Príloha č.2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2012/04185

Písomná informácia pre používateľa

Diphereline 0,1 mg

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Triptorelín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej infomácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Diphereline 0,1 mga na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako použijeteDiphereline 0,1 mg

3. Ako používaťDiphereline 0,1 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Diphereline 0,1 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Diphereline 0,1 mga na čo sa používa

Triptorelín je syntetický dekapeptidový analóg prirodzeného gonadotropín-releasing hormónu (GnRH).

Štúdie prevádzané u ľudí a u zvierat ukázali, že po počiatočnej stimulácii, dlhodobé podávanie triptorelínu potláča vylučovanie gonadotropínov (hormónov riadiacich činnosť vaječníkov a tvorbu pohlavných hormónov) s následným potlačením funkcií vaječníkov.

Ženská infertilita (neschopnosť ženy donosiť a porodiť životaschopné dieťa):

Dlhodobá liečba triptorelínom znižuje vylučovanie gonadotropínov (FSH-folikulostimulačný hormóna LH-luteinizačný hormón). Liečba tak zaisťuje potlačenie vrcholu vylučovania pridruženého vnútorného LH, umožňujúce zvýšenú kvalitu folikulogenézy (tvorby a zrenia folikulov vo vaječníkoch), zlepšenie funkcie folikulov (váčkov s vajíčkami) a ako následok lepší pomer tehotenstva na 1 cyklus.

Liek je určený na liečbu ženskej infertility.

Používa sa na vedenie vaječníkovej stimulácie v spojení s gonadotropínmi (hMG, hCG, FSH) na in vitrofertilizáciu a embryonálny transfer (IVFET) a iné techniky asistovanej reprodukcie.

2. Čo potrebujete vedieť skor, ako použijeteDiphereline 0,1 mg

NepoužívajteDiphereline 0,1 mg

- ak ste alergická (precitlivená) na triptorelín, gonadotropín-releasing hormón (GnRH), iné analógy GnRH alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

- ak ste tehotná alebo dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predým, ako začnete používať Diphereline 0,1 mg.

U pacientiek používajúcich Diphereline 0,1 mg bola hlásená depresia, ktorá môže byť závažná. Ak používate Diphereline 0,1 mg a objaví sa u vás depresívna nálada, informujte svojho lekára.

U dospelých žien dlhšie užívanie triptorelínu alebo iných GnRH analógov, môže viesť k zvýšenému riziku vzniku tenkých a oslabených kostí, hlavne ak ste alkoholička, fajčiarka, máte v rodine v minulosti osteoporózu (ochorenie, ktoré ovplyvňuje silu Vašich kostí), zle sa stravujete alebo beriete antikonvulzíva (lieky na epilepsiu alebo

záchvaty) alebo kortikosteroidy (steroidy). Ak máte čokoľvek, čo ovplyvňuje vaše kosti, ako napr. osteoporózu, informujte svojho lekára. Môže to ovplyvniť výber vašej liečby.

Prosím, povedzte svojmu lekárovi, ak máte niektoré z príznakov uvedených vyššie.

Iné lieky a Diphereline 0,1 mg

Ak používate, alebo ste v poslednom čase používali, resp. budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Neužívajte Diphereline 0,1 mg počas tehotenstva alebo dojčenia.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Môžete pociťovať závrat, únavu alebo môžete mať rozmazané videnie. Toto sú možné vedľajšie účinky liečby alebo základného ochorenia. Ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, neveďte vozidlo a ani neobsluhujte stroje.

3. Ako používaťDiphereline 0,1 mg

Vždy používajte tento liekpresne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekáraalebolekárnika.

Krátkodobý protokol:

Jedna liekovka Dipherelinu 0,1 mg sa má podať podkožnou injekciou každý deň od 2. dňa cyklu (súčasne s iniciáciou ovariálnej stimulácie) do dňa pred dňom stanoveným k podaniu hCG, to znamená v priemere 10-12 dní na jeden pokus.

