Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev.č.: 2010/06927

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Cymevene 500 mg

Ganciklovir

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Cymevene a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Cymevene

3. Ako používať Cymevene

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Cymevene

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE CYMEVENE A NA ČO SA POUŽÍVA

Cymevene obsahuje liečivo, ktoré sa volá ganciklovir. Patrí do skupiny liekov nazývaných antivirotiká.

Cymevene sa používa na liečbu infekcií spôsobených vírusom nazvaným cytomegalovírus (CMV).

• Vírus môže zasiahnuť akúkoľvek časť organizmu. Patrí sem aj sietnica oka, kde spôsobuje ťažkosti s videním.

• Vírus môže postihnúť kohokoľvek. U ľudí, ktorí majú oslabený imunitný systém v dôsledku niektorých ochorení alebo používania niektorých liekov, môže zapríčiniť ťažké infekcie.

Cymevene sa používa aj na prevenciu cytomegalovírusovej infekcie po transplantácii orgánu.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE Cymevene

Nepoužívajte Cymevene

- keď ste alergický (precitlivený) na ganciklovir (jediná zložka lieku Cymevene)

- keď ste alergický na podobné lieky nazývané antivirotiká; partí sem valagancikovir, aciklovir a valaciklovir

- keď ste tehotná alebo dojčíte; pozrite časť Tehotenstvo a dojčenie.

Ak sa Vás ktorákoľvek z vyššie uvedených skutočností týka, nesmiete použiť Cymevene. Ak

nemáte istotu, poraďte sa s lekárom alebo zdravotnou sestrou ešte pred podaním Cymevene.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Cymevene

Informujte lekára alebo zdravotnú sestru ešte pred podaním Cymevene

• ak máte v krvi nízky počet bielych krviniek, červených krviniek alebo krvných doštičiek

• ak ste mali v minulosti problémy s krvou, ktoré boli spôsobené liekmi

• ak podstupujete rádioterapiu alebo ste ju nedávno absolvovali

• ak máte ochorenie obličiek

• ak Vy resp. Vaša partnerka počas liečby otehotnie; pozrite časť Tehotenstvo a dojčenie.

Ak sa Vás ktorákoľvek z vyššie uvedených skutočností týka alebo ak nemáte istotu, poraďte sa s

lekárom alebo zdravotnou sestrou ešte pred podaním Cymevene.

Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to preto, že Cymevene môže ovplyvniť spôsob, akým niektoré lieky účinkujú, a naopak, niektoré lieky môžu ovplyvniť pôsobenie Cymevene.

Zvlášť je dôležité, aby ste informovali svojho lekára alebo zdravotnú sestru, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• probenecid (používa sa na liečbu dny)

• mykofenolátmofetil (používa sa po transplantácii orgánu)

• zidovudín, didanozín, cidofovir alebo foskarnet (používajú sa na liečbu HIV)

• imipeném-cilastatín, trimetoprim, pentamidín, flucytozín, amfotericín B alebo dapson (antibiotiká na liečbu infekcií)

• doxorubicín, vinkristín, vinblastín alebo hydroxymočovinu (používajú sa na liečbu rakoviny).

Tehotenstvo a dojčenie

Cymevene nesmiete používať, ak ste tehotná alebo dojčíte. Cymevene poškodí nenarodené dieťa.

• Ak ste muž a Vaša partnerka je vo veku, keď môže otehotnieť, počas liečby Cymevene a 90 dní po jej ukončení musíte používať kondóm.

• Ak ste žena vo veku, keď môžete otehotnieť, musíte počas liečby používať antikoncepciu (prevenciu proti počatiu).

Ak nemáte istotu, či ste chránená (či používate dostatočne účinnú antikoncepciu), poraďte sa s lekárom

alebo zdravotnou sestrou ešte pred podaním Cymevene.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Ganciklovir môže spôsobovať závrat, ospalosť alebo zmätenosť. Takisto môže vyvolávať kŕče a stratu koordinácie pohybov. Ak sa u Vás niektorý z týchto účinkov prejaví, neveďte vozidlo, nepoužívajte žiadne nástroje ani neobsluhujte stroje.

3. AKO poUŽÍvaŤ Cymevene

Cymevene Vám podá lekár alebo zdravotná sestra. Liek sa podáva do jednej z vašich žíl tenkou hadičkou a trubičkou (volá sa to intravenózna infúzia). Podanie lieku trvá zvyčajne jednu hodinu.

• Dávka lieku Cymevene je u každého pacienta rôzna. Veľkosť dávky závisí od Vášho veku, telesnej hmotnosti, od toho, ako Vám fungujú obličky a na aký zdravotný problém tento liek potrebujete. Lekár určí, aké množstvo lieku máte dostať.

• Ako často a ako dlho budete dostávať Cymevene sa líši od pacienta k pacientovi. Zvyčajne sa začína jednou infúziou každých 12 hodín počas 21 dní. Potom môžete dostávať jednu infúziu denne.

• Lekár zistí, ako reagujete na tento liek; možno bude potrebné pravidelne chodiť na vyšetrenie krvi. Ak to bude nutné, zmení sa Vám dávkovanie alebo sa liečba ukončí.

