PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Cyrdanax 20 mg/ml

prášok na infúzny roztok

dexrazoxán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako Vám podajú tento liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Cyrdanax a na čo sa používa

2. Skôr ako Vám podajú Cyrdanax

3. Ako sa používa Cyrdanax

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Cyrdanax

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE CYRDANAX A NA ČO SA POUŽÍVA

Cyrdanax obsahuje látku nazvanú dexrazoxán. Táto látka patrí do skupiny liečiv chrániacich srdce (kardioprotektívne lieky).

Cyrdanax sa používa na zabránenie poškodenia srdca, keď sa počas liečby nádoru prsníka u dospelých používajú lieky nazvané doxorubicín alebo epirubicín.

2. SKÔR AKO VÁM PODAJÚ CYRDANAX

Cyrdanax nesmiete dostať

• keď máte menej ako 18 rokov.

• keď ste alergický (precitlivený) na dexrazoxán.

• keď dojčíte (pozri aj „Tehotenstvo a dojčenie“).

Ak sa Vás niečo z uvedeného týka, tento liek nesmiete dostať.

Skôr ako dostanete Cyrdanax, upozornite lekára

• ak máte alebo ste mali ťažkosti s pečeňou alebo obličkami.

• ak máte alebo ste mali srdcový infarkt, zlyhávanie srdca, nekontrolované bolesti na hrudi a ťažkosti so srdcovými chlopňami.

• ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť (pozri aj „Tehotenstvo a dojčenie“).

• ak ste alergický na dexrazoxán alebo razoxán.

Musíte aj vedieť, že:

• Lekár Vám môže urobiť vyšetrenia pred a počas liečby Cyrdanaxom, aby si overil, ako liečba účinkuje, a skontroloval funkciu niektorých orgánov, napr. srdca, obličiek alebo pečene.

• Lekár Vám môže urobiť krvné testy počas liečby Cyrdanaxom na sledovanie funkcie kostnej drene. Ak dostávate vysoké dávky protinádorovej liečby (napr. chemoterapiu alebo ožarovanie) a zároveň ste liečení vysokými dávkami Cyrdanaxom, funkcia kostnej drene sa môže utlmiť. To môže ovplyvniť tvorbu červených krviniek, bielych krviniek a krvných doštičiek.

• Cyrdanax môže zvýšiť riziko vzniku leukémie (rakoviny krvi).

• Počas liečby Cyrdanaxom ženy v plodnom veku a muži musia používať účinnú antikoncepciu. Muži musia pokračovať v používaní antikoncepcie najmenej 3 mesiace po skončení liečby Cyrdanaxom (pozri aj „Tehotenstvo a dojčenie“).

• Kombinácia Cyrdanaxu a liekov protinádorovej liečby môže zvýšiť riziko krvných zrazenín.

• Ak sa Vám prášok alebo roztok Cyrdanaxu dostane na kožu, ihneď o tom povedzte lekárovi. Je potrebné, aby ste Vy alebo lekár okamžite dôkladne opláchli postihnuté miesto vodou.

Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie

• Cyrdanax nedostanete, keď ste tehotná alebo ste plánovali otehotnieť, pokiaľ lekár nerozhodne, že je to potrebné.

• Ženy v plodnom veku musia počas liečby Cyrdanaxom používať účinnú antikoncepciu.

• Muži musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Cyrdanaxom a najmenej 3 mesiace po skončení liečby Cyrdanaxom.

• Počas liečby Cyrdanaxom prestaňte dojčiť.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Počas liečby Cyrdanaxom bola hlásená únava. Preto neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, ak sa cítite ospalý.

3. AKO SA POUŽÍVA CYRDANAX

Ako Vám podajú Cyrdanax

Liek Vám pripraví a podá lekár alebo iný zdravotnícky pracovník. O dávke, ktorú dostanete, rozhodne lekár.

• Cyrdanax sa podáva do žily v infúzii trvajúcej asi 15 minút.

• Infúziu Vám začnú podávať asi 30 minút pred protinádorovou liečbou (doxorubicínom a/alebo epirubicínom).

Ak si myslíte, že ste dostali viac Cyrdanaxu, ako ste mali

Ak ste dostali príliš veľa Cyrdanaxu, okamžite to ohláste lekárovi alebo zdravotnej sestre. Môže sa u Vás objaviť niektorý z vedľajších účinkov uvedených v časti 4. „Možné vedľajšie účinky“.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Cyrdanax môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné a vyžadujú okamžitú liečbu:

Veľmi časté (postihujú viac ako 1 z 10 pacientov):

• Časté infekcie, horúčka, bolesť hrdla, neočakávaný vznik krvných podliatin a krvácania (príznaky porúch krvi, napr. nízkeho počtu červených krviniek, nízkeho počtu bielych krviniek, nízkeho počtu krvných doštičiek a nízkeho počtu granulocytov. Krvný obraz sa však môže upraviť na normálne hodnoty po každom liečebnom cykle.)

