Písomná informácia pre používateľa

CYTOSAR 100 mg

CYTOSAR 500 mg

CYTOSAR 1g

prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

prášok na injekčný roztok

cytarabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Cytosar a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Cytosar

3. Ako používať Cytosar

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Cytosar

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Cytosar a na čo sa používa

Cytosar obsahuje liečivo cytarabín. Je indikovaný primárne na dosiahnutie a udržanie remisie u akútnej nelymfocytovej leukémie u dospelých a detí. Je účinný pri liečbe aj iných foriem leukémií, ako je akútna lymfocytová leukémia, chronická myeloidná leukémia (blastická fáza). Cytosar sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s inými cytostatikamičasto sa najlepšie výsledky dosahujú pri použití kombinovanej liečby. Remisie navodené Cytosarom bývajú krátke, pokiaľ nenasleduje udržiavacia liečba.

Cytosar sa experimentálne použil u mnohých nádorových ochorení. Dá sa všeobecne povedať, že iba u malého počtu pacientov so solídnymi nádormi bola táto liečba účinná.

U detí s nonHodgkinovým lymfómom je úspešná kombinovaná liečba (LSA2L2) zahŕňajúca aj podanie Cytosaru.

Cytosar podávaný vo vysokých dávkach, ako liečba monoterapiou alebo spolu s ostatnými chemoterapeutikami, je účinný u leukémií so zlou prognózou, u refraktérnych leukémií a relapsov akútnych leukémií.

Cytosar samotný alebo v kombinácii s inými liekmi (metotrexát, hydrokortizónsukcinát sodný) sa podáva intratekálne na profylaxiu alebo liečbu postihnutia meningov pri leukémii.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Cytosar

Nepoužívajte Cytosar

- ak ste alergický na cytarabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať Cytosar, obráťte sa na svojho lekára.

• Hlavný toxický efekt cytarabínu je supresia kostnej drene s leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou. Menej závažné typy toxicity zahŕňajú nauzeu, vracanie, hnačku a bolesť brucha, orálne ulcerácie a poškodenie funkcie pečene.

• Cytarabín spôsobuje silný útlm kostnej drene. U pacientov, u ktorých je prítomné liekové poškodenie kostnej drene, je na začiatku liečby potrebná opatrnosť. Počas indukčnej fázy liečby je potrebné denné sledovanie počtu leukocytov a trombocytov. Pri vzniku útlmu kostnej drene s poklesom počtu trombocytov pod 50000/mm³ alebo počtu neutrofilov pod 1000/mm³ je potrebné zvážiť prerušenie alebo modifikáciu liečby. Po prerušení podávania môže dôjsť k ďalšiemu poklesu počtu krvných elementov v periférnej krvi s najnižšími hodnotami za 12 až 24 dní po poslednom podaní liečiva. V indikovaných prípadoch možno liek znovu začať podávať pri prítomnosti jasných známok regenerácie kostnej drene. Musia byť dostupné potrebné podmienky na zvládnutie potenciálne fatálnych komplikácií vyplývajúcich z útlmu kostnej drene (infekcie pri neutropénii a porušenej obranyschopnosti, sekundárne krvácanie pri trombocytopénii).

• Pri liečbe cytarabínom sa vyskytli anafylaktické reakcie. Jeden prípad anafylaktickej reakcie, ku ktorému došlo tesne po intravenóznom podaní cytarabínu, viedol k zástave srdca vyžadujúcej okamžitú resuscitáciu.

• Pri podaní vysokých dávok (2 až 3 g/m²) cytarabínu sa popísala ťažká až smrteľná toxicita postihujúca CNS, gastrointestinálny trakt aj pľúca (odlišná od komplikácií pozorovaných pri konvenčných liečebných režimoch s cytarabínom). Reakcie zahŕňali reverzibilné toxické prejavy na rohovke a hemoragickú konjuktivitídu, ktorým sa dá zabrániť alebo sa ich intenzitu dá obmedziť preventívnym použitím kvapiek s kortikosteroidmi. Medzi ďalšie reakcie patria dysfunkcie mozgu alebo mozočku, zvyčajne reverzibilné, vrátane zmien osobnosti, somnolencie, kŕčov lebo kómy, závažné gastrointestinálne ulcerácie vrátane rozvoja pneumatosis cystoides intestinalis vedúcej k peritonitíde sepsa a pečeňový absces; pľúcny edém, poškodenie pečene s hyperbilirubinémiou nekróza čreva, nekrotizujúca kolitída.

• Po podaní vysokodávkových režimov s cytarabínom sa objavili prípady závažnej, v niektorých prípadoch fatálnej pľúcnej toxicity, syndróm respiračnej tiesne dospelých a pľúcny edém. Po experimentálnom podaní vysokých dávok cytarabínu pri liečbe relapsu leukémie bol hlásený syndróm náhlej respiračnej tiesne, ktorý pri rtg vyšetrení rýchlo progredoval do pľúcneho edému s výraznou kardiomegáliou.

• Po experimentálnom podaní vysokých dávok cytarabínu a cyklofosfamidu boli hlásené prípady kardiomyopatie s následným úmrtím.

• U dospelých pacientov s akútnou nelymfocytovou leukémiou sa vyvinula po konsolidácii vysokými dávkami cytarabínu, daunorubicínu a asparginázy periférna motoricko-senzorická neuropatia. Pacienti liečení vysokými dávkami cytarabínu sa musia sledovať pre možnosť rozvoja neuropatie.

• Boli popísané zriedkavé prípady závažných kožných reakcií (kožný raš) vedúcich až k deskvamácii kože. Výskyt úplnej alopécie je pri liečbe vysokými dávkami cytarabínu častejší než pri štandardnom dávkovaní.

• Pri použití vysokodávkovej liečby sa nemá používať riediaci roztok obsahujúci benzylalkohol. Benzylalkohol je obsiahnutý v rozpúšťadle tohto lieku. U nezrelých novorodencov bola popísaná súvislosť benzylalkoholu a fatálneho „syndrómu sťaženého dýchania“. Aj keď bežné terapeutické dávky tohto lieku zvyčajne obsahujú množstvo benzylalkoholu, ktoré je podstatne nižšie ako množstvá, ktoré boli hlásené v spojitosti so „syndrómom sťaženého dýchania“, minimálne množstvo benzylalkoholu, pri ktorom sa môže vyskytnúť toxicita, nie je známe. Riziko vzniku toxicity benzylalkoholu závisí od podaného množstva a hepatálnej kapacity na detoxifikáciu chemickej látky. Vznik toxicity je pravdepodobnejší u predčasne narodených dojčiat a dojčiat s nízkou pôrodnou hmotnosťou. Pri intratekálnom použití sa nesmie použiť rozpúšťadlo obsahujúce benzylalkohol. Mnoho klinických pracovníkov používa na riedenie 0,9 % roztok chloridu sodného bez antimikrobiálnych prísad. Takto nariedený liek sa musí ihneď použiť.

• Pri rýchlom intravenóznom podávaní vysokých dávok pacienti často pociťujú nauzeu a môžu vracať aj niekoľko hodín po skončení podávania.

• U pacientov liečených konvenčnými dávkami cytarabínu v kombinácii s inými liekmi boli hlásené prípady peritonitídy a hemoragickej kolitídy so súčasne prítomnou neutropéniou a trombocytopéniou. U detí s AML po intratekálnom a intravenóznom podaní cytarabínu v konvenčných dávkach v kombinácii s inými liekmi bola hlásená oneskorená progresívna vzostupná paralýza, ktorá vyústila do úmrtia.