Ak dosanete vyššiu dávku lieku Cymevene, ako máte

• Ak dostanete priveľkú dávku Cymevene, môžu nastať zmeny v zložení krvi, ťažkosti s pečeňou alebo obličkami, bolesti brucha, nevoľnosť, hnačka, kŕče a trasľavosť.

• Ak sa domnievate, že dostávate priveľa lieku Cymevene, oznámte to svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo zdravotnej sestry.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Cymevene môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Alergické reakcie (zriedkavé, postihujú menej než 1 zo 100 ľudí)

Ak sa u Vás vyskytla alergická reakcia, ihneď to oznámte lekárovi.

K známkam alergickej reakcie patrí:

• Svrbiaca, nad úroveň kože presahujúca kožná vyrážka (žihľavka).

• Sťažené dýchanie alebo prehĺtanie spôsobené náhlym opuchom hrdla, tváre, pier a úst.

• Náhly opuch rúk, nôh a členkov.

Ďalšie možné vedľajšie účinky:

Veľmi časté (postihujú viac než 1 z 10 ľudí)

• Nízky počet jedného druhu bielych krviniek (nazývajú sa neutrofily). K jeho prejavom patria

infekcie úst, ďasien, hrdla a pľúc. Lekár Vás zrejme požiada, aby ste absolvovali krvné testy.

• Nízky počet červených krviniek (anémia). K jeho prejavom patrí pocit únavy, bledá koža, palpitácie (pocit búšenia srdca) a dýchavičnosť.

• Sťažené dýchanie.

• Hnačka.

Časté (postihujú menej než 1 z 10 ľudí)

• Infekcie krvi, kože, močových ciest a úst. K ich prejavom patrí vysoká teplota (horúčka), zimnica, pocit únavy, sčervenanie a opuch kože, bolestivosť pri močení a smotanovo biele škvrny v ústach.

• Nízky počet všetkých druhov bielych krviniek. K jeho prejavom patria infekcie úst, ďasien, hrdla a pľúc.

• Nízky počet krvných doštičiek. K jeho prejavom patrí ľahký vznik modrín a krvácanie z nosa.

• Nízky počet všetkých druhov krviniek. K jeho prejavom patrí pocit únavy, ľahký vznik modrín, dýchavičnosť a krvácanie z nosa.

• Strata chuti do jedla.

• Depresia, úzkosť, pocity zmätenosti a abnormálne myslenie.

• Bolesť hlavy.

• Problémy so spánkom.

• Zmeny vnímania chuti.

• Závrat.

• Kŕče (konvulzie).

• Zmeny citlivosti kože (ako pocity tŕpnutia, mravčenia, pálenia).

• Zmeny videnia (vízu), strata videnia alebo bolesť oka.

• Bolesť uší.

• Kašeľ.

• Pocit na vracanie alebo nevoľnosť, bolesť žalúdka, zápcha, vetry a sťažené prehĺtanie.

• Problémy s pečeňou potvrdené krvným testom.

• Kožné vyrážky (vrátane zápalu, sčervenania a vzniku pľuzgierov), svrbenie a nočné potenie.

• Bolesť chrbta, kĺbov, svalov alebo hrudníka alebo svalové kŕče.

• Problémy s obličkami; môžu ovplyvňovať množstvo vylučovaného moču.

• Pocit únavy, nedobrého zdravia alebo slabosti, vysoká horúčka, trasľavosť, úbytok telesnej hmotnosti.

• Reakcia v mieste podania lieku Cymevene do žily.

Menej časté (postihujú menej než 1 zo 100 ľudí)

• Zmeny v kostnej dreni (čo môže mať vplyv na to, ako si váš organizmus vytvára niektoré krvinky).

• Poruchy myslenia, vrátane pocitu rozrušenosti a straty kontaktu s realitou.

• Trasľavosť a chvenie, ktoré sa nedajú ovládať.

• Infekcia oka (zápal očných spojoviek).

• Hluchota.

• Nepravidelná činnosť srdca.

• Nízky tlak krvi. Medzi jeho prejavy patrí pocit závratu alebo malátnosti.

• Vriedky v ústach, nafúknutie brucha a zápal podžalúdkovej žľazy (pankreatitída). Medzi známky pankreatitídy patrí prudká bolesť v žalúdku, ktorá sa šíri do chrbta.

• Vypadávanie vlasov a suchá koža.

• Závažné ochorenie pečene.

• Krv v moči.

• Neplodnosť u mužov. Cymevene môže zastaviť tvorbu spermií. Stav môže byť dočasný alebo trvalý.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Cymevene

Za uchovávanie lieku Cymevene zodpovedá lekár alebo lekárnik. Tiež sú zodpovední za správnu likvidáciu nevyužitého lieku.

Liek uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote, ktorá nepresahuje 30 °C.

Nepoužívajte Cymevene po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Cymevene obsahuje

- Liečivo je ganciklovir. Každá injekčná liekovka obsahuje 500 mg (miligramov) gancikloviru.

- Neobsahuje žiadne iné zložky.

Ako vyzerá Cymevene a obsah balenia

Cymevene je lyofilizovaný prášok na infúzny roztok. Každé balenie obsahuje jednu 10 ml injekčnú liekovku s 500 mg prášku gancikloviru.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Roche Slovensko, s.r.o., Bratislava, Slovenská republika

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v apríli 2011.

Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev.č.: 2010/06927

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Cymevene 500 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Každá injekčná liekovka obsahuje 500 mg gancikloviru, čo zodpovedá 543 mg sodnej soli gancikloviru.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Cymevene je indikovaný u imunokompromitovaných jedincov na liečbu život ohrozujúcich a zrak ohrozujúcich cytomegalovírusových (CMV) infekcií pri syndróme získanej imunodeficiencie (AIDS), pri iatrogénnej imunosupresii v spojitosti s transplantáciou orgánu alebo v spojitosti s chemoterapiou pre neopláziu.

Liek Cymevene je tiež možno použiť na prevenciu CMV ochorenia, obzvlášť u pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu po transplantácii orgánu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na intravenóznu infúziu po rozpustení s 10 ml vody na injekciu. Na základe telesnej hmotnosti pacienta a terapeutickej indikácie sa z liekovky (koncentrácia gancikloviru 50 mg/ml) odoberie príslušný objem dávky a pridá sa do vhodného infúzneho roztoku (zvyčajne 100 ml) na intravenózne podanie trvajúce dlhšie ako 1 hodinu. Neodporúčajú sa infúzne koncentrácie vyššie než 10 mg/ml (pozri časť 6.6).

Dospelí

Liečba CMV infekcie

Počiatočná (indukčná) liečba:5 mg/kg formou infúzie trvajúcej dlhšie ako jednu hodinu a podávanej konštantnou rýchlosťou, každých 12 hodín (10 mg/kg/deň) počas 14 – 21 dní.

Dlhodobá (udržiavacia) liečba:Pacientom s oslabeným imunitným systémom, ktorým hrozí riziko recidívy CMV retinitídy sa môže dať udržiavacia liečba. Odporúča sa intravenózna infúzia 6 mg/kg raz denne 5 dní v týždni, alebo 5 mg/kg raz denne 7 dní v týždni.

Liečba progresie ochorenia:U pacientov s AIDS môže byť potrebná neobmedzene dlho trvajúca liečba, avšak aj pri pokračujúcej udržiavacej liečbe môže u pacientov dochádzať k progresii retinitídy. Každý pacient, u ktorého retinitída progreduje, či už počas udržiavacej liečby alebo preto, že sa liečba Cymevene ukončila, môže byť opakovane liečený v režime indukčnej liečby.

Prevencia CMV ochorenia

Indukčný režim: 5 mg/kg formou intravenóznej infúzie každých 12 hodín (10 mg/kg/deň) počas 7 – 14 dní.

Udržiavací režim:Odporúča sa 6 mg/kg formou intravenóznej infúzie raz denne 5 dní v týždni, alebo 5 mg/kg raz denne 7 dní v týždni.

Špeciálne pokyny pre dávkovanie

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek:

Je potrebné starostlivo monitorovať hladinu kreatinínu v sére alebo klírens kreatinínu. Dávkovanie je nutné upravovať podľa klírensu kreatinínu, ako stanovuje nižšie uvedená tabuľka (pozri časti 4.4 a 5.2 ).

Klírens kreatinínu (ml/min) možno odhadnúť podľa hodnôt kreatinínu v sére pomocou nasledujúcich vzorcov:

(140 – vek [roky] x tel. hmotnosť [kg])

Muži: klírens kreatinínu = ________________________________

(72) x (0,011 x kreatinín v sére [μmol/l]

Ženy: Klírens kreatinínu = 0,85 x hodnota pre mužov

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

CrCl Indukčná dávka gancikloviru

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––-

 70 ml/min 5,0 mg/kg každých 12 hod

50 – 69 ml/min 2,5 mg/kg každých 12 hod

25 – 49 ml/min 2,5 mg/kg/deň

10 – 24 ml/min 1,25 mg/kg/deň

<10 ml/min 1,25 mg/kg/deň

po hemodialýze

Starší pacienti

Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na účinnosť a bezpečnosť Cymevene u starších pacientov. Vzhľadom na to, že starší ľudia často mávajú zníženú funkciu obličiek, Cymevene sa im má podávať s osobitým zreteľom na funkčný stav obličiek (pozri vyššie).

Deti a dospievajúci

S liečbou pacientov vo veku do 12 rokov sú obmedzené klinické skúsenosti (pozri časti 4.4 a 5.2). Hlásené nežiaduce udalosti boli podobné udalostiam pozorovaným u dospelých. Použitie Cymemene u detí si však vyžaduje mimoriadnu opatrnosť vzhľadom na možné riziko dlhodobej karcinogenity a toxicity na reprodukčné funkcie. Očakávaný prínos liečby musí prevažovať nad jej rizikami. Cymevene nie je indikovaný na liečbu vrodených alebo novorodeneckých CMV infekcií.

Zníženie dávky

Pri menej závažnej neutropénii alebo iných cytopéniách je potrebné zvážiť zníženie celkovej dennej dávky. Krvný obraz sa zvyčajne vráti do normálu v priebehu 3 – 7 dní po vysadení lieku alebo po znížení dávky. Keď už je dôkaz obnovenia kostnej drene zjavný, môže byť vhodné postupne zvyšovať dávku za starostlivého monitorovania počtu bielych krviniek.