Časté (postihujú menej ako 1 z 10 pacientov):

• Opuch a sčervenanie žily

Menej časté (postihujú menej ako 1 zo 100 pacientov):

• Leukémia (rakovina krvi)

• Náhla strata vedomia

• Opuch a bolesť v niektorej časti tela, ktoré môžu byť spôsobené zrážaním krvi v žile

• Opuch tkanív v končatinách

Neznáme (častosť sa nedá stanoviť z dostupných údajov):

• Alergické reakcie vrátane svrbenia, vyrážok, opuchu tváre/hrdla, sipotu, dýchavičnosti alebo ťažkostí s dýchaním, zmien hladiny vedomia, nízkeho tlaku krvi

• Náhla dýchavičnosť, vykašliavanie krvi a bolesť na hrudi (príznaky krvnej zrazeniny v pľúcach)

Ak sa u Vás vyskytne niektorý z vedľajších účinkov uvedených vyššie, ihneď o tom povedzte svojmu lekárovi alebo choďte na centrálny príjem najbližšej nemocnice.

K ďalším vedľajším účinkom patria:

Veľmi časté (postihujú viac ako 1 z 10 pacientov):

• Vypadávanie vlasov

• Vracanie, vredy v ústach, nutkanie na vracanie

• Slabosť

Časté (postihujú menej ako 1 z 10 pacientov):

• Hnačka, bolesť žalúdka, zápcha, pocit plnosti žalúdka a strata chuti do jedenia

• Znížená činnosť srdcového svalu, rýchly tep srdca

• Bolesť, sčervenanie a opuch vlhkej výstelky vnútorných ciest, napr. dýchacích ciest alebo tráviacej rúry

• Poruchy nechtov, napr. sčernanie

• Kožné reakcie, napr. opuch, sčervenanie, bolesť, pocit pálenia, svrbenie v mieste podania infúzie

• Mravčenie alebo znecitlivenie rúk alebo nôh, závraty, bolesť hlavy

• Výtok z očí so svrbením, sčervenaním a opuchom

• Únava, pocit celkovej nevoľnosti

• Slabá horúčka

• Abnormálne výsledky testov funkcie pečene

Menej časté (postihujú menej ako 1 zo 100 pacientov):

• Zvýšenie počtu krviniek

• Silné závraty, infekcia ucha

• Krvácanie, citlivosť alebo zväčšenie ďasien, kvasinková infekcia úst

• Smäd

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi, zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ CYRDANAX

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Pred otvorením:

• Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

• Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Po príprave a nariedení:

Roztok sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne nemajú byť dlhšie ako 4 hodiny pri 2 °C až 8 °C (v chladničke) s ochranou proti svetlu.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Cyrdanax obsahuje

Liečivo je dexrazoxán (vo forme hydrochloridu).

1 ml pripraveného roztoku obsahuje 20 mg dexrazoxánu (vo forme hydrochloridu).

Jedna liekovka obsahuje 250 mg dexrazoxánu (vo forme hydrochloridu), ktoré sa majú rozpustiť v 12,5 ml vody na injekciu.

Jedna liekovka obsahuje 500 mg dexrazoxánu (vo forme hydrochloridu), ktoré sa majú rozpustiť v 25 ml vody na injekciu.

Neobsahuje žiadne iné pomocné látky.

Ako vyzerá Cyrdanax a obsah balenia

Je to biely alebo takmer biely prášok na infúzny roztok. Dodáva sa v baleniach po 1 alebo 4 hnedých sklenených injekčných liekovkách obsahujúcich 500 mg (250 mg) prášku.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH, Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Viedeň, Rakúsko

Výrobca:

BAG Health Care GmbH

Amtsgerichtsstrasse 1-5, 35423 Lich

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko, Česká republika, Francúzsko, Nemecko, Maďarsko, Taliansko, Poľsko, Rumunsko, Slovensko: Cyrdanax

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 07/2013.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Príprava pre intravenózne podanie

Príprava: Pri príprave sa má obsah každej 500 mg injekčnej liekovky rozpustiť v 25 ml vody na injekciu. Obsah injekčnej liekovky sa rozpustí počas niekoľkých minút pri miernom pretrepávaní. Výsledný roztok má hodnotu pH približne 1,8. Tento roztok sa má pred podaním pacientovi ďalej nariediť.

Pri príprave sa má obsah každej 250 mg injekčnej liekovky rozpustiť v 12,5 ml vody na injekciu. Obsah injekčnej liekovky sa rozpustí počas niekoľkých minút pri miernom pretrepávaní. Výsledný roztok má hodnotu pH približne 1,8. Tento roztok sa má pred podaním pacientovi ďalej nariediť.

Nariedenie: Aby sa zabránilo riziku tromboflebitídy v mieste podania injekcie, Cyrdanax sa má pred infúznym podaním nariediť jedným z roztokov uvedených v tabuľke nižšie. Uprednostňuje sa používať roztoky s vyšším pH. Konečný objem je proporcionálny počtu použitých injekčných liekoviek Cyrdanaxu a množstvu infúznej tekutiny na nariedenie, ktorý sa môže pohybovať medzi 12,5 ml a 100 ml na každú injekčnú liekovku.