• Pacienti s poškodením hepatálnej alebo renálnej funkcie majú vyššiu pravdepodobnosť toxicity postihujúcej CNS po liečbe s vysokými dávkami cytarabínu. U pacientov so zníženou funkciou pečene a obličiek sa vyžaduje opatrnosť a ak je to možné podávanie redukovaných dávok cytarabínu. U pacientov používajúcich cytarabín sú potrebné pravidelné kontroly kostnej drene, pečeňových a obličkových funkcií.

• U mladistvých a dospievajúcich, ktorí dostávali intravenózne cytarabín v kombinácii s intratekálne podávaným metotrexátom boli väčšinou hlásené prípady závažných neurologických nežiaducich reakcií od bolesti hlavy až po paralýzu, kómu a epizódy podobné mozgovej mŕtvici.

• Cytarabín môže vyvolať hyperurikémiu ako dôsledok rýchleho rozpadu (lýzy) nádorových buniek. Je potrebné sledovať hladinu kyseliny močovej v krvi.

• U pacientov používajúcich cytarabín v kombinácii s inými látkami bol popísaný vznik akútnej pankreatitídy.

• Podanie živých, alebo živých oslabených (atenuovaných) vakcín u pacientov, ktorí sú imunokompromitovaní následkom podania chemoterapeutík vrátane cytarabínu môže viesť k závažným alebo fatálnym infekciám. U pacientov liečených cytarabínom sa treba vyhnúť vakcinácii so živými vakcínami. Mŕtve, alebo inaktivované vakcíny je možné podať, avšak odpoveď na takéto vakcíny môže byť znížená.

• Účinky nadmernej expozície na pracovisku neboli pozorované. Môže dôjsť k ľahkému podráždeniu očí. Opakovaný alebo dlhodobý kontakt s pokožkou môže zapríčiniť jej podráždenie. V prípade náhodného poliatia je potrebné postihnuté miesto umyť vodou a mydlom.

• U niektorých pacientov sa v mieste podania injekcie alebo infúzie môže objaviť tromboflebitída a zriedkavo pacienti zaznamenali bolesť a zápal v mieste podania subkutánnej injekcie.

Iné lieky a Cytosar

Ak teraz používate, alebo ste v poslednom čase používali, či práve budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Kombinácia cytarabínu s inými cytotoxicky a myelosupresívne pôsobiacimi látkami alebo rádioterapiou môže zvýšiť cytostatický ako aj imunosupresívny účinok liečiva.

Opatrnosť je potrebná pri súčasnom používaní Cytosaru:

• s digoxínom (je potrebné sledovať hladiny digoxínu).

• s gentamycínom (môže dôjsť k nedostatočne rýchlej terapeutickej odpovedi na gentamycín u pacientov s infekciou K. pneumoniae liečených Cytosarom.

• s fluorocytozínom (možná inhibícia účinku fluorocytozínu pôsobením Cytosaru).

• s metotrexátom (zvýšené riziko závažných neurologických nežiaducich reakcií ako bolesť hlavy, paralýza, kóma a epizódy podobné mozgovej mŕtvici)

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Vzhľadom na možnosť vzniku vrodených defektov pri cytostatickej liečbe predovšetkým počas prvého trimestra gravidity musia byť pacientky, ktoré otehotneli alebo môžu otehotnieť, poučené o možnom riziku pre plod a zvážiť pokračovanie gravidity.

Benzylalkohol obsiahnutý v riedidle prechádza do placenty.

Vylučovanie liečiva do materského mlieka nie je známe. Pretože existuje pravdepodobnosť vylučovania cytarabínu do materského mlieka a vzhľadom na možnosť vzniku závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí na cytarabín, musí sa zvážiť, či prerušiť laktáciu alebo podávanie lieku, vzhľadom na význam lieku pre matku.

3. Ako používať Cytosar

Cytosar môžu podávať len lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou cytostatikami.

Indukčnú liečbu možno podávať len v zariadeniach s adekvátnymi laboratórnymi a podpornými podmienkami na monitorovanie tolerancie liečby a s vhodnou starostlivosťou o pacientov s prejavmi liekovej toxicity.

Cytosar nie je účinný po perorálnom podaní. Cytosar sa môže podávať ako intravenózna infúzia alebo injekcia, subkutánne alebo intratekálne. Ak sa používa vysoko dávkovaná liečba, nesmie rozpúšťadlo obsahovať benzylalkohol.

Konvenčné dávkovanie:Pri indukčnej liečbe akútnej nelymfocytovej leukémie je zvyčajná dávka cytarabínu v kombinácii s inými protinádorovými liekmi 100 mg/m²/deň v kontinuálnej intravenóznej infúzii (v dňoch 1 - 7) alebo 100 mg/m² i.v.každých 12 hodín (v dňoch 1 - 7).

Vysoko dávkovaná liečba:2-3 g/m²vo forme intravenóznej infúzie v trvaní 1-3 hodiny podávanej každých 12 hodín 2-6 dní v monoterapii alebo kombinácii s inými chemoterapeutikami.

Subkutánne podávanie:vo všeobecnosti 20-100 mg/m²v závislosti na indikácii a dávkovacom režime.

Súčasné odporúčania ohľadom použitia pri leukémii a non-Hodgkinovom lymfóme u detí sa musia vyhľadať v príslušnej odbornej literatúre.

Intratekálne podanie pri leukémii postihujúcej meningy:

Pri príprave cytarabínu na intratekálne použitie sa nesmie použiť rozpúšťadlo obsahujúce benzylalkohol.

Cytosar sa podáva intratekálne pri akútnej leukémii v dávkach od 5 mg/m²do 75 mg/m²telesného povrchu. Frekvencia podávania sa pohybuje od jedenkrát denne počas 4 dní až po jednu injekciu každé 4 dni. Najčastejšie používanou dávkou je 30 mg/m²každé 4 dni do normalizácie likvorového nálezu s následným podaním ešte jednej dodatočnej dávky. Dávkovacia schéma sa zvyčajne riadi typom a závažnosťou CNS prejavov a odpoveďou na predchádzajúcu liečbu.

Cytosar sa podáva intratekálne spolu s hydrokortizónsukcinátom sodným a metotrexátom ako profylaxia u detí s novodiagnostikovanou akútnou lymfoblastovou leukémiou ako aj liečebne pri leukemickom postihnutí meningov. Sullivan uvádza, že profylaktické použitie trojkombinácie zabránilo neskorému postihnutiu CNS, pričom podiel vyliečených a miera celkového prežívania boli podobné ako u pacientov, u ktorých sa v profylaxii postihnutia CNS použila kombinácia ožiarenia CNS a intratekálne podávaného metotrexátu. Dávky použitých liečiv boli: cytarabín 30 mg/m², hydrokortizónsukcinát sodný 15 mg/m²a metotrexát 15 mg/m². Pred použitím tejto schémy je potrebné oboznámiť sa s uvedenou prácou.

Profylaktické použitie uvedenej trojkombinácie môže byť užitočné aj po úspešnej liečbe akútnej epizódy postihnutia meningov. Pred začatím podávania tejto schémy je potrebné oboznámiť sa

s príslušnou odbornou literatúrou.