Pacienti so závažnou leukopéniou, neutropéniou, anémiou, trombocytopéniou a pancytopéniou

Pred začatím liečby pozri časť 4.4.

Ak počas liečby Cymevene došlo k významnému zhoršeniu krvného obrazu, je potrebné zvážiť liečbu hemopoetickými rastovými faktormi a/alebo vysadenie dávky (pozri časti 4.4 a 4.8).

Spôsob podávania

Cymevene je prášok na roztok na intravenóznu infúziu. Pokyny na prípravu infúzneho roztoku sú v časti 6.6 .

Cymevene sa musí podávať len formou intravenóznej infúzie a to do žily s primeraným prietokom krvi najlepšie pomocou plastovej kanyly.

Pozor – nepodávajte formou rýchlej ani bolusovej intravenóznej injekcie! Toxicita lieku Cymevene sa môže v dôsledku nadmerne vysokej hladiny liečiva v plazme zvýšiť.

Pozor – podanie intramuskulárnej alebo subkutánnej injekcie môže viesť k silnému podráždeniu tkaniva zapríčineného vysokým pH (~11) roztokov gancikloviru.

Odporúčané dávkovanie, frekvencia dávok a rýchlosť podávania infúzie sa nemajú prekračovať.

Pri zaobchádzaní s Cymevene treba postupovať opatrne; pozri časť 6.6

4.3 Kontraindikácie

Liek Cymevene je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na ganciklovir, valganciklovir alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Vzhľadom na podobnosť chemickej štruktúry lieku Cymevene a chemickej štruktúry acikloviru a valacikloviru existuje možnosť skríženej reakcie z precitlivenosti medzi týmito liekmi. Z tohto dôvodu je Cymevene kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na aciklovir a valaciklovir.

Cymevene je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.6).

4.4 Špeciálne upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred začatím liečby ganciklovirom je potrebné upozorniť pacientky na možné riziká pre plod. V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že ganciklovir je mutagénny, teratogénny, aspermatogénny a karcinogénny a zároveň potláča samičiu plodnosť. Cymevene sa má u ľudí z tohto hľadiska považovať za potenciálny teratogén a karcinogén, ktorý prináša riziko, že bude príčinou

vrodených chýb a onkologických ochorení (pozri časť 5.3). Taktiež sa považuje za pravdepo-dobné, že Cymevene spôsobuje dočasnú alebo trvalú inhibíciu spermatogenézy. Ženy v plodnom veku je nutné upozorniť na to, aby počas liečby používali účinnú antikoncepciu. Pokiaľ nie je istota, že partnerke nehrozí riziko otehotnenia, je nutné mužov upozorniť na to, aby počas liečby a najmenej 90 dní po jej ukončení používali bariérovú antikoncepčnú metódu (pozri časti 4.6, 4.8 a 5.3).

Použitie Cymemene u detí a mladistvých si však vyžaduje najvyššiu obozretnosť vzhľadom na možné riziko dlhodobej karcinogenity a toxicity na reprodukčné funkcie. Očakávaný prínos liečby musí prevažovať nad jej rizikami.

U pacientov liečených Cymevene sa pozorovala ťažká leukopénia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, pancytopénia, útlm kostnej drene a aplastická anémia. Terapia sa nemá začať v prípade, ak absolútny počet neutrofilov je nižší než 500/l, alebo ak je počet trombocytov nižší než 25 000/l, resp. hladina hemoglobínu je nižšia než 8 g/dl (pozri časti 4.2 a 4.8).

Cymevene sa má opatrne používať u pacientov s už existujúcou hematologickou cytopéniou alebo u pacientov, ktorí majú hematologickú cytopéniu navodenú liekmi v anamnéze, ako aj u pacientov, ktorí sa podrobujú rádioterapii.

Počas liečby sa odporúča monitorovať kompletný krvný obraz a počet trombocytov. U pacientov s poškodením funkcie obličiek je potrebné zvýšené sledovanie hematologických parametrov.

U pacientov, u ktorých dochádza k rozvoju ťažkej leukopénie, neutropénie, anémie a/alebo trombocytopénie, sa odporúča zvážiť liečbu hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo prerušenie podávania (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientov s poškodenou funkciou obličiek je potrebná úprava dávkovania podľa klírensu kreatinínu (pozri časti 4.2,a 5.2).

U pacientov dostávajúcich imipeném-cilastatín a ganciklovir bol hlásený výskyt kŕčov. Cymevene sa nemá podávať súbežne s imipenémom-cilastatínom, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevažuje nad jej potenciálnymi rizikami (pozri časť 4.5).

Pacientov liečených liekom Cymevene spolu s (a) didanozínom, (b) liekmi, o ktorých je známe, že pôsobia myelosupresívne (napr. zidovudín), alebo (c) látkami, ktoré poškodzujú funkciu obličiek, je potrebné starostlivo sledovať s cieľom včas zistiť známky prídavnej toxicity (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Imipeném-cilastatín

Pri súčasnom podávaní gancikloviru a imipenému-cilastatínu bol hlásený u pacientov výskyt kŕčov. Tieto liečivá sa nemajú podávať súčasne, pokiaľ ich potenciálny prínos neprevyšuje možné riziká (pozri časť 4.4).

