Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06461

Písomná informáciapre používateľa

Dilatrend 25 mg

karvedilol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára,lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Dilatrend 25 mg a na čo sa užíva

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Dilatrend 25 mg

3. Ako užívať Dilatrend 25 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Dilatrend 25 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Dilatrend 25 mg a na čo sa používa

Dilatrend obsahuje liečivo karvedilol, ktoré patrí medzi betablokátory a vazodilatátory (látky, ktoré rozširujú cievy). Používa sa na liečbu ischemickej choroby srdca, u mierneho, stredného i ťažkého srdcového zlyhania a pri liečbe vysokého krvného tlaku.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Dilatrend 25 mg

• ak ste alergický na liečivo alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6)

• ak sa vám v poslednej dobe zhoršilo srdcové zlyhanie alebo keď u vás došlo k hromadeniu tekutín a dostávate intravenózne lieky (podávané do žily) na podporu činnosti srdca

• ak máte závažné ochorenie pečene

• ak máte astmu

• ak máte určité typy porúch srdcového vedenia (takzvaným AV blokom typu II a III, alebo tzv. syndrómom chorého sínusu)

• ak máte ťažké spomalenie srdcového rytmu (<50 tepovej frekvencie)

• v stave šoku pri zlyhaní srdca

• ak máte veľmi nízky krvný tlak (systolický krvný tlak <85 mm Hg)

Upozornenia a opatrenia

• Predtým, ako začnete užívať Dilatrend , obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• ak ste liečený pre chronické srdcové zlyhanie digoxínom, diuretikami a/alebo ACE inhibítormi (digoxín a karvedilol spomaľujú srdcové vedenie)

• ak máte diabetes mellitus (cukrovku). Liečba Dilatrendom môže zakrývať príznaky nízkej hladiny cukru v krvi. Hladina cukru v krvi sa musí pravidelne monitorovať.

• ak máte chronické obštrukčné bronchopulmonálne ochorenie s bronchospastickou zložkou (ochorenie pľúc a priedušiek so záchvatmi zúženia priedušiek) a neužívate perorálne alebo inhalačné lieky

• ak máte srdcové zlyhávanie sprevádzané:

- nízkym tlakom krvi (systolický TK <100 mm Hg)

- zníženým prísunom krvi a kyslíka do srdca (ischemická choroba srdca) a kôrnatením tepien (ateroskleróza)

- a/alebo ťažkosti s obličkami, mali by vám monitorovať funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie vašej dávky

• ak nosíte kontaktné šošovky. Dilatrend môže znižovať tvorbu sĺz

• ak máte ischemickú chorobu dolných končatín (znížený prísun krvi a kyslíka do dolných končatín) alebo trpíte poruchami periférnej cirkulácie krvi (napr. Raynaudov fenomén). Dilatrend môže zhoršovať tieto príznaky

• ak máte zvýšenú činnosť štítnej žľazy, so zvýšenou tvorbou hormónov štítnej žľazy. Dilatrend môže zhoršovať tieto príznaky

• ak užívate Dilatrend a máte podstúpiť operáciu s anestéziou

• ak ste mali ťažkú alergickú reakciu (napr. na poštipnutie hmyzom alebo na jedlo) alebo ak práve dostávate alebo máte dostať alergickú desenzibilizačnú liečbu, pretože Dilatrend môže zoslabiť účinok liekov používaných na liečbu takýchto alergických reakcií

• ak máte psoriázu

• ak máte veľmi nízky pulz (menej ako 55 tepov za minútu)

• ak užívate súčasne blokátory kalciového kanála alebo iné antiarytmiká (lieky na liečbu srdcového rytmu), treba starostlivo sledovať EKG a krvný tlak

• ak máte nádor drene nadobličiek

• ak máte Prinzmetalovu angínu pektoris alebo je podozrenie na toto ochorenie

• ak máte depresiu alebo ochorenie myasténia gravis (ochorenie nervovosvalového spojenia)

Dilatrend sa nesmie vysadiť náhle a Dilatrendom sa nemajú liečiť tehotné a dojčiace ženy, deti a dospievajúci do 18 rokov.

Iné lieky a Dilatrend 25 mg

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali ,či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Je zvlášť dôležité, aby bol váš lekár informovaný o tom, že už užívate:

• Iné antihypertenzíva (na zníženie krvného tlaku). Karvedilol môže zvýšiť účinky iných súčasne podávaných liekov na zníženie tlaku krvi (napr. antagonisty alfa1-receptorov) a liekov, u ktorých sa znižovanie tlaku krvi prejavuje ako vedľajší účinok, napr. barbituráty (na liečbu epilepsie).

• Verapamil, Diltiazem, Amiodaron (lieky na liečbu nepravidelného srdcového rytmu). Karvedilol súčasne podávaný s týmito liekmi môže spôsobiť poruchy srdcového vedenia, môže ojedinele dôjsť k poruchám srdcového rytmu. Preto je potrebné, aby vám pravidelne starostlivo sledovali srdcovú činnosť (EKG) a tlak krvi. Váš lekár vám tieto lieky nebude podávať súčasne vnútrožilovo (do žily).

• Digoxín (na liečbu srdcového zlyhania). Môže dôjsť k zvýšeniu hladiny digoxínu v krvi, preto treba sledovať hladiny digoxínu.

• Klonidín (liek na zníženie tlaku krvi alebo na liečbu migrény). Pri súčasnom užívaní Dilatrendu a liekov, ktoré obsahujú liečivo klonidín treba pri ukončení liečby najprv vysadiť Dilatrend, a to niekoľko dní pred postupným znižovaním dávok klonidínu.

• Inzulín alebo perorálne antidiabetiká (lieky, ktoré znižujú hladinu cukru v krvi). Ich účinok na znižovanie hladiny cukru v krvi môže byť zvýšený a príznaky nízkej hladiny cukru v krvi môžu byť zastreté (hlavne zvýšená tepová frekvencia). Odporúča sa preto pravidelné sledovanie hladiny cukru u pacientov s cukrovkou.

• Rifampicín (antibiotiká užívané na liečbu tuberkulózy). U pacientov, ktorí užívajú liek s liečivom rifampicín (antibiotikum) môžu byť hladiny karvedilolu v krvi znížené.

• Anestetiká. Opatrnosť treba počas celkovej anestézie (umelý spánok) vzhľadom k spoločnému tlmivému účinku karvedilolu a anestetík na srdcový rytmus a krvný tlak .

