PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

DETRUSITOL^®SR 2 mg

DETRUSITOL^®SR 4 mg

(tolterodini hydrogenotartras)

Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba Vám a nemali by ste ho dávať nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je DETRUSITOL^®SR a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete DETRUSITOL^®SR

3. Ako užívať DETRUSITOL^®SR

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať DETRUSITOL^®SR

6. Ďalšie informácie

1. Čo je DETRUSITOL^®SR a na čo sa používa

Detrusitol^®SR je tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním na jednorazové denné užitie.

Farmakoterapeutická skupina

Močové spazmolytikum

Detrusitol^®SR patrí do skupiny antimuskarínových liekov, ktoré uvoľňujú svalstvo močového mechúra.

Na čo je určený liek Detrusitol^®SR

• DETRUSITOL^® SR sa používa na liečbu nasledujúcich príznakov: naliehavá potreba močenia bez predchádzajúcich varovných príznakov, nutnosť častého močenia a/alebo pomočenie sa, ak nestihnete včas dobehnúť na toaletu. Tieto príznaky sa u Vás môžu vyskytnúť, ak máte nestabilný močový mechúr.

2. Skôr ako užijete DETRUSITOL^®SR

Neužívajte Detrusitol^®SR:

• keď trpíte neschopnosťou vyprázdniť močový mechúr

• keď máte na glaukóm s uzavretým uhlom (vysoký očný tlak a bolesti v očiach) a nie ste primerane liečený

• keď máte myasténiu gravis (poruchu nervovosvalovej funkcie)

• keď ste niekedy mali reakciu z precitlivenosti na tolterodín alebo niektorú z ďalších zložiek lieku

• keď máte závažnú ulceróznu kolitídu alebo toxický megakolón (akútna dilatácia hrubého čreva spojená s amébovou alebo ulceróznou kolitídou)

Buďte zvlášť opatrný pri užívaníDetrusitolu^®SR:

• ak máte akútne vyduté bolestivé brucho ovplyvňujúce priechod a trávenie potravy

• ak máte problémy s močením a slabý prúd moču

• ak máte problémy s pečeňou. V tomto prípade Váš lekár zníži obvyklú dávku

• ak máte problémy s obličkami. V tomto prípade Váš lekár zníži obvyklú dávku

• ak máte na autonómnu neuropatiu (nervové problémy, ktoré sa niekedy vyskytujú pri cukrovke a môžu viesť ku hnačke, impotencii alebo nízkemu krvnému tlaku)

• ak máte hiátovú herniu (bránicovú prietrž -keď časť žalúdka vystupuje cez bránicu do hrudníka)

• ak ste trpeli alebo trpíte na vážnu zápchu

• ak sú u Vás známe rizikové faktory pre predĺženie QT intevalu (interval meraný na EKG zázname). V prípade, že trpíte na ochorenie srdca, poruchy srdcového rytmu, užívate lieky na ovplyvnenie srdcového rytmu, alebo máte metabolické poruchy ovplyvňujúce činnosť srdca, poraďte sa so svojim lekárom (kardiológom, alebo internistom) pred začiatkom liečby.

Ak si myslíte, že niektorá z uvedených ťažkostí sa Vás týka, spýtajte sa na to Vášho lekára alebo lekárnika pred začiatkom liečby.

Liek nie je vhodný pre ľudí s fruktózovou intoleranciou, glukózo‑galaktózovou malabsorpciou (poruchou vstrebávania jednoduchých cukrov) alebo nedostatkom sacharázo-izomaltázy.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Niektoré z nich sa môžu s Detrusitolom^®SR vzájomne ovplyvňovať, napr. makrolidové antibiotiká (erytromycín a klaritromycín), lieky na liečbu hubových infekcií alebo HIV proteázové inhibítory (enzýmy blokujúce HIV proteázy) (ritonavir), prípadne iné lieky s antimuskarínovými účinkami.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom. Detrusitol^®SR sa obvykle nesmie užívať, ak ste tehotná alebo dojčíte, pretože to môže mať vplyv na dieťa.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Detrusitol^®SR môže niekedy u niekoľko málo pacientov spôsobiť závraty, únavu a neostré videnie (pozri časť 4.). Môže to zhoršiť Vašu schopnosť koncentrácie a reagovania. Pokiaľ si nie ste istý, či nie ste takto ovplyvnený, neplánujte viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Ak ste takto ovplyvnený, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje počas liečby Detrusitolom^®SR.