Probenecid

Probenecid podávaný s perorálnym ganciklovirom mal za následok štatisticky významný pokles renálneho klírensu gancikloviru (20 %), čo viedlo k štatisticky významnému zvýšeniu expozície (40 %). Tieto zmeny zodpovedajú mechanizmu interakcie, ktorý predstavuje kompetíciu na úrovni renálnej tubulárnej sekrécie. Z tohto dôvodu je potrebné pacientov dostávajúcich probenecid a Cymevene starostlivo sledovať z hľadiska toxicity gancikloviru.

Zidovudín

Keď sa zidovudín podával v prítomnosti perorálneho gancikloviru, dochádzalo k malému (17 %), ale štatisticky významnému zvýšeniu AUC zidovudínu. Bola zaznamenaná aj tendencia k nižšej koncentrácii gancikloviru, keď sa podával so zidovudínom, hoci pokles nebol štatisticky významný. Na druhej strane, vzhľadom na to, že obe liečivá – zidovudín aj ganciklovir – majú potenciál vyvolávať neutropéniu a anémiu, niektorí pacienti možno nebudú tolerovať súbežnú terapiu v plnom dávkovaní (pozri časť 4.4).

Didanozín

Zistilo sa, že plazmatická koncentrácia didanozínu je trvalo zvýšená, ak sa podáva s ganciklo-virom (či už intravenózne alebo perorálne). Pri perorálnych dávkach gancikloviru 3 a 6 g/deň sa pozorovalo zvýšenie AUC didanozínu v rozpätí od 84 do 124 %; podobne pri intravenóznych dávkach 5 a 10 mg/kg/deň sa zvýšenie AUC didanozínu pohybovalo v rozpätí 38 až 67 %. Nezaznamenal sa klinicky významný vplyv na koncentráciu gancikloviru. Pacientov treba starostlivo monitorovať z hľadiska toxicity didanozínu (pozri časť 4.4).

Mykofenolátmofetil

Vychádzajúc z výsledkov štúdie založenej na jednorazovej aplikácii odporúčanej dávky intravenózne podávaného gancikloviru a perorálne podávaného mykofenolátmofetilu (MMF) a známych vplyvov poškodenia funkcie obličiek na farmakokinetiku MMF a gancikloviru, je možné predpokladať, že súbežné podávanie týchto látok (ktoré majú potenciál súťažiť v mechanizme o renálnu tubulárnu sekréciu) môže spôsobiť vzostup koncentrácie gancikloviru a fenolového glukuronidu kyseliny mykofenolovej (MPAG). Nepredpokladá sa žiadna podstatná zmena vo farmakokinetike kyseliny mykofenolovej (MPA), a preto nie je potrebné upravovať dávkovanie MMF. U pacientov s renálnym poškodením, ktorým sa podáva súčasne MMF a ganciklovir, je potrebné dodržiavať odporúčané dávkovanie gancikloviru a pacientov starostlivo sledovať.

Zalcitabín

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické zmeny pri súbežnom podaní gancikloviru a zalcitabínu. Valganciklovir aj zalcitabín majú potenciál spôsobovať periférnu neuropatiu a pacientov treba sledovať z hľadiska takýchto udalostí.

Stavudín

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné interakcie pri kombinovanom podaní stavudínu a perorálneho gancikloviru.

Trimetoprim

Nepozorovala sa žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia pri kombinovanom podaní trimetoprimu a perorálneho gancikloviru. Na druhej strane, jestvuje potenciálne riziko zvýšenej toxicity, pretože o oboch liečivách je známe, že majú myelosupresívne účinky, a preto sa obe liečivá majú používať súbežne len v prípade, že potenciálny prínos liečby prevažuje nad jej rizikami.

Iné antiretrovírusové lieky

V klinicky relevantných koncentráciách nie je pravdepodobné, že by dochádzalo k synergickému alebo antagonistickému vplyvu na inhibíciu buď HIV v prítomnosti gancikloviru alebo inhibíciu CMV v prítomnosti rôznych antiretrovírusových liekov. Metabolické interakcie napríklad s inhibítormi proteáz alebo nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NNRTI) nie sú pravdepodobné vzhľadom na to, že P450 sa nezúčastňuje na metabolizme gancikloviru.

Ďalšie možné liekové interakcie

Toxicita sa môže zvýšiť, keď sa ganciklovir podáva spolu s inými liekmi (resp. bezprostredne pred ich podaním alebo po ich podaní), ktoré inhibujú replikáciu rýchlo sa deliacich populácií buniek, ako k tomu dochádza v kostnej dreni, semenníkoch, zárodočných vrstvách kože a v sliznici gastrointestinálneho traktu. Príkladom tohto typu liekov je dapson, pentamidín, flucytozín, vinkristín, vinblastín, adriamycín, amfotericín B, kombinácie trimetoprimu so sulfónamidom, analógy nukleozidov a hydroxymočovina.