• Cyklosporín (liek užívaný napríklad po transplantácii srdca a obličiek). Na začiatku liečby karvedilolom sa zvyšuje hladina cyklosporínu v krvi, preto je potrebné sledovať jeho hladiny a vhodne upraviť dávky cyklosporínu.

• Fluoxetín (liek užívaný na liečbu niektorých psychiatrických ochorení) zvyšuje hladiny kavedilolu v krvi.

• Nesteroidné antireumatiká (NSAIDs). Súbežné užívanie NSAIDs a karvedilu môže viesť k zvýšeniu krvného tlaku a zníženiu možnosti upraviť krvný tlak na normálne hodnoty.

• Betamimetiká (lieky používané na liečbu astmy a chronickej obštrukčnej choroby pľúc). Karvedilol môže znižovať účinok týchto liekov.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Ak cítite pri užívaní Dilatrendu 25 mg únavu alebo závrat, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje. Vyvarujte sa konzumácii alkoholu, pretože môže zhoršovať uvedené ťažkosti.

Dilatrend 25 mg obsahuje monohydrát laktózy a sacharózu.

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete tento liek užívať.

3. Ako užívať Dilatrend 25 mg

Vždy užívajte Dilatrend presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Presné dávkovanie určí vždy lekár a počas zvyšovania dávok musíte byť trvale pod kontrolou ošetrujúceho lekára.

Liečba vysokého tlaku:

Odporúčaná dávka na začiatku liečby je 12,5 mg (1/2 tablety) jedenkrát denne počas prvých dvoch dní (u starších pacientov počas najmenej dvoch týždňov).V ďalších dňoch sa odporúča dávkovanie 25 mg (1 tableta) jedenkrát denne. Ak je potrebné, môže sa dávka postupne zvyšovať v intervale najmenej dvoch týždňov až do odporúčanej maximálnej dávky 50 mg jedenkrát denne alebo rozdelene dvakrát denne, (odporúčaná maximálna denná dávka pre starších pacientov je 50 mg podávaná v rozdelených dávkach).

Dlhodobá liečba ischemickej choroby srdca:

Odporúčaná dávka na začiatku liečby je 12,5 mg (1/2 tablety) dvakrát denne počas prvých dvoch dní. Po tejto dobe sa odporúča dávkovanie 25 mg (1 tableta) dvakrát denne. Ak je potrebné, môže sa dávkovanie zvyšovať v intervale najmenej dvoch týždňov až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 100 mg, podávanú v rozdelených dávkach (dvakrát denne). Odporúčaná maximálna denná dávka pre starších pacientov je 50 mg podaná v rozdelených dávkach (dvakrát denne).

Liečba chronického srdcového zlyhania:

Dávkovanie sa musí stanoviť individuálne a počas zvyšovania dávok musíte byť trvale pod kontrolou ošetrujúceho lekára.

Liečba Dilatrendom sa môže začať u stabilizovaného pacienta s dlhodobo zavedeným dávkovaním liečby chronického srdcového zlyhania iným liekom, bez známok zadržovania tekutín. Odporúčaná dávka na začiatok liečby je 3,125 mg (1/2 tablety Dilatrend 6,25 mg) dvakrát denne počas dvoch týždňov. Pacient musí byť pod lekárskym dozorom najmenej 3 hodiny po podaní prvej dávky. Ak pacient toto dávkovanie znáša, môže sa dávkovanie postupne zvyšovať v intervale najmenej dvoch týždňov na 6,25 mg (1/4 tablety) dvakrát denne, potom na 12,5 mg (1/2 tablety) dvakrát denne a potom 25 mg (1 tableta) dvakrát denne. Dávkovanie sa má zvyšovať na najvyššiu hladinu, ktorú pacient znáša.

Ak sa na začiatku liečby Dilatrendom zmenia príznaky ochorenia, dajú sa korigovať zmenou dávkovania liekov používaných na liečbu srdcového zlyhania a/alebo úpravou dávkovania Dilatrendu.

Maximálna odporúčaná dávka u všetkých pacientov s ťažkým chronickým srdcovým zlyhaním a u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním mierneho až stredného stupňa, ktorých hmotnosť je menšia ako 85 kg, je 25 mg dvakrát denne. U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním mierneho až stredného stupňa, ktorých hmotnosť je vyššia ako 85 kg, je maximálna odporúčaná dávka 50 mg dvakrát denne.

U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania Dilatrendu.

Tablety sa majú zapiť dostatočným, množstvom tekutiny. Pacienti s chronickým srdcovým zlyhávaním majú tablety užívať spolu s jedlom.

Ak užijete viac Dilatrendu 25 mg, ako máte

Ak ste užili viac Dilatrendu ako máte alebo deti náhodne užili tento liek, prosím kontaktujte svojho lekára, nemocnicu, alebo zavolajte záchrannú službu pre poskytnutie informácií o riziku a odporúčaní, čo máte urobiť.

Príznaky predávkovania môžu zahŕňať pocit na omdlenie pre neprimerane nízky krvný tlak, pomalú srdcovú akciu a vo vážnych prípadoch občasné vynechanie srdcového tepu. Môžu sa objaviť ťažkosti s dychom, sťažené dýchanie, malátnosť, znížená úroveň vedomia a záchvat kŕčov. Môže dôjsť až k srdcovému zlyhaniu a zastaveniu srdca.

Ak zabudnete užiť Dilatrend 25 mg

Ak zabudnete užiť svoju dávku, užite ju hneď ako si spomeniete, pokiaľ to nie je krátko pred užitím ďalšej dávky. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Dilatrend 25 mg

Neprerušujte liečbu, pokiaľ sa neporadíte s lekárom. Náhle prerušenie liečby môže spôsobiť vedľajšie účinky. Lekár Vám poradí, ako postupne znížiť a ukončiť liečbu.

Ak súbežne užívate liek, ktorý obsahuje klonidín, nikdy ho nevysadzujte bez lekárskeho odporúčania.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Výskyt vedľajších účinkov nezávisí od veľkosti dávky, s výnimkou závratov, porúch videnia a pomalý srdcový tep. Riziko najčastejších vedľajších účinkov, ktoré sa spájajú s užívaním karvedilolu, je podobné v rámci všetkých indikácií.

