+ ipil.sk

DICARTIL 5 mg/10 mg filmom obalené tablety



Príbalový leták


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


DICARTIL 5 mg/10 mg filmom obalené tablety

DICARTIL 10 mg/10 mg filmom obalené tablety


amlodipiniumbesilát/trihydrát vápenatej soli atorvastatínu


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať váš liek.

  • Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

  • Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

  • Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

  • Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

  1. Čo je DICARTIL a na čo sa používa

  2. Skôr ako užijete DICARTIL

  3. Ako užívať DICARTIL

  4. Možné vedľajšie účinky

  5. Ako uchovávať DICARTIL

  6. Ďalšie informácie


1. Čo je DICARTIL a na čo sa používa


DICARTIL sa používa na prevenciu srdcovocievnych príhod (napr. angíny pektoris, srdcového infarktu) u pacientov s vysokým krvným tlakom, ktorí majú ďalšie srdcovocievne rizikové faktory, ako sú fajčenie, nadváha, zvýšený cholesterol v krvi, srdcové ochorenie v rodinnej anamnéze alebo cukrovka. Prítomnosť takýchto rizikových faktorov súvisiacich s vysokým krvným tlakom vystavuje pacientov zvýšenému riziku vzniku srdcovocievnych príhod.


DICARTIL je liek, ktorý obsahuje dve liečivá, amlodipín (blokátor kalciových kanálov) a atorvastatín (statín) a má sa používať vtedy, keď váš lekár považuje za vhodné použiť oba lieky. Amlodipín sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie) a atorvastatín znižuje hladinu cholesterolu.


Vysoký krvný tlak (hypertenzia) je zdravotný stav, pri ktorom sa zistilo pretrvávajúce abnormálne zvýšenie tlaku krvi a je jedným z rizikových faktorov srdcovocievnych príhod (angíny pektoris, srdcového infarktu, cievnej mozgovej príhody).


Cholesterol je prirodzene sa vyskytujúca látka v tele, ktorá je potrebná pre normálny rast. Ak však máte v krvi príliš veľa cholesterolu, môže sa ukladať na stenách ciev, čím zvyšuje riziko krvných zrazenín a srdcovocievnych príhod. Toto je jedna z najčastejších príčin ochorenia srdca.


2. SKÔR AKOUŽIJETE DICARTIL


Neužívajte DICARTIL

  • keď ste alergický (precitlivený) na amlodipín alebo atorvastatín alebo na ktorýkoľvek iný blokátor kalciových kanálov

  • keď ste alergický (precitlivený) na ktorúkoľvek zo zložiek tohto lieku (tieto sú uvedené na konci tejto písomnej informácie pre používateľov)

  • keď v súčasnosti máte ochorenie pečene, ktoré má vplyv na pečeň (keď ste v minulosti mali ochorenie, ktoré malo vplyv na pečeň, pozrite nižšie časť “Buďte zvlášť opatrný pri užívaní DICARTILU“)

  • keď ste mali akékoľvek nevysvetliteľné abnormálne hodnoty krvných testov funkcie pečene

  • keď ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť, alebo keď dojčíte

  • keď užívate niektorý z nasledujúcich liekov: ketokonazol, itrakonazol (lieky používané na liečbu infekcie spôsobenej hubami alebo mykóz), telitromycín (antibiotikum)

  • keď máte závažne nízky tlak krvi (hypotenziu)

  • keď máte zúženie srdcovnicovej chlopne (aortálnu stenózu) alebo kardiogénny šok (stav, keď vaše srdce nie je schopné dostatočne zásobovať telo krvou)

  • keď trpíte srdcovým zlyhaním po srdcovom záchvate


Buďte zvlášť opatrný pri užívaní DICARTILU

  • keď máte problémy s obličkami

  • keď máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)

  • keď ste mali opakované alebo nevysvetlené bodanie alebo bolesti svalov, dedičné svalové problémy v osobnej alebo rodinnej anamnéze (chorobopise)

  • keď ste mali svalové problémy počas predchádzajúcej liečby inými liekmi na zníženie cholesterolu (tuku) (napr. inými “statínmi“ alebo “fibrátmi“)

  • keď pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu

  • keď ste mali v minulosti ochorenie, ktoré malo vplyv na vašu pečeň

  • keď máte viac ako 70 rokov

  • ak ste mali predtým náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu alebo máte po predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé ohraničené ložiská s tekutinou


Skôr ako užijete DICARTIL, overte si u svojho lekára alebo lekárnika

  • či nemáte ťažké respiračné zlyhanie


Ak sa na vás vzťahuje niektorý z týchto prípadov, váš lekár bude potrebovať urobiť krvné testy pred a možno počas vašej liečby DICARTILOM, aby mohol predpovedať vaše riziko výskytu vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi. Je známe, že riziko výskytu vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi, napr. rabdomyolýzy, sa zvyšuje, keď sa niektoré lieky užívajú v rovnakom čase (pozrite časť 2 “Užívanie iných liekov“).


V priebehu liečby týmto liekom vás bude lekár starostlivo sledovať, pokiaľ máte cukrovku alebo existuje u vás riziko, že by ste cukrovku mohli dostať. Riziko, že by ste mohli dostať cukrovku je vyššie, pokiaľ máte v krvi vysoké hladiny cukrov a tukov, trpíte nadváhou alebo máte vysoký krvný tlak.


Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.Existujú niektoré lieky, v prípade ktorých môže dôjsť k interakcii s DICARTILOM. Táto interakcia by mohla spôsobiť menšiu účinnosť jedného alebo oboch liekov. Alebo by mohla zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane závažných stavov charakterizovaných ubúdaním svalov, známych ako rabdomyolýza a myopatia (opísaných v časti 4):


  • niektoré antibiotiká, napr. rifampicín, alebo “makrolidové antibiotiká“, napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, kyselina fusidová; alebo niektoré lieky používané na liečbu hubových infekcií, napr. ketokonazol, itrakonazol

  • lieky na reguláciu hladiny cholesterolu: fibráty (napr. gemfibrozil) alebo kolestipol

  • lieky na reguláciu vášho srdcového rytmu, napr. amiodarón, diltiazem

  • lieky používané na liečbu alebo prevenciu záchvatov, napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidon

  • lieky, ktoré sa používajú na ovplyvnenie vášho imunitného systému, napr. cyklosporín

  • inhibítory proteáz používané pri liečbe HIV

  • lieky používané na liečbu depresie, napr. nefazodon a imipramín

  • lieky používané na liečbu duševných porúch, napr. neuroleptiká

  • lieky používané na liečbu srdcového zlyhávania, napr. betablokátory

  • lieky používané na liečbu vysokého tlaku krvi, napr. blokátory receptorov angiotenzínu II, ACE inhibítory a diuretiká

  • alfablokátory používané pri liečbe vysokého tlaku krvi a problémov s prostatou

  • ostatné lieky, o ktorých je známe, že vzájomne pôsobia s DICARTILOM, vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý znižuje zrážavosť krvi), perorálnych (ústami užívaných) antikoncepčných prípravkov, stiripentolu (lieku proti kŕčom na epilepsiu), cimetidínu (používaného na pálenie záhy a vredovú chorobu žalúdka), antacíd (prípravky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník alebo horčík) a bokepreviru (používaný na liečbu ochorenia pečene ako je hepatitída C)

  • amifostín (používaný pri liečbe rakoviny)

  • sildenafil (na erektilnú dysfunkciu pri impotencii)

  • dantrolén a baklofén (svalové relaxanciá, na uvoľnenie svalstva)

  • steroidy

  • voľnopredajný liek ľubovník bodkovaný


Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


Užívanie DICARTILU s jedlom a nápojmi

DICARTIL sa môže užívať kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla.