Keďže ganciklovir sa vylučuje obličkami (časť 5.2),toxicita sa môže zvýšiť aj počas súbežného podávania gancikloviru s liekmi, čo môžu znižovať renálny klírens gancikloviru, a tak zvyšovať jeho pôsobenie na organizmus. Renálny klírens gancikloviru môžu inhibovať dva mechanizmy: (a) nefrotoxicita vyvolaná liekmi ako cidofovir a foskarnet, a (b) kompetitívna inhibícia aktívnej tubulárnej sekrécie v obličkách vplyvom, napríklad, iných analógov nukleozidov.

Z uvedeného vyplýva, že o súbežnom podávaní všetkých týchto liekov spolu s ganciklovirom možno uvažovať len v prípade, ak možný prínos prevažuje nad možnými rizikami (pozri časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Bezpečnosť podávania Cymevene u gravidných žien nebola stanovená.

Ganciklovir ľahko prechádza ľudskou placentou. Vychádzajúc z mechanizmu jeho farmakologického účinku a toxicity na reprodukčné funkcie, ktoré sa pozorovali v štúdiách na zvieratách s ganciklovirom (pozri časť 5.3), existuje teoretické riziko teratogenity u ľudí. Z tohto dôvodu sa Cymevene nemá podávať tehotným ženám, keďže je vysoká pravdepodobnosť poškodenia vyvíjajúceho sa plodu.

Ženy vo fertilnom období treba poučiť, aby počas liečby užívali účinnú antikoncepciu. Mužov treba informovať, aby počas liečby a najmenej 90 dní po jej ukončení používali bariérovú antikoncepciu, pokiaľ nie je istota, že partnerke nehrozí riziko otehotnenia (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či ganciklovir preniká do materského mlieka, avšak nedá sa vylúčiť možnosť, že prechádza do materského mlieka a vyvolá závažné nežiaduce reakcie u dojčeného dieťaťa. Z tohto dôvodu sa musí dojčenie ukončiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa nijaké štúdie zamerané na ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

U pacientov liečených Cymevene boli hlásené kŕče, sedácia, závrat, ataxia a/alebo zmätenosť. Ak sa tieto nežiaduce účinky vyskytnú, môžu mať vplyv na vykonávanie úloh, ktoré vyžadujú bdelosť, vrátane schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

U pacientov, ktorí sa liečili ganciklovirom, najčastejšími hematologickými vedľajšími účinkami boli neutropénia, anémia a trombocytopénia.

Nežiaduce reakcie hlásené pri intravenóznom podaní gancikloviru, perorálnom podaní gancikloviru a valgancikloviru sú uvedené nižšie v tabuľke. Valganciklovir je prekurzor gancikloviru a možno predpokladať, že nežiaduce reakcie súvisiace s používaním valgancikloviru sa vyskytnú aj pri ganciklovire. Kategórie frekvencie týchto nežiaducich udalostí vychádzajú z frekvencie zaznamenanej v klinických skúšaniach u pacientov s CMV retinitídoua AIDS a u pacientov po transplantácii solídneho orgánu.

Kategórie frekvencie sú takéto:

Veľmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100

Infekcie a nákazy:
Časté		sepsa (bakterémia, virémia), celulitída, infekcia močového traktu, kandidóza ústnej dutiny
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Veľmi časté		neutropénia, anémia
Časté		trombocytopénia, leukopénia, pancytopénia
Menej časté		útlm kostnej drene
Poruchy imunitného systému:
Menej časté		anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy:
Časté		znížená chuť do jedla, anorexia
Psychické poruchy:
Časté		depresia, úzkosť, zmätenosť, abnormálne uvažovanie
Menej časté		agitovanosť, psychotická porucha
Poruchy nervového systému:
Časté		bolesti hlavy, nespavosť, dysgeúzia (porucha vnímania chuti), hypestézia, parestézia, periférna neuropatia, kŕče, závraty (okrem vertiga)
Menej časté		tremor
Poruchy oka:
Časté		edém makuly, odlupovanie sietnice, zákal v sklovci, bolesť oka
Menej časté		poruchy videnia, konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu:
Časté		bolesť ucha
Menej časté		hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Menej časté		arytmie
Poruchy ciev:
Menej časté		hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastina:
Veľmi časté		dyspnoe
Časté		kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté		hnačka
Časté:		nauzea, vracanie, bolesti brucha, bolesť v hornej časti brucha, zápcha, plynatosť, dysfágia, dyspepsia
Menej časté		abdominálna distenzia, tvorenie vriedkov v ústnej dutine, pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Časté		abnormálna funkcia pečene, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
Menej časté		zvýšená hladina alanínaminotransferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté		dermatitída, nočné potenie, svrbenie
Menej časté		alopécia, žihľavka, suchá koža
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté		bolesť chrbta, bolesť svalov, bolesť kĺbov, svalové kŕče
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
Časté		zníženie renálneho klírensu kreatinínu, poškodenie obličiek
Menej časté		hematúria, zlyhanie obličiek
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté		mužská neplodnosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté		únava, horúčka, stuhnutosť, bolesť, bolesť na hrudi, celková nevoľnosť, asténia, reakcia v mieste vpichu injekcie (len pri intravenóznom ganciklovire)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Časté		úbytok telesnej hmotnosti, zvýšená hladina kreatinínu v krvi

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním pri intravenóznom ganciklovire

Správy o predávkovaní intravenóznym ganciklovirom sa získali z klinických skúšaní a z postmarketingových skúseností. V niektorých z týchto prípadov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky. Väčšina pacientov prekonala jeden alebo viac z nasledujúcich nežiaducich účinkov:

• Hematologická toxicita – pancytopénia, útlm kostnej drene, aplázia kostnej drene, leukopénia, neutropénia, granulocytopénia.