Dlhodobý protokol:

Od 2. dňa cyklu sa podáva 1 liekovka Dipherelinu 0,1 mg podkožne. Po znížení citlivosti hypofýzy (E₂ < 50 pg/ml, to znamená zhruba 15. deň po začiatku liečby) sa začne stimulácia gonadotropínmi a pokračuje sa súčasne s Dipherelinom 0,1 mg do dňa pred dňom stanoveným k podaniu hCG.

Spôsob podávania

Diphereline 0,1 mg sa musí pred použitím nariediť.

Premiestnite rozpúšťadlo do liekovky s práškom. Potraste až do úplného rozpustenia a ihneď aplikujte.

Po použití odložte použité liekovky, ampulky a striekačky do kontejneru na ostrý odpad. Všetky zvyšky lieku sa majú znehodnotiť.

Ak použijete viac Diphereline 0,1 mgako máte

Údaje u zvierat neukazujú iné účinky ako tie, ktoré sú spojené s potlačením sexuálnych hormónov a následného účinku na reprodukčný trakt. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, sú indikované symptomatické opatrenia.

Ak zabudnete použiťDiphereline 0,1 mg

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete používaťDiphereline 0,1 mg

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opytajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liekmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Počas liečby neplodnosti môžu gonadotropíny kombinované s liekom spôsobiť panvovú a/alebo brušnú bolesť alebo dýchavičnosť. Ak sa tak stane, poraďte sa čo najskôr so svojim lekárom.

Na začiatku liečby triptorelínom 1-mesačnou alebo 3-mesačnou formou: nepravidelná menštruácia počas prvého mesiaca liečby.

Počas liečby triptorelínom 1-mesačnou alebo 3-mesačnou formou:problémy so spánkom, bolesť hlavy, zmena nálady, brušná bolesť alebo nevoľnosť, vaginálna suchosť alebo svrbenie, bolestivý sex, strata libida.

Počas liečby triptorelínom 1-mesačnou formou: bolesť prsníkov, svalové kŕče, bolesť kĺbov, zvýšenie hmotnosti, pocit choroby, bolesť brucha alebo nevoľnosť, slabosť, zmeny nálady a depresia (pri dlhodobej liečbe).

Môžete mať alergickú reakciu alebo vzácnejšiu nevoľnosť, vracanie, zvýšenie hmotnosti, vysoký krvný tlak, poruchy nálady, zrakové poruchy, horúčku a bolesť v mieste vpichu.

Dlhodobé používanie tohto lieku u dospelých môže viesť k úbytku kostnej hmoty.

Ak máte zväčšenie (benígny tumor – nezhubný nádor) hypofýzy (podmozgovej žľazy) a nevedeli ste o tom, môže sa to zistiť počas liečby Dipherelinom 0,1 mg. K príznakom patria náhle bolesti hlavy, problémy s očami a ochrnutie očí.

U pacientok liečených Dipherelinom 0,1 mgalebo inými analógmi GnRH sa môže objaviť zvýšený počet bielych krviniek.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Diphereline 0,1 mg

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Čas použiteľnosti po nariedení:
fyzikálno-chemická stabilita preukázaná na 24 hodín pri teplote 25 °C, z mikrobiologického hľadiska použiť okamžite.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liekpo dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Diphereline 0,1 mgobsahuje

- Liečivo jetriptorelín 0,1 mg

- Ďalšie zložky sú:

Prášok: manitol

Rozpúšťadlo: chlorid sodný, voda na injekciu.

Ako vyzerá Diphereline 0,1 mga obsah balenia

Prášok v injekčnej liekovke a sklenená ampulka s rozpúšťadlom na injekčný roztok.