3. Ako užívať Detrusitol^® SR

Obvyklá dávka je jedna tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním Detrusitol^®SR 4 mg (4 mg tolterodíniumhydrogenotartrátu) jedenkrát denne, okrem pacientov so závažne poškodenou funkciou obličiek alebo poškodenou funkciou pečene, pre ktorých je odporúčaná dávka jedna tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním Detrusitol^®SR 2 mg (2 mg tolterodíniumhydrogenotartrátu) denne.

Kapsuly prehĺtajte celé. Príjem potravy nemá žiadny vplyv na tento liek.

Podávanie Detrusitolu^®SR sa u detí neodporúča.

Váš lekár Vám povie, ako dlho bude liečba liekom Detrusitol^®SR trvať. Neprerušujte liečbu skôr kvôli tomu, že nevidíte okamžitý účinok. Váš močový mechúr bude potrebovať istý čas na prispôsobenie. Doužívajte všetky tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním, ktoré Vám Váš lekár predpísal. Ak nezaznamenáte ani potom žiadny účinok, poraďte sa o tom s Vaším lekárom.

Ak užijete viac Detrusitolu^®SR ako máte

Neužívajte viac tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním, ako Vám odporučil Váš lekár. Ak náhodne užijete viac kapsúl, ihneď vyhľadajte lekársku pomoc Vášho lekára alebo choďte na pohotovosť.

Ak zabudnete užiť Detrusitol^®SR:

Ak ste zabudli užiť tvrdú kapsulu s predĺženým uvoľňovaním v obvyklom čase, užite ju čo najskôr potom, ako si spomeniete, ale iba ak ešte nie je čas na užitie ďalšej dávky. Neužívajte viac ako jednu dávku denne. Pokračujte v užívaní tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním podľa uvedených pokynov.

3. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky aj Detrusitol^®SR môže mať vedľajšie účinky.

Vzhľadom na farmakologický účinok tohto lieku môže Detrusitol^®SR spôsobiť sucho v ústach, poruchy trávenia (nepríjemné pocity v oblasti žalúdka po jedle) a suché oči. Najčastejší vedľajší účinok spojený s liečbou Detrusitolom^®SR je sucho v ústach, ktoré sa môže vyskytnúť u 20 – 25 % pacientov.

Ak spozorujete niektorý z doleuvedených vedľajších účinkov, informujte o tom Vášho lekára alebo lekárnika.

Ak je pre Vás niektorý z dole uvedených vedľajších účinkov ťažko zvládnuteľný, informujte Vášho lekára, ktorý Vám môže znížiť dávku. Ak sa vyskytnú závažné alebo dlhodobé reakcie, informujte o tom svojho lekára čo najskôr, ako je to možné.

Časté nežiaduce účinky (≥ 1 % až < 10 %), ktoré sa môžu vyskytnúť u menej ako 1 pacienta z 10, ale u viac ako 1 pacienta zo 100:

• zápcha, bolesť brucha, poruchy trávenia (nepríjemné pocity v oblasti žalúdka po jedle)

• závraty, bolesť hlavy

• znížená tvorba sĺz (suché podráždené oči)

• únava

• ospalosť

• zmenené zmyslové vnímanie – reakcie na tlak a vpich

• zmenené (neostré) videnie

• bolesť na hrudníku

• plynatosť, vracanie

• nervozita

• suchá koža

Menej časté nežiaduce účinky (> 0,1 % až < 1 %), ktoré sa môžu vyskytnúť u menej ako 1 pacienta zo 100, ale u viac ako 1 pacienta z 1 000:

• opuch členkov

• alergické reakcie

• neschopnosť vyprázdniť močový mechúr

• zmätenosť

Zriedkavé nežiaduce účinky (≥ 0,01 % až< 0,1 %), ktoré sa môžu vyskytnúť u menej ako 1 pacienta z 1 000, ale u viac ako 1 pacienta z 10 000:

• zrýchlenie tepu srdca

• halucinácie

Ďalší nežiaduci účinok, ktorý bol zaznamenaný pri použití liekov s rovnakým liečivom tolterodín, je:

• závažná alergická reakcia (veľmi zriedkavá)

• srdcové zlyhanie (veľmi zriedkavé)

V prípade výskytu takýchto ťažkostí, nárastu ťažkostí pri močení alebo pri výskyte zmätenosti sa musí podávanie lieku ukončiť a vyhľadať okamžitá lekárska pomoc.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

3. Ako UchovávaŤ Detrusitol^® SR

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Fľaška: Uchovávajte v pôvodnom obale.

Blister: Uchovávajte vo vnútornom a vonkajšom obale.

Nepoužívajte DETRUSITOL^®SR po dátume exspirácie uvedenom na papierovej škatuľke.

Nepoužitý liek vráťte do lekárne.

3. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo DETRUSITOL^®SR 2 mg obsahuje?

Každá tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje liečivo tolterodini hydrogenotartras

(tolterodíniumhydrogenotartrát) 2 mg, čo zodpovedá tolterodinum (tolterodín) 1,37 mg.

Čo obsahuje DETRUSITOL^®SR 4 mg?

Každá tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje liečivo tolterodini hydrogenotartras

(tolterodíniumhydrogenotartrát) 4 mg, čo zodpovedá tolterodinum (tolterodín) 2,74 mg.

Ďalšie zložky lieku DETRUSITOL^® SR sú sacchari sphaerae (zrnený cukor) [(obsahuje saccharosum (sacharóza) a maydis amylum (kukuričný škrob)], hypromellosum (hypromelóza), ethylcellulosi dispersio 18,8 % (18,8 % disperzia etylcelulózy) [(obsahuje ethylcellulosum (etylcelulóza), triglycerida saturata media (stredne nasýtené triacylglyceroly) a acidum oleicum (kyselina olejová)], aqua purificata (čistená voda), gelatina (želatína), atramentum album (biely atrament) [(obsahuje lacca (šelak), titanii dioxidum (E 171) (oxid titaničitý), propylenglycolum (propylénglykol), simeticonum (simetikón)].

Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním DETRUSITOL^®SR 2 mg modro-zelenej farby obsahujú farbivo indigocarminum (E 132) (indigokarmín), titanii dioxidum (E 171) (oxid titaničitý), ferri oxidum flavum (E 172) (žltý oxid železitý).

Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním DETRUSITOL^®SR 4 mg modrej farby obsahujú farbivo indigocarminum (E 132) (indigokarmín), titanii dioxidum (E 171) (oxid titaničitý).

Ako vyzerá DETRUSITOL^®SR a obsah balenia

Detrusitol^®SR je tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním na jednorazové denné užitie.

Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním Detrusitol^®SR 2 mg sú modro-zelenej farby s bielou potlačou (“symbol” a “2”).

Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním Detrusitol^®SR 4 mg sú modrej farby s bielou potlačou (“symbol” a “4”).

Detrusitol^®SR tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sú dostupné v nasledujúcich veľkostiach balenia:

• Blistre: 7 (1 blister x 7 kapsúl), 14 (2 blistre x 7 kapsúl), 28 (4 blistre x 7 kapsúl), 49 (7 blistrov x 7 kapsúl), 84 (12 blistrov x 7 kapsúl), 98 (14 blistrov x 7 kapsúl), 280 (40 blistrov x 7 kapsúl) tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním

• Fľašky: 30, 90 a 100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním

• Nemocničné balenia - blistre: 80 (10 x 2 x 4), 160 (20 x 2 x 4), 320 (40 x 2 x 4)

tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Pfizer Europe MA EEIG, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Veľká Británia

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 05/2009.

1. NÁZOV LIEKU

DETRUSITOL SR 2 mg

DETRUSITOL SR 4 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo:tolterodini hydrogenotartras

Každá tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje tolterodini hydrogenotartras 2 mg alebo 4 mg, čo zodpovedá tolterodinum 1,37 mg alebo 2,74 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním

Opis lieku:

DETRUSITOL SR 2 mg: Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním modro-zelenej farby s bielou potlačou (“symbol” a “2”).