• Hepatotoxicita – hepatitída, porucha funkcie pečene.

• Renálna toxicita – zhoršenie hematúrie u pacienta s už predtým existujúcim ochorením obličiek, akútne zlyhanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu.

• Gastrointestinálna toxicita – bolesti brucha, hnačka, vracanie.

• Neurotoxicita – generalizovaný tremor, kŕče.

Okrem toho jeden dospelý pacient dostal priveľký objem i. v. roztoku gancikloviru vo forme intravitreálnej injekcie; došlo k dočasnej strate videnia a k oklúzii centrálnej retinálnej artérie, čo bolo následkom zvýšeného vnútroočného tlaku súvisiaceho s injikovaným objemom tekutiny.

Pri znížovaní plazmatickej hladiny u pacientov, ktorí sú predávkovaní ganciklovirom, môže pomôcť hemodialýza a hydratácia (pozri časť 5.2).

Skúsenosti s predávkovaním valganciklovirom

U jedného dospelého pacienta s poruchou funkcie obličiek došlo k fatálnemu útlmu kostnej drene (aplázia kostnej drene) po niekoľkých dňoch podávania valgancikloviru v dávkach, ktoré bolo najmenej 10-násobne vyššie, ako sa odporúča pre daný stupeň renálneho poškodenia u tohto konkrétneho pacienta (znížený klírens kreatinínu).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: chemoterapeutikum, antivirotikum na systémové použitie.

ATC klasifikácia: J05AB06

Ganciklovir je syntetický analóg guanínu, ktorý inhibuje replikáciu herpetických vírusov in vitroaj in vivo. Z humánnych vírusov sú na ganciklovir citlivé: cytomegalovírus (CMV), vírus herpes simplex-1a-2(HSV-1 a HSV-2), ľudský vírus herpes simplex typu 6 (HHV-6), Epstein-Barrovej vírus (EBV), vírus varicella-zoster (VZV) a vírus hepatitídy B. Klinické štúdie na určenie účinnosti lieku proti CMV infekciám boli obmedzené.

V infikovaných bunkách sa ganciklovir najskôr fosforyluje na ganciklovir monofosfát. Účinkom niekoľkých bunkových kináz dochádza k ďalšej fosforylácii, čo vedie ku vzniku ganciklovir trifosfátu. V bunkách infikovaných CMV sú v porovnaní s neinfikovanými bunkami vyššie hladiny oboch bunkových kináz a ganciklovir trifosfátu. Z toho dôvodu dochádza v infikovaných bunkách k preferenčnej fosforylácii gancikloviru. V infikovaných bunkách sa ganciklovir trifosfát pomaly metabolizuje a 60 - 70 % látky zostáva lokalizované intracelulárne 18 hodín po odstránení gancikloviru z extracelulárnej tekutiny.

Je pravdepodobné, že antivírusová aktivita gancikloviru spočíva v inhibícii inkorporácie deoxyguanozíntrifosfátu do DNA vírusu, ktorá spôsobuje ukončenie alebo výrazné obmedzenie predlžovania reťazca molekuly vírusovej DNA.

Pri veľmi slabej odpovedi na liečbu alebo ak počas liečby pretrváva exkrécia vírusov je možné uvažovať o ich rezistencii.

Vírusová rezistencia sa pozorovala u pacientov liečených dlhodobo na CMV retinitídu liekom Cymevene.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Po ukončení jednohodinovej intravenóznej infúzie gancikloviru 5 mg/kg boli hodnoty AUC v rozmedzí od 22,1 3,2 (n = 16) a 26,8 6,1 µg/hod/ml a C_maxmedzi 8,27 1,02 (n = 16) a 9,0  1,4 µg/ml (n = 16).

Distribúcia:

Distribučný objem gancikloviru po i.v. podaní bol stanovený na 0,74 0,15 l/kg (n = 98). Koncentrácia v mozgovomiechovej tekutine nadobudla rozmedzie 0,25 - 5,67 hod. u 3 pacientov, ktorí dostali 2,5 mg/kg gancikloviru i.v. po 8 hod. alebo 12 hod., ktorá sa pohybovala v rozmedzí 0,31 - 0,68 µg/ml, pričom predstavovala 24 - 70 % príslušnej plazmatickej koncentrácie. Väzba na plazmatické bielkoviny je 1 – 2 % pri koncentrácii gancikloviru 0,5 a 51 µg/ml.

Metabolizmus a eliminácia:

Po i.v. podaní ganciklovir vykazuje lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí 1,6 - 5,0 mg/kg. Renálna exkrécia nezmeneného liečiva glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou má veľkú úlohu v eliminácii gancikloviru. U pacientov s normálnou funkciou obličiek sa viac ako 91,3  5,0 % i.v. podaného gancikloviru vylúči močom v nezmenenej forme.