Častosť výskytu vedľajších účinkov:

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb)

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 z 100 osôb)

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako1 z 1 000 osôb)

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

Infekcie a nákazy

Časté: zápal priedušiek, zápal pľúc, infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Anémia (málokrvnosť)

Zriedkavé: Trombocytopénia (znížený počet buniek, ktoré napomáhajú zrážaniu krvi)

Veľmi zriedkavé: Leukopénia (znížený počet bielych krviniek)

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: Precitlivenosť (alergická reakcia)

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: Prírastok telesnej hmotnosti, zvýšená hladina cholesterolu v krvi, porucha regulácie cukru v krvi (zvýšená hladiny cukru v krvi, znížená hladina cukru v krvi)u pacientov s predchádzajúcim výskytom cukrovky

Psychické poruchy

Časté: Depresia, skľúčenosť

Menej časté: Porucha spánku

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Závrat, bolesť hlavy

Menej časté: Pocit na omdletie, mdloba, porucha citlivosti

Poruchy oka

Časté: Poruchy videnia, znížená tvorba sĺz (suché oči), podráždené oči

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Veľmi časté: Zlyhávanie srdca

Časté: Pomalý srdcový tep, opuch, zvýšený objem krvi, objemové preťaženie

Menej časté: Porucha prevodového systému srdca, zvieravá alebo pálčivá bolesť za hrudnou kosťou

Poruchy ciev

Veľmi časté: Nízky krvný tlak

Časté: Dočasná strata vedomia alebo pocit točenia hlavy pri náhlom vzpriamení, poruchy obvodovej cirkulácie krvi (studené končatiny, ochorenie obvodových ciev, zhoršenie príznakov u pacientov trpiacich občasným krívaním a ohraničené záchvatové zbelenie prstov rúk (Raynaudov fenomén)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: Dýchavičnosť, pľúcny edém, astma u predisponovaných pacientov

Zriedkavé: Upchatý nos

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Nevoľnosť, hnačka, vracanie, dyspepsia (porucha trávenia), bolesť brucha

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi zriedkavé: Zvýšenie pečeňových enzýmov (alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy a gamaglutamyltransferázy)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: Kožné reakcie (napr. alergická kožná vyrážka, zápal kože, žihľavka, svrbenie, kožné lézie pripomínajúce psoriázu a plochý lišaj), alopécia (vypadávanie vlasov)

Veľmi zriedkavé: Závažné kožné vedľajšie účinky, napr. erythema multiforme, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (tvorba pľuzgierov a olupovanie vrchnej vrstvy kože)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: Bolesť končatín

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: Zlyhávanie obličiek a porucha funkcie obličiek u pacientov s cievnym ochorením na viacerých miestach a/alebo primárnou obličkovou nedostatočnosťou (príčina poruchy je v samotnej obličke), porucha mikcie (porucha močenia)

Veľmi zriedkavé: Inkontinencia u žien (unikanie moču)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: Erektilná dysfunkcia (neschopnosť u muža dosiahnuť erekciu)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Asténia (únava)

Časté: Bolesť

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Dilatrend 25 mg

Tento liek uchovávajte v pôvodnom obale.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení škatule po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Dilatrend 25 mg obsahuje

• Liečivo je karvedilol 25 mg v jednej tablete.

• Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, sacharóza, povidón, krospovidón, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát, a červený oxid železitý.

Ako vyzerá Dilatrend 25 mg a obsah balenia

Dilatrend 25 mg sú biele až slabo žlté okrúhle tablety s obojstrannou deliacou ryhou, označené na jednej strane BM a na druhej strane D5.

Tabletu je možné rozlomiť na dve polovice.

Dilatrend 25 mg je dodávaný v blistrovom balení po 28, 56 a 280 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Roche Slovensko, s.r.o.

Cintorínska 3/A

811 08 Bratislava

Slovenská republika

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 05/2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06461

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Dilatrend 25 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta Dilatrendu 25 mg obsahuje 25 mg karvedilolu.

Pomocné látky: sacharóza, monohydrát laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biele až slabožlté okrúhle tablety s obojstrannou deliacou ryhou, označené na jednej strane BM a na druhej strane D5.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• Liečba esenciálnej hypertenzie: Dilatrend je indikovaný na liečbu esenciálnej hypertenzie.

• Liečba ischemickej choroby srdca: Dilatrend je účinný v dlhodobej liečbe rôznych klinických foriem ischemickej choroby srdca.

• Liečba chronického srdcového zlyhania: Pokiaľ nie je kontraindikácia, je Dilatrend v kombinácii s už zavedenou liečbou indikovaný na dlhodobú liečbu všetkých pacientov so stabilným chronickým srdcovým zlyhaním, ischemickej a neischemickej etiológie, mierneho, stredného až vysokého stupňa závažnosti

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Liečba esenciálnej hypertenzie

Odporúčaná dávka na začiatku liečby je 12,5 mg jedenkrát denne počas prvých dvoch dní (u starších pacientov počas najmenej dvoch týždňov). V ďalších dňoch sa odporúča dávkovanie 25 mg jedenkrát denne. Ak je potrebné, môže sa dávka postupne zvyšovať v intervale najmenej dvoch týždňov až do odporúčanej maximálnej dávky 50 mg jedenkrát denne alebo 25 mg dvakrát denne (odporúčaná maximálna denná dávka pre starších pacientov je 50 mg podávaná v rozdelených dávkach).

Dlhodobá liečba ischemickej choroby srdca

Odporúčaná dávka na začiatku liečby 12,5 mg dvakrát denne počas prvých dvoch dní. Potom je odporúčané dávkovanie 25 mg dvakrát denne. Ak je potrebné, môže sa dávkovanie zvyšovať v intervale najmenej dvoch týždňov až na maximálne odporúčanú dennú dávku 100 mg, podávanú v rozdelených dávkach (dvakrát denne). Odporúčaná maximálna denná dávka pre starších pacientov je 50 mg podávaná v rozdelených dávkach (dvakrát denne).

Liečba chronického srdcového zlyhávania

Dávkovanie sa musí stanoviť individuálne a pri postupnom zvyšovaní dávky musí byť pacient pod prísnym lekárskym dozorom. Liečba Dilatrendom sa môže začať u stabilizovaného pacienta s dlhodobo zavedeným dávkovaním liečby chronického srdcového zlyhávania inými liekmi, bez známok retencie tekutín (bez retenčnej zmeny dávkovania diuretík).

