Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2013/0772-ZME

Písomná informácia pre používateľa

Diphereline S.R. 22,5 mg

Prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním

Triptorelín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Diphereline S.R. 22,5 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým ako použijeteDiphereline S.R. 22,5 mg

3. Ako používaťDiphereline S.R. 22,5 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Diphereline S.R. 22,5 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Diphereline S.R. 22,5 mg a na čo sa používa

Diphereline S.R. 22,5 mg obsahuje triptorelín, ktorý je podobný hormónu nazývanému gonadotropín uvoľňujúci hormón (analóg GnRH). Je to liek s dlhým účinkom navrhnutý na pomalé dodávanie 22,5 mg triptorelínu počas obdobia 6 mesiacov (dvadsaťštyri týždňov). Účinkuje tak, že znižuje hladinu mužského hormónu testosterónu v tele.

Diphereline S.R. 22,5 mg sa používa na liečbu lokálne postupujúcej, hormonálne závislej rakoviny prostaty samostatne alebo počas rádioterapii a po rádioterapii. Tiež sa používa na liečbu hormonálne závislej rakoviny prostaty rozšírenej do iných častí tela (metastázujúci nádor).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijeteDiphereline S.R. 22,5 mg

NepoužívajteDiphereline S.R. 22,5 mg

- ak ste alergický na triptorelín embonát, hormón uvoľňujúci gonadotropín (GnRH), iné lieky podobné GnRH (analógy GnRH) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať Diphereline S.R. 22,5 mg, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• U pacientov používajúcich Diphereline S.R. 22,5 mg bola hlásená depresia, ktorá môže byť závažná. Ak používate Diphereline S.R. 22,5 mg a objaví sa u vás depresívna nálada, informujte svojho lekára.

• Ak používate lieky na prevenciu krvných zrazenín (antikolanguanciá), existuje riziko vzniku modriny v mieste vpichu.

• Na začiatku liečby sa vám zvýši hladina testosterónu v krvi, čo môže spôsobiť, že sa vám zhoršia príznaky rakoviny. Ak sa tak stane, kontaktujte svojho lekára, ktorý vám môže predpísať nejaký liek (anti-androgén), ktorý zabráni zhoršeniu vašich príznakov.

• Tak, ako u iných analógov GnRH, Diphereline S.R. 22,5 mg môže počas prvých týždňov liečby, v ojedinelých prípadoch zapríčiniť kompresiu (stlačenie) miechy alebo zablokovať močové cesty. Budete sledovaný vašim lekárom a pokiaľ tieto stavy nastanú, dostanete liečbu.

• Po chirurgickom odstránení semenníkov, triptorelín nespôsobí akékoľvek ďalšie znižovanie hladiny testosterónu v sére, a preto ho nie je možné používať po odstránení semenníkov.

• Diagnostické testy funkcií hypofýzy (podmozgovej žľazy) a gonád (pohlavných orgánov), vykonávané počas liečby Dipherelinom S.R. 22,5 mg alebo po jej ukončení, môžu byť zavádzajúce.

• Liečba Dipherelinom S.R. 22,5 mg, rovnako ako aj s inými analógmi GnRH, môže viesť k úbytku kostnej hmoty, osteoporóze a k zvýšenému riziku zlomenín kostí, zvlášť ak ste silný alkoholik, fajčiar, vo vašej rodine sa vyskytla osteoporóza (stav ktorý narušuje silu vašich kostí), zle sa stravujete alebo užívate antikonvulzíva (lieky na epilepsiu alebo záchvaty) alebo kortikosteroidy (steroidy).

• Ak máte nejaké srdcové problémy alebo cievne ťažkosti, vrátane problémov so srdcovým rytmom (arytmia) alebo sa naň liečite Riziko problému so srdcovým rytmom sa môže zvýšiť pri užití Dipherelinu S.R. 22,5 mg.

• Ak máte cukrovku alebo ak trpíte ochorením srdca alebo ciev, informujte svojho lekára.

• Ak máte zväčšenú (benígny tumor – nezhubný nádor) hypofýzu (podmozgová žľaza) a nevedeli ste o tom, môže sa to zistiť počas liečby Dipherelinom S.R. 22,5 mg. K príznakom patria náhle bolesti hlavy, vracanie, zhoršenie zraku a ochrnutie svalov očí.