Cytarabín podávaný intratekálne môže spôsobiť systémové prejavy toxicity a preto je indikované starostlivé monitorovanie hemopoetického systému. Môže byť nevyhnutná modifikácia liečby zameranej na leukémiu. Väčšia toxicita je zriedkavá. Ak sa cytarabín podáva intratekálne a súčasne intravenózne v rozmedzí niekoľkých dní, je zvýšené riziko toxicity postihujúcej miechu, avšak pri závažnom život ohrozujúcom ochorení je súčasné intravenózne a intratekálne podanie cytarabínu ponechané na rozhodnutí ošetrujúceho lekára.

Fokálne leukemické postihnutie centrálneho nervového systému nemusí byť citlivé na intratekálne podanie cytarabínu a malo by sa liečiť rádioterapiou.

Kompatibilita s inými liekmi

Cytarabín je kompatibilný s nasledovnými liekmi v uvedených koncentráciách s 5% glukózou počas 8 hodín: cytarabín 0,8 mg/ml a cefalotín sodný 1,0 mg/ml; cytarabín 0,4 mg/ml a prednizolon fosfát sodný 0,2 mg/ml; cytarabín 16 µg/ml a vinkristín sulfát 4 µg/ml. Cytarabín je tiež fyzicky kompatibilný s metotrexátom.

Použitie u detí

U detí sa Cytosar používa podobne ako u dospelých.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Veľmi časté vedľajšie účinky: sepsa, zápal pľúc, infekcia, zlyhanie kostnej drene, poruchy krvi (trombocytopénia, anémia, megaloblastická anémia, leukopénia, znížený počet retikulocytov), stomatitída, ulcerácie v ústnej dutine, zápaly a ulcerácie v análnej oblasti, hnačka, vracanie, nevoľnosť, bolesť brucha, porucha funkcie pečene, vypadávanie vlasov, vyrážka, cytarabínový syndróm, horúčka, abnormálna biopsia kostnej drene, abnormálny krvný náter.

Časté vedľajšie účinky:kožné vredy.

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou výskytu: celulitída a reakcia v mieste podania injekcie, anafylaktická reakcia, alergický edém, znížená chuť do jedla, neurálna toxicita, neuritída, závraty, bolesti hlavy, konjuktivitída, perikarditída, tromboflebitída, dušnosť, bolesti v oblasti hrdla a ústnej dutiny, pankreatitída, ezofageálne ulcerácie, ezofagitída, žltačka, syndróm palmárno plantárnej erytrodysestézie, žihľavka^, svrbenie, pehy, porucha funkcie obličiek, zadržiavanie moču, bolesť na hrudníku.

Vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytovať pri liečbe vysokými dávkami

Veľmi časté vedľajšie účinky: cerebrálna a cerebelárna dysfunkcia, ospalosť, korneálna toxicita, syndróm dychovej tiesne dospelých, opuch pľúc.

Časté vedľajšie účinky:nekrotizujúca kolitída,olupovanie kože.

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou výskytu: absces pečene, zmena osobnosti, kóma, kŕče, periférna motorická a senzorická neuropatia, kardiomyopatia, nekróza tráviaceho traktu, vredy v oblasti tráviaceho traktu, pneumatosis cystoides intestinalis, zápal pobrušnice, poškodenie pečene, zvýšená hladina bilirubínu

Vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytovať pri intratekálnom použití

- nevoľnosť, vracanie a horúčka (mierne a spontánne ustúpia), paraplégia, nekrotizujúca leukoencefalopatia s kŕčmi alebo bez nich, slepota (pri kombinácii systémovej liečby a rádioterapie)

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Cytosar

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nerozpustený liek uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Po nariedení s rozpúšťadlom obsahujúcim antimikrobiálnu prísadu sa môže pripravený roztok uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25°C po dobu 48 hodín. Po nariedení s roztokom bez antimikrobiálnej prísady sa musí pripravený roztok použiť čo najskôr, aby sa zachovala sterilita roztoku.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a injekčnej liekovke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Cytosar obsahuje

• Liečivo je cytarabín. Prášok na injekčný roztok obsahuje 100 mg, 500 mg alebo 1 g cytarabínu.

• Ďalšie zložky sú:

Prášok na injekčný roztok: kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný

Rozpúšťadlo: benzylalkohol, voda na injekciu

Ako vyzerá CYTOSAR a obsah balenia

Cytosar100 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok:

1 injekčná liekovkas práškom na injekčný roztok z bezfarebného skla typu I (10 ml) s uzáverom z bromobutylovej gumy a s hliníkovým prstencovitým tesniacim uzáverom so vsunutým polypropylénovým diskom + 1 ampulka s rozpúšťadlomz bezfarebného skla typu I (5 ml), písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

Cytosar500 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok:

1 injekčná liekovkas práškomna injekčný roztokz bezfarebného skla typu I (15 ml) s uzáverom z bromobutylovej gumy a s hliníkovým prstencovitým tesniacim uzáverom so vsunutým polypropylénovým diskom + 1 ampulka s rozpúšťadlom z bezfarebného skla typu I (10 ml), písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka

Cytosar1 g prášok na injekčný roztok:

1 injekčná liekovka s práškom na injekčný roztok z bezfarebného skla typu I (20 ml) s uzáverom z bromobutylovej gumy a s hliníkovým prstencovitým tesniacim uzáverom so vsunutým polypropylénovým diskom

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Pfizer Europe MA EEIG, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Veľká Británia

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v apríli 2014.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Príprava injekčného roztoku

Prášok sa môže rozpustiť vo vode na injekciu, v 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo v 5 % glukóze bez alebo s prídavkom antimikrobiálnej prísady.

Na intratekálne podanie sa odporúča použiť 0,9 % roztok chloridu sodného bez prídavku antimikrobiálnej prísady (benzylalkoholu).

Prášok na prípravu injekčného roztoku:

• Cytosar 100 mg: na intravenózne, intratekálne a subkutánne podanie

• Cytosar 500 mg, Cytosar 1 g: na intravenózne podanie

Cytosar 1 g je predovšetkým určený na jednorazové podávanie vysokých dávok. V prípade použitia na prípravu viacerých dávok sa má na riedenie použiť roztok s antimikrobiálnou prísadou.

Maximálna použiteľná koncentrácia Cytosaru po nariedení je 100 mg/ml. Na prípravu injekčného roztoku s touto koncentráciou sa musia pridať uvedené objemy rozpúšťadla:

objem rozpúšťadla (ml) Cytosar

___________________________________________

4,7 500 mg

9,4 1 g

Na otvorenie ampulky s rozpúšťadlom nie je potrebný pilník. V mieste hrdla sú ampulky napilované; toto miesto je označené farebnou bodkou. Uchopte ampulku tak, že farebná bodka smeruje k vám. Položte palec na farebnú bodku a ľahkým tlakom smerom dole ampulku otvorte.

Na intratekálne podanie nepoužívajte rozpúšťadlo obsahujúce benzylalkohol!

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

CYTOSAR 100 mg

CYTOSAR 500 mg

CYTOSAR 1g

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo:cytarabinum

Prášok na injekčný roztok obsahujecytarabinum 100 mg, 500 mg alebo 1 g

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Prášok na injekčný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Cytosar sa indikuje primárne na dosiahnutie a udržanie remisie u akútnej nelymfocytovej leukémie u dospelých a detí. Je účinný pri liečbe aj iných foriem leukémií, ako je akútna lymfocytová leukémia, chronická myeloidná leukémia (blastická fáza). Cytosar sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s inými cytostatikamičasto sa najlepšie výsledky dosahujú pri použití kombinovanej liečby. Remisie navodené Cytosarom bývajú krátke, pokiaľ nenasleduje udržiavacia liečba.