Odporúčaná dávka na začiatku liečby je 3,125 mg dvakrát denne počas dvoch týždňov. Pacient má byť pod lekárskym dozorom najmenej 3 hodiny po podaní prvej dávky (pozri časť 4.8). Keď pacient toto dávkovanie dobre znáša, môže sa dávkovanie postupne zvyšovať v intervale najmenej dvoch týždňov na 6,25 mg dvakrát denne, následne 12,5 mg dvakrát denne a potom 25 mg dvakrát denne. Dávkovanie sa má zvýšiť až na maximálnu úroveň tolerovanú pacientom.
Maximálna odporúčaná dávka je 25 mg dvakrát denne u pacientov s hmotnosťou menej než 85 kg a 50 mg dvakrát denne u pacientov s hmotnosťou nad 85 kg. Pred každým zvýšením dávky má lekár pacienta vyšetriť s prihliadnutím na symptómy zhoršenia srdcového zlyhávania alebo vazodilatácie. Prechodné zhoršenie zlyhávania srdca alebo retencie tekutín sa má liečiť zvýšenými dávkami diuretík, niekedy je potrebné znížiť dávku karvedilolu a v ojedinelých prípadoch liečenie karvedilolom dočasne prerušiť.

Ak bola liečba karvedilolom prerušená na dobu dlhšiu ako dva týždne, liečba sa má obnoviť dávkovaním 3,125 mg Dilatrendu dvakrát denne a postupne sa zvyšuje tak, ako je uvedené vyššie.

Ak dôjde po podaní Dilatrendu k zmene klinickej symptomatológie, je ju možné korigovať zmenou dávkovania liekov používaných v liečbe srdcového zlyhávania a/alebo úpravou dávkovania Dilatrendu.

Dávkovanie u pacientov s akýmkoľvek ochorením obličiek nie je potrebné zvlášť upravovať; pacientov treba pozorne sledovať, predovšetkým počas zvyšovania dávky lieku (pozri časť 5.2.)

Spôsob podávania

Tablety sa majú zapiť dostatočným množstvom tekutiny. Pacienti s chronickým srdcovým zlyhaním majú tablety užívať spolu s jedlom.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na karvedilol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku.

Nestabilné/dekompenzované srdcové zlyhávanie

Klinicky manifestná dysfunkcia pečene

A-V blok 2. a 3. stupňa (ak nie je implantovaný trvalý kardiostimulátor)

Ťažká bradykardia (< 50 tepovej frekvencie)

Syndróm chorého sínusu (vrátane sinoatriálneho bloku)

Ťažká hypotenzia (systolický krvný tlak < 85 mm Hg)

Kardiogénny šok

Bronchospazmus alebo astma v anamnéze

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Chronické kongestívne zlyhávanie srdca

U pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca môže nastať prehĺbenie srdcového zlyhávania alebo retencie tekutín počas zvyšovania dávok karvedilolu. Ak k tomu dôjde, má sa zvýšiť dávkovanie diuretík a dávkovanie karvedilolu sa nemá zvyšovať dovtedy, kým sa klinický stav nestabilizuje. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné znížiť dávku karvedilolu alebo – zriedkakedy – jeho užívanie dočasne prerušiť. Takéto komplikácie však nevylučujú ďalšie úspešné titrovanie karvedilolu. Karvedilol sa má podávať opatrne v kombinácii s digoxínom, pretože obe liečivá spomaľujú A-V vedenie.

Funkcia obličiek pri kongestívnom srdcovom zlyhávaní

Pozorovalo sa reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek pri liečbe karvedilolom u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním s nízkym tlakom krvi (systolický TK < 100 mm Hg), ischemickou chorobou srdca a difúznym cievnym ochorením a/alebo u pacientov trpiacich primárnou nedostatočnosťou obličiek.

Dysfunkcia ľavej komory po akútnom infarkte myokardu

Pred začatím liečby karvedilolom je nutné, aby klinický stav pacienta bol stabilizovaný; pacient má dostávať ACE inhibítor najmenej 48 hodín pred začatím liečby karvedilolom, pričom dávka ACE inhibítora má byť stabilná minimálne počas 24 predchádzajúcich hodín.

Chronické obštrukčné pulmonálne ochorenie

Karvedilol sa má opatrne používať u pacientov s chronickým obštrukčným pulmonálnym ochorením (COPD) s bronchospastickou zložkou, ktorí nie sú liečení perorálnymi alebo inhalačnými liekmi, a len v tom prípade, ak predpokladaný prínos prevažuje nad potenciálnym rizikom.

U pacientov so sklonom k bronchospazmu môžu nastať poruchy dýchania ako následok možného zvýšenia odporu v dýchacích cestách. Pacientov treba starostlivo sledovať na začiatku liečby a počas zvyšovania dávok karvedilolu a pri náznaku bronchospazmu počas liečby sa má dávka karvedilolu znížiť.

Diabetes

Opatrnosť je potrebná pri podávaní karvedilolu pacientom s diabetom mellitus vzhľadom na to, že prvé známky a príznaky akútnej hypoglykémie môžu byť maskované alebo oslabené. U pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním a diabetom môže byť použitie karvedilolu spojené so zhoršením regulácie glukózy v krvi.

Ochorenie periférnych ciev

Karvedilol treba používať opatrne u pacientov s ochorením periférnych ciev, pretože betablokátory môžuvyvolať alebo zhoršiť symptómy arteriálnej insuficiencie.

Raynaudov fenomén

Karvedilol treba používať opatrne u pacientov trpiacich poruchami periférnej cirkulácie krvi (napr. Raynaudov fenomén), pretože môže dôjsť k exacerbácii symptómov.

Tyreotoxikóza

Karvedilol môže maskovať príznaky tyreotoxikózy.

Anestézia a závažný chirurgický zákrok

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí podstupujú závažný chirurgický zákrok, a to z dôvodu synergicky pôsobiaceho negatívne inotropného účinku karvedilolu a anestetík.

Bradykardia

Karvedilol môže spôsobiť bradykardiu. Ak sa zníži tepová frekvencia pod 55/min, treba dávkovanie karvedilolu znížiť.