DETRUSITOL SR 4 mg: Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním modrej farby s bielou potlačou (“symbol” a “4”).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

DETRUSITOL SR je indikovaný na liečbu prejavov naliehavej potreby močenia a/alebo častého močenia vrátane pomočovania, ktoré sa môžu vyskytnúť u pacientov s nestabilným močovým mechúrom.

Dospelí (vrátane starších ľudí)

Odporúčaná dávka je 4 mg raz denne s výnimkou pacientov s poruchou funkcie pečene alebo s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR ≤ 30 ml/min), u ktorých sa odporúča dávka 2 mg raz denne (pozri časť 4.4a 5.2). V prípade ťažko zvládnuteľných nežiaducich účinkov sa môže celková denná dávka znížiť z 4 mg na 2 mg raz denne.

Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sa môžu užívať nezávisle od príjmu potravy a musia sa prehĺtať celé.

Účinnosť liečby sa má prehodnotiť po 2-3 mesiacoch (pozri časť 5.1).

Deti

Bezpečnosť a účinnosť u detí nebola doteraz stanovená. Preto sa použitie lieku DETRUSITOL SR tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním u detí neodporúča, pokiaľ nebudú k dispozícii ďalšie informácie.

4.3 Kontraindikácie

Tolterodín je kontraindikovaný u pacientov:

• s retenciou moču

• s neliečeným glaukómom s uzavretým uhlom

• s myasthenia gravis

• so známou precitlivenosťou na tolterodín alebo ktorúkoľvek z pomocných látok

• so závažnou ulceróznou kolitídou

• s toxickým megakolónom

Opatrnosť pri podávaní tolterodínu sa vyžaduje u pacientov:

• s rizikom retencie moču pri závažnej obštrukcii vývodu močového mechúra

• s gastrointestinálnymi obštrukčnými poruchami, napr. pylorickou stenózou

• s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a 5.2)

• s ochorením pečene (pozri časť 4.2 a 5.2)

• s autonómnou neuropatiou

• s hiátovou herniou

• s rizikom zníženej gastrointestinálnej motility

Ukázalo sa, že viacnásobné perorálne podávanie tolterodínu s okamžitým uvoľňovaním v celkovej dávke 4 mg (terapeutická dávka) a 8 mg (supraterapeutická dávka) predlžuje QTc interval (pozri časť 5.1). Klinická závažnosť tohto nálezu je nejasná a bude závisieť od individuálnej náchylnosti a prítomnosti rizikových faktorov u pacienta.

Tolterodín sa má používať opatrne u pacientov s rizikovými faktormi pre predĺženie QT intervalu vrátane:

• kongenitálneho, alebo zdokumentovaného získaného predĺženia QT intervalu

• porúch metabolizmu elektrolytov, ako je hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia

• bradykardie

• závažných pre-existujúcich ochorení srdca (napr. kardiomyopatia, ischémia myokardu, arytmia, kongestívne zlyhávanie srdca)

• súčasného podávania liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval vrátane antiarytmík triedy IA (napr. chinidín, prokainamid) a triedy III (napr. amiodarón, sotalol)

Toto platí najmä v prípade užívania silných inhibítorov CYP3A4 (pozri časť 5.1).

Odporúča sa vyhýbať sa súčasnej liečbe silnými inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Tak ako v prípade každej liečby príznakov naliehavého nutkania na močenie a urgentnej inkontinencie sa pred začiatkom liečby musí vylúčiť organická príčina naliehavého nutkania na močenie a zvýšenej frekvencie močenia.

Liek obsahuje sacharózu.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami fruktózovej intolerancie, glukózo‑galaktózovou malabsorpciou alebo sacharózo-izomaltázovou insuficienciou nemajú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasná systémová liečba silnými inhibítormi CYP3A4, ako sú makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín a klaritromycín), fungicídnymi liekmi (napr. ketokonazol a itrakonazol) a antiproteázami sa neodporúča kvôli zvýšeným sérovým koncentráciám tolterodínu u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou enzýmu CYP2D6 s následným rizikom predávkovania (pozri časť 4.4).