Tabuľky nižšie zhŕňajú konečný objem a približnú hodnotu pH pripraveného a nariedeného lieku v jednej alebo štyroch injekčných liekovkách Cyrdanaxu. Minimálne a maximálne objemy infúznych tekutín, ktoré sa majú použiť na jednu liekovku sú zobrazené nižšie.

500 mg injekčná liekovka:

Infúzna tekutina použitá na nariedenie	Objem tekutiny použitý na nariedenie 1 injekčnej liekovky pripraveného Cyrdanaxu	Konečný objem z 1 injekčnej liekovke	Konečný objem zo 4 injekčných liekoviek	pH (približne)
Ringerov laktátový roztok	25 ml 100 ml	50 ml 125 ml	200 ml 500 ml	2,4 3,5
0,16 molárny roztok nátriumlaktátu*	25 ml 100 ml	50 ml 125 ml	200 ml 500 ml	3,9 4,6
Zvyčajne sa odporúča použitie väčších objemov na nariedenie (s maximálne 100 ml infúznej tekutiny na 25 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše) pre zvýšenie hodnoty pH v roztoku. V prípade potreby sa môžu použiť menšie objemy na nariedenie (s minimálne 25 ml infúznej tekutiny na 25 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše), v závislosti od hemodynamického stavu pacienta.

250 mg injekčná liekovka:

Infúzna tekutina použitá na nariedenie	Objem tekutiny použitý na nariedenie 1 injekčnej liekovky pripraveného Cyrdanaxu	Konečný objem z 1 injekčnej liekovke	Konečný objem zo 4 injekčných liekoviek	pH (približne)
Ringerov laktátový roztok	12,5 ml 50 ml	25 ml 62,5 ml	100 ml 250 ml	2,4 3,5
0,16 molárny roztok nátriumlaktátu*	12,5 ml 50 ml	25 ml 62,5 ml	100 ml 250 ml	3,9 4,6
Zvyčajne sa odporúča použitie väčších objemov na nariedenie (s maximálne 50 ml infúznej tekutiny na 12,5 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše) pre zvýšenie hodnoty pH v roztoku. V prípade potreby sa môžu použiť menšie objemy na nariedenie (s minimálne 12,5 ml infúznej tekutiny na 12,5 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše), v závislosti od hemodynamického stavu pacienta.

* 11,2 % roztok nátriumlaktátu sa má nariediť faktorom 6, aby dosiahol koncentráciu 0,16 mol.

Lieky na parenterálne použitie sa majú vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc vždy, keď to roztok a obal umožňuje. Hneď po príprave je roztok Cyrdanaxu zvyčajne bezfarebný až žltý, ale časom sa môže pozorovať určitá odlišnosť vo farbe, ktorá nenaznačuje stratu účinku, ak sa liek uchovával podľa pokynov. Odporúča sa však, aby sa liek zlikvidoval, ak farba hneď po príprave nie je bezfarebná až žltá.

Dávkovanie: Cyrdanax sa podáva krátkodobou intravenóznou infúziou (15 minút) približne 30 minút pred podaním antracyklínu v dávke rovnajúcej sa 10-násobku rovnakej dávky doxorubicínu a 10‑násobku rovnakej dávky epirubicínu.

Odporúča sa teda, aby sa Cyrdanax podával v dávke 500 mg/m² ak sa použije bežne používaný dávkovací režim 50 mg/m² doxorubicínu alebo 600 mg/m², ak sa použije bežne používaný dávkovací režim 60 mg/m² epirubicínu.

Porucha činnosti obličiek: U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou činnosti obličiek (klírens kreatinínu < 40 ml/min) sa má dávka dexrazoxánu znížiť o 50 %.

Porucha činnosti pečene: Pomer dávky sa má zachovať, t.j. ak je dávka antracyklínu znížená, dávka dexrazoxánu sa má podľa toho znížiť.

Predávkovanie: Znaky a príznaky predávkovania pravdepodobne pozostávajú z leukopénie, trombocytopénie, nauzey, vracania, hnačky, kožných reakcií a alopécie. Neexistuje žiadne špecifické antidotum a má sa poskytnúť symptomatická liečba.

Liečba má zahŕňať profylaxiu a liečbu infekcií, úpravu tekutín a udržiavanie výživy.

Inkompatibility: Dexrazoxán môže zvyšovať hematologickú toxicitu vyvolanú chemoterapiou alebo ožarovaním, vyžadujúcu si starostlivé sledovanie hematologických parametrov počas prvých dvoch liečebných cyklov.

Interakčné štúdie s dexrazoxánom sú obmedzené. Účinky na enzýmy CYP450 alebo prenášače lieku neboli študované.

Dexrazoxán sa počas infúzie nesmie miešať s inými liekmi.

Osobitné pokyny pre uchovávanie

Pred otvorením:

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pre svetlom.

Po príprave a nariedení:

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola stanovená na 8 hodín pri 4 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite.

Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky uchovania pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne by nemali byť dlhšie ako 4 hodiny pri 2 °C až 8 °C (v chladničke) s ochranou proti svetlu.

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Cyrdanax 20 mg/ ml

prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml pripraveného roztoku obsahuje 20 mg dexrazoxánu (vo forme hydrochloridu).