Cytosar sa experimentálne použil u mnohých nádorových ochorení. Dá sa všeobecne povedať, že iba u malého počtu chorých so solídnymi nádormi bola táto liečba účinná.

U detí s nonHodgkinovým lymfómom je úspešná kombinovaná liečba (LSA2L2) zahŕňajúca aj podanie Cytosaru.

Cytosar podávaný vo vysokých dávkach, ako liečba monoterapiou alebo spolu s ostatnými chemoterapeutikami, je účinný u leukémií so zlou prognózou, u refraktérnych leukémií a relapsov akútnych leukémií.

Cytosar samotný alebo v kombinácii s inými liekmi (metotrexát, hydrokortizónsukcinát sodný, sa podáva intratekálne na profylaxiu alebo liečbu postihnutia meningov pri leukémii.

Cytosarnie je účinný po perorálnom podaní. Dávkovacia schéma a spôsob podávania závisia od použitého terapeutického režimu. Cytosarsa môže podávať ako intravenózna infúzia alebo injekcia, subkutánne alebo intratekálne. Pri príprave cytarabínu na intravenóznu vysokodávkovú liečbu alebo intratekálne použitie nepoužívajte riedidlá s obsahom benzylalkoholu (pozri časť 4.4).Mnohí lekári používajú na rekonštitúciu 0,9 % chlorid sodný pre injekciu bez obsahu konzervačných látok a rekonštituovaný roztok ihneď spotrebujú.

U niektorých pacientov sa v mieste podania injekcie alebo infúzie môže objaviť tromboflebitída a zriedkavo pacienti zaznamenali bolesť a zápal v mieste podania subkutánnej injekcie. Vo väčšine prípadov sa liek veľmi dobre znáša.

Pri intravenóznom podaní niektorí pacienti lepšie znášajú vyššiu dávku, ak dostanú liek v rýchlej injekcii v porovnaní s pomalou infúziou. Tento jav je spojený s rýchlou inaktiváciou lieku a krátkou expozíciou vnímavých normálnych a nádorových buniek významne vysokým hladinám po rýchlej injekcii. Zdá sa, že zdravé aj nádorové bunky reagujú takmer podobne na tieto rôzne spôsoby podania, avšak ani jeden zo spôsobov podania nebol jasne dokázaný ako klinicky výhodnejší.

Konvenčné dávkovanie :Pri indukčnej liečbe akútnej nelymfocytovej leukémie je zvyčajná dávka cytarabínu v kombinácii s inými protinádorovými liekmi 100 mg/m²/deň v kontinuálnej intravenóznej infúzii (v dňoch 1 - 7) alebo 100 mg/m² i.v.každých 12 hodín (v dňoch 1 - 7).

Vysoko dávkovaná liečba :2-3 g/m²vo forme intravenóznej infúzie v trvaní 1-3 hodiny podávanej každých 12 hodín 2-6 dní v monoterapii alebo kombinácii s inými chemoterapeutikami.

Subkutánne podávanie :vo všeobecnosti 20-100 mg/m²v závislosti od indikácii a dávkovacom režime.

Súčasné odporúčania ohľadom použitia pri leukémii a non-Hodgkinovom lymfóme u detí sa musia vyhľadať v príslušnej odbornej literatúre.

Intratekálne podanie pri leukémii postihujúcej meningy:

Cytosar sa podáva intratekálne pri akútnej leukémii v dávkach od 5 mg/m²do 75 mg/m²telesného povrchu. Frekvencia podávania sa pohybuje od jedenkrát denne počas 4 dní až po jednu injekciu každé 4 dni. Najčastejšie používanou dávkou je 30 mg/m²každé 4 dni do normalizácie likvorového nálezu s následným podaním ešte jednej dodatočnej dávky. Dávkovacia schéma sa zvyčajne riadi typom a závažnosťou CNS prejavov a odpoveďou na predchádzajúcu liečbu.

Cytosarsa podáva intratekálne spolu s hydrokortizónsukcinátom sodným a metotrexátom ako profylaxia u detí s novodiagnostikovanou akútnou lymfoblastovou leukémiou ako aj liečebne pri leukemickom postihnutí meningov. Sullivan uvádza, že profylaktické použitie trojkombinácie zabránilo neskorému postihnutiu CNS, pričom podiel vyliečených a miera celkového prežívania boli podobné ako u pacientov, u ktorých sa v profylaxii postihnutia CNS použila kombinácia ožiarenia CNS a intratekálne podávaného metotrexátu. Dávky použitých liečiv boli: cytarabín 30 mg/m², hydrokortizónsukcinát sodný 15 mg/m²a metotrexát 15 mg/m². Pred použitím tejto schémy je potrebné oboznámiť sa s uvedenou prácou.

Profylaktické použitie uvedenej trojkombinácie môže byť užitočné aj po úspešnej liečbe akútnej epizódy postihnutia meningov. Pred začatím podávania tejto schémy je potrebné oboznámiť sa

s príslušnou odbornou literatúrou.

Cytarabín podávaný intratekálne môže spôsobiť systémové prejavy toxicity a preto je indikované starostlivé monitorovanie hemopoetického systému. Môže byť nevyhnutná modifikácia liečby zameranej na leukémiu. Väčšia toxicita je zriedkavá (pozri časti 4.4 a 4.8). Ak sa cytarabín podáva intratekálne a súčasne intravenózne v rozmedzí niekoľkých dní, je zvýšené riziko toxicity postihujúcej miechu, avšak pri závažnom život ohrozujúcom ochorení je súčasné intravenózne a intratekálne podanie cytarabínu ponechané na rozhodnutí ošetrujúceho lekára.

Fokálne leukemické postihnutie centrálneho nervového systému nemusí byť citlivé na intratekálne podanie cytarabínu a malo by sa liečiť rádioterapiou.

Kompatibilita s inými liekmi

Cytarabín je kompatibilný s nasledovnými liekmi v uvedených koncentráciách s 5% glukózou počas 8 hodín: cytarabín 0,8 mg/ml a cefalotín sodný 1,0 mg/ml; cytarabín 0,4 mg/ml a prednizolon fosfát sodný 0,2 mg/ml; cytarabín 16 µg/ml a vinkristín sulfát4 µg/ml. Cytarabín je tiež fyzicky kompatibilný s metotrexátom.

Pediatrická populácia

U detí sa Cytosarpoužíva podobne ako u dospelých.

Precitlivenosť na cytarabín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Cytarabínmôžu podávať len lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou cytostatikami.

Indukčnú liečbu možno podávať len v zariadeniach s adekvátnymi laboratórnymi a podpornými podmienkami na monitorovanie tolerancie liečby a s vhodnou starostlivosťou o pacientov s prejavmi liekovej toxicity. Hlavný toxický efekt cytarabínu je supresia kostnej drene s leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou. Menej závažné typy toxicity zahŕňajú nauzeu, vracanie, hnačku a bolesť brucha, orálne ulcerácie a poškodenie funkcie pečene.