Súčasná liečba inými liekmi, ktoré majú antimuskarínové vlastnosti môže mať za následok výraznejší terapeutický účinok a výraznejšie nežiaduce účinky. Naopak terapeutický účinok tolterodínu môže byť znížený pri súčasnom podávaní agonistov muskarínových cholinergných receptorov.

Tolterodín môže znižovať účinok prokinetík, ako sú metoklopramid a cisaprid.

Keďže tolterodín a jeho CYP2D6-dependentný metabolit 5-hydroxymetyltolterodín sú rovnako účinné, súčasné podávanie fluoxetínu (silný inhibítor CYP2D6) nespôsobuje klinicky významnú interakciu.

Liekové interakčné štúdie nepreukázali žiadne interakcie s warfarínom alebo s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami (etinylestradiol/levonorgestrel).

Klinická štúdia ukázala, že tolterodín nie je metabolický inhibítor CYP2D6, 2C19, 3A4 alebo 1A2. Preto sa neočakáva zvýšenie plazmatických hladín liečiv, ktoré sa metabolizujú týmito izoenzýmovými systémami, pri ich podávaní v kombinácii s tolterodínom.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tolterodínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Preto sa podávanie DetrusitoluSR počas gravidity neodporúča.

Laktácia

Údaje o vylučovaní tolterodínu do ľudského materského mlieka nie sú k dispozícii. Preto sa tolterodín počas dojčenia nesmie podávať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže liek môže spôsobiť poruchy akomodácie a ovplyvniť reakčný čas, schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje môže byť negatívne ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Farmakologický vplyv tolterodínu môže zapríčiniť mierne až stredne závažné antimuskarínové účinky, ako sú suchosť v ústach, dyspepsia a suché oči.

V nasledujúcej tabuľke sú zaznamenané údaje získané pri použití DETRUSITOLu v klinických štúdiách a z postmarketingových skúseností. Najčastejšie hláseným nežiaducim učinkom bolo sucho v ústach, ktoré sa vyskytlo u 23,4 % pacientov liečených Detrusitolom SR a u 7,7 % pacientov, ktorí užívali placebo.

	Časté (≥1/100 až <1/10)	Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)	Zriedkavé (≥1/10 000 až<1/1 000)
Poruchy imunitného systému		hypersenzitivita bližšie nešpecifikovaná
Psychické poruchy	nervozita	zmätenosť	halucinácie
Poruchy nervového systému	závraty, ospalosť, parestézie
Poruchy oka	suché oči, poruchy videnia (vrátane porúch akomodácie)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			tachykardia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	dyspepsia, zápcha, bolesť brucha, flatulencia, vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	suchá koža
Poruchy obličiek a močových ciest		retencia moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava, bolesť hlavy, bolesť na hrudníku	periférny edém

Ďalšie hlásené nežiaduce účinky spojené s užívaním tolterodínu sú anafylaktoidná reakcia vrátane angioedému (veľmi zriedkavá) a srdcové zlyhanie (veľmi zriedkavé).

Palpitácie a arytmie (zriedkavé) sú známe nežiaduce účinky pre túto skupinu liekov.

Najvyššia dávka tolterodíniumhydrogenotartrátu s okamžitým uvoľňovaním podaná dobrovoľníkom ako jednorazová dávka bola 12,8 mg. Najzávažnejšími nežiaducimi účinkami boli poruchy akomodácie a ťažkosti s močením.

V prípade predávkovania tolterodínom sa vykonáva výplach žalúdka a podáva sa živočíšne uhlie.

Liečiť sa majú nasledovné symptómy:

• závažné centrálne anticholinergné účinky (napr. halucinácie, silná excitácia):

liečba fyzostigmínom

• kŕče alebo výrazná excitácia: liečba benzodiazepínmi

• respiračná insuficiencia: umelá pľúcna ventilácia

• tachykardia: liečba betablokátormi

• retencia moču: liečba katetrizáciou

• mydriáza: liečba pilokarpínovými očnými kvapkami a/alebo umiestnenie pacienta v tmavej miestnosti