250 mg injekčná liekovka:

Jedna liekovka obsahuje 250 mg dexrazoxánu (vo forme hydrochloridu), ktoré sa majú rozpustiť v 12,5 ml vody na injekciu.

500 mg injekčná liekovka:

Jedna liekovka obsahuje 500 mg dexrazoxánu (vo forme hydrochloridu), ktoré sa majú rozpustiť v 25 ml vody na injekciu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biely až takmer biely lyofilizovaný prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia chronickej kumulatívnej kardiotoxicity spôsobenej použitím doxorubicínu alebo epirubicínu u dospelých pacientov s pokročilým a/alebo metastázujúcim nádorovým ochorením prsníka po predchádzajúcom podaní kumulatívnej dávky 300 mg/m² doxorubicínu alebo predchádzajúcom podaní kumulovanej dávky 540 mg/m² epirubicínu, keď je potrebná ďalšia liečba antracyklínmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Cyrdanax sa podáva krátkodobou intravenóznou infúziou (15 minút), približne 30 minút pred podaním antracyklínu, v dávke rovnajúcej sa 10-násobku ekvivalentu dávky doxorubicínu a 10-násobku ekvivalentu dávky epirubicínu.

Odporúča sa teda podávať Cyrdanax v dávke 500 mg/m², ak sa používa bežná dávkovacia schéma pre doxorubicín 50 mg/m², alebo 600 mg/m², ak sa používa bežná dávkovacia schéma pre epirubicín 60 mg/m².

Deti a dospievajúci

Cyrdanax je kontraindikovaný u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov (pozri časť 4.3).

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov so stredne závažnou až závažnou dysfunkciou obličiek (klírens kreatinínu < 40 ml/min) sa má dávka dexrazoxánu znížiť o 50 %.

Poškodenie funkcie pečene

Pomer dávkovania sa má zachovať, t.j. ak sa zníži dávka antracyklínu, má sa patrične znížiť dávka dexrazoxánu.

Spôsob podania

Intravenózne použitie.

Pokyny na rekonštitúciu a zriedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

• Deti a dospievajúci vo veku do 18 rokov (pozri časti 4.4 a 4.8).

• Pacienti s precitlivenosťou na dexrazoxán.

• Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri Cyrdanaxe boli hlásené myelosupresívne účinky, ktoré môžu byť aditívne k myelosupresívnym účinkom chemoterapie (pozri časť 4.8). Počet krviniek v nadire môže byť nižší u pacientov, ktorí sú liečení dexrazoxánom. Preto je potrebné hematologické monitorovanie. Leukopénia a trombocytopénia sa spravidla rýchlo upravia po ukončení liečby Cyrdanaxom.

Pri vyšších dávkach chemoterapie, pri ktorých dávka Cyrdanaxu presiahne 1 000 mg/m², sa myelosupresia môže výrazne zvýšiť.

U pacientov liečených Cyrdanaxom sa príležitostne pozorovala dysfunkcia pečene (pozri časť 4.8).

Má sa pokračovať v štandardnom monitorovaní srdca spojenom s liečbou doxorubicínom alebo epirubicínom.

Kombinácia dexrazoxánu a chemoterapie

Keďže dexrazoxán je cytotoxická látka s inhibičným účinkom na topoizomerázu II, kombinácia

dexrazoxánu s chemoterapiou môže mať za následok zvýšené riziko druhej primárnej malignity.

V klinických skúšaniach sa druhé primárne malignity, najmä akútna myeloidná leukémia (AML) a myelodysplastický syndróm (MDS), zaznamenali u pediatrických pacientov s Hodgkinovou chorobou a akútnou lymfoblastickou leukémiou, ktorí dostávali režimy chemoterapie pozostávajúce z niekoľkých cytotoxických látok (napr. etopozidu, doxorubicínu, cyklofosfamidu) (pozri časť 4.8).

AML bola po uvedení lieku na trh hlásená menej často u dospelých pacientov s karcinómom prsníka (pozri časť 4.8).

V niektorých štúdiách sa pozorovala vyššia incidencia úmrtí v skupinách liečených dexrazoxánom a chemoterapiou v porovnaní so skupinami, ktoré dostávali samotnú chemoterapiu. Nemožno vylúčiť možnosť, že dexrazoxán bol faktorom prispievajúcim k tejto nerovnováhe (pozri časť 5.1).

Významné zníženie podielu reakcie nádoru sa zaznamenalo v jednej štúdii u pacientov s pokročilým karcinómom prsníka liečených doxorubicínom a dexrazoxánom v porovnaní s pacientmi liečenými doxorubicínom a placebom. Keďže dexrazoxán aj doxorubicín sú inhibítory topoizomerázy, je možné, že dexrazoxán ovplyvňuje protinádorovú účinnosť doxorubicínu. Kuratívne použitie dexrazoxánu v kombinácii s adjuvantnou liečbou karcinómu prsníka alebo chemoterapiou sa preto neodporúča.

Kombinácia dexrazoxánu s chemoterapiou môže viesť k zvýšenému riziku trombembólie (pozri časť 4.8).

Porucha činnosti obličiek

Klírens dexrazoxánu a jeho aktívnych metabolitov sa môže znížiť u pacientov so znížením klírensom kreatinínu.