Pri rozhodovaní o vhodnosti použitia cytarabínu musí indikujúci lekár starostlivo zvážiť možný prínos v porovnaní so známymi nežiaducimi účinkami liečby. Pred týmto rozhodnutím alebo začatím liečby sa musí lekár oboznámiť s nasledujúcim textom:

Hematologické účinky:

Cytarabín spôsobuje silný útlm kostnej drene, závažnosť ktorého závisí od dávky lieku a liečebného režimu. U pacientov, u ktorých je prítomné liekové poškodenie kostnej drene, je na začiatku liečby potrebná opatrnosť. Pacienti používajúci tento liek musia byť pod starostlivým lekárskym dohľadom. Počas indukčnej fázy liečby je potrebné denné sledovanie počtu leukocytov a trombocytov. Po vymiznutí blastov z periférnej krvi je potrebné časté vyšetrovanie kostnej drene. Pacienti liečení cytarabínom musia byť starostlivo sledovaní. Nutné sú časté kontroly počtu leukocytov, trombocytov a vyšetrenia kostnej drene. Pri vzniku útlmu kostnej drene s poklesom počtu trombocytov pod 50000/mm³alebo počtu neutrofilov pod 1000/mm³je potrebné zvážiť prerušenie alebo modifikáciu liečby. Po prerušení podávania môže dôjsť k ďalšiemu poklesu počtu krvných elementov v periférnej krvi s najnižšími hodnotami za 12 až 24 dní po poslednom podaní liečiva. V indikovaných prípadoch možno liek znovu začať podávať pri prítomnosti jasných známok regenerácie kostnej drene (pri sériovom vyšetrení). U pacientov, u ktorých sa s podávaním lieku čaká až do dosiahnutia normálnych hodnôt krvného obrazu, môže dôjsť k zhoršeniu kontroly ochorenia. Musia byť dostupné potrebné podmienky na zvládnutie potenciálne fatálnych komplikácií vyplývajúcich z útlmu kostnej drene (infekcie pri neutropénii a porušenej obranyschopnosti, sekundárne krvácanie pri trombocytopénii).

Pri liečbe cytarabínom sa vyskytli anafylaktické reakcie. Bol popísaný jeden prípad anafylaktickej reakcie, ku ktorému došlo tesne po intravenóznom podaní cytarabínua ktorý viedol k zástave srdca vyžadujúcej okamžitú resuscitáciu.

Liečebné režimy s vysokými dávkami:

Pri podaní vysokých dávok (2 až 3 g/m²) cytarabínu sa popísala ťažká až smrteľná toxicita postihujúca CNS, gastrointestinálny trakt aj pľúca (odlišná od komplikácií pozorovaných pri konvenčných liečebných režimoch s cytarabínom). Reakcie zahŕňali reverzibilné toxické prejavy na rohovke a hemoragickú konjuktivitídu, ktorým sa dá zabrániť alebo sa ich intenzitu dá obmedziť preventívnym použitím kvapiek s kortikosteroidmi. Medzi ďalšie reakcie patria dysfunkcie mozgu alebo mozočku, zvyčajne reverzibilné, vrátane zmien osobnosti, somnolencie, kŕčov lebo kómy, závažné gastrointestinálne ulcerácie vrátane rozvoja pneumatosis cystoides intestinalis vedúcej k peritonitídesepsa a pečeňový absces;pľúcny edém, poškodenie pečene s hyperbilirubinémiounekróza čreva, nekrotizujúca kolitída.

Po podaní vysokodávkovaných režimov s cytarabínom sa objavili prípady závažnej, v niektorých prípadoch fatálnej pľúcnej toxicity, syndróm respiračnej tiesne dopelých a pľúcny edém. Po experimentálnom podaní vysokých dávok cytarabínu pri liečbe relapsu leukémie bol hlásený syndróm náhlej respiračnej tiesne, ktorý pri rtg vyšetrení rýchlo progredoval do pľúcneho edému s výraznou kardiomegáliou.

Po experimentálnom podaní vysokých dávok cytarabínu a cyklofosfamidu v rámci prípravy na transplantáciu kostnej drene boli hlásené prípady kardiomyopatie s následným úmrtím. Tieto udalosti môžu byť závislé na dávkovacej schéme.

U dospelých pacientov s akútnou nelymfocytovou leukémiou sa vyvinula po konsolidácii vysokými dávkami cytarabínu, daunorubicínu a asparginázy periférna motoricko-senzorická neuropatia. Pacienti liečení vysokými dávkami cytarabínu sa musia sledovať pre možnosť rozvoja neuropatie, nakoľko môže byť potrebná zmena dávkovacieho režimu aby sa zabránilo reverzibilným neurologickým poruchám.

Boli popísané zriedkavé prípady závažných kožných reakcií (kožný raš) vedúcich až k deskvamácii kože. Výskyt úplnej alopécie je pri liečbe vysokými dávkami cytarabínu častejší než pri štandardnom dávkovaní.

Pri rýchlom intravenóznom podávaní vysokých dávok pacienti často pociťujú nauzeu a môžu vracať aj niekoľko hodín po skončení podávania. Pri podávaní v infúzii sú tieto účinky menej závažné.

Režimy s konvenčnými dávkami :

U pacientov liečených konvenčnými dávkami cytarabínu v kombinácii s inými liekmi boli hlásené prípady peritonitídy a hemoragickej kolitídy so súčasne prítomnou neutropéniou a trombocytopéniou. Pacienti reagovali na liečebné opatrenia bez nutnosti použitia chirurgických metód. U detí s AML po intratekálnom a intravenóznom podaní cytarabínu v konvenčných dávkach v kombinácii s inými liekmi bola hlásená oneskorená progresívna vzostupná paralýza, ktorá vyústila do úmrtia.

Hepatálne a/alebo renálne funkcie.Ľudská pečeň detoxikuje zásadný podiel podanej dávky cytarabínu. Najmä pacienti s poškodením hepatálnej alebo renálnej funkcie majú vyššiu pravdepodobnosť toxicity postihujúcej CNS po liečbe s vysokými dávkami cytarabínu. U pacientov so zníženou funkciou pečene a obličiek sa vyžaduje opatrnosť a ak je to možné podávanie redukovaných dávok cytarabínu.

U pacientov používajúcich cytarabín sú potrebné pravidelné kontroly kostnej drene, pečeňových a obličkových funkcií.

Neurologické: Prípady závažných neurologických nežiaducich reakcií od bolesti hlavy až po paralýzu, kómu a epizódy podobné mozgovej mŕtvici boli väčšinou hlásené u mladistvých a dospievajúcich, ktorí dostávali intravenózne cytarabín v kombinácii s intratekálne podávaným metotrexátom.

Syndróm nádorového rozpadu (tumor lysis syndróm):Podobne ako iné cytostatiká, aj cytarabínmôže vyvolať hyperurikémiu ako dôsledok rýchleho rozpadu (lýzy) nádorových buniek. Je potrebné sledovať hladinu kyseliny močovej v krvi a v prípade potreby použiť podporné a farmakologické opatrenia.

Pankreatitída:U pacientov používajúcich cytarabínv kombinácii s inými látkami bol popísaný vznik akútnej pankreatitídy.

Imunosupresívne účinky/Zvýšená náchylnosť na infekcie

Podanie živých, alebo živých oslabených (atenuovaných) vakcín u pacientov, ktorí sú imunokompromitovaní následkom podania chemoterapeutík vrátane cytarabínu môže viesť k závažným alebo fatálnym infekciám. U pacientov liečených cytarabínom sa treba vyhnúť vakcinácii so živými vakcínami. Mŕtve, alebo inaktivované vakcíny je možné podať, avšak odpoveď na takéto vakcíny môže byť znížená.