Predĺženie QT intervalu bolo pozorované pri celkovej denne dávke 8 mg tolterodínu s okamžitým uvoľňovaním (dvojnásobok odporúčanej dennej dávky tolterodínu s okamžitým uvoľňovaním a ekvivalent trojnásobku maximálnej expozície vznikajúcej pri aplikácii kapsúl s predĺženým uvoľňovaním), ktorý bol podávaný počas štyroch dní. Pri predávkovaní tolterodínom treba prijať štandardné opatrenia pre zvládnutie predĺženia QT intervalu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: močové spazmolytikum / tolterodín

ATC kód: G04B D07

Tolterodín je kompetitívny špecifický antagonista muskarínových receptorov s vyššou in vivoselektivitou pre močový mechúr než pre slinné žľazy. Jeden z metabolitov tolterodínu (5‑hydroxymetyl derivát) má farmakologický profil podobný pôvodnej zlúčenine. U pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6 tento metabolit významne prispieva k terapeutickému účinku (pozri tiež časť 5.2).

Účinok liečby možno očakávať do 4 týždňov.

V programe III. fázy klinického skúšania bola primárnym konečným cieľom redukcia výskytu inkontinencie za týždeň a sekundárny konečný cieľ predstavovala redukcia močenia počas 24 hodín a zvýšenie priemerného objemu moču počas močenia. Tieto parametre sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinok liečby liekom DetrusitolSR 4 mg podávaným raz denne počas 12 týždňov v porovnaní s placebom. Absolútna zmena a percento zmeny vo vzťahu k základným hodnotám. Rozdiely v liečbe liekom Detrusitolvs. placebo: Odhadovaná priemerná zmena s použitím metódy najmenších štvorcov a 95 %-ný interval pravdepodobnosti (IP).

	Detrusitol SR 4 mg raz denne (n = 507)	Placebo (n = 508)	Rozdiely v liečbe vs. placebo: priemerná zmena a 95 % IP	Štatistický význam vs. placebo (p-hodnota)
počet výskytov inkontinencie za týždeň	-11,8 (-54 %)	-6,9 (-28 %)	-4,8 (-7,2; -2,5)*	< 0,001
počet močení za 24 hodín	-1,8 (-13 %)	-1,2 (-8 %)	-0,6 (-1,0; -0,2)	0,005
priemerný objem moču počas močenia (ml)	+34 (+27 %)	+14 (+12 %)	+20 (14; 26)	< 0,001

*) 97,5 %-ný interval pravdepodobnosti podľa Bonferroniho

Po 12 týždňoch liečby 23,8 % (121 / 507) pacientov v skupine liečenej DETRUSITOLom SR a 15,7 % (80 / 508) v skupine s placebom nehlásili žiadne alebo len minimálne subjektívne problémy s močovým mechúrom.

Účinok tolterodínu bol sledovaný u pacientov, ktorí boli na základe výsledkov urodynamického vyšetrenia pred liečbou rozdelení do 2 skupín: urodynamicky pozitívnej (motorická urgencia) a urodynamicky negatívnej (senzorická urgencia). V rámci každej skupiny boli pacienti randomizovaní buď na aplikáciu tolterodínu, alebo placeba. Štúdia neposkytla presvedčivé dôkazy, že účinok tolterodínu je lepší ako účinok placeba u pacientov so senzorickou urgenciou.

Klinické účinky tolterodínu na QT interval boli sledované na EKG záznamoch získaných od celkove 600 liečených pacientov, vrátane starších pacientov a pacientov s pre-existujúcim kardiovaskulárnym ochorením. Zmeny QT intervalov sa neodlišovali signifikantne medzi placebom a liečebnými skupinami.