Balenie obsahuje 7 injekčných liekoviek s liekom a 7 ampuliek s rozpúšťadlom na injekčný roztok, písomnú informáciu pre používateľa a papierovú škatuľku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne Billancourt

Francúzsko

Výrobca:

Ipsen Pharma Biotech

Parc d´Activités du Plateau de Signes

chemin départemental N° 402

83870 Signes

Francúzsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MUDr. Miklós Mészáros

Hviezdoslavova 19

903 01 SENEC

Tel.: +421-2-45646322

E-mail: meszaros@lieksro.sk

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júli 2012.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.:2012/04185

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Diphereline 0,1 mg

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: triptorelín 0,1 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutickéindikácie

Ženská infertilita:

Regulácia ovariálnej stimulácie v kombinácii s gonadotropínmi (hMG, FSH, hCG) na in vitrofertilizáciu a embryonálny transfer (IVFET) a iné techniky asistovaného počatia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Krátkodobý protokol:

Subkutánnou injekciou každý deň od 2. dňa cyklu sa má podať jedna dávka Dipherelinu 0,1 mg (súbežne s iniciáciou ovariálnej stimulácie) do dňa pred dňom stanoveným na podanie hCG, to znamená v priemere 10-12 dní na jeden pokus.

Dlhodobý protokol:

Od 2. dňa cyklu sa podáva 1 dávka Dipherelinu 0,1 mg subkutánne. Po znížení citlivosti hypofýzy

(E₂ < 50 pg/ml, to znamená zhruba v 15. deň od začiatku liečby) sa začne stimulácia gonadotropínmi a pokračuje sa súbežne s Dipherelinom 0,1 mg do dňa pred dňom stanoveným k podaniu hCG.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (GnRH), jeho analógy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Liek nesmie byť podaný v gravidite a počas dojčenia.

Používanie GnRH agonistov môže spôsobiť zníženie kostnej minerálovej denzity. Osobitná pozornosť je potrebná u pacientok s ďalšími rizikovými faktormi osteoporózy (napr. chronické užívanie alkoholu, fajčiarky, dlhodobá terapia liekmi znižujúcimi kostnú minerálovú denzitu, napr. antikonvulzíva alebo kortikoidy, osteoporóza v rodinnej anamnéze, podvýživa).

Predtým ako sa predpíše triptorelín, prosím overte, že pacientka nie je gravidná.

Zriedkavo liečba GnRH agonistami môže odhaliť prítomnosť zatiaľ neznámeho hypofýzneho adenómu z gonadotropínových buniek. U týchto pacientok sa môže prejaviť ako hypofyzárna mŕtvica charakterizovaná náhlymi bolesťami hlavy, vracaním, zhoršením zraku a oftalmoplégiou.

U pacientiok podstupujúcich liečbu s agonistami GnRH ako je triptorelín, existuje zvýšené riziko výskytu depresie (ktorá môže byť ťažká). Ak sa tieto symptómy objavia, pacientky majú byť informované a primerane liečené. Pacientky so známou depresiou majú byť prísne pozorované počas liečby.

Použitie GnRH agonistov môže spôsobiť zníženie denzity minerálov kostnej hmoty v priemere o 1% za každý mesiac počas obdobia šiestich mesiacov liečby. Každá redukcia denzity kostnej minerálovej hmoty o 10 % je spojená s dvakrát až trikrát väčším rizikom zlomenín.

U väčšiny žien, v súčasnosti dostupné údaje naznačujú, že regenerácia stratenej kostnej hmoty sa objavuje po skončení liečby.

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické dáta pre pacientky s diagnostikovanou osteoporózou alebo s rizikovými faktormi osteoporózy (napr. chronický príjem alkoholu, fajčiarky,dlhodobá terapia liekmi znižujúcimi kostnú denzitu, napr. antikonvulzíva alebo kortikoidy, osteoporóza v rodinnej anamnéze, podvýživa, napr. anorexia). Vzhľadom k tomu, že zníženie minerálovej kostnej denzity môže byť viac škodlivé u týchto pacientok, liečba triptorelínom sa má veľmi starostlivo zvážiť a začať iba v prípade, že prínos liečby preváži riziko. Majú sa zvážiť ďalšie opatrenia s cieľom zabrániť strate kostnej minerálovej denzity.