Účinky nadmernej expozície na pracovisku neboli pozorované. Môže dôjsť k ľahkému podráždeniu očí. Opakovaný alebo dlhodobý kontakt s pokožkou môže zapríčiniť jej podráždenie. V prípade náhodného poliatia je potrebné postihnuté miesto umyť vodou a mydlom.

Syndróm sťaženého dýchania:

Konzervačná látka benzylalkohol je spájaná so závažnými nežiaducimi udalosťami vrátane „syndrómu sťaženého dýchania“ a smrti u pediatrických pacientov. Aj keď bežné terapeutické dávky tohto lieku zvyčajne obsahujú množstvo benzylalkoholu, ktoré je podstatne nižšie ako množstvá, ktoré boli hlásené v spojitosti so „syndrómom sťaženého dýchania“, minimálne množstvo benzylalkoholu, pri ktorom sa môže vyskytnúť toxicita, nie je známe. Riziko vzniku toxicity benzylalkoholu závisí od podaného množstva a hepatálnej kapacity na detoxifikáciu chemickej látky. Vznik toxicity je pravdepodobnejší u predčasne narodených detí a detí s nízkou pôrodnou hmotnosťou. Ak sa cytarabín používa na intravenóznu vysokodávkovú liečbu alebo intratekálnu liečbu, nepoužívajte riedidlo s obsahom benzylalkoholu.Na rekonštitúciu sa môže použiť 0,9 % chlorid sodný bez obsahu konzervačných látok (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Kombinácia cytarabínu s inými cytotoxicky a myelosupresívne pôsobiacimi látkami alebo rádioterapiou v niektorých prípadoch zvyšuje cytostatický ako aj imunosupresívny účinok liečiva.

Digoxín: U pacientov užívajúcich beta-acetyldigoxín súčasne s chemoterapeutickými režimami obsahujúcimi cyklofosfamid, vinkristín a prednison s alebo bez cytarabínu alebo prokarbazínu bolo pozorované reverzibilné zníženie rovnovážnej plazmatickej hladiny digoxínu a vylučovania glykozidov obličkami. Rovnovážne plazmatické hladiny digitoxínu sa pravdepodobne nemenia. Počas liečby kombinovanými režimami cytostatík sa majú starostlivo sledovať hladiny digoxínu. Užívanie digitoxínu u týchto pcientov sa má zvážiť ako alternatíva.

Gentamycín: V interakčnej in vitro štúdii bol medzi gentamycínom a cytarabínom pozorovaný antagonistický účinok cytarabínu na citlivosť kmeňov Klebsiella pneumoniae . Nedostatočne rýchla terapeutická odpoveď na gentamycín u pacientov s infekciou K. pneumoniaeliečených cytarabínom môže vyžadovať prehodnotenie antimikrobiálnej liečby.

Fluorocytozín: Klinické skúsenosti poukazujú na možnosť inhibície účinku fluorocytozínu Cytosarom, ktorá môže byť spôsobená prípadnou kompetitívnou inhibíciou jeho vstupu do buniek.

Metotrexát: Intravenózne podávaný cytarabín súčasne s intratekálne podávaným metotrexátom môže zvýšiť riziko závažných neurologických nežiaducich reakcií ako bolesť hlavy, paralýza, kóma a epizódy podobné mozgovej mŕtvici (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú dostupné žiadne štúdie týkajúce sa podania cytarabínu gravidným ženám. Cytarabínje známy svojou teratogenitou u niektorých živočíšnych druhov (pozri Časť 5.3).

Tento liek sa môže podávať ženám, ktoré sú gravidné alebo ktoré môžu otehotnieť, vylúčne až po dôkladnom zvážení potenciálneho prínosu a možných rizík pre matku aj pre dieťa. Ženy vo fertilnom veku musia byť upozornené, aby sa chránili pred vznikom gravidity.

Matkám užívajúcim cytarabín počas gravidity (v monoterapii alebo v kombinácii s inými liekmi) sa narodili normálne deti; niektoré z nich boli predčasne narodené, alebo mali nízku pôrodnú hmotnosť. Niektoré z týchto detí boli sledované v rozsahu veku od 6 týždňov do 7 rokov od expozície a nevykazovali žiadne abnormality. Jedno zjavne normálne dieťa zomrelo vo veku 90 dní na gastroenteritídu.

Boli hlásené kongenitálne abnormality, najmä ak bol plod vystavený systémovej liečbe cytarabínom počas prvého trimestra. Abnormality zahŕňali defekty horných a dolných končatín a deformity končatín a uší.

U detí v neonatálnom období, ktoré boli in uterovystavené cytarabínu boli hlásené prípady pancytopénie, leukopénie, anémie, trombocytopénie, elektrolytových abnormalít, tranzietnej eozinofílie, zvýšených hladín IgM a hyperpyrexie, sepsy a úmrtí. Niektoré z týchto detí boli tiež predčasne narodené.

Boli vykonané terapeutické aborty u gravidných žien liečených cytarabínom. Boli hlásené normálne plody ale aj prípady so zväčšenou slezinou a chromozomálne abnormality (trizómia 21) v tkanive choriónu.

Vzhľadom na možnosť vzniku vrodených defektov pri cytostatickej liečbe predovšetkým počas prvého trimestra gravidity musia byť pacientky, ktoré otehotneli alebo môžu otehotnieť, poučené

o možnom riziku pre plod a zvážiť pokračovanie gravidity.

Určité, aj keď značne nižšie riziko existuje aj v prípade, že sa s liečbou začne počas druhého alebo tretieho trimestra gravidity. Pôrody zdravých detí boli zaznamenané aj u žien liečených počas všetkých troch trimestrov. U detí, ktoré sa narodili týmto pacientkám je vhodné dlhodobé sledovanie.

Benzylalkohol obsiahnutý v riedidle prechádza do placenty (pozri časť 4.4).

Laktácia

Vylučovanie liečiva do materského mlieka nie je známe. Pretože existuje pravdepodobnosť vylučovania cytarabínu do materského mlieka a vzhľadom na možnosť vzniku závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí na cytarabín, musí sa zvážiť, či prerušiť laktáciu alebo podávanie lieku, vzhľadom na význam lieku pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vplyv cytarabínu na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje nebol systematicky sledovaný.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu (pozri Časť 4.4)

Poruchy krvi a lymfatického systému: cytarabín spôsobuje útlm kostnej drene, preto sa po jeho podaní očakáva anémia, leukopénia, trombocytopénia, megaloblastová prestavba kostnej drene a pokles počtu retikulocytov. Závažnosť týchto reakcií závisí od dávky a dávkovacieho režimu. Dajú sa očakávať zmeny v morfológii kostnej drene a v periférnych náteroch.

Po 5 dňovej kontinuálnej infúzii alebo injekciách 50 až 600 mg/m²nasleduje pokles počtu leukocytov s bifázickým priebehom. Nezávisle na východiskovom počte, úrovni dávkovania alebo liečebnej schéme dochádza k ich poklesu už v priebehu prvých 24 hodín s maximálnym poklesom na 7. -9. deň. Potom nasleduje krátky vzostup s maximom okolo 12. dňa. Ďalší, hlbší pokles dosahuje maximum medzi 15. až 24. dňom. Počas ďalších 10 dní opäť nasleduje rýchle zvýšenie približne na východiskovú hodnotu. Útlm trombocytov sa dá pozorovať po 5 dňoch s maximom poklesu medzi 12. - 15. dňom. Potom počas ďalších 10 dní nasleduje rýchle zvýšenie približne na východiskové hodnoty.