Účinok tolterodínu na predĺženie QT intervalu bol sledovaný u 48 zdravých mužských a ženských dobrovoľníkov vo veku 18 ‑ 55 rokov. Jednotlivcom bol podávaný tolterodín s okamžitým uvoĺňovaním v dávkach 2 mg dvakrát denne a 4 mg dvakrát denne. Výsledky (korigované podľa Fridericia) pri maximálnej koncentrácii tolterodínu (1 hodina) ukázali priemerné predĺženie QTc intervalu o 5,0 a11,8 ms pri podávaní tolterodínu v dávke 2 mg dvakrát denne, resp. 4 mg dvakrát denne a 19,8 ms pri podávaní moxifloxacínu (400 mg), ktorý bol použitý ako aktívna, vnútorná kontrola. Podľa farmakokineticko/farmakodynamického modelu sa odhaduje, že predĺženie QTc intervalu u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 (s deficitom CYP2D6) liečených tolterodínom 2 mg dvakrát denne je porovnateľné s predĺžením pozorovaným u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6, ktorí dostávali 4 mg dvakrát denne. Pri oboch dávkach tolterodínu ani jeden jedinec (nezávisle od jeho metabolického profilu) nepresiahol 500 ms pre absolútne trvanie QTcF, alebo 60 ms pre rozdiel oproti pôvodnej hodnote, čo sú hodnoty považované za prahové pre určité obavy. Dávke 4 mg dvakrát denne zodpovedá maximálna expozícia (C_max) trikrát vyššia, ako je tá, ktorá sa dosahuje pri najvyššej terapeutickej dávke Detrusitolu SR.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická charakteristika typická pre túto liekovú formu:

Tolterodín v tvrdých kapsuliach s predĺženým uvoľňovaním má pomalšiu absorpciu ako tolterodín v tabletách s okamžitým uvoľňovaním. Výsledkom je, že maximálne sérové koncentrácie sa dosahujú 4 (2 až 6) hodiny po podaní kapsúl. Zdanlivý biologický polčas tolterodínu podaného formou kapsuly je približne 6 hodín u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6 a približne 10 hodín u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 (s deficitom CYP2D6). Rovnovážne koncentrácie sa dosahujú do 4 dní po podaní tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním.

Príjem potravy nemá vplyv na biologickú dostupnosť kapsúl.

Absorpcia

Tolterodín sa po perorálnom podaní stáva substrátom pre metabolizmus prvého prechodu (first-pass) v pečeni katalyzovaný enzýmom CYP2D6, ktorý vedie ku tvorbe 5-hydroxymetyl derivátu, čo je hlavný farmakologicky rovnocenný metabolit.

Absolútna biologická dostupnosť tolterodínu je 17 % u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6, čo je väčšina pacientov a 65 % u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 (s deficitom CYP2D6).

Distribúcia

Tolterodín a 5-hydroxymetyl metabolit sa viažu primárne na orosomukoid. Neviazané frakcie tvoria 3,7 % u tolterodínu resp. 36 % u metabolitu. Distribučný objem tolterodínu je 113 l.

Eliminácia

Tolterodín sa po perorálnom podaní extenzívne metabolizuje v pečeni. Primárna metabolická cesta je sprostredkovaná polymorfným enzýmom CYP2D6 a vedie ku vzniku 5‑hydroxymetyl metabolitu. Ďalší metabolizmus vedie ku tvorbe metabolitov, ktorými sú 5‑karboxylová kyselina a N-dealkylovaná 5-karboxylová kyselina, ktoré predstavujú 51 % resp. 29 % metabolitov izolovaných z moču. Časť populácie (približne 7 %) má deficit CYP2D6 aktivity. Identifikovaná metabolická dráha u týchto pacientov (so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6) je dealkylácia pomocou CYP3A4 na N-dealkylovaný tolterodín, ktorý nemá klinický účinok. Zvyšku populácie sa pripisuje značná metabolická aktivita CYP2D6. Celkový klírens tolterodínu pri značnej metabolickej aktivite CYP2D6 je približne 30 l/h. U pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 má znížený klírens za následok signifikantne vyššie sérové koncentrácie tolterodínu (približne 7-násobné) a nepatrné koncentrácie 5-hydroxymetyl metabolitu.

5-hydroxymetyl metabolit je farmakologicky aktívny a rovnako účinný ako tolterodín. Kvôli rozdielnej schopnosti tolterodínu a 5-hydroxymetyl metabolitu viazať sa na proteíny, je expozícia (AUC) voľným tolterodínom u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 podobná ako pri kombinovanej expozícii voľným tolterodínom a 5-hydroxymetyl metabolitom pri rovnakom dávkovaní u pacientov s aktívnym CYP2D6. Bezpečnosť, znášanlivosť a klinická odpoveď sú podobné nezávisle na fenotype.