Prosím, povedzte svojmu lekárovi, ak máte niektoré z príznakov uvedených vyššie.

Iné lieky a Diphereline S.R. 22,5 mg

Ak teraz používate alebo ste v poslednom čase používali, či práve budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Diphereline S.R. 22,5 mg môže ovplyvňovať účinok niektorých liekov používaných na liečbu problémov so srdcovým rytmom (napr. chinidín, prokaínamid, amiodaron a sotalol), alebo môže zvýšiť riziko problémov so srdcovým rytmom pri užívaní s niektorými liekmi (napr. metadón, používaný na uvoľnenie bolesti a pri detoxikácii od drogovej závislosti), moxifloxacín (antibiotikum), antipsychotiká používané při vážnych duševných ochoreniach.

Deti a dospievajúci

Diphereline S.R. 22,5 mg nie je určený na použitie u novorodencov, dojčiat, detí a dospievajúcich.

Tehotenstvo a dojčenie

Diphereline S.R. 22,5 mg nie je určený na použitie u žien.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Aj keď sa Diphereline S.R. 22,5 mg používa správne, môže znížiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Najmä ak sa používa v kombinácii s alkoholom. Môžete pociťovať závrat, únavu alebo mať problémy so zrakom akým je rozmazané videnie. Toto sú možné vedľajšie účinky liečby alebo základného ochorenia. Ak spozorujete niektorý z týchto vedľajších účinkov, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje.

Diphereline S.R. 22,5 mg obsahuje sodík
Tento liek obsahuje sodík, ale menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v injekčnej liekovke. Liek je teda takmer bez obsahu sodíka a môže sa používať aj pri diéte s nízkym obsahom sodíka (soli).

3. Ako používaťDiphereline S.R. 22,5 mg

Diphereline S.R. 22,5 mg vám bude podaný pod dohľadom lekára.

Liečba rakoviny prostaty s Dipherelinom S.R. 22,5 mg vyžaduje dlhodobú liečbu.

Pre lokálne postupujúcu hormonálne závislú rakovinu prostaty, počas alebo po rádioterapii, je odporúčané trvanie liečby 2-3 roky.

Odporúčaná dávka lieku je 1 injekčná liekovka Dipherelinu S.R. 22,5 mg injikovaná do svalu každých6 mesiacov(24 týždňov).

Lekár vám môže urobiť krvné testy, aby zmeral účinnosť liečby.
Ak máte pocit, že účinok Dipherelinu S.R. 22,5 mg je príliš silný alebo príliš slabý, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Tak ako pri liečbe inými analógmi GnRH alebo po operačnom odstránení semenníkov, najčastejšie pozorované vedľajšie účinky spojené s liečbou triptorelínom boli v dôsledku jeho očakávaných farmakologických účinkov: Tieto účinky zahŕňali návaly tepla (50%), impotenciu (neschopnosť pohlavného styku) a zníženie pohlavnej túžby (3%).

Zvýšený počet bielych krviniek sa vyskytol u pacientov liečených analógmi GnRH.

S výnimkou imuno-alergických reakcií a reakcií v mieste podania je o všetkých ostatných vedľajších účinkoch známe, že súvisia so zmenou hladín testosterónu.

Rovnako ako s inými agonistami GnRH boli s triptorelínom hlásené hypersensitivita a alergické (anafylaktické) reakcie.

Veľmi časté vedľajšie účinky postihujúce viac ako 1 z 10 pacientov:

• Návaly tepla

• Slabosť

• Nadmerné potenie

• Bolesť chrbta

• Pocit mravenčenia v nohách

Časté vedľajšie účinky postihujúce viac ako 1 z 100 pacientov:

• Nevoľnosť

• Únava, začervenanie, podliatiny a/alebo bolesť v mieste vpichu, bolesť svalov a kostí, bolesť v rukách a nohách, edém (hromadenie tekutiny v tkanivách)

• Závrat, bolesť hlavy

• Impotencia (pohlavná neschopnosť), strata libida (pohlavnej túžby)

• Depresia, zmeny nálad

Menej časté vedľajšie účinky postihujúce viac ako 1 z 1000 pacientov:

• Zvonenie v ušiach

• Bolesť brucha, zápcha, hnačka, vracanie

• Spavosť, triaška, ospalosť, bolesť

• Ovplyvnenie niektorých krvných testov (vrátane zvýšených pečeňových testov)

• Nárast hmotnosti

• Strata chuti do jedla, dna (silná bolesť a opuch v kĺboch, zvyčajne palca)

• Zvýšená chuť do jedla

• Bolesť kĺbov, svalový kŕč, svalová slabosť, svalová bolesť

• Mravčenie alebo znížená citlivosť

• Nespavosť, podráždenosť

• Rozvoj zväčšenia prsníkov u mužov, bolesť pŕs, zmenšenie semenníkov, bolesť v semenníkoch

• Problémy s dýchaním

• Akné, strata vlasov, svrbenie, vyrážka

• Vysoký krvný tlak

Zriedkavé vedľajšie účinky postihujúce viac ako 1 z 10 000 pacientov:

• Červené alebo purpurové sfarbenie kože

• Cukrovka

• Závrat

• Neobvyklý pocit v oku, rozmazanie alebo porucha videnia

• Pocit plnosti v bruchu, nadúvanie, sucho v ústach, neobvyklý pocit chuti

• Bolesť na hrudi

• Problém so státím

• Chrípke podobné príznaky, horúčka

• Alergická reakcia, anafylaktická reakcia (závažná alergická reakcia, ktorá môže spôsobiť závrat, alebo ťažkosti pri dýchaní)

• Zápal nosa / krku

• Zvýšená telesná teplota

• Strata váhy

• Stuhnutosť kĺbov, opuch kĺbov, stuhnutosť svalov, osteartritída (zápal kostí a kĺbov)

• Strata pamäti

• Pocit zmätenosti, znížená aktivita, pocit povznesenej nálady alebo pohody

• Neschopnosť ejakulácie

• Skrátenie dychu pri polohe v ľahu na rovine

• Pľuzgiere

• Krvácanie z nosu

• Nízky krvný tlak

Počas post-marketingového sledovania boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky: rozmazané videnie, zvýšený krvný tlak, celková nepohoda, bolesť kostí, úzkosť a rýchla tvorba podliatin v dôsledku opuchu kože alebo sliznice.

Váš lekár určí, aké protiopatrenia vykoná.

Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Diphereline S.R. 22,5 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liekpo dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a štítkoch za EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Pripravená suspenzia sa musí okamžite použiť.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Diphereline S.R. 22,5 mg obsahuje

- Liečivo je triptorelín.

Jedna injekčná liekovka obsahuje triptorelín embonát zodpovedajúci 22,5 mg triptorelínu.

Po rozpustení v 2 ml rozpúšťadla 1 ml roztoku obsahuje 11,25 mg triptorelínu.

Ďalšie zložky sú:

Prášok:polyglaktín, manitol, sodná soľ karmelózy, polysorbát 80

Rozpúšťadlo: voda na injekciu

Ako vyzerá Diphereline S.R. 22,5 mg a obsah balenia

Diphereline S.R. 22,5 mg prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním obsahuje biely až takmer biely prášok a číry roztok rozpúšťadlo.
Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku, 1 ampulku a 1 blister s 1 injekčnou striekačkou a 2 injekčnými ihlami.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Ipsen Pharma

65 Quai Georges Gorse

92100 Boulogne Billancourt

Francúzsko

Výrobca:

Ipsen Pharma Biotech,

Parc d'Activités du Plateau de Signes,

chemin départemental N° 402

83870 Signes

Francúzsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

Liek, s.r.o.

Hviezdoslavova 19

903 01 SENEC

Tel.: +421-253 412 018

E-mail: meszaros@lieksro.sk

Liek je schválený v členských krajinách Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:
AT, DE: Pamorelin LA 22,5 mg

BE, LU: Decapeptyl Sustained Release 22,5 mg

CZ, PL, SK: Diphereline S.R. 22,5 mg
DK, FI, NL, NO, SE: Pamorelin 22,5 mg

EL: Arvekap 22,5 mg

ES: Decapeptyl Semestral 22,5 mg
FR: Decapeptyl LP 22,5 mg

LV: Diphereline 22,5 mg

SI: Pamorelin 22,5 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

HU: Diphereline SR 22,5 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov (pozri časť 3):

1 – PRÍPRAVA PACIENTA PRED PRIPRAVENÍM SUSPENZIE
Pacientovi vydezinfikujte sedací sval v mieste injekcie. Tento krok je potrebné vykonať ako prvý, nakoľko sa liek má aplikovať okamžite po rozriedení.
2 - PRÍPRAVA INJEKCIE Prítomnosť bublín na povrchu lyofilizátu je normálny jav produktu.
Vyberte ampulku s rozpúšťadlom: sklepte roztok z vrchnej časti ampulky späť do tela ampulky. Vyberte injekčnú liekovku s práškom: sklepte nahromadený prášok z hornej časti injekčnej liekovky do jej spodnej časti. Odstráňte plastový uzáver z hornej časti injekčnej liekovky. Nasaďte ihlu na injekčnú striekačku, neodstraňujte ešte ochranný obal z ihly. Odlomte hrdlo ampulky s bodovým označením smerom nahor. Odstráňte ochranný kryt z ihly. Zasuňte ihlu do ampulky a nasajte celý jej obsah do injekčnej striekačky.
Zasuňte ihlu cez gumovú zátku vertikálne do injekčnej liekovky. Vstreknite rozpúšťadlo pomaly, tak ako je to možné, aby to umylo celú hornú časť injekčnej liekovky.
Vytiahnite ihlu nad hladinu tekutiny a rekonštituujte suspenziu jemným kolísaním injekčnou liekovkou, t.j. horizontálnym kolísaním.. Uistite sa, že miešanie je dostatočne dlhé, aby sa dosiahla homogénna mliečna suspenzia. Skontrolujte, že v injekčnej liekovke sa už nenachádza nerozpustený prášok (ak sú prítomné akékoľvek zhluky prášku, pokračujte vo vírení, až kým sa úplne nerozpustia)
Keď je suspenzia homogénna, zasuňte ihlu a nasajte celú suspenziu (bez toho aby ste otočili liekovku). Malé množstvo suspenzie zostane v injekčnej liekovke a má sa odstrániť. S touto stratou sa počíta a preto je injekčná liekovka nadmerne naplnená.
Uchopte farebné hrdlo na pripojenie ihly. Odstráňte ihlu použitú na rekonštitúciu z injekčnej striekačky . Nasaďte druhú ihlu na hrot striekačky (pevne zašroubujte). Odstráňte ochranný kryt z ihly.

3 – INJEKCIA
Vytlačte vzduch zo striekačky bezprostredne pred podaním injekcie. Aby sa zabránilo precipitácii (zrážaniu), okamžite podajte injekciu do vopred vydezinfikovaného sedacieho svalu.
4 – PO PODANÍ
Odstráňte ihly do nádoby určenej na ostré predmety.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2013/0772--ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Diphereline S.R.22,5 mg

prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá liekovka obsahuje triptorelín embonát ekvivalentný 22,55 mg triptorelínu.

Po rozpustení v 2 ml rozpúšťadla 1 ml suspenzie obsahuje 11,25 mg triptorelínu.

Tento liek obsahuje sodík v množstve menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v liekovke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním.

Prášok: biely až takmer biely prášok.

Rozpúšťadlo: číry roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Diphereline S.R. 22,5 mg je indikovaný na liečbu lokálne postupujúcej alebo metastázujúcej, hormonálne dependentnej rakoviny prostaty.

Diphereline S.R. 22,5 mg je indikovaný na súbežnú liečbu k rádioterapii a po rádioterapii pri lokálne postupujúcej, hormonálne dependentnej rakoviny prostaty.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúčaná dávka Dipherelinu S.R. 22,5 mg je 22,5 mg triptorelínu (1 liekovka) podaná každých 6 mesiacov (24 týždňov) ako jedna intramuskulárna injekcia.

Klinické údaje pri lokálne postupujúcej hormonálne dependentnej rakoviny prostaty súbežne k a po rádioterapii ukázali, že rádioterapia po 3 ročnej androgénovej deprivačnej terapii je výhodnejšia ako rádioterapia po 6 mesačnej androgénovej deprivačnej terapii. Pozri časť 5.1. Trvanie liečby androgénovou deprivačnou terapiou odporúčanej medicínskymi nariadeniami pre pacientov s T3-T4 prijímajúcich rádioterapiu je 2-3 roky.
Rovnako ako u iných injekčne podávaných liekov sa má miesto vpichu injekcie pravidelne striedať.
Nakoľko Diphereline S.R. 22,5 mg je suspenzia mikrogranúl, je potrebné sa striktne vyhýbať nechcenej intravaskulárnej injekcii.

Diphereline S.R. 22,5 mg sa má podávať pod dohľadom lekára.
U pacientov s renálnym alebo hepatálnym poškodením nie je potrebné upravovať dávku.
Bezpečnosť a účinnosť Dipherelinu S.R. 22,5 mg u novorodencov, dojčiat, detí a adolescentov nebola stanovená, preto Diphereline S.R. 22,5 mg nie je indikovaný na použitie u tejto populácie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na GnRH, jeho analógy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Užívanie agonistov GnRH môže spôsobiť redukciu kostnej denzity. Predbežné údaje u mužov naznačujú, že užívanie bisfosfonátov v kombinácii s agonistami GnRH môže redukovať úbytok kostných minerálov. Osobitná pozornosť je potrebná u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi pre osteoporózu (napr. chronický abúzus alkoholu, fajčiari, dlhodobá liečba liekmi, ktoré redukujú denzitu kostných minerálov, napr. antikonvulzíva alebo kortikoidy, osteoporóza v rodinnej anamnéze, malnutrícia).

Zriedka môže liečba s agonistami GnRH odhaliť prítomnosť dovtedy nezisteného adenómu hypofýzy z gonadotropínových buniek. U týchto pacientov sa môže prejaviť ako Pituitárna apoplexia (hypofizárna mŕtvica), charakterizovaná náhlou bolesťou hlavy, vracaním, zhoršením zraku a oftalmoplégiou.

U pacientov podstupujúcich liečbu s agonistami GnRH ako je triptorelín, existuje zvýšené riziko výskytu depresie (ktorá môže byť závažná). Ak sa tieto symptómy objavia, pacienti majú byť informovaní a primerane liečení. Pacienti so známou depresiou majú byť počas liečby pozorne sledovaní.

Triptorelín, tak ako iní agonisti GnRH, spočiatku spôsobujú prechodné zvýšenie hladiny testosterónu. Následkom toho môže príležitostne dôjsť v prvých týždňoch liečby v ojedinelých prípadoch k prechodnému zhoršeniu prejavov a príznakov spojených s rakovinou prostaty. Počas iniciálnej fázy liečby sa má zvážiť pridanie vhodného anti-androgénu za účelom zamedzenia počiatočného vzostupu hladín sérového testosterónu a zabrániť zhoršeniu klinických príznakov.

U malého počtu pacientov sa môže vyskytnúť dočasné zhoršenie prejavov a príznakov ich rakoviny prostaty (vzplanutie nádoru) a dočasný vzostup bolesti súvisiacej s rakovinou (metastatická bolesť), ktoré môžu byť zvládnuté symptomatickou liečbou.

Rovnako ako u iných agonistov GnRH, boli pozorované izolované prípady kompresie miechy a obštrukcie močových ciest.
V prípade, že sa vyvinie kompresia miechy alebo renálne poškodenie, má sa začať štandardná liečba týchto komplikácii a v extrémnych prípadoch sa má zvážiť bezprostredná orchiektómia (chirurgická kastrácia).
Dôsledné monitorovanie je indikované počas prvých týždňov liečby najmä u pacientov s metastázami stavcov, s rizikom kompresie miechy a u pacientov s obštrukciou močových ciest.

Po chirurgickej kastrácii nenavodí triptorelín žiadny ďalší pokles sérových hladín testosterónu. Ako náhle sa do konca prvého mesiaca dosiahne kastračná hladina testosterónu, udržujú sa sérové hladiny testosterónu tak dlho, ako pacienti dostávajú ich injekciu každých 6 mesiacov (dvadsaťštyri týždňov).

Účinnosť liečby má byť monitorovaná meraním sérovej hladiny testosterónu a prostatického špecifického antigénu.

Dlhodobá androgénna deprivácia, či už bilaterálnou orchiektómiou alebo podávaním GnRH analógov. je spojená so zvýšeným rizikom straty kostnej hmoty, čo môže viesť k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktúry kostí.

Liečba formou androgénnej deprivácie môže predlžovať QT interval.

U pacientov s anamnézou alebo rizikovými faktormi pre predĺženie QT intervalu a pacientov užívajúcich súbežne lieky, ktoré môžu predĺžiť QT interval (pozri časť 4.5), majú lekári zvážiť pomer prínosu a rizika, vrátane potenciálu