Ženská infertilita

Pred podaním triptorelínu 0,1mg sa uistite, že pacientka nie je gravidná.

Nábor folikulov indukovaný podaním GnRH analógov a gonadotropínov sa môže u menšej časti predisponovaných pacientok zvýšiť, obzvlášť pri polycystickom ovariálnom syndróme.

Tak ako u iných analógov GnRH, bol hlásený ovariálny hyperstimulačný syndrónm (OHSS) spojený s užívaním triptorelínu v kombinácii s gonadotropínmi.

4.5 Liekové a iné interakcie

Opatrnosť je potrebná pri aplikácii triptorelínu s inými liekmi ovplyvňujúcimi sekréciu gonadotropínov z hypofýzy a odporúča sa kontrolovať hladinu hormónov u pacientky.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Triptorelín sa nemá používať počas gravidity, pretože súčasné podávanie GnRH agonistov je spojené s teoretickým rizikom potratu alebo abnormalít plodu. Pred liečbou sa majú potenciálne plodné ženy dôkladne vyšetriť, aby sa vylúčila gravidita. Nehormonálne metódy antikoncepcie sa majú používať po celú dobu liečby a až do obnovenia menštruácie.

Treba vylúčiť graviditu skôr ako sa začne liečba plodnosti triptorelínom. Ak sa použije triptorelín v tomto prípade, neexistujú žiadne klinické dôkazy naznačujúce prirodzenú spojitosť medzi triptorelínom a inými ďalšími abnormalitami rozvoja oocytov alebo gravidity alebo výsledkom.

Laktácia

Triptorelín sa nemá používať počas dojčenia.

Neboli vykonané žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak vzhľadom na farmakologický profil triptorelínu, nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Skúsenosti z klinických skúšaní

Dospelá populácia zahrnutá do klinických testov a liečená triptorelínom zahrňovala 127 mužských pacientov s karcinómom prostaty liečených denne v období 3 mesiacov a okolo 1000 žien, ktoré podstúpili protokoly ivf. Počas klinických skúšok robených s 1 mesačnou alebo 3 mesačnou formou triptorelínu u mužov a žien boli zahrnuté ďalšie bezpečnostné skúsenosti.

Súhrnná analýza bezpečnosti hlásená počas klinických skúšok zahrňovala farmakologickú triedu nežiaducich účinkov ako je výsledok hypogonadotropného hypogonadizmu alebo počiatočnej hypofyzárno-gonadotropnej stimulácii.

Klasifikácia frekvencie nežiaducej reakcie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10000 až <1/1000; veľmi zriedkavé (<1/10,000).

Všeobecná tolerancia u dospelých

Veľmi časté: mierne až závažné návaly tepla a hyperhidróza, ktorá zvyčajne nevyžaduje prerušenie liečby.

Všeobecná tolerancia u žien

Veľmi časté na začiatku liečby: Pri použití na liečbu infertility môže kombinácia s gonadotropínmi spôsobiť ovariálnu hyperstimuláciu.

Môže byť pozorovaná ovariálna hypertrofia, dyspnoe, bolesti panvy a/alebo brucha (pozri časť 4.4)

Veľmi časté na začiatku liečby triptorelínom 1 mesačnou alebo 3 mesačnou formou: po prvej injekcii sa môže objaviť v priebehu mesiaca genitálna hemoragia vrátane menoragie a metroragie.

Veľmi časté počas liečby triptorelínom 1 mesačnou alebo 3 mesačnou formou: tieto nežiaduce reakcie ukazovali všeobecný vzorec hypoestrogénnych príhod spojených s hypofyzo-ovariálnou blokádou ako sú poruchy spánku, bolesť hlavy, poruchy nálady, vulvovaginálnu suchosť a dyspareúnia, znížené libido.