Pacienti s infarktom

Nie sú údaje, ktoré by podporili použitie dexrazoxánu u pacientov s infarktom myokardu počas posledných 12 mesiacov, už prítomným zlyhávaním srdca (vrátane klinického zlyhávania srdca následkom liečby antracyklínmi), nezvládnutou angina pectoris alebo symptomatickým ochorením srdcových chlopní.

Sexuálne aktívni muži

Keďže dexrazoxán je cytotoxická látka, sexuálne aktívni muži majú naďalej používať účinné formy antikoncepcie najmenej 3 mesiacov po skončení liečby dexrazoxánom (pozri časť 4.6).

Pacienti s alergiou na dexrazoxán alebo razoxán v anamnéze

Anafylaktické reakcie vrátane angioedému, kožných reakcií, bronchospazmu, dýchacích ťažkostí, hypotenzie a straty vedomia sa pozorovali u pacientov liečených dexrazoxánom a antracyklínmi (pozri časť 4.8). Pred podaním sa má starostlivo preskúmať alergia na dexrazoxán alebo razoxán v anamnéze.

4.5 Liekové a iné interakcie

Cyrdanax môže potenciovať hematologickú toxicitu vyvolanú chemoterapiou alebo ožarovaním, preto sa vyžaduje starostlivé monitorovanie hematologických parametrov počas prvých dvoch cyklov liečby (pozri časť 4.4).

Štúdie interakcií s dexrazoxánom sú obmedzené. Účinky na enzýmy CYP450 alebo nosiče liekov sa nesledovali.

Cyrdanax sa počas infúzie nesmie miešať so žiadnym iným liekom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Sexuálne aktívni muži aj ženy majú používať účinnú formu antikoncepcie počas liečby. U mužov sa má pokračovať s antikoncepciou najmenej 3 mesiace po skončení liečby Cyrdanaxom (pozri časť 4.4).

Gravidita

Nie sú dostatočné údaje o používaní dexrazoxánu u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách sa zistili embryotoxické a teratogénne účinky (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Cyrdanax sa má používať počas gravidity, len ak je to jednoznačne nutné.

Laktácia

Nie sú štúdie na zvieratách o prechode liečiva a/alebo jeho metabolitov do mlieka. Nie je známe, či sa dexrazoxán a/alebo jeho metabolity vylučujú do mlieka ľudí. Vzhľadom na možné závažné nežiaduce reakcie u dojčiat pri expozícii Cyrdanaxu majú matky prerušiť dojčenie počas liečby Cyrdanaxom (pozri časť 4.3).

Fertilita

Účinky Cyrdanaxu na fertilitu ľudí a zvierat sa neskúmali.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, ak sa u nich počas liečby Cyrdanaxom vyskytne únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Cyrdanax sa podáva spolu s antracyklínovou chemoterapiou, preto zodpovedajúci podiel antracyklínu a Cyrdanaxu na profile nežiaducich reakcií môže byť nejasný. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú hematologické a gastroenterologické reakcie, predovšetkým anémia, leukopénia, nauzea, vracanie a stomatitída, ako aj asténia a alopécia. Myelosupresívne účinky Cyrdanaxu a chemoterapie môžu byť aditívne (pozri časť 4.4). Zaznamenalo sa zvýšené riziko vzniku druhých primárnych malignít, najmä AML.

Nežiaduce reakcie

Nasledujúca tabuľka obsahuje reakcie z klinických skúšaní a z používania po uvedení na trh. Vzhľadom na spontánny charakter hlásení po uvedení na trh sú takéto udalosti uvádzané s frekvenciou „neznáme”, ak už neboli identifikované ako reakcie v klinických skúšaniach.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy

Menej časté Infekcia, sepsa

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Menej časté Akútna myeloidná leukémia

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté Anémia, leukopénia

Časté Neutropénia, thrombocytopénia, febrilná neutropénia, granulocytopénia

Menej časté Febrilná aplázia kostnej drene, zvýšený počet eozinofilov, zvýšený počet neutrofilov, zvýšený počet trombocytov, zvýšený počet leukocytov, znížený počet lymfocytov, znížený počet monocytov

Poruchy imunitného systému

Neznáme Anafylaktická reakcia, precitlivenosť

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté Anorexia

Poruchy nervového systému

Časté Parestézie, závraty, bolesť hlavy, periférna neuropatia

Menej časté Synkopa

Poruchy oka

Časté Konjunktivitída

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté Vertigo, infekcia ucha

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Časté Pokles ejekčnej frakcie, tachykardia

Poruchy ciev

Časté Flebitída

Menej časté Venózna trombóza, lymfedém

Neznáme Embólia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté Dyspnoe, kašeľ, faryngitída

Menej časté Infekcia dýchacej sústavy

Neznáme Pľúcna embólia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté Nauzea, vracanie, stomatitída

Časté Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia

Menej časté Gingivitída, kandidóza úst

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté Zvýšené aminotransferázy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté Alopécia

Časté Ochorenia nechtov, erytém

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté Asténia

Časté Zápal slizníc, pyrexia, únava, celková nevoľnosť, reakcia v mieste podania infúzie (vrátane bolesti, opuchu, pocitu pálenia, erytému, svrbenia, trombózy)

Menej časté Edém, smäd

Údaje z klinických skúšaní

Tabuľka vyššie uvádza nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách, pri ktorých bola opodstatnená možnosť príčinného vzťahu s dexrazoxánom. Tieto údaje pochádzajú z klinických skúšaní u pacientov s nádorovými ochoreniami, keď sa Cyrdanax používal v kombinácii s chemoterapiou založenou na antracyklínoch a keď sa v niektorých prípadoch možno odvolať na kontrolnú skupinu pacientov, ktorí dostávali samotnú chemoterapiu.