Systematický klírens po i.v. podanom ganciklovire je 3,52 0,80 ml/min/kg (n = 98), kým renálny klírens je 3,20 0,80 ml/min/kg (n = 4), predstavuje 91 11 % systematického klírensu (n = 47). Polčas je 3,5 0,9 hod. (n = 98) po i.v. podaní.

Farmakokinetika u osobitných skupín populácie:

Renálne poškodenie: Farmakokinetika po i.v. podaní lieku Cymevene sa hodnotila u 10 pacientov s imunitným oslabením a renálnym poškodením, u ktorých sa dávka pohybovala v rozmedzí 1,25 - 5,0 mg/kg.

Hemodialýzou je možné znížiť koncentráciu gancikloviru v plazme o 50 % po i.v. podaní a perorálnom podaní.

Deti:

Farmakokinetika gancikloviru sa hodnotila u 10 detí vo veku 9 mesiacov až 12 rokov. Farmakokinetická charakteristika gancikloviru bola rovnaká po jednodávkovej a viacnásobnej (12 hod.) i.v. dávke (5 mg/kg).

Distribučný objem je 0,64 0,22 l/kg, C_maxje 7,9 3,9 µg/ml, systematický klírens je 4,7  2,2 ml/min/kg a t_1/2je 2,4 0,7 hod. Farmakokinetika i.v. podaného gancikloviru je u dojčiat a detí podobná ako u dospelých.

Staršie osoby:

Neboli vykonané žiadne štúdie s dospelými staršími ako 65 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Ganciklovir bol mutagénny v myšacích lymfómových bunkách a klastogénny v cicavčích bunkách. Tieto výsledky zodpovedajú pozitívnej karcinogenite v štúdii s ganciklovirom na myšiach. Ganciclovir je potenciálny karcinogén.

U zvierat ganciklovir poškodzuje plodnosť a má teratogénne účinky (pozri časť 4.4). Na základe štúdií na zvieratách, v ktorých systémovo pôsobiaci gynciklovir indukoval aspermatogenézu pri jeho subterapeutických hladinách , sa pokladá za pravdepodobné, že ganciklovir by mohol zapríčiniť inhibíciu spermatogenézy u mužov.

Údaje získané za použitia modelu ľudskej placenty ex vivoukazujú, že ganciklovir prechádza cez placentu a že jednoduchá difúzia je najpravdepodobnejším mechanizmom transportu. Transport nebol saturovateľný v rozsahu koncentrácie od 1 do 10 mg/ml a prebiehal pasívnou difúziou.

6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Neaplikovateľné

6.2 Inkompatibility

Nepoužívať vodu na injekciu s prísadou parabénov, pretože sú inkompatibilné so sterilným práškom lieku Cymevene a môže dôjsť k vytvoreniu zrazeniny.

S liekom Cymevene sú fyzikálne a chemicky kompatibilné: normálny roztok chloridu sodného, 5 % vodný roztok dextrózy, Ringerov roztok alebo Ringerov roztok s mliečnanom sodným.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania

Injekčnú liekovku s práškom uchovávajte pri teplote, ktorá nepresiahne 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený a zriedený roztok použiť okamžite. Po nariedení a zriedení je možné liek uchovávať iba za kontrolovaných a aseptických podmienok. Ak sa liek nepoužije okamžite, používateľ je zodpovedný za dĺžku a podmienky jeho uchovávania.

Pripravený roztok v injekčnej liekovke je stabilný 12 hodín pri izbovej teplote. Neuchovávajte v mrazničke.

Infúzny roztok sa má použiť najneskôr do 24 hodín od prípravy roztoku, ak sa uchováva v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C. Zmrazovanie roztoku sa neodporúča.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Balenie obsahuje jednu 10 ml sklenenú injekčnú liekovku s 500 mg prášku gancikloviru

s plastovým a hliníkovým uzáverom.

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Spôsob prípravy roztoku lieku Cymevene:

1. Do injekčnej liekovky s lyofilizovaným práškom sa injekčnou ihlou pridá 10 ml vody na injekciu.

2. Injekčnú liekovku potraste, aby sa látka rozpustila.

3. Pripravený roztok sa má pred ďalším použitím skontrolovať na prítomnosť malých častíc.

4. Pripravený roztok v injekčnej liekovke je stabilný 12 hodín pri izbovej teplote. Nemusí sa uchovávať v chladničke.

S liekom Cymevene je potrebné zaobchádzať zvlášť opatrne.

Liek Cymevene 500 mg vykazuje karcinogénnu aktivitu, preto pri zaobchádzaní s ním je potrebná opatrnosť, je nutné sa vyhnúť inhalácii alebo priamemu kontaktu pripraveného roztoku s kožou alebo sliznicou. Roztok lieku Cymevene je alkalický (pH je približne 11). Pri kontakte kože alebo sliznice s liekom Cymevene je ich potrebné dôkladne umyť mydlom a vodou. Zasiahnuté oči dôkladne vypláchnuť čistou vodou.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Roche Slovensko, s.r.o., Bratislava, Slovenská republika

8. Registračné číslo

42/0138/91-C/S

9. dátum REGISTRÁCIE/DÁTUM predĺženia registrácie

20.03.1991/

10. Dátum poslednej revízie textu

Apríl2011