Grapefruitový džús

Nevypite viac ako jeden alebo dva poháre grapefruitového džúsu za deň, lebo veľké množstvo grapefruitového džúsu môže zmeniť účinky DICARTILU.


Alkohol

Počas užívania DICARTILU sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva alkoholu. Ďalšie informácie pozrite v časti 2 “Buďte zvlášť opatrný pri užívaní DICARTILU“.


Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte DICARTIL, ak ste tehotná, ak dojčíte, alebo ak sa pokúšate otehotnieť. Ženy v reprodukčnom veku musia počas užívania DICARTILU alebo akéhokoľvek lieku používať primerané antikoncepčné metódy. Skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

Neveďte vozidlo a nepoužívajte žiadne stroje, ak po užití tohto lieku pociťujete závrat.


3. AKO UŽÍVAŤ DICARTIL


Vždy užívajte DICARTIL presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.


Dospelí

Zvyčajná začiatočná dávka DICARTILU u dospelých je jedna 5 mg/10 mg tableta denne. V prípade potreby váš lekár môže zvýšiť dávku na 10 mg/10 mg tabletu DICARTILU denne.


DICARTIL sa má prehltnúť celý a zapiť vodou. Tablety sa môžu užiť kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla. Avšak pokúste sa užiť vašu tabletu každý deň v rovnakom čase.


Dodržujte rady svojho lekára týkajúce sa diéty, zvlášť diéty s obmedzením tukov, vyhýbajte sa fajčeniu a pravidelne cvičte.


Ak máte dojem, že účinok tabliet DICARTILU je priveľmi silný alebo priveľmi slabý, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


Deti a dospievajúci

Tento liek sa neodporúča pre deti a dospievajúcich.


Ak užijete viac DICARTILU,ako máte

Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet DICARTILU (viac ako vašu zvyčajnú dennú dávku), požiadajte o radu svojho lekára, alebo choďte do najbližšej nemocnice. Zoberte si so sebou všetky tablety, čo zostali a vnútorný obal s celou škatuľkou, aby mohli zamestnanci nemocnice ľahko zistiť, aký liek ste užili.


Ak zabudnete užiť DICARTIL

Ak zabudnete užiť dávku, užite len vašu nasledujúcu plánovanú dávku v správnom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.


Ak prestanete užívať DICARTIL

DICARTIL neprestaňte užívať, pokiaľ vám to nepovie váš lekár. Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo si želáte ukončiť vašu liečbu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY


Tak ako všetky lieky, aj DICARTIL môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.


Ak u vás nastane niektorý z nasledujúcich prípadov, prestaňte užívať DICARTIL a povedzte to okamžite svojmu lekárovi:


  • opuch tváre, jazyka a priedušnice, ktoré môžu spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní;

  • ak pociťujete akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú slabosť, svalovú citlivosť alebo bolesť vo svaloch a zároveň sa necítite dobre, alebo máte vysokú teplotu. (Veľmi zriedkavo táto kombinácia účinkov viedla k závažnému život ohrozujúcemu stavu nazývanému rabdomyolýza.)

Časté vedľajšie účinky (ovplyvňujúce menej ako 1 osobu z 10):


  • alergická reakcia

  • bolesť hlavy (zvlášť na začiatku liečby), závrat, pocit únavy, ospanlivosť

  • nepravidelné búšenie srdca, začervenanie

  • zápal nosových ciest, bolesť v hrdle, krvácanie z nosa

  • nutkanie na vracanie, bolesť brucha, problémy s trávením, zmenené črevné návyky (vrátane hnačky, zápchy a vetrov)

  • bolesť svalov a kĺbov, svalové kŕče a sťahy, bolesť chrbta, bolesť končatín, opuch ramien, rúk, nôh, kĺbov alebo chodidiel

  • zvýšenie hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku, naďalej starostlivo sledujte vašu hladinu cukru v krvi), zvýšená hladina kreatínkinázy v krvi, výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na to, že vaša pečeň nefunguje správne


Menej časté vedľajšie účinky (ovplyvňujúce 1 osobu zo 100):


  • hepatitída (zápal pečene)

  • nádcha, strata chuti do jedla, zníženie hladiny cukru vo vašej krvi (ak máte cukrovku, naďalej starostlivo sledujte vašu hladinu cukru v krvi), zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti

  • ťažkosti so spaním, nočné mory, zmeny nálady (vrátane úzkosti), depresia, tremor (tras), poškodenie senzorických nervov (znížená citlivosť) na rukách a nohách, strata pamäti

  • problémy so zrakom (vrátane dvojitého videnia), zahmlené videnie, zvonenie alebo bzučanie v ušiach

  • palpitácie (búšenie srdca), namáhavé dýchanie, mdloby, zvýšené potenie, nízky krvný tlak

  • sucho v ústach, zmeny vo vnímaní chuti, vracanie, grganie

  • strata vlasov, modriny alebo malé škvrny na koži, zmeny sfarbenia pokožky, znížená citlivosť kože na dotyk alebo bolesť, pocit mravčenia v prstoch a palcoch na nohách, kožná vyrážka, žihľavka alebo svrbenie

  • ťažkosti pri močení (vrátane nadmerného močenia v noci a zvýšenej frekvencie močenia), impotencia, zväčšenie prsných žliaz u mužov

  • pocit telesnej nepohody, svalová únava, pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka), bolesť, bolesť krku, bolesť na hrudi

  • pozitívna reakcia vyšetrenia moču na biele krvinky


Zriedkavé vedľajšie účinky (ovplyvňujúce menej ako 1 osobu z 1 000):


  • poruchy videnia

  • neočakávané alebo nepríjemné krvácanie

  • ťažký zápal svalov, veľmi silné svalové bolesti alebo kŕče, ktoré môžu veľmi zriedkavo viesť k rabdomyolýze (rozpadu svalových buniek) a abnormálnemu rozpadu svalov. Abnormálny rozpad svalov sa nie vždy zastaví, dokonca, aj keď ste prestali užívať DICARTIL, a to môže byť život ohrozujúce a viesť k problémom s obličkami.