Pacienti liečení chemoterapiou a dexrazoxánom (n = 375):

• Z týchto bolo 76 % liečených pre karcinóm prsníka a 24 % pre rôzne pokročilé karcinómy.

• Liečba Cyrdanaxom: priemerná dávka 1 010 mg/m² (medián 1 000 mg/m²) v kombinácii s doxorubicínom a priemerná dávka 941 mg/m² (medián 997 mg/m²) v kombinácii s epirubicínom.

• Chemoterapia u pacientov s karcinómom prsníka: 45 % kombinovaná liečba s doxorubicínom 50 mg/m² (prevažne s 5-fluóruracilom a cyklofosfamidom): 17 % iba epirubicín; 14 % kombinovaná liečba epirubicínom 60 alebo 90 mg/m² (prevažne s 5-fluóruracilom a cyklofosfamidom).

Pacienti liečení iba chemoterapiu (n = 157)

• Všetci pacienti boli liečení pre karcinóm prsníka.

• Podaná chemoterapia: 43 % monoterapia epirubicínom 120 mg/m²; 33 % kombinovaná liečba doxorubicínom 50 mg/m² (prevažne s 5-fluóruracilom a cyklofosfamidom); 24 % kombinovaná liečba epirubicínom 60 alebo 90 mg/m² (prevažne s 5-fluóruracilom a cyklofosfamidom).

Druhé primárne malignity

Sekundárna akútna myeloidná leukémia (AML) / myelodysplastický syndróm (MDS) sa pozorovali u pediatrických pacientov s Hodgkinovým lymfómom alebo akútnou lymfoblastickou leukémiou, ktorí dostávali dexrazoxán v kombinácii s chemoterapiou (pozri časť 4.4). AML bola u dospelých pacientov s karcinómom prsníka hlásená menej často po uvedení lieku na trh.

Bezpečnostný profil pri maximálnej tolerovanej dávke

Maximálna tolerovaná dávka (MTD) dexrazoxánu podávaná kardioprotektívne v monoterapii ako krátkodobá infúzia každý tretí týždeň sa zvlášť nesledovala. V štúdiách dexrazoxánu ako cytotoxika sa ukázalo, že jeho MTD závisí od podávania a dávkovacej schémy a pohybuje sa v rozmedzí od 3 750 mg/m²,ak sa krátkodobé infúzie podávajú v čiastkových dávkach počas 3 dní, do 7 420 mg/m², ak sa podávajú raz týždenne v priebehu 4 týždňov, pričom myelosupresia a abnormálne hepatálne testy určujú limity dávkovania. MTD je nižšia u pacientov, ktorí boli intenzívne predliečení chemoterapiou a u pacientov s už prítomnou imunosupresiou (napr. pri AIDS).

Keď sa podával dexrazoxán v dávke približne MTD, boli hlásené tieto nežiaduce reakcie: neutropénia, trombocytopénia, nauzea, vracanie, zvýšenie hepatálnych testov. Ďalšie toxické účinky boli celková nevoľnosť, slabá horúčka, zvýšený klírens železa a zinku močom, anémia, poruchy zrážania krvi, prechodné zvýšenie triacylglycerolov a amylázy v sére a prechodný pokles hladiny vápnika v sére.

4.9 Predávkovanie

K príznakom a prejavom predávkovania pravdepodobne patria leukopénia, trombocytopénia, nauzea, vracanie, hnačka, kožné reakcie a alopécia. Nie je špecifické antidotum a liečba má byť symptomatická.

Do liečby je potrebné zahrnúť profylaxiu a liečbu infekcií, prísun tekutín a udržiavanie výživy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá na zníženie toxicity protinádorovej liečby, ATC kód: V03AF02

Presný mechanizmus, ktorým dexrazoxán pôsobí kardioprotektívne, nebol úplne objasnený, avšak na základe dostupných dôkazov sa predpokladá mechanizmus uvedený ďalej. Kardiotoxicita závislá od dávky, ktorá sa vyskytuje počas podávania antracyklínov, môže byť dôsledkom antracyklínmi indukovaného od železa závislého oxidatívneho stresu voľných radikálov na relatívne nechránenom srdcovom svale. Dexrazoxán, analóg EDTA (kyselina etyléndiamíntetraoctová) je hydrolyzovaný v bunkách srdcového svalu na produkt ICRF-198 s otvoreným kruhom. Dexrazoxán (ICRF-187) aj ICRF-198 sú schopné tvoriť cheláty s iónmi kovov. Vo všeobecnosti sa predpokladá, že môžu mať kardioprotektívny účinok založený na vychytávaní kovových iónov, čím bránia redoxnému cyklu Fe³⁺‑antracyklínového komplexu a vzniku reaktívnych radikálov.

