebo mikronukleovom teste na myšiach a čínskych škrečkoch, alebo v testoch chromozómových aberácií v kostnej dreni čínskych škrečkov, stanovení dominantnej mortality na myšiach a v teste reparácie DNA v spermiách liečených myší. In vitro analýza výmeny sesterských chromatidov (sister chromatid exchange - SCE) v ľudských lymfocytoch preukázala v tomto systéme pozitívny účinok cyklosporínu vo vysokých dávkach.

Zvýšený výskyt malignít je známou komplikáciou spojenou s imunosupresiou u príjemcov orgánových transplantátov. Najčastejšími druhmi nádorov sú non-Hodgkinove lymfómy a kožné karcinómy. Riziko výskytu malignít počas liečby cyklosporínom je vyššie ako v normálnej, zdravej populácii, ale je podobné ako riziko u pacientov, ktorí sú liečení inými imunosupresívami. K dispozícii sú záznamy o tom, že zníženie dávky alebo ukončenie liečby imunosupresívami môže spôsobiť regresiu lézií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah mäkkých kapsúl: etanol

all-rac-α Tocopheryl acetate(E307)

dietylénglykolmonoetyléter

oleoylmakrogol-glyceroly

hydroxystearoylmakrogol-glycerol

Obal kapsuly: želatína

glycerol

propylénglykol

oxid titaničitý (E171)

čierny oxid železitý (E172)

čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Mäkké kapsuly sú dostupné v Alumínium/Alumínium blistroch.

Veľkosť balenia: 10, 20, 30, 50 a 60 kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Medis International a.s.

Karlovo námestie 319/3

120 00 Praha 2

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0571/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

8.7.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2013