  • znížený počet krvných doštičiek vo vašej krvi

  • ťažkosti s pečeňou (zožltnutie kože a očných bielok)

  • závažné kožné reakcie alergického pôvodu, začervenanie kože, pľuzgierovitá vyrážka, odlupovanie kože, ktoré sa môže rýchlo rozšíriť na celé telo a môže začať príznakmi podobnými chrípke sprevádzanými vysokou horúčkou

  • opuch v hlbokých vrstvách kože – vrátane opuchu pier, očných viečok a jazyka

  • zápal alebo opuch kostrových svalov, vyrážka s pľuzgierikmi, náhly, závažný, ohraničený opuch kože

  • zápal šliach, poškodenie šliach

  • zmätenosť


Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (ovplyvňujúce menej ako 1 osobu z 10 000):


  • alergická reakcia – príznaky môžu zahŕňať náhlu dýchavičnosť a bolesť na hrudníku alebo stuhnutosť, svrbenie očných viečok, tváre, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti s dýchaním, kolaps

  • gynekomastia (zväčšenie pŕs u mužov a žien)

  • znížený počet bielych krviniek vo vašej krvi

  • stuhnutosť svalov alebo zvýšené svalové napätie

  • nepravidelný srdcový rytmus, srdcový infarkt, zápal malých krvných ciev, bolesť žalúdka (gastritída)

  • zväčšenie ďasien, kašľanie

  • strata sluchu, zlyhanie pečene

  • fotosenzitivita (citlivosť kože na svetlo)


Ďalšie možné vedľajšie účinky:


  • sexuálne ťažkosti

  • depresia

  • problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo namáhavé dýchanie alebo horúčka

  • problémy striedania stuhnutosti, trasu a/alebo pohybové problémy

  • cukrovka. Riziko je vyššie, pokiaľ máte v krvi vysoké hladiny cukrov a tukov, trpíte nadváhou alebo máte vysoký krvný tlak. Váš lekár vás bude v priebehu liečby týmto liekom sledovať.


Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ DICARTIL


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.


Nepoužívajte DICARTIL po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri, papierovej škatuľke a fľaške. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.


Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE


Čo DICARTIL obsahuje


Liečivá v DICARTILE sú amlodipín a atorvastatín.

Tablety DICARTIL 5 mg/10 mg obsahujú 5 mg amlodipínu ako amlodipiniumbesilát a 10 mg atorvastatínu ako trihydrát vápenatej soli atorvastatínu.

Tablety DICARTIL10 mg/10 mg obsahujú 10 mg amlodipínu ako amlodipiniumbesilát a 10 mg atorvastatínu ako trihydrát vápenatej soli atorvastatínu.

Ďalšie zložky v tabletách DICARTIL sú: uhličitan vápenatý, sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob, polysorbát 80, hyprolóza, koloidný oxid kremičitý (bezvodý) a magnéziumstearát.


Filmotvorná obalová vrstva tabliet DICARTIL 5 mg/10 mg obsahuje: bielu Opadry II 85F28751 (polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3000, mastenec).


Filmotvorná obalová vrstva tabliet DICARTIL 10 mg/10 mg obsahuje: modrú Opadry II 85F10919 (polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), hlinitý lak indigokarmínu (E132), makrogol 3000, mastenec).


Ako vyzerá DICARTIL a obsah balenia


Tablety DICARTIL 5 mg/10 mg sú biele filmom obalené tablety oválneho tvaru označené ‘Pfizer‘ na jednej strane a “CDT 051“ na strane druhej.


Tablety DICARTIL 10 mg/10 mg sú modré filmom obalené tablety oválneho tvaru označené ‘Pfizer‘ na jednej strane a “CDT 101“ na strane druhej.


Tablety DICARTIL sú dostupné v blistrových baleniach obsahujúcich 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 alebo 200 tabliet alebo vo fľaškách s uzáverom s detskou poistkou, ktoré obsahujú 30 alebo 90 tabliet.


Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii


Pfizer Europe MA EEIG

Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ

Veľká Británia


Výrobca


Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstätte Freiburg

Mooswaldallee 1

79090 Freiburg

Nemecko


Tento liek je schválený v nasledujúcich členských štátoch EHS pod obchodným názvom DICARTIL:


Názov členského štátu

Názov lieku

Česká republika

Amlodipin/Atorvastatin Pfizer 5 mg/10 mg potahované tablety

Amlodipin/Atorvastatin Pfizer 10 mg/10 mg potahované tablety

Francúzsko

Amlodipine/Atorvastatine Pfizer 5 mg/10 mg comprimés pelliculés

Amlodipine/Atorvastatine Pfizer 10 mg/10 mg comprimés pelliculés

Maďarsko

DICARTIL 5 mg/10 mg filmtabletta

DICARTIL 10 mg/10 mg filmtabletta

Lotyšsko

Amlodipine/Atorvastatin Pfizer 5 mg/10 mg apvalkotās tabletes

Amlodipine/Atorvastatin Pfizer 10 mg/10 mg apvalkotās tabletes

Litva

Amlodipine/Atorvastatin Pfizer 5/10 mg plėvele dengtos tabletės

Amlodipine/Atorvastatin Pfizer 10/10 mg plėvele dengtos tabletės

Poľsko

Amlodipine/Atorvastatin Pfizer 5 mg/10 mg tabletki powlekane

Amlodipine/Atorvastatin Pfizer 10 mg/10 mg tabletki powlekane

Slovenská republika

DICARTIL 5 mg/10 mg filmom obalené tablety

DICARTIL 10 mg/10 mg filmom obalené tablety


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v júni 2014.

7



DICARTIL 5 mg/10 mg filmom obalené tablety

Súhrn údajov o lieku


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU


DICARTIL 5 mg/10 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU


Každá filmom obalená tableta obsahuje5 mg amlodipínu (ako amlodipiniumbesilát) a 10 mg atorvastatínu (ako trihydrát vápenatej soli atorvastatínu).


Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA


Filmom obalená tableta


Biele filmom obalené tablety oválneho tvaru s vyrazeným logom “Pfizer“ na jednej strane a CDT 051 na strane druhej.


4. KLINICKÉ ÚDAJE


4.1 Terapeutické indikácie


DICARTIL je indikovaný v prevencii kardiovaskulárnych príhod u hypertonických pacientov s tromi súbežne prítomnými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, s normálnymi až mierne zvýšenými hladinami cholesterolu, bez klinicky zjavnej ischemickej choroby srdca, kde sa v súhlase so súbežnými odporúčaniami pre liečbu považuje kombinované použitie amlodipínu a malej dávky atorvastatínu za vhodné (pozri časť 5.1).


DICARTIL sa má použiť, keď je odpoveď na diétu a ďalšie nefarmakologické opatrenia neadekvátna.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


DICARTIL je určený na perorálne použitie.


Obvyklá úvodná dávka je 5 mg/10 mg jedenkrát denne.


Ak sa zistí, že u pacienta je potrebné väčšie zníženie krvného tlaku, môže sa podávať 10 mg/10 mg jedenkrát denne.


Dávky sa môžu užiť kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.


DICARTIL sa môže používať buď samotný alebo v kombinácii s antihypertenzívami, ale nesmie sa použiť v kombinácii s iným blokátorom kalciového kanála alebo s iným statínom.


Kombinácii DICARTILU a fibrátov sa treba vyhnúť (pozri časti 4.4 a 4.5).


Pacienti s renálnou insuficienciou: U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 4.4. a časť 5.2).


Pacienti s poruchou funkcie pečene: DICARTIL je kontraindikovaný u pacientov s akútnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).


Deti/dospievajúci:Bezpečnosť a účinnosť DICARTILU nebola u detí a dospievajúcich stanovená. Z tohto dôvodu sa použitie u týchto skupín obyvateľstva neodporúča.


Starší pacienti: u starších pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).


Použitie v kombinácii s inými liekmi

Ak sa používa súbežne s cyklosporínom, dávka atorvastatínu nesmie prekročiť 10 mg (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).


4.3 Kontraindikácie


DICARTIL je kontraindikovaný u pacientov:

  • ktorí majú precitlivenosť na dihydropyridíny, na liečivá amlodipín a atorvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok;

  • ktorí majú aktívne ochorenie pečene alebo neobjasnené pretrvávajúce zvýšenie sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt;

  • počas gravidity, v období dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6);

  • v kombinácii s itrakonazolom, ketokonazolom a telitromycínom (pozri časť 4.5).