Na základe poznatkov z klinických skúšaní sa zdá, že kardioprotektívny prínos dexrazoxánu narastá so zvyšujúcou sa kumulatívnou dávkou antracyklínu.

Dexrazoxán nechráni pred inými ako kardiotoxickými účinkami antracyklínov.

Väčšina kontrolovaných klinických skúšaniach sa vykonala u pacientov s pokročilým karcinómom prsníka. Revidované boli od dospelých liečených v 8 kontrolovaných randomizovaných klinických skúšaniach, v ktorých 780 pacientov dostávalo dexrazoxán a chemoterapiu a 789 pacientov dostávalo iba chemoterapiu. Výskyt úmrtí počas štúdie bol vyšší u kombinácie s dexrazoxánom s chemoterapiou (5,0 %) v porovnaní so samotnou chemoterapiou (3,4 %). Rozdiel nebol štatisticky významný a nebola zrejmá zhodná príčina, avšak nie je možné vylúčiť podiel dexrazoxánu na tomto rozdiele.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní pacientom s nádorovým ochorením zodpovedá kinetika dexrazoxánu v sére otvorenému dvojkompartmentovému modelu s elimináciou prvého rádu. Maximálna plazmatická koncentrácia pozorovaná po 12- až 15-minútovej infúzii 1 000 mg/m² je približne 80 μg/ml s plochou pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) 130 ± 15 mg.h/l. Plazmatické koncentrácie potom klesajú s priemernou hodnotou polčasu 2,2 ± 1,2 hodiny. Zdanlivý distribučný objem je 44,0 ± 3,9 l, z čoho možno usudzovať, že dexrazoxán sa distribuuje hlavne v celkovej telesnej tekutine. Celkový klírens dexrazoxánu u dospelých sa odhaduje na 14,4 ± 1,6 l/h.

Dexrazoxán a jeho metabolity boli nájdené v plazme a moči zvierat a ľudí. Väčšina podanej dávky sa vylučuje močom prevažne ako nezmenený dexrazoxán. Celkové vylučovanie nezmeneného dexrazoxánu močom je približne 40 %. Väzba dexrazoxánu na plazmatické bielkoviny je nízka (2 %) a liečivo v klinicky významnom rozsahu nepreniká do cerebrospinálnej tekutiny. Klírens liečiva môže byť znížený u starších a u pacientov s nízkym klírensom kreatinínu. Sú obmedzené informácie o farmakokinetických interakciách s chemoterapeutickými liekmi inými ako doxorubicín, epirubicín, cyklofosfamid, 5-fluóruracil a paklitaxel. Nevykonali sa štúdie so staršími a s osobami s poškodením funkcie pečene a obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie naznačujú, že hlavnými cieľovými orgánmi pri opakovanom podávaní dexrazoxánu sú orgány s rýchlym bunkovým delením: kostná dreň, lymfatické tkanivo, semenníky a sliznica gastrointestinálneho traktu. Dávkovací režim Cyrdanaxu je určujúcim faktorom pre rozsah toxického poškodenia tkaniva. Jednorazová vysoká dávka je lepšie tolerovaná ako rovnaká dávka podaná v niekoľkých čiastkových dávkach za deň. Dokázalo sa, že dexrazoxán má mutagénne účinky. Karcinogénny potenciál dexrazoxánu sa nesledoval. Avšak dlhodobé podávanie vysokých dávok razoxánu, racemickej zmesi, v ktorej dexrazoxán je S(+)-enantiomér, bolo spojené so vznikom sekundárnych malignít (najmä akútnej myeloidnej leukémie). Reprodukčné štúdie u zvierat ukázali, že razoxán je embryotoxický u myší, potkanov a králikov a tiež pôsobí teratogénne u potkanov a myší, hoci sa použila odlišná dávkovacia schéma ako u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred otvorením:

2 roky

Po príprave a nariedení:

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola stanovená na 8 hodín pri 4 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite.

Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky na uchovávanie pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne nemajú byť dlhšie ako 4 hodiny pri 2 °C a 8 °C (v chladničke) s ochranou proti svetlu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pred otvorením: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii/riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky (hnedé sklo typ I), obsahujúce 500 mg (250 mg) prášku, uzatvorené brómbutylovým gumovým uzáverom a hliníkovým vyklápacím viečkom s farebným polypropylénovým diskom (500 mg injekčné liekovky: biely disk; 250 mg injekčné liekovky: žltý disk). Liek je ďalej balený do vonkajšej škatule. Dodáva sa v baleniach po 1 x 1 a 1 x 4 injekčné liekovky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Odporúčania pre bezpečnú manipuláciu

Pri používaní Cyrdanaxu majú predpisujúci lekári postupovať podľa medzinárodných alebo uznávaných pokynov pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami. Prípravu má vykonávať len školený personál a na mieste určenom pre cytotoxické látky. Prípravu nesmú vykonávať gravidné zdravotnícke pracovníčky.