Infekcie a nákazy:V súvislosti s použitím cytarabínu samotného alebo v kombinácii s inými imunosupresívami v imunosupresívnych dávkach, ktoré ovplyvňujú bunkovú alebo humorálnu aktivitu, môže byť pozorovaný zvýšený výskyt vírusových, bakteriálnych, parazitárnych alebo saprofytických infekcií ktorejkoľvek časti tela. Tieto infekcie môžu byť mierne, alebo takisto veľmi závažné a niekedy smrteľné.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Cytarabínový syndróm

Cytarabínový syndróm sa prejavuje horúčkou, bolesťami svalov, bolesťami kostí, prípadne bolesťou na hrudníku, makulopapulóznym exantémom, zápalom spojoviek a malátnosťou. Zvyčajne sa objavuje 6 - 12 hodín po podaní lieku. Podanie kortikoidov na prevenciu a liečbu tohto syndrómu môže mať priaznivý účinok. Ak si príznaky tohto syndrómu zvládnuteľné kortikoidmi, treba zvážiť liečbu kortikoidmi aj počas ďalšej liečby cytarabínom.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v zozname podľa ich frekvencie. Frekvencie sú definované: veľmi časté (³10%); časté (³1%, ≤10%); menej časté

(³ 0.1%, ≤1%); zriedkavé (³ 0.01%, ≤0.1%), a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy:
Veľmi časté	Sepsa, pneumónia, infekciaa
Neznáme	Celulitída v mieste podania injekcie
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Veľmi časté	Zlyhanie kostnej drene, trombocytopénia, anémia, megaloblastická anémia, leukopénia, znížený počet retikulocytov
Poruchy imunitného systému:
Neznáme	Anafylaktická reakcia , alergický edém
Poruchy metabolizmu a výživy:
Neznáme	Znížená chuť do jedla
Poruchy nervového systému:
Neznáme	Neurálna toxicita, neuritída, závraty, bolesti hlavy
Poruchy oka:
Neznáme	Konjuktivitída b
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Neznáme	Perikarditída
Poruchy ciev:
Neznáme	Tromboflebitída
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Neznáme	Dušnosť, orofaryngeálna bolesť
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté	Stomatitída, ulcerácie v ústnej dutine, zápaly a ulcerácie v análnej oblasti, hnačka, vracanie, nauzea, bolesť brucha
Neznáme	Pankreatitída , ezofageálne ulcerácie ,ezofagitída
Ochorenia pečene a žlčových ciest:
Veľmi časté	Dysfunkcia pečene
Neznáme	Žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté	Alopécia, vyrážka
Časté	Kožné vredy
Neznáme	Syndróm palmárno plantárnej erytrodyzestézie, urtikária svrbenie, pehy
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Veľmi časté	Cytarabínový syndróm
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
Neznáme	Poškodenie obličiek, retencia moču
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Veľmi časté	Horúčka
Neznáme	Bolesť na hrudníku, reakcie v mieste podania injekciec
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Veľmi časté	Abnormálna biopsia kostnej drene, abnormálny krvný náter
amôže byť mierna, ale aj ťažká, niekedy fatálna bmôže sa vyskytovať spolu s vyrážkou a pri vysokej dávke môže byť hemoragická c bolesť a zápal v mieste subkutánnej injekcie

Nežiaduce účinky hlásené v súvislosti s liečbou vysokými dávkami (pozri tiež Časť 4.4) sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke:

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií (Liečba vysokými dávkami)
Infekcie a nákazy:
Neznáme	Pečeňový absces
Psychické poruchy:
Neznáme	Zmena osobnostia
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté	Cerebrálna a cerebelárna dysfunkcia, somnolencia
Neznáme	Kóma, konvulzie, periférna motorická a senzorická neuropatia
Ochorenia oka:
Veľmi časté	Korneálna toxicita
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:
Neznáme	Kardiomyopatiab
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Veľmi časté	Syndróm dychovej tiesne dospelých, pľúcny edém
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté	Nekrotizujúca kolitída
Neznáme	Nekróza gastrointestinálneho traktu, gastrointestinálne ulcerácie, pneumatosis cystoides intestinalis, peritonitída
Ochorenia pečene a žlčových ciest:
Neznáme	Poškodenie pečene, hyperbilirubinémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté	Exfoliácia kože
aZmena osobnosti bola hlásená v súvislosti s cerebrálnou a cerebelárnou dysfunkciou. bS následným úmrtím

Iné nežiaduce účinky

U pacientov experimentálne liečených stredne vysokými dávkami cytarabínu (1 g/m²) v monoterapii alebo v kombinácii s inými cytostatikami (meta-AMSA, daunorubicín, etopozid) došlo k vzniku difúznej intersticiálnej pneumonitídy, ktorá nemala zjavnú príčinu a mohla súvisieťs podávaním cytarabínu.

Po experimentálnom použití vysokých dávok cytarabínu v liečbe relapsu leukémie bol popísaný vznik syndrómu náhlej dychovej tiesne s rýchlou progresiou do edému pľúc a výraznou kardiomegáliou pri rtg vyšetrení. Priebeh bol fatálny.

Intratekálne použitie

Najčastejšie popisované nežiaduce účinky po intratekálnej aplikácii sú nauzea, vracanie a horúčka; prejavy sú mierne a spontánne ustúpia.Bol hlásený vznik paraplégie. Popísaný bol vznik nekrotizujúcej leukoencefalopatie s alebo bez kŕčov. Niektorí z týchto pacientov boli súčasne liečení intratekálne podávaným metotrexátom a/alebo hydrokortizónom a tiež ožiarením CNS. Boli popísané prípady izolovanej neurotoxicity. U dvoch pacientov v remisii, ktorí boli liečení kombináciou systémovej chemoterapie, profylaktickým ožiarením CNS a intratekálne podávaným cytarabínom došlo k slepote.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní cytarabínom neexistuje žiadne antidotum. Pri podávaní 12 dávok 4,5 g/m²

v 1 hodinovej intravenóznej infúzii v 12-hodinových intervaloch došlo k neprimeranému zvýšeniu výskytu ireverzibilného poškodenia CNS a smrti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká.

ATC kód: L01BC01

Cytarabín je antimetabolit.

Cytarabín, analóg pyrimidínu, je antineoplastická látka, ktorá inhibuje syntézu deoxyribonukleovej kyseliny. Má tiež antivírusové a imunosupresívne vlastnosti. Na základe detailných štúdií mechanizmu jeho cytotoxického účinku in vitro je možné predpokladať, že primárnym účinkom cytarabínu je inhibícia syntézy deoxycytidínu, ale inhibícia cytidyl kinázy a inkorporácia cytarabínu do nukleovej kyseliny môže tiež zohrávať úlohu v jeho cytostatickej a cytocídnej aktivite.

Absorpcia
Pri perorálnom podaní nie je cytarabín účinný; z tráviaceho traktu sa vstrebáva menej ako 20 % perorálne podanej dávky.