Po podaní rádioaktívne značeného [¹⁴C]-tolterodínu sa približne 77 % rádioaktivity vylúči do moču a 17 % do stolice. V nezmenenej forme sa vylúči menej ako 1 % podanej dávky a približne 4 % sa vylúčia ako 5-hydroxymetyl metabolit. Karboxylovaný metabolit a zodpovedajúci dealkylovaný metabolit tvoria približne 51 % resp. 29 % množstva vylúčeného močom.

Farmakokinetika je lineárna v rozsahu terapeutických dávok.

Špecifické skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene: V súvislosti s cirhózou pečene je expozícia voľným tolterodínom a 5‑hydroxymetyl metabolitom zvýšená približne dvojnásobne (pozri časť 4.2a časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek:Priemerná expozícia voľným tolterodínom a jeho 5-hydroxymetyl metabolitom je zdvojnásobená u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens inulínu GFR <30 ml/min). U týchto pacientov boli plazmatické hladiny ostatných metabolitov značne zvýšené (až 12-krát). Klinický význam zvýšenej expozície týmito metabolitmi nie je známy. Nie sú k dispozícii údaje v prípade miernej alebo stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2a časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity, genotoxicity, karcinogenity a farmakologickej bezpečnosti neboli pozorované žiadne klinicky významné účinky okrem tých, ktoré súvisia s farmakologickým účinkom lieku.

Reprodukčné štúdie sa uskutočnili u myší a králikov.

U myší nebol žiadny vplyv tolterodínu na fertilitu alebo reprodukčnú funkciu. Tolterodín vyvolal smrť embrya a malformácie pri plazmatických expozíciách (C_max alebo AUC) 20 alebo 7-krát vyšších v porovnaní s tými, ktoré boli pozorované v humánnej liečbe.

U králikov sa nepozoroval malformačný vplyv v štúdiách pri plazmatických expozíciách (C_max alebo AUC) 20 alebo 3-krát vyšších ako tie, ktoré sú očakávané v humánnej liečbe.

Tolterodín, podobne ako aj jeho aktívny ľudský metabolit predlžuje trvanie akčného potenciálu (90% repolarizácia) v Purkyněho vláknach u psov (14 – 75 ‑ násobok terapeutických hladín) a blokujú tok K⁺ iónov v klonovaných ľudských od ether-a-go-go génu (hERG) odvodených kanáloch (0,5 ‑ 26,1 ‑ násobok terapeutických hladín). Po podaní tolterodínu a jeho ľudských metabolitov (3,1 ‑ 61,0 ‑ násobok terapeutických hladín) sa u psov pozorovalo predĺženie QT intervalu. Klinický význam týchto nálezov nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Pomocné látky:

sacchari sphaerae (obsahuje saccharosum a maydis amylum), hypromellosum, ethylcellulosi dispersio 18,8 % (ethylcellulosum, triglycerida saturata media, acidum oleicum), aqua purificata

Obal tvrdej kapsuly s predĺženým uvoľňovaním:

gelatina

Potlač tvrdej kapsuly s predĺženým uvoľňovaním:

atramentum album (obsahuje lacca, titanii dioxidum (E 171), propylenglycolum, simeticonum)

Farbivá:

Detrusitol^®SR 2 mg –tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním modro-zelenej farby:

indigocarminum (E 132), titanii dioxidum (E 171), ferri oxidum flavum (E 172)

Detrusitol^®SR 4 mg - tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním modrej farby:

indigocarminum (E 132), titanii dioxidum (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Fľaška: Uchovávajte v pôvodnom obale.

Blister: Uchovávajte vo vnútornom a vonkajšom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Veľkosť balenia:

Blistre: 7, 14, 28, 49, 84, 98, 280 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním

Fľašky: 30, 90 a 100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním

Nemocničné balenia sú dostupné v blistroch po 80 (10 x 2 x 4), 160 (20 x 2 x 4)

a 320 (40 x 2 x 4) tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG

Ramsgate Road,

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

DETRUSITOL^® SR2 mg:73/0148/04-S

DETRUSITOL^® SR4 mg:73/0149/04-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28.04.2004 Predĺženie registrácie do: bez časového obmedzenia

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Máj 2009