Hypersenzitivita

Zvýšená pozornosť je potrebná pri podávaní karvedilolu pacientom, ktorí majú v anamnéze prejavy závažnej precitlivenosti, a pacientom, ktorí podstupujú desenzibilizačnú liečbu, lebo betablokátory môžu zvýšiť ako citlivosť voči alergénom, tak aj možnosť vzniku anafylaktickej reakcie.

Psoriáza

Pacienti, ktorí majú v anamnéze psoriázu spojenú s liečbou betablokátormi, môžu užívať karvedilol iba po zvážení pomeru medzi rizikom a očakávaným prínosom liečby.

Súbežné podávanie blokátorov vápnikového kanála

U pacientov liečených súbežne s blokátormi vápnikového kanála typu verapamil alebo diltiazem alebo inými antiarytmikami je potrebné starostlivo sledovať EKG a krvný tlak.

Feochromocytóm

U pacientov s feochromocytómom treba podať alfablokátor pred použitím betablokátora. Napriek tomu, že karvedilol má alfa- aj betablokujúci farmakologický účinok, nie sú skúsenosti s jeho používaním za týchto podmienok. Preto treba dať pozor pri podávaní karvedilolu pacientom, u ktorých je podozrenie na feochromocytóm.

Prinzmetalova variantná angína

Lieky s neselektívnou betablokujúcou aktivitou môžu vyvolať bolesť na prsiach u pacientov s Prinzmetalovou variantnou angínou pektoris. Nie sú klinické skúsenosti s podávaním karvedilolu u týchto pacientov, avšak alfablokujúci účinok karvedilolu môže uvedeným symptómom zabrániť. V každom prípade treba dať pozor pri podávaní karvedilolu pacientom s podozrením na Prinzmetalovu variantnú angínu pektoris.

Kontaktné šošovky

Pacienti, ktorí používajú kontaktné šošovky, si musia byť vedomí možnosti zníženej tvorby sĺz.

Syndróm z vysadenia lieku

Liečba karvedilolom sa nesmie náhle prerušiť, zvlášť u pacientov trpiacich na ischemickú chorobu srdca. Vysadenie karvedilolu u týchto pacientov má byť postupné (v priebehu 2 týždňov).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

Sacharóza

Tento liek obsahuje sacharózu, preto pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami intolerancie fruktózy, s poruchou absorpcie glukózy a galaktózy alebo insuficienciou sacharázy- izomaltázy nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Karvedilol je substrát i inhibítor glykoproteínu P. Pri súbežnom podávaní s karvedilolom môže byť preto biologická dostupnosť látok prenášaných glykoproteínom P zvýšená. Okrem toho môže byť biologická dostupnosť karvedilolu zmenená induktormi alebo inhibítormi glykoproteínu P.

Inhibítory rovnako ako induktory CYP2D6 a CYP2C9 môžu stereoselektívne modifikovať systémový a/alebo presystémový metabolizmus karvedilolu, čo vedie k zvýšeniu alebo zníženiu plazmatických koncentrácií R a S-karvedilolu. Niektoré prípady pozorované u pacientov alebo u zdravých osôb sú uvedené nižšie, avšak zoznam nie je úplný.

Digoxín: Pri súbežnom užívaní karvedilolu a digoxínu dochádza k zvýšeniu koncentrácie digoxínu asi o 15 %. Digoxín aj karvedilol spomaľujú A-V vedenie. Odporúča sa preto pozorne sledovať hladinu digoxínu na začiatku liečby, pri upravovaní dávky alebo ukončení liečby karvedilolom(pozri časť Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Rifampicín: V štúdii s 12 zdravými osobami znížilo podávanie rifampicínu plazmatické hladiny karvedilolu o približne 70 %, s najväčšou pravdepodobnosťou indukciou glykoproteínu P, čo viedlo k zníženej črevnej absorpcii karvedilolu.

Cyklosporín:Dve klinické štúdie u pacientov po transplantácii obličiek a srdca, ktorí užívali perorálne cyklosporín, ukázali zvýšenie plazmatickej koncentrácie cyklosporínu po začatí užívania karvedilolu.. U približne 30 ­% pacientov bolo nutné dávku dávku cyklosporínu znížiť, aby sa zachovala jeho koncentrácia v terapeutickom rozmedzí, zatiaľ čo u ostatných pacientov nebolo potrebné dávkovanie upravovať. V priemere sa dávka cyklosporínu u týchto pacientov znížila asi o 20 %. Vzhľadom na širokú interindividuálnu variabilitu v potrebe úpravy dávkovania odporúča sa dôsledne sledovať koncentráciu cyklosporínu po začatí liečby karvedilolom a vhodne upraviť dávky cyklosporínu.

Amiodaron: U pacientov so srdcovým zlyhávaním amiodaron znižuje klírens S-karvedilolu pravdepodobne inhibíciou CYP2C9. Priemerné plazmatické koncentrácie R-karvedilolu neboli zmenené. Preto existuje potenciálne riziko zvýšenej beta-blokády spôsobené zvýšením plazmatickej koncentrácie S-karvedilolu.

Fluoxetín: V randomizovanej skríženej klinickej štúdii s 10 pacientami so srdcovým zlyhávaním viedlo súčasné podanie fluoxetinu, silného inhibítora CYP2D6, k stereoselektívnej inhibícii metabolizmu karvedilolu s priemerne 77% zvýšením AUC jeho R(+) enantiomeru . Avšak v nežiaducich účinkoch, krvnom tlaku a tepovej frekvencii sa nepozoroval žiadny rozdiel medzi liečenými skupinami.

Farmakodynamické interakcie

Inzulín alebo perorálne hypoglykemiká:Látky s betablokujúcimi vlastnosťami môžu posilňovať účinok inzulínu a perorálnych hypoglykemík na znižovanie hladiny cukru v krvi. Prejavy hypoglykémie môžu byť maskované alebo zoslabené (zvlášť tachykardia). Preto sa u pacientov dostávajúcich inzulín alebo perorálne hypoglykemiká odporúča pravidelne sledovať koncentráciu glukózy v krvi.

Látky,ktoré znižujú množstvo katecholamínov: Pacientov, ktorí užívajú súbežne beta-blokátory a lieky, ktoré môžu znižovať množstvo katecholamínov (napr. rezerpín a inhibítory MAO), treba pozorne sledovať pre možné prejavy hypotenzie a/alebo ťažkej bradykardie.

Digoxín:Kombinované použitie beta-blokátorov a digoxínu môže vyústiť do predĺženia

času prevodu cez atrioventrikulárny (AV) uzol, pričom ich účinok na predĺženie sa sčítava (pozri časť 4.4).