Časté počas liečby triptorelínom 1 mesačnou alebo 3 mesačnou formou: bolesť prsníkov, svalové spazmy, artalgie, prírastok hmotnosti, nauzea, abdominálna bolesť/dyskomfort, asténia.

Pri dlhodobom používaní boli hlásené tiež depresia a zmeny nálad.

U pacientok liečených GnRH analógmi bol hlásený zvýšený počet lymfocytov. Uvedená sekundárna lymfocytóza podľa všetkého súvisí s kastráciou vyvolanou GnRH a pravdepodobne indikuje zapojenie gonádových hormónov do involúcie týmusu.

Lokálna tolerancia

Časté:bolesť, začervenanie a zápal v mieste injekcie.

Post-marketingové informácie

Počas post-marketingového pozorovania boli hlásené nežiaduce účinky u žien liečených pri IVF. Nežiaduce účinky sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencií výskytu vzostupne:

Poruchy kože a podkožného tkaniva: precitlivenosť vrátane pruritu, žihľavky, vyrážky, angioneurotického edému.

Poruchy nervového systému: bolesti hlavy.

Poruchy oka: epizódy rozmazaného videnia alebo poruchy zraku.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie ako následok predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormón. Analóg gonadotropin-releasing hormónu.

ATC kód: L02AE04

Triptorelín je syntetický dekapeptidový analóg prirodzeného gonadotropín-releasing hormónu (GnRH).

Štúdie uskutočnené u ľudí a u zvierat ukázali, že po iniciálnej stimulácii inhibuje prolongované podávanie triptorelínu sekréciu gonadotropínov s následnou supresiou testikulárnych a ovariálnych funkcií.

Ženská infertilita:

Prolongovaná liečba triptorelínom inhibuje sekréciu gonadotropínov (FSH a LH). Liečba tak zaistí supresiu vrcholu sekrécie interkurentného endogénneho LH umožňujúcu zvýšenú kvalitu folikulogenézy, zvýšenie kvality folikulov a ako následok lepší pomer gravidity na 1 cyklus.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých dospelých dobrovoľníkov:

Po subkutánnej injekcii je absorpcia 0,1 mg triptorelínu rýchla (T_max= 0,63 ± 0,26 hod.) s vrcholom sekrécie plazmatickej koncentrácie (C_max= 1,85 ± 0,23 ng/ml). Eliminácia je dosiahnutá s biologickým polčasom 7,6 ± 1,6 hod. po 3 – 4 hodinách distribučnej fázy.

Celkový plazmatický klírens: 161 ± 28 ml/min.

Distribučný objem: 1562 ± 158 ml/kg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Látka nevykázala žiadnu špecifickú toxicitu v toxikologických štúdiách na zvieratách. Pozorované účinky boli spojené s farmakologickými vlastnosťami látky na endokrinný systém.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok na injekciu:

mannitolum

Rozpúšťadlo na injekčný roztok:

natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

Čas použiteľnosti po nariedení:
fyzikálno-chemická stabilita preukázaná na 24 hodín pri teplote 25 °C, z mikrobiologického hľadiska použiť okamžite.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ^oC.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok v injekčnej liekovke a sklenená ampulka s rozpúšťadlom na injekčný roztok.

Balenie obsahuje 7 injekčných liekoviek s liekom a 7 ampuliek s rozpúšťadlom na injekčný roztok, písomnú informáciu pre používateľa a papierovú škatuľku.

Preneste rozpúšťadlo do liekovky s práškom. Potraste do úplného rozpustenia a ihneď aplikujte.

Po použití odložte použité liekovky, ampulky a striekačky do kontajneru na ostrý odpad. Všetky zvyšky nepoužitého lieku by sa mali znehodnotiť.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCI

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

Boulogne Billancourt

92100 Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0193/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19.05.2000

Dátum predĺženia registrácie: 6.6.2007/bez časového obmedzenia

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE

Júl 2012

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.