Odporúča sa používanie rukavíc a iného ochranného oblečenia, aby sa predišlo kontaktu s pokožkou. Po kontakte s dexrazoxánom boli hlásené kožné reakcie.

Ak sa prášok alebo roztok Cyrdanaxu dostane do kontaktu s pokožkou alebo povrchom slizníc, postihnuté miesta sa majú okamžite dôkladne opláchnuť vodou.

Príprava na intravenózne podanie:

Rekonštitúcia Cyrdanaxu:

Pri príprave sa má obsah 500 mg (250 mg) z každej injekčnej liekovky rozpustiť v 25 (12,5) ml vody na injekciu. Obsah injekčnej liekovky sa rozpustí počas niekoľkých minút pri jemnom pretrepávaní. Hodnota pH konečného roztoku je približne 1,8. Tento roztok sa má pred podaním pacientovi ďalej nariediť.

Nariedenie pripraveného roztoku

Aby sa zabránilo riziku tromboflebitídy v mieste podania injekcie, Cyrdanax sa má pred infúznym podaním nariediť jedným z roztokov uvedených v tabuľke nižšie. Uprednostňuje sa používať roztoky s vyšším pH. Konečný objem je proporcionálny počtu použitých injekčných liekoviek Cyrdanaxu a množstvu infúznej tekutiny na nariedenie, ktorý sa môže pohybovať medzi 12,5 ml a 100 ml na každú injekčnú liekovku.

Tabuľka nižšie zhŕňa konečný objem a približnú hodnotu pH pripraveného a nariedeného lieku v jednej alebo štyroch injekčných liekovkách Cyrdanaxu. Minimálne a maximálne objemy infúznych tekutín, ktoré sa majú použiť na jednu liekovku sú zobrazené nižšie.

250 mg injekčná liekovka: Cyrdanax 20 mg/ml prášok na infúzny roztok.

Infúzna tekutina použitá na nariedenie	Objem tekutiny použitý na nariedenie 1 injekčnej liekovky pripraveného Cyrdanaxu	Konečný objem z 1 injekčnej liekovky	Konečný objem zo 4 injekčných liekoviek	pH (približne)
Ringerov laktátový roztok	12,5 ml 50 ml	25 ml 62,5 ml	100 ml 250 ml	2,4 3,5
0,16 molárny roztok nátriumlaktátu*	12,5 ml 50 ml	25 ml 62,5 ml	100 ml 250 ml	3,9 4,6

* 11,2 % roztok nátriumlaktátu sa má nariediť faktorom 6, aby dosiahol koncentráciu 0,16 mol.

Zvyčajne sa odporúča použitie väčších objemov na nariedenie (s maximálne 50 ml infúznej tekutiny na 12,5 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše) pre zvýšenie hodnoty pH v roztoku. V prípade potreby sa môžu použiť menšie objemy na nariedenie (s minimálne 12,5 ml infúznej tekutiny na 12,5 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše), v závislosti od hemodynamického stavu pacienta.

500 mg injekčná liekovka: Cyrdanax 20 mg/ml prášok na infúzny roztok

Infúzna tekutina použitá na nariedenie	Objem tekutiny použitý na nariedenie 1 injekčnej liekovky pripraveného Cyrdanaxu	Konečný objem z 1 injekčnej liekovke	Konečný objem zo 4 injekčných liekoviek	pH (približne)
Ringerov laktátový roztok	25 ml 100 ml	50 ml 125 ml	200 ml 500 ml	2,4 3,5
0,16 molárny roztok nátriumlaktátu*	25 ml 100 ml	50 ml 125 ml	200 ml 500 ml	3,9 4,6

* 11,2 % roztok nátriumlaktátu sa má nariediť faktorom 6, aby dosiahol koncentráciu 0,16 mol.

Zvyčajne sa odporúča použitie väčších objemov na nariedenie (s maximálne 100 ml infúznej tekutiny na 25 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše) pre zvýšenie hodnoty pH v roztoku. V prípade potreby sa môžu použiť menšie objemy na nariedenie (s minimálne 25 ml infúznej tekutiny na 25 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše), v závislosti od hemodynamického stavu pacienta.

Cyrdanax je len na jednorazové použitie. Tento liek sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky uchovania pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne nemajú byť dlhšie ako 4 hodiny pri 2 °C až 8 °C (v chladničke) s ochranou proti svetlu.

Lieky na parenterálne použitie sa majú vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc vždy, keď to roztok a obal umožňuje. Hneď po príprave je roztok Cyrdanaxu zvyčajne bezfarebný až žltý, ale časom sa môže pozorovať určitá odlišnosť vo farbe, ktorá nenaznačuje stratu účinku, ak sa liek uchovával podľa pokynov. Odporúča sa však, aby sa liek zlikvidoval, ak farba hneď po príprave nie je bezfarebná až žltá.

Likvidácia

Akýkoľvek nepoužitý roztok sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Pri likvidácii pomôcok použitých na prípravu a nariedenie Cyrdanaxu sa má venovať náležitá pozornosť a opatrnosť.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH, Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Viedeň, Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0281/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17.06.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2013