Verapamil, diltiazém, amiodarón alebo iné antiarytmiká: V kombinácii s karvedilolom sa môže zvýšiť riziko poruchy A-V prenosu vzruchu (pozri časť 4.4).

Klonidín: Súbežné podanie klonidínu s liekmi, ktoré majú betablokujúce vlastnosti, môže zosilniť vplyv na krvný tlak a na zníženie srdcového tepu. Ak sa má súbežná terapia liekmi s betablokujúcimi vlastnosťami a klonidínom ukončiť, musí byť betablokátor vysadený prvý. Liečba klonidínom sa potom môže ukončiť o niekoľko dní neskôr postupným znižovaním dávky.

Blokátory vápnikových kanálov (pozri časť 4.4). Boli pozorované izolované prípady porúch vedenia (zriedkavo s porušenou hemodynamikou) u pacientov, keď sa karvedilol podával súčasne s diltiazemom. Tak ako pri iných liekoch s betablokujúcim účinkom, ak sa karvedilol podáva perorálne s blokátormi vápnikových kanálov typu verapamilu a diltiazemu, odporúča sa sledovať EKG a krvný tlak.

Antihypertenzíva: Tak ako iné lieky s betablokujúcou aktivitou, karvedilol môže zvyšovať účinok iných súbežne podávaných liekov, ktoré pôsobia antihypertenzívne (napr. antagonisty alfa-1 receptorov), alebo pri ktorých hypotenzia patrí do profilu ich nežiaducich účinkov.

Anestetiká:Počas anestézy sa odporúča pozorne monitorovať životné funkcie pre synergický negatívne inotropný a hypotenzný účinok karvedilolu a anestetík (pozri časť Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Nesteroidné antireumatiká (NSAID): Súbežné užívanie NSAID a beta-blokátorov môže viesť k zvýšeniu krvného tlaku a zníženiu možnosti upraviť krevný tlak na normálne hodnoty .

Betamimetiká: Nekardioselektivne beta-blokátory bránia bronchodilatačnému efektu bronchodilatátorov typu beta-agonistov. U týchto pacientov sa odporúča pozorné sledovanie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú dostatočné klinické skúsenosti s použitím karvedilolu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nie sú dostatočné z hľadiska ovplyvnenia gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu a postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Karvedilol sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ potenciálne riziko prevažuje nad prínosom liečby.

Betablokátory znižujú perfúziu placenty, čo môže zapríčiniť intrauterinnú smrť plodu, nedonosenie alebo predčasný pôrod. Okrem toho môže dôjsť k rôznym nežiaducim účinkom na plod a novorodenca (predovšetkým hypoglykémia a bradykardia). Existuje vyššie riziko srdcových a pľúcnych komplikácií v novorodeneckom a popôrodnom období. Štúdie na zvieratách nepriniesli skutočný dôkaz teratogenity karvedilolu (pozri tiež časť 5.3).

V štúdiách na zvieratách sa potvrdilo, že karvedilol alebo jeho metabolity sa vylučujú do materského mlieka. Nie je známe, či sa karvedilol vylučuje do ľudského mlieka. Preto sa počas liečby karvedilolom dojčenie neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa nijaké štúdie zamerané na účinky karvedilolu so zreteľom na spôsobilosť pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Vzhľadom na interindividuálnu rôznosť reakcií (napr. závraty, únava) môže byť narušená schopnosť viesť vozidlá, obsluhovať stroje alebo pracovať bez pevnej opory. Platí to najmä na začiatku liečby, po zvýšení dávky, pri zmene liekov a pri kombinácii s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Frekvencia nežiaducich reakcií nezávisí od veľkosti dávky, s výnimkou závratov, porúch videnia a bradykardie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Riziko najčastejších nežiaducich reakcií, ktoré sa spájajú s užívaním karvedilolu, je podobné v rámci všetkých indikácií.

Výnimky sú popísané v časti Popis vybraných nežiaducich reakcií.

Kategórie frekvencie sú takéto:

Veľmi časté ≥1/10

Časté ≥1/100 až <1/10

Menej časté ≥1/1 000 až <1/100

Zriedkavé ≥1/10 000 až <1/1 000

Veľmi zriedkavé <1/10 000

Infekcie a nákazy

Časté: Bronchitída, zápal pľúc, infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Anémia

Zriedkavé: Trombocytopénia

Veľmi zriedkavé: Leukopénia

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: Precitlivenosť (alergická reakcia)

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: Prírastok telesnej hmotnosti, hypercholesterolémia, porucha regulácie cukru v krvi (hyperglykémia, hypoglykémia) u pacientov s predchádzajúcim výskytom diabetu

Psychické poruchy

Časté: Depresia, skľúčenosť

Menej časté: Poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Závraty, bolesti hlavy

Menej časté: Presynkopa, synkopa, parestézia

Poruchy oka

Časté: Poruchy videnia, znížená tvorba sĺz (suché oči), podráždené oči

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Veľmi časté: Zlyhanie srdca

Časté: Bradykardia, opuch, hypervolémia, objemové preťaženie

Menej časté: Atrioventrikulárny blok, angína pektoris

Poruchy ciev

Veľmi časté: Hypotenzia

Časté: Ortostatická hypotenzia, poruchy periférnej cirkulácie krvi (studené končatiny, ochorenie periférnych ciev, zhoršenie symptómov u pacientov trpiacich intermitentným krívaním a Raynaudovým fenoménom)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: Dyspnoe, pľúcny edém, astma u predisponovaných pacientov

Zriedkavé: Upchaný nos

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesti brucha

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi zriedkavé: Zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a gamaglutamyltransferázy (GGT)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: Kožné reakcie (napr. alergický exantém, dermatitída, žihľavka, svrbenie, kožné lézie pripomínajúce psoriázu a plochý lišaj), alopécia

Veľmi zriedkavé: Závažné kožné nežiaduce reakcie (napr. erythema multiforme, Stevens-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: Bolesť končatín

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: Zlyhávanie obličiek a porucha funkcie obličiek u pacientov s difúznym cievnym ochorením a/alebo primárnou obličkovou nedostatočnosťou, poruchy mikcie

Veľmi zriedkavé: Inkontinencia moču u žien

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: Erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Asténia (únava)

Časté: Bolesť

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Závrat, synkopa, bolesť hlavy a asténia bývajú zvyčajne mierne a s väčšou pravdepodobnosťou sa vyskytujú na začiatku liečby.