Pri kontinuálnej vnútrožilovej infúzii možno dosiahnuť relatívne konštantné plazmatické hladiny. Po podkožnom alebo vnútrosvalovom podaní sa maximálne plazmatické hladiny dosiahnu asi po 20 až 60 minútach, pričom ich výška je výrazne nižšia ako po vnútrožilovom podaní.

Medzi pacientami používajúcimi rovnaké dávky sú výrazné rozdiely v plazmatických hladinách. Niektoré štúdie naznačujú, že táto variabilita súvisí s klinickou odpoveďou. Nádej na klinickú remisiu je vyššia pri vysokých plazmatických hladinách.

Distribúcia
Pri plazmatických hladinách v terapeutickom rozsahu 0,005 - 1,0 mg/l sa 13,3 % cytarabínu viaže na plazmatické bielkoviny nezávisle od koncentrácie.

Po experimentálnom podaní cytarabínu v dávke 2 alebo 3 g/m²intravenózne každých 12 hodín bol dokázaný vysoký prienik do centrálneho nervového systému. V porovnaní so štandardnými intratekálnymi dávkami umožňujú tieto dávky lepšiu distribúciu cytarabínu v mozgových obaloch

a možno aj v mozgovom parenchýme. U pacientov, ktorým sa podávali štandardné dávky kontinuálnou infúziou subkutánne alebo intravenózne, neboli hladiny v CNS závislé na rýchlosti podávania.

Biotransformácia
Cytarabín sa metabolizuje pomocou deoxycytidínkinázy a iných nukleotidkináz na nukleotidtrifosfát, ktorý je účinným inhibítorom DNA polymerázy. K tejto fosforylácii na aktívnu formu dochádza v leukemických blastoch, ale aj v normálnej kostnej dreni. Cytarabín sa pomocou cytidíndeaminázy rýchlo deaminuje na inaktívny metabolit uracilarabinozid (1--D-arabinofuranozyluracil). Tento proces prebieha predovšetkým v pečeni a obličkách, ale v menšom rozsahu k nemu dochádza aj v krvi a iných tkanivách. Citlivosť alebo rezistencia bunky na cytarabín sa zdá byť podmienená práve rovnováhou medzi kinázovou a deaminázovou aktivitou.

Eliminácia
Po rýchlej intravenóznej injekcii cytarabínu má pokles hladiny v plazme dvojfázový priebeh. Najprv dochádza k úvodnej distribučnej fáze s polčasom asi 10 minút, po ktorej nasleduje druhá, eliminačná fáza s polčasom asi 1 až 3 hodiny. V priebehu 24 hodín sa močom vylúči asi 80 % podanej rádioaktívne značenej látky, z toho asi 90 % predstavuje 1--D-arabinofuranozyluracil, Iba 5,8% podanej látky sa vylúči v nezmenenej forme močom, 90% je deaminovaný produkt. Po jednorazovom intravenóznom podaní vysokej dávky u väčšiny pacientov klesá jeho hladina na nemerateľné hodnoty v priebehu 15 minút, u niektorých pacientov nie je hladina lieku demonštrovateľná už po 5 minútach.

Karcinogenéza, mutagenéza, poruchy plodnosti

Najzávažnejší typ toxicity, pozorovanej u všetkých testovaných druhov a obmedzujúcej dávku cytarabínu bola myelosupresia, ktorá sa prejavuje megaloblastovou prestavbou kostnej drene, retikulocytopéniou , leukopéniou a trombocytopéniou. Ďalšími cieľovými orgánmi sú pečeň, obličky a mozog.

Cytarabín spôsobuje rozsiahle postihnutie chromozómov vrátane ich zlomovtakisto sa popísali malígne transformácie buniek hlodavcov v bunkových kultúrach..

Cytarabín je embryotoxický a teratogénny a spôsobuje peri a postnatálnu toxicitu u rôznych druhov. Žiadne formálne štúdie fertility neboli hlásené, hoci u myší liečených cytarabínom boli pozorované abnormality hlavičiek spermií.

.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Prášok na injekčný roztok: kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný

Rozpúšťadlo: benzylalkohol, voda na injekciu

Cytarabínje fyzikálne inkompatibilný s heparínom, inzulínom, metotrexátom, 5-fluorouracilom, nafcilínom, oxacilínom, penicilínom G a metylprednizolónsukcinátom sodným.

Cytarabín sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú spomenuté v časti 4.2. Musí byť zabezpečená kompatibilita skôr ako sa zmieša s inou látkou.

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nerozpustený liek uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.Po nariedení s rozpúšťadlom obsahujúcim antimikrobiálnu prísadu sa môže pripravený roztok uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25°C po dobu 48 hodín. Po nariedení s roztokom bez antimikrobiálnej prísady sa musí pripravený roztok použiť čo najskôr, aby sa zachovala sterilita roztoku.

Cytosar 100 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok:

1 injekčná liekovkaspráškom na injekčný roztokz bezfarebného skla typu I (10 ml) s uzáverom z bromobutylovej gumy a s hliníkovým prstencovitým tesniacim uzáverom so vsunutým polypropylénovým diskom+ 1 ampulka s rozpúšťadlomz bezfarebného skla typu I (5 ml), písomná informácia pre používateľov, papierová skladačka.

Cytosar 500 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok:

1 injekčná liekovkas práškomna injekčný roztokz bezfarebného skla typu I (15 ml) s uzáverom z bromobutylovej gumy a s hliníkovým prstencovitým tesniacim uzáverom so vsunutým polypropylénovým diskom + 1 ampulka s rozpúšťadlomz bezfarebného skla typu I (10 ml), písomná informácia pre používateľov, papierová skladačka

Cytosar1g prášok na injekčný roztok:

1 injekčná liekovka s práškom na injekčný roztokz bezfarebného skla typu I (20 ml) s uzáverom z bromobutylovej gumy a s hliníkovým prstencovitým tesniacim uzáverom so vsunutým polypropylénovým diskom

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava injekčného roztoku

Prášok sa môže rozpustiť vo vode na injekciu, v 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo v 5 % glukóze bez alebo s prídavkom antimikrobiálnej prísady.

Na intratekálne podanie sa odporúča použiť 0,9 % roztok chloridu sodného bez prídavku antimikrobiálnej prísady (benzylalkoholu).

Prášok na prípravu injekčného roztoku :

• Cytosar 100 mg: na intravenózne, intratekálne a subkutánne podanie

• Cytosar 500 mg, Cytosar 1 g: na intravenózne podanie

Cytosar1 g je predovšetkým určený na jednorazové podávanie vysokých dávok. V prípade použitia na prípravu viacerých dávok sa má na riedenie použiť roztok s antimikrobiálnou prísadou.

Maximálna použiteľná koncentrácia Cytosaru po nariedení je 100 mg/ml. Na prípravu injekčného roztoku s touto koncentráciou sa musia pridať uvedené objemy rozpúšťadla:

objem rozpúšťadla (ml) Cytosar

___________________________________________

4,7 500 mg

9,4 1 g

Na otvorenie ampulky s rozpúšťadlom nie je potrebný pilník. V mieste hrdla sú ampulky napilované; toto miesto je označené farebnou bodkou. Uchopte ampulku tak, že farebná bodka smeruje k vám. Položte palec na farebnú bodku a ľahkým tlakom smerom dole ampulku otvorte.

Na intratekálne podanie nepoužívajte rozpúšťadlo obsahujúce benzylalkohol!

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0640/70-C/S

9. DÁTUM REGITRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:30.12.1970

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26.5.2008

9. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2014