  • ktorí majú závažnú hypotenziu

  • ktorí majú šok (vrátane kardiogénneho šoku)

  • ktorí majú obštrukciu ejekčnej časti ľavej komory (napr. aortálnu stenózu závažného stupňa)

  • ktorí majú hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Vplyv na pečeň:Pečeňové testy sa majú urobiť pred začiatkom liečby, pravidelne počas liečby a pacientom, u ktorých sa objavia akékoľvek znaky alebo príznaky ukazujúce na poruchu funcie pečene. V prípade zvýšených hladín transamináz sa má pacient sledovať až do momentu, kým sa abnormality neupravia.


Ak zvýšenie ALT alebo AST o viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN) pretrváva, liečba sa má prerušiť.


Kvôli atorvastatínovej zložke sa má DICARTIL používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú značné množstvo alkoholu, u pacientov s poruchou funkcie pečene, a/alebo ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene.


Vplyv na kostrové svalstvo: Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG‑CoA reduktázy, môže postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu v zriedkavých prípadoch ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, ktorá je charakterizovaná výrazným zvýšením hodnôt CK (> 10‑krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, a ktorá môže viesť ku zlyhaniu obličiek a v zriedkavých prípadoch môže skončiť fatálne.


Pravidelná kontrola hladín CK alebo iných svalových enzýmov sa neodporúča u asymptomatických pacientov liečených statínmi. Monitorovanie CK sa odporúča pred začatím akejkoľvek liečby statínmi a počas liečby statínom u pacientov s predisponujúcimi faktormi pre rabdomyolýzu a u tých, ktorí majú svalové príznaky (pozri nižšie).


Pred liečbou

DICARTIL sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predisponujúcimi faktormi pre rabdomyolýzu. Hodnoty kreatínkinázy (CK) sa majú vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch/situáciách:

  • renálne poškodenie;

  • hypotyreóza;

  • výskyt dedičných svalových porúch/ochorení v osobnej alebo rodinnej anamnéze;

  • pozitívna anamnéza výskytu svalovej toxicity v súvislosti so statínmi alebo fibrátmi v minulosti;

  • pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho množstva alkoholu.

  • u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy

  • situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane genetických podskupín (pozri časť 5.2)


V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie.


Ak sú hodnoty CK na začiatku sledovania signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), liečba sa nemá začať.


Stanovenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá stanoviť po namáhavom cvičení alebo v prípade prítomnosti akejkoľvek hodnovernej alternatívnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu výsledkov. Ak sú hodnoty CK na začiatku sledovania signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), musia sa jej hodnoty systematicky opäť stanoviť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.


Počas liečby

  • Pacienti musia byť požiadaní, aby okamžite hlásili nevysvetlené bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak sú sprevádzané nevoľnosťou alebo horúčkou.


  • Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta s DICARTILOM, musia sa stanoviť jeho hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), liečba sa musí ukončiť.


  • Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú každodenné ťažkosti, dokonca aj keď sú hodnoty CK zvýšené na 5 x ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.


  • Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie DICARTILU pri najmenších dávkach s prísnym monitorovaním.


  • Liečba DICARTILOM sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CK (> 10‑krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.


Amlodipín nemá vplyv na laboratórne parametre.


Súbežná liečba s inými liekmi


Podobne, ako v prípade ďalších liekov zo skupiny statínov, je riziko rabdomyolýzy zvýšené, keď sa DICARTIL podáva súbežne s niektorými liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú: silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súbežnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, bokepreviru, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.


Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady imunitne sprostredkovanej nekrotizujúcej myopatie (IMNM) počas alebo po liečbe so statínmi, vrátane atorvastatínu. IMNM je klinicky charakterizovaná proximálnou svalovou slabosťou a zvýšenou hladinou kreatínkinázy v sére, ktoré pretrvávajú napriek prerušeniu liečby statínmi.


V prípadoch, kde je súbežné podávanie týchto liekov s DICARTILOM nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov(pozri časť 4.5).


Kombinácia atorvastatínu s kyselinou fusidovou sa neodporúča. Počas liečby kyselinou fusidovou môže byť vhodné dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).


Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL):

V “post‑hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).


Intersticiálne ochorenie pľúc:Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.


Diabetes Mellitus:Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať úroveň hyperhyperglykémie, pri ktorej je potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (s hladinami glykémie nalačno medzi 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m², zvýšenými triglyceridmi, hypertenziou) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.


4.5 Liekové a iné interakcie


Interakcie súvisiace s kombinovaným liekom

Údaje zo štúdie zaoberajúcej sa liekovou interakciou pri použití 10 mg amlodipínu a 80 mg atorvastatínu u zdravých jedincov naznačujú, že farmakokinetika amlodipínu sa nemení, keď sa lieky podávajú súbežne. Nebol pozorovaný žiaden vplyv amlodipínu na Cmaxatorvastatínu, ale AUC atorvastatínu sa v prítomnosti amlodipínu zvýšila o 18 % (IC90 %[109 – 127 %]).


S DICARTILOM a inými liekmi neboli vykonané žiadne štúdie zaoberajúce sa liekovými interakciami, hoci štúdie boli vykonané s atorvastatínom a amlodipínom samostatne, ako je to popísané dole:


Interakcie súvisiace s amlodipínom


Neodporúčaná kombinácia


Dantrolén (infúzia): u zvierat sú konzistentne pozorované prípady fatálnej fibrilácie komôr, keď sa verapamil a dantrolén podajú intravenózne.

Na základe extrapolácie sa má kombinácii amlodipínu a dantrolénu vyhnúť (pozri časť 4.4).


Kombinácie vyžadujúce opatrnosť


Baklofén: zvýšenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie arteriálneho tlaku a úprava dávky antihypertenzíva, ak je to potrebné.


Induktory CYP3A4(antikonvulzíva, ako sú karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidon, rifampicín): riziko zníženia plazmatických hladín blokátorov kalciového kanála v dôsledku zvýšenia pečeňového metabolizmu týmito induktormi. Má sa vykonávať klinické monitorovanie. Úprava dávky amlodipínu počas liečby týmito induktormi a neskôr vysadenie, ak je to potrebné.


Kombinácie, ktoré treba zvážiť


Alfa‑1‑blokátory v urológii (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín, terazosín): zvýšenie hypotenzívneho účinku. Riziko závažnej ortostatickej hypotenzie.


Amifostín: zvýšenie hypotenzívneho účinku ako prídavného nežiaduceho účinku.


Imipramínové antidepresíva, neuroleptiká: zvýšený antihypertenzný účinok a riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).


Betablokátory pri zlyhávaní srdca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): riziko hypotenzie a srdcového zlyhania u pacientov s latentným alebo nekontrolovaným srdcovým zlyhávaním (in vitronegatívny inotropný účinok dihydropyridínov, odlišný v závislosti od lieku, ktorý môže prispievať k negatívnemu inotropnému účinku betablokátorov). Prítomnosť liečby betablokátorom môže minimalizovať reflexnú reakciu sympatika, ktorá sa môže objaviť v prípade nadmernej hemodynamickej odozvy.


Kortikosteroid, tetrakozaktid: zníženie antihypertenzného účinku (zadržiavanie vody a sodíka ako účinok kortikosteroidov).


Iné antihypertenzíva: súbežné použitie amlodipínu s iným antihypertenzívom (betablokátorom, blokátorom angiotenzín II receptorov, diuretikom, ACE inhibítorom) môže zvýšiť hypotenzívny účinok amlodipínu. Liečbu trinitrátmi, nitrátmi alebo inými vazodilatátormi je potrebné starostlivo zvážiť.


Sildenafil: jedna dávka 100 mg sildenafilu u pacientov s esenciálnou hypertenziou nemala žiadny vplyv na farmakokinetické parametre amlodipínu. Keď sa amlodipín a sildenafil použili v kombinácii, každý z nich nezávisle uplatnil svoj vlastný antihypertenzný účinok.


V interakčných štúdiách sa taktiež ukázalo, že cimetidín, atorvastatín, soli s obsahom hliníka/horčíka a digoxín neovplyvnili farmakokinetiku amlodipínu.


Vplyv súbežne podávaných liekov na atorvastatín


Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1. Konkomitantné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov, môže viesť ku zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže zvýšiť pri konkomitantnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).


Inhibítory CYP3A4


Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné informácie). Súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa súbežnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).


Stredne silné inhibítory: CYP3A4(napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodaronu alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodaron ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súbežné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínom. Preto sa pri súbežnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť nižšiamaximálna dávka atorvastatínua odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávky inhibítora.


Induktory CYP3A4


Súbežnépodávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súbežné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podanírifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu.Účinokrifampínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.


Inhibítory transportných proteínov


Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je známy. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).


Gemfibrozil / fibráty


Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri konkomitantnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).


Ezetimib


Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súbežnom použití ezemitibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.


Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (asi o 25 %) pri súbežnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súbežnom podávaní atorvastatínu s kolestipolom než pri podávaní každého lieku samostatne.


Kyselina fusidová


Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súbežným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.


Vplyv atorvastatínu na súbežne podávané lieky


Digoxín


Pri súbežnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.


Perorálne kontraceptíva


Súbežnépodávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.


Warfarín


V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu warfarínom, súbežné užívanie atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi o 1,7 sekundy protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Akonáhle je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.


Tabuľka 1: Vplyv súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu


Súbežne podávaný liek a dávkovacia schéma

Atorvastatín


Dávka (mg)

Zmena AUC&

Klinické odporúčanie#

tipranavir 500 mg BID/ ritonavir 200 mg BID, 8 dní (14. až 21 deň)

40 mg na 1. deň, 10 mg na 20. deň

9,4‑násobok

V prípadoch, kde súbežné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, neprekročte 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.

cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka

10 mg OD počas 28 dní

8,7‑násobok

lopinavir 400 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní

20 mg OD počas 4 dní

5,9‑násobok

Žiadne osobitné odporúčania. DICARTIL obsahuje 10 mg atorvastatínu.

klaritromycín 500 mg BID, 9 dní

80 mg OD počas 8 dní

4,4‑násobok

sachinavir 400 mg BID/ ritonavir (300 mg BID od 5. ‑ 7. dňa, zvýšenie na 400 mg BID na 8. deň), 5. ‑ 18. deň, 30 min po dávke atorvastatínu

40 mg OD počas 4 dní

3,9‑násobok

Žiadne osobitné odporúčania. DICARTIL obsahuje 10 mg atorvastatínu.

darunavir 300 mg BID/

ritonavir 100 mg BID, 9 dní

10 mg OD počas 4 dní

3,3‑násobok

itrakonazol 200 mg OD, 4 dni

40 mg SD

3,3‑násobok

fosamprenavir 700 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní

10 mg OD počas 4 dní

2,5‑násobok

fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 dní

10 mg OD počas 4 dní

2,3‑násobok

nelfinavir 1 250 mg BID, 14 dní

10 mg OD počas 28 dní

1,7‑násobok^

Žiadne osobitné odporúčania


grapefruitová šťava, 240 ml OD *

40 mg, SD

37 %

Súbežný príjem veľkých množstiev grapefruitovej šťavy a atorvastatínu sa neodporúča.

diltiazem 240 mg OD, 28 dní

40 mg, SD

51 %

Po začatí liečby diltiazemom alebo po úprave dávky diltiazemu sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

erytromycín 500 mg QID, 7 dní

10 mg, SD

33 %^

Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.

amlodipín 10 mg, jednorazová dávka

80 mg, SD

18 %

Žiadne osobitné odporúčania.

cimetidín 300 mg QID, 2 týždne

10 mg OD počas 4 týždňov

↓ menej ako 1 %^

Žiadne osobitné odporúčania.

antacidová suspenzia hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého, 30 ml QID, 2 týždne

10 mg OD počas 4 týždňov

35 %^

Žiadne osobitné odporúčania.

efavirenz 600 mg OD, 14 dní

10 mg počas 3 dní

41 %

Žiadne osobitné odporúčania.

rifampín 600 mg OD, 7 dní (podávaný súbežne)

40 mg, SD

30 %

Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa simultánne súbežné podávanie atorvastatínu s rifampínom spolu s klinickým monitorovaním

rifampín 600 mg OD, 5 dní (samostatné dávky)

40 mg, SD

80 %

gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní

40 mg, SD

35 %

Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.

fenofibrát 160 mg OD, 7 dní

40 mg, SD

3 %

Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.

bokeprevir 800 mg TID,

7 dní


40 mg, SD

2,3‑násobok

Odporúča sa nižšia začiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.

Dávka atorvastatínu nesmie prekročiť dennú dávku 20 mg počas súbežného podávania bokepreviru.


& Údaje uvedené akox -násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1‑násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahujejednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5‑násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu

Zvýšenie sa označuje ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; TID (ter in die) = trikrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne


Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov


Atorvastatín a dávkovacia schéma

Súbežne podávaný liek

Liek/Dávka (mg)

Zmena v AUC&

Klinické odporúčanie

80 mg OD počas 10 dní

digoxín 0,25 mg OD, 20 dní

15 %

Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.

40 mg OD počas 22 dní

perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace

- noretindrón 1 mg

- etinylestradiol 35 µg

28 %

19 %

Žiadne osobitné odporúčania.

80 mg OD počas 15 dní

* fenazón, 600 mg, SD

3 %

Žiadne osobitné odporúčania.


& Údaje uvedené ako% zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena)

* Súbežné podávanieopakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetekovateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka


4.6 Fertilita, gravidita a laktácia


DICARTIL je kontraindikovaný počas gravidity a počas laktácie.


Ženy v reprodukčnom veku


Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.3).


Gravidita


Bezpečnosť u gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom HMG‑CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu (pozri časť 5.3).


Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa DICARTIL nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba s DICARTILOM sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).


V prípade zistenia tehotenstva počas liečby, DICARTIL sa musí ihneď vysadiť.


Laktácia


Nie je známe, či sa amlodipín alebo atorvastatín (a jeho metabolity) vylučujú do ľudského mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducichreakcií nesmú ženy užívajúce DICARTIL dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).


Fertilita


V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Neuskutočnila sa žiadna štúdia za účelom stanovenia účinku DICARTILU na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.


Atorvastatínová zložka DICARTILU má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.


Avšak na základe farmakodynamických vlastností amlodipínovej zložky DICARTILU je potrebné vziať do úvahy možný výskyt závratov počas vedenia motorového vozidla alebo obsluhovania strojov (pozri časť 4.8).


4.8 Nežiaduce účinky


Bezpečnosť DICARTILU sa vyhodnotila v dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách u 1 092 pacientov liečených súbežne na hypertenziu a dyslipidémiu. V klinických štúdiách s DICARTILOM sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky špecifické pre túto kombináciu. Nežiaduce účinky sa obmedzovali na tie, ktoré boli hlásené v prípade amlodipínu a/alebo atorvastatínu v minulosti (pozri doleuvedené príslušné tabuľky s nežiaducimi účinkami).


V kontrolovaných klinických skúšaniach sa žiadalo prerušenie liečby v dôsledku klinických nežiaducich účinkov alebo abnormálnych laboratórnych výsledkov len u 5,1 % pacientov liečených oboma, amlodipínom aj atorvastatínom, v porovnaní so 4,0 % pacientov, ktorí dostávali placebo.


Nasledujúce nežiaduce účinky sú zatriedené v súlade s MedDRA terminológiou do systémových orgánových tried s vyjadrením frekvencie, a to zvlášť pre amlodipín a atorvastatín.

Veľmi časté: ( 1/10), časté: ( 1/100 až 1/10), menej časté: ( 1/1 000 až 1/100), zriedkavé: ( 1/10 000 až 1/1 000), veľmi zriedkavé: ( 1/10 000), neznáme (nemôžu byť určené z dostupných údajov).


MedDRA

Trieda orgánových systémov

Nežiaduce účinky

Frekvencia

amlodipín

atorvastatín

Infekcie a nákazy

nazofaryngitída

-

Časté

Poruchy krvi a lymfatického systému

leukopénia

Veľmi zriedkavé

-

trombocytopénia

Veľmi zriedkavé

Zriedkavé

Poruchy imunitného systému

alergická reakcia

Veľmi zriedkavé

Časté

anafylaxia

-

Veľmi zriedkavé

Poruchy metabolizmu a výživy

hypoglykémia

-

Menej časté

hyperglykémia*

Veľmi zriedkavé

Časté

zvýšenie telesnej hmotnosti

Menej časté

Menej časté

zníženie telesnej hmotnosti

Menej časté

-

anorexia

-

Menej časté

Psychické poruchy

insomnia

Menej časté

Menej časté

zmeny nálady (vrátane úzkosti)

Menej časté

-

nočná mora

-

Menej časté

depresia

Menej časté

Neznáme

zmätenosť

Zriedkavé

-

Poruchy nervového systému

somnolencia

Časté

-

závraty

Časté

Menej časté

bolesť hlavy (zvlášť na začiatku liečby)

Časté

Časté

tremor

Menej časté

-

hypoestézia, parestézia

Menej časté

Menej časté

hypertónia

Veľmi zriedkavé

-

periférna neuropatia

Veľmi zriedkavé

Zriedkavé

amnézia

-

Menej časté

porucha chuti

Menej časté

Menej časté

extrapyramídový syndróm

Neznáme

-

Poruchy oka

zahmlené videnie

-

Menej časté

poruchy zraku (vrátane diplopie)

Menej časté

Zriedkavé

Poruchy ucha a labyrintu

tinnitus

Menej časté

Menej časté

strata sluchu

-

Veľmi zriedkavé

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

palpitácie

Menej časté

-

synkopa

Menej časté

-

anginózna bolesť

Zriedkavé

-

infarkt myokardu

Veľmi zriedkavé

-

arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a fibrilácie predsiení)

Veľmi zriedkavé

-

Poruchy ciev

začervenanie

Časté

-

hypotenzia

Menej časté

-

vaskulitída

Veľmi zriedkavé

-

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

faryngolaryngálna bolesť

-

Časté

epistaxa

-

Časté

dyspnoe

Menej časté

-

rinitída

Menej časté

-

kašľanie

Veľmi zriedkavé

-

intersticiálne ochorenie pľúc, zvlášť pri dlhodobej liečbe

-

Neznáme

Poruchy gastrointestinálneho traktu

gingiválna hyperplázia

Veľmi zriedkavé

-

nauzea

Časté

Časté

bolesť v hornej a dolnej časti brucha

Časté

Menej časté

vracanie

Menej časté

Menej časté

dyspepsia

Menej časté

Časté

porucha činnosti čriev (vrátane hnačky a zápchy)

Menej časté

-

sucho v ústach

Menej časté

-

dysgeúzia

Menej časté

-

hnačka, zápcha, plynatosť

-

Časté

gastritída

Veľmi zriedkavé

-

pankreatitída

Veľmi zriedkavé

Menej časté

grganie

-

Menej časté

Poruchy pečene a žlčových ciest

hepatitída

Veľmi zriedkavé

Menej časté

cholestáza

-

Zriedkavé

zlyhanie pečene

-

Veľmi zriedkavé

Poruchy kože a podkožného tkaniva

bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému

Veľmi zriedkavé

Zriedkavé

Quinckeho edém

Veľmi zriedkavé

-

multiformný erytém

Veľmi zriedkavé

-

alopécia

Menej časté

Menej časté

purpura

Menej časté

-

zmeny sfarbenia pokožky

Menej časté

-

pruritus

Menej časté

Menej časté

vyrážka

Menej časté

Menej časté

hyperhidróza

Menej časté

-

exantém

Menej časté

-

žihľavka

Veľmi zriedkavé

Menej časté

angioneurotický edém

Veľmi zriedkavé

Zriedkavé

exfoliatívna dermatitída

Veľmi zriedkavé

-

fotosenzitivita

Veľmi zriedkavé

-

Stevensov‑Johnsonov syndróm

Veľmi zriedkavé

Zriedkavé

Toxic epidermal necrolysistoxická epidermálna nekrolýza

-

Zriedkavé

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

opuch kĺbov (vrátane opuchu členkov)

Časté

Časté

artralgia, myalgia (pozri časť 4.4)

Menej časté

Časté

svalové kŕče, svalové spazmy

Menej časté

Časté

bolesť chrbta

Menej časté

Časté

svalová únava

-

Menej časté

bolesť krku

-

Menej časté

bolesť končatín

-

Časté

myozitída (pozri časť 4.4)

-

Zriedkavé

rabdomyolýza, myopatia (pozri časť 4.4)

-

Zriedkavé

tendinopatia, v zriedkavých prípadoch ruptúra šľachy

-

Zriedkavé

imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia


Neznáme

Poruchy obličiek a močových ciest

ťažkosti pri močení, nočné močenie, zvýšená frekvencia močenia

Menej časté

-

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

impotencia

Menej časté

Menej časté

gynekomastia

Menej časté

Veľmi zriedkavé

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

edém, periférny edém

Časté

Menej časté

únava

Časté

Menej časté

bolesť na hrudi

Menej časté

Menej časté

asténia

Menej časté

Menej časté

bolesť

Menej časté

-

celková nevoľnosť

Menej časté

Menej časté

pyrexia

-

Menej časté

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

zvýšenie pečeňových enzýmov ALT, AST (väčšinou spojené s cholestázou)

Veľmi zriedkavé

Časté

zvýšené hodnoty CK v krvi (pozri časť 4.4)

-

Časté

pozitívny nález bielych krviniek v moči

-

Menej časté

* Pri použití niektorých statínov boli hlásené prípady diabetes mellitus: frekvencia výskytu závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glukóza na lačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).


4.9 Predávkovanie


Neexistujú žiadne informácie týkajúce sa predávkovania DICARTILOM u ľudí.


Amlodipín

V prípade amlodipínu sú skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí obmedzené.

Veľké predávkovanie môže viesť k excesívnej periférnej vazodilatácii s následnou výraznou a pravdepodobne pretrvávajúcou systémovou hypotenziou. Akákoľvek hypotenzia v dôsledku predávkovania amlodipínom si vyžaduje monitorovanie na kardiologickej jednotke intenzívnej starostlivosti. Vazokonstrikčne pôsobiaca látka môže pomôcť pri obnovení cievneho tonusu a tlaku krvi. Amlodipín nie je dialyzovateľný.


Atorvastatín

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby zaviesť podpornú liečbu. Musia sa vykonať pečeňové testy a musia byť monitorované hodnoty CK v sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, nedá sa očakávať, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG‑CoA reduktázy, iné kombinácie (atorvastatín a amlodipín), ATC kód: C10BX03


DICARTIL má duálny mechanizmus účinku; účinok amlodipínu ako kalciového antagonistu dihydropyridínového typu (kalciový antagonista alebo blokátor pomalých kanálov) a atorvastatínu ako inhibítora HMG‑CoA reduktázy. Amlodipínová zložka DICARTILU inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkej svaloviny ciev a do srdcového svalu. Atorvastatínová zložka DICARTILU je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy, teda enzýmu, ktorý katalyzuje premenu 3‑hydroxy‑3‑metyl‑glutaryl‑koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu.


V prípade DICARTILU nebola pozorovaná žiadna zmena účinku amlodipínu na systolický tlak krvi v porovnaní so samotným amlodipínom.


Rovnako, v prípade DICARTILU nebola pozorovaná žiadna zmena účinku atorvastatínu na LDL‑C v porovnaní so samotným atorvastatínom.


Štúdia ASCOT (“The Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial“)je randomizovaná štúdia s 2 x 2 faktoriálnym dizajnom porovnávajúca 2 antihypertenzné režimy celkovo u 19 257 pacientov (rameno zamerané na zníženie tlaku krvi – ASCOT‑BPLA), ako aj účinok pridania 10 mg atorvastatínu v porovnaní s placebom u 10 305 pacientov (rameno zamerané na zníženie hladiny lipidov – ASCOT‑LLA) na fatálne a nefatálne koronárne príhody:


Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne koronárne príhody sa posudzoval v randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii (ASCOT‑LLA) u 10 305 hypertenzných pacientov vo veku 40 – 79 rokov bez predošlého infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinou celkového cholesterolu TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z nasledujúcich vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek (³ 55 rokov), fajčenie, diabetes mellitus, pozitívna anamnéza predčasného výskytu ICHS u prvostupňových príbuzných, TC: HDL ³ 6, ochorenie periférnych ciev, hypertrofia ľavej komory, cievna mozgová príhoda v minulosti, špecifické abnormality na EKG, proteinúria/albuminúria.

Pacienti boli liečení antihypertenznými režimami založenými na terapii s amlodipínom (5 ‑ 10 mg) alebo atenololom (50 – 100 mg). Za účelom ďalšieho dosiahnutia cieľového tlaku krvi (TK) (< 140/90 mmHg pre nediabetických pacientov, < 130/80 mmHg pre diabetických pacientov) sa mohol pridať perindopril (4 – 8 mg) ku skupine s amlodipínom a bendroflumetiazid draselný (1,25 – 2,5 mg) ku skupine s atenololom. Tretiu líniu liečby v oboch ramenách predstavoval doxazosín XL (4 – 8 mg). V skupine s atorvastatínom bolo 5 168 pacientov (2 584 pacientov dostávalo amlodipín a 2 584 pacientov dostávalo atenolol) a v skupine s placebom 5 137 pacientov (2 554 pacientov dostávalo amlodipín a 2 583 pacientov dostávalo atenolol).


Kombinácia amlodipínu s atorvastatínom viedla k významnému zníženiu rizika v primárne sledovanom koncovom parametri zloženom z fatálnej ICHS a nefatálneho IM o:


  • 53 % (95 % interval spoľahlivosti 31 % až 68 %, p < 0,0001) v porovnaní s amlodipínom + placebom,


  • 39 % (95 % interval spoľahlivosti 8 % až 59 %, p < 0,016) v porovnaní s atenololom + atorvastatínom.


Tlak krvi sa významne znížil v oboch liečebných režimoch a významne viac v amlodipínovom režime s atorvastatínom ako v atenololovom režime s atorvastatínom (‑26,5/‑15,6 mmHg voči ‑24,7/‑13,6 mmHg). Hodnoty p rozdielov medzi dvoma skupinami boli 0,0036 (pre STK) a < 0,0001 (pre DTK).


Štúdia ALLHAT (“The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“):

Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia s názvom “Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“ (ALLHAT) bola vykonaná za účelom porovnania účinkov amlodipínu alebo lizinoprilu s chlórtalidonom ako prvolíniových terapeutických možností u pacientov s miernou alebo stredne závažnou hypertenziou.


Celkovo 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných do skupín a sledovaných počas priemerne 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor ICHS vrátane: infarktu myokardu alebo náhlej cievnej mozgovej príhody v minulosti (> 6 mesiacov pred zaradením do štúdie) alebo zdokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes mellitus 2. typu (36,1 %), HDL‑C < 35 mg/dl (11,6 %),hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú elektrokardiogramom alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie v súčasnosti (21,9 %).


Primárne sledovaný koncový parameter bol zložený z fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. 11,3 % pacientov v amlodipínovej skupine dosiahlo primárne sledovaný koncový parameter v porovnaní s 11,5 % pacientov z chlórtalidonovej skupiny (relatívne riziko RR 0,98; 95 % CI [0,90 – 1,07] p = 0,65).

Spomedzi sekundárnych sledovaných parametrov:

  • úroveň mortality z akejkoľvek príčiny bola 17,3 % v chlórtalidonovej skupine a 16,8 % v amlodipínovej skupine (amlodipín verzus chlórtalidon RR 0,96; 95 % CI [0,89 ‑ 1,02] p = 0,20);

  • incidencia zlyhania srdca (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho koncového parametra) bola signifikantne vyššia v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidonovou skupinou (10,2 % vs 7,7 %; RR 1,38; 95 % CI [1,25 – 1,52] p < 0,001).


Štúdia nepreukázala superioritu žiadneho lieku vzhľadom na primárne sledovaný koncový parameter; analýza výsledkov vykonaná a posterioriukázala, že amlodipín znižuje primárne sledovaný koncový parameter – fatálnu ICHS a nefatálne infarkty myokardu, ako aj sekundárne sledovaný koncový parameter – mortalitu každej príčiny v podobnom rozsahu ako chlórtalidon.


V štúdii SPARCL (“Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu“)sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL‑C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.


Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.


V “post‑hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.


  • Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 – 9,82).


  • Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.


V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Údaje o DICARTILE

Po perorálnom podaní boli pozorované dve rôzne maximálne plazmatické koncentrácie. Prvú v priebehu 1 až 2 hodín od podania možno pripísať atorvastatínu, druhú medzi 6 a 12 hodinami po podaní možno pripísať amlodipínu. Miera a rozsah absorpcie (biologická dostupnosť) amlodipínu a atorvastatínu z DICARTILU sa signifikantne nelíšia od biologickej dostupnosti amlodipínu a atorvastatínu pri súbežnom podávaní tabliet amlodipínu a atorvastatínu.


Príjem potravy nemal vplyv na biologickú dostupnosť amlodipínu z DICARTILU. Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie atorvastatínu z DICARTILU o približne 32 % a rozsah absorpcie o 11 %, podobné zníženie plazmatických koncentrácií bolo pozorované aj pri atorvastatíne (samotnom), ak boli tieto parametre posudzované pomocou Cmaxa AUC, bez zníženia jeho účinku na LDL‑C u pacientov po najedení (pozri nižšie).


Údaje o amlodipíne


Absorpcia

Po perorálnom podávaní terapeutických dávok amlodipínu samotného sa vrcholové plazmatické koncentrácie v dôsledku absorpcie dosiahnu medzi 6 ‑ 12 hodinami po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje v rozmedzí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená súbežným príjmom jedla.


Distribúcia

In vitroštúdie s amlodipínom ukázali, že u hypertonických pacientov je približne 97,5 % cirkulujúceho lieku naviazaného na plazmatické bielkoviny.


Biotransformácia

Amlodipín sa extenzívne (asi 90 %) metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity.


Eliminácia

Eliminácia amlodipínu z plazmy je dvojfázová, pričom terminálny eliminačný polčas je asi 30 – 50 hodín. Ustálený stav plazmatických hladín sa dosiahne po 7 – 8 po sebe nasledujúcich dňoch podávania. 10 % materskej zlúčeniny amlodipínu a 60 % metabolitov amlodipínu sa vylučuje močom.


Údaje o atorvastatíne


Absorpcia

Atorvastatín sa rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do

1–2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu (materského liečiva) je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“ metabolizmu v pečeni. Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie o približne 25 % a rozsah absorpcie o 9 %, zníženie LDL‑C je podobné, či sa atorvastatín podáva s jedlom alebo bez jedla, ak boli tieto parametre posudzované pomocou Cmaxa AUC. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú nižšie (približne 30 % pre Cmaxa AUC)po večernom podaní lieku v porovnaní s ranným. Avšak zníženie LDL‑C je rovnaké bez ohľadu na to, kedy počas dňa sa liek podá.


Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 litrov. Atorvastatín sa viaže 95 % na plazmatické bielkoviny.


Metabolizmus

Atorvastatín sa extenzívne metabolizuje na orto‑ a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. In vitroinhibícia HMG‑CoA reduktázy orto‑ a parahydroxylovými metabolitmi je ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.


Eliminácia

Atorvastatín a jeho metabolity sa primárne vylučujú žlčou po hepatálnom a/alebo extrahepatálnom metabolizme. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerná hodnota eliminačného polčasu atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 hodín, ale polčas inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodín v dôsledku prispenia aktívnych metabolitov. Po perorálnom podaní sa menej ako 2 % dávky atorvastatínu objavia v moči.


Údaje o použití amlodipínu a atorvastatínu u špeciálnych skupín pacientov


Starší ľudia: Čas po dosiahnutie vrcholovej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.


Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú vyššie (približne o 40 % v prípade Cmaxa o 30 % v prípade AUC) u zdravých starších jedincov (vek 65 rokov)ako u mladých dospelých osôb. Klinické údaje naznačujú väčší stupeň zníženia LDL cholesterolu pri akejkoľvek dávke atorvastatínu u populácie starších ľudí v porovnaní s mladšími dospelými osobami (pozri časť 4.4).


Deti:Farmakokinetické údaje u detskej populácie nie sú k dispozícii.


Pohlavie:Koncentrácie atorvastatínu u žien sa líšia (približne o 20 % vyššie Cmaxa o 10 % nižšia hodnota AUC) od koncentrácií u mužov. Tieto rozdiely neboli klinicky významné a nemali za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.


Renálna insuficiencia:Porucha funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetiku amlodipínu. Amlodipín nie je dialyzovateľný. Preto pacienti so zlyhávaním obličiek môžu dostať zvyčajnú úvodnú dávku amlodipínu.


V štúdiách s atorvastatínom nemalo ochorenie obličiek vplyv na plazmatické koncentrácie alebo na zníženie LDL‑C atorvastatínu, a teda úprava dávky atorvastatínu u pacientov s renálnou dysfunkciou nie je potrebná.


Pečeňová insuficiencia:Pacienti s pečeňovou insuficienciou majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC o približne 40 % – 60 %. Stredne závažná až závažná pečeňová dysfunkcia u pacientov nemá vplyv na terapeutickú odpoveď na atorvastatín, ale expozícia pôsobeniu lieku je výrazne zvýšená. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú výrazne zvýšené (asi 16‑násobne v prípade Cmaxa asi 11‑násobne v prípade AUC) u pacientov s chronickou alkoholickou poruchou pečene (“Child‑Pugh B“).


Polymorfizmus SLOC1B1:Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG‑CoA reduktázy, vrátane atorvastatínu,hepatocytom, sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4‑násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné dôsledky pre účinnosť nie sú známe.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Neuskutočnili sa žiadne predklinické štúdie s fixnou dávkou amlodipínu a atorvastatínu. Predklinické údaje s amlodipínom získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V reprodukčných toxikologických štúdiách s amlodipínom sa u potkanov pozorovalo predĺženie pôrodu a vyššia perinatálna mortalita.


Atorvastatín nebol u potkanov ani genotoxický (in vitroa in vivo), ani karcinogénny. V dvojročnej štúdii u myší stúpla incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc pri použití maximálnej dávky, v prípade ktorej bola systémová expozícia 6 až 11‑násobne vyššia ako systémová expozícia po podaní maximálnej dávky u ľudí na základe AUC (0 – 24). Zo štúdií na zvieratách existuje dôkaz, že inhibítory HMG‑CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí a plodov. Počas expozície potkaních matiek atorvastatínom v dávkach vyšších ako 20 mg/kg/deň (klinická systémová expozícia) bol vývoj potomstva potkanov oneskorený a skrátilo sa ich postnatálne prežívanie. Koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v mlieku potkaních matiek bola približne rovnaká ako v ich plazme. Atorvastatín nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov pri dávkach až do 175 mg/kg/deň a samíc až do 225 mg/kg/deň a nebol teratogénny.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok


DICARTIL obsahuje nasledujúce pomocné látky:


Jadro:

uhličitan vápenatý, sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný škrob, polysorbát 80, hyprolóza, koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát


Filmotvorná obalová vrstva:

biela Opadry II 85F28751 [obsahuje: polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3 000 a mastenec]


6.2 Inkompatibility


Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti


3 roky


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.


6.5 Druh obalu a obsah balenia


7, 10 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 alebo 200 filmom obalených tabliet v blistroch (polyamid / hliník / PVC).


30 alebo 90 filmom obalených tabliet vo fľaškách (HDPE), obsahujúcichvysušovadlo, s uzáverom s detskou poistkou.


Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu


Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Pfizer Europe MA EEIG

Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ

Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


58/0332/11-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


Dátum prvej registrácie: 12.05.2011


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Jún 2014

21



DICARTIL 5 mg/10 mg filmom obalené tablety