U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním môže dôjsť k zhoršeniu srdcového zlyhávania a retencie tekutín počas zvyšovania dávky karvedilolu (pozri časť 4.4).

Často hláseným nežiaducim účinkom pri podávaní či už placeba alebo karvedilolu je u pacientov srdcové zlyhávanie (14,5 % a 15,4 % v uvedenom poradí, a to u pacientov s dysfunkciou ľavej komory po akútnom infarkte myokardu).

U pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním a nízkym krvným tlakom, s ischemickou chorobou srdca, difúznym cievnym ochorením, prípadne s primárnou obličkovou nedostatočnosťou sa pozorovalo pri liečbe karvedilolom reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Blokátory betaadrenergných receptorov ako trieda liečiv môžu vyvolať stav, že skrytá cukrovka sa stane manifestnou, manifestná cukrovka sa zhorší a protiregulácia glukózy v krvi bude potlačená.

Karvedilol môže spôsobiť inkontinenciu moču u žien, ktorá odznie po ukončení užívania lieku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy a známky

V prípade predávkovania môže vzniknúť ťažká hypotenzia, bradykardia, srdcové zlyhávanie, kardiogénny šok a zastavenie srdca. Môžu nastať ťažkosti s dýchaním, bronchospazmus, vracanie, poruchy vedomia a generalizované kŕče.

Liečba

Okrem všeobecných podporných opatrení je nutné monitorovať životne dôležité funkcie a ak je to potrebné, korigovať ich na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Odporúča sa použiť atropín pri ťažkej bradykardii, na podporenie funkcie komory intravenózny glukagón alebo sympatomimetiká (dobutamín, izoprenalín). Ak je potrebný pozitívne inotropný účinok, treba zvážiť inhibítory fosfodiesterázy (PDE). Ak v intoxikačnom profile dominuje periférna vazodilatácia, potom treba podaťnorfenefrín alebo noradrenalín s trvalým monitorovaním obehových funkcií. V prípade bradykardie rezistentnej na medikamentóznu liečbu treba použiť kardiostimulátor.

V prípade bronchospazmu sa podávajú beta-sympatomimetiká (inhalačne alebo intravenózne) alebo aminofylín intravenózne pomalou injekciou alebo infúziou.
Pri kŕčoch sa odporúča pomalá intravenózna injekcia diazepamu alebo klonazepamu.

V prípade ťažkej intoxikácie so symptómami šoku sa má podporná terapia podávať dostatočne dlhý čas, t. j. kým nie je pacientov stav stabilizovaný, pretože možno očakávať predĺženie polčasu vylučovania a redistribúciu karvedilolu z hlbších kompartmentov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: sympatolytiká, ATC kód:C07AG02

Karvedilol je neselektívny blokátor beta-adrenergných receptorov s vazodilatačným a antioxidačným účinkom. Vazodilatácia je sprostredkovaná primárne selektívnou blokádou alfa-1 adrenergných receptorov. Karvedilol znižuje periférnu cievnu rezistenciu rozšírením ciev a potláča pomocou beta-adrenergnej blokády renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Aktivita plazmatického renínu je znížená a len zriedkavo dochádza k retencii tekutín. Karvedilol nemá vnútornú sympatomimetickú aktivitu a má vplyv na stabilizáciu membrán.

Karvedilol je racemická zmes dvoch stereoizomérov. Na živočíšnom modeli majú oba enancioméry vlastnosti alfablokátora. Inhibičné účinky na beta-adrenergných receptoroch sú neselektívne pre beta 1 a beta 2- adrenoreceptory a sú spojené s jeho ľavotočivým enantiomérom.

Karvedilol je veľmi účinný antioxidant, ktorý redukuje reaktívne kyslíkové radikály. Antioxidačné vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitov sa potvrdili v invitroa in vivoštúdiách na zvieratách ako aj v in vitroštúdiách s mnohými druhmi ľudských buniek.

V klinických štúdiách u pacientov s chronickým zlyhaním srdca bolo dokázané, že karvedilol zlepšuje funkciu ľavej srdcovej komory, signifikantne znižuje úmrtnosť a potrebu hospitalizácie, zlepšuje kvalitu života a spomaľuje progresiu ochorenia. Účinok karvediolu je závislý od dávky.

V klinických štúdiách sa ukázalo, že vďaka vyváženému pôsobeniu na vazodilatáciu a betablokádu sa zníženie krvného tlaku u pacientov s hypertenziou nespája so súčasným vzrastom celkového periférneho odporu, ako sa pozorovalo u čisto betablokujúcich látok. Srdcová frekvencia sa účinkom terapeutických dávok karvedilolu mierne zníži. Prietok krvi obličkami a funkcia obličiek sú zachované. Periférny prietok krvi je zachovaný a preto pocit chladných končatín (často pozorované pri užívaní čistých betablokátorov) je popisovaný veľmi zriedka.

U pacientov s ischemickou chorobou srdca karvedilol preukázal antiischemické a antianginózne vlastnosti, ktoré pretrvali po dlhú dobu liečby. Karvedilol znižuje komorový „preload“ a „afterload“. U pacientov s ľavostrannou ventrikulárnou dysfunkciou alebo s chronickým srdcovým zlyhaním mal karvedilol priaznivý účinok na hemodynamiku a zlepšenie ejekčnej frakcie. Je udržovaný normálny pomer lipoproteínov s vysokou hustotou k lipoproteínom s nízkou hustotou (HDL/LDL). Nie je narušená iónová rovnováha.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa karvedilolu rýchlo absorbuje. Karvedilol je substrátom črevného transportéra glykoproteínu P, ktorý hrá hlavnú úlohu v biodostupnosti niektorých liekov. U ľudí je absolútna biologická dostupnosť karvedilolu približne 25 %. Maximálne hladiny v sére sa dosiahnu približne 1 hodinu po podaní perorálnej dávky. Medzi dávkou a sérovými koncentráciami existuje lineárny vzťah. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť ani maximálne sérové koncentrácie, avšak predlžuje čas do dosiahnutia maximálnej sérovej koncentrácie. Karvedilol má výrazne lipofilný charakter, pričom 98-99 % látky sa viaže na plazmatické bielkoviny. Distribučný objem karvedilolu je približne 2 l/kg a zväčšuje sa u pacientov s cirhózou pečene. Po perorálnom podaní sa približne 60-75 % látky metabolizuje pri prvom prechode pečeňou. U zvierat sa pozorovala enterohepatálna cirkulácia pôvodnej látky.

Priemerný biologický polčas karvedilolu sa pohybuje od 6 do 10 hodín. Hodnota plazmatického klírensu je približne 590 ml/min. Karvedilol sa vylučuje prevažne žlčou a stolicou. Malá časť sa vylučuje obličkami vo forme rozličných metabolitov.

Karvedilol sa metabolizuje na množstvo metabolitov, ktoré sa vylučujú hlavne žlčou. Karvedilol sa metabolizuje pečeňou, predovšetkým väzbou na kyselinu glukurónovú. Demetyláciou a hydroxyláciou fenolového jadra vznikajú tri aktívne metabolity s aktivitou betablokátora. Na základe predklinických štúdií má metabolit 4-hydroxyfenol približne 13-krát väčší betablokačný účinok než karvedilol. V porovnaní s karvedilolom vykazujú tri aktívne metabolity slabú vazodilatačnú aktivitu. U človeka je ich koncentrácia 10-krát nižšia ako je hladina materskej látky. Naviac sú dva hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu extrémne účinné antioxidanty, ktoré vykazujú 30–80-krát väčšiu antioxidačnú účinnosť než karvedilol.

Oxidatívny metabolizmus karvedilolu je stereoselektívny. R-enantiomér je prevažne metabolizovaný pomocou CYP2D6 a CYP1A2, zatiaľ čo S-enantiomér je hlavne metabolizovaný pomocou CYP2C9 a v menšej miere pomocou CYP2D6. Medzi ostatné izoenzýmy CYP450, ktoré sú zahrnuté do metabolizmu karvedilolu patrí CYP3A4, CYP2E1 a CYP2C19. Maximálna plazmatická koncentrácia R-karvedilolu je približne 2-krát vyššia ako S-karvedilolu. R-enantiomér sa metabolizuje prevažne hydroxyláciou.

U pomalých metabolizérov CYP2D6, sa môže vyskytnúť zvýšenie plazmatickej koncentrácie karvedilolu, predovšetkým R-enantioméru, čo vedie k zvýšeniu alfa-lytickej aktivity.

Farmakokinetika karvedilolu je ovplyvnená vekom pacienta; plazmatické hladiny karvedilolu u starších osôb sú približne o 50 % vyššie ako u mladších osôb. Táto skutočnosť je zohľadnená v odporúčanom dávkovaní u starších pacientov s hypertenziou a ischemickou chorobou srdca (pozri časť 4.2). Klinická štúdia u starších pacientov s hypertenziou nepreukázala žiadny rozdiel v profile nežiaducich udalostí v porovnaní s mladšími pacientami. Iná klinická štúdia robená u starších pacientov s ischemickou chorobou srdca nedokázala žiadny rozdiel v profile nežiaducich udalostí v porovnaní s mladšími pacientami. Uvedený bezpečnostný profil nebol overený u ostatných skupín pacientov, u ktorých je indikované podávanie Dilatrendu (chronické srdcové zlyhávanie).

V štúdii, v ktorej sa sledovali pacienti s cirhózou pečene, sa zistili štvornásobne vyššie hodnoty biologickej dostupnosti a päťnásobne vyššie maximálne plazmatické koncentrácie v porovnaní so zdravými osobami. U niektorých pacientov s hypertenziou so stredným až ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min.) boli pozorované priemerné hodnoty AUC pre karvedilol o 40–50 % vyššie v porovnaní s pacientami s hypertenziou s normálnou funkciou obličiek. Rovnako hodnoty maximálnej plazmatickej koncentrácie boli u pacientov s renálnou insuficienciou vyššie v priemere o 10–20 %. Napriek týmto rozdielom sa individuálne hodnoty AUC a maximálne plazmatické koncentrácie medzi oboma skupinami pacientov významne prekrývali z dôvodu širokej individuálnej variability v každej zo skupín. Rozdiely vo farmakokinetike medzi oboma skupinami boli mierne a neboli štatisticky signifikantné. Obidve skupiny pacientov karvedilol dobre tolerovali. U pacientov s renálnou insuficienciou sa vylučovanie nemetabolizovaného lieku obličkami znižuje,avšakvzhľadom na minimálne vylučovanie karvedilolu obličkami (menej ako 2 % podanej dávky) sú zmeny vo farmakokinetických parametroch mierne.

U pacientov so stredným až ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebné upravovať dávkovanie karvedilolu (pozri časť 4.2).

Pacienti so srdcovým zlyhávaním

V štúdii u 24 pacientov so srdcovým zlyhávaním bol významne nižší klírens R a S-karvedilolu, než u zdravých dobrovoľníkov. Tieto výsledky naznačujú, že farmakokinetika R a S-karvedilolu je významne zmenená srdcovým zlyhávaním.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach v koncentráciách do 75 mg/kg/deň resp. 200 mg/kg/deň (38 až 100-krát vyššie než je odporúčaná maximálna dávka pre človeka) nevyvolal karvedilol karcinogénny účinok.
Karvedilol nemal mutagénne účinky v testoch in vivo ain vitrou cicavcov a iných zvieracích modeloch.
Podávanie toxických dávok karvedilolu (200 mg/kg = 100-krát vyššie než je odporúčaná maximálna dávka) dospelým samiciam potkanov viedlo k zhoršeniu plodnosti (slabá reprodukčná aktivita, nižší výskyt žltých teliesok a zhoršená implantácia). Dávky 60 mg/kg (30-krát vyššie ako je odporúčaná maximálna dávka) spôsobili spomalenie fyzického rastu/vývoja potomkov. Dávky 200 mg/kg resp. 75 mg/kg, (38–100-krát vyššie ako je odporúčaná maximálna dávka) u potkanov a králikov pôsobili embryotoxicky (nie však teratogénne).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, sacharóza, povidón, krospovidón, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát, červený oxid železitý E 172.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Alu/Alu blister.

Veľkosť balenia: 28, 56 alebo 280 tabliet.

Všetky veľkosti balenia nemusia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Slovensko, s.r.o., Cintorínska 3/A, 811 08 Bratislava, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

77/0083/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

30.12.1992/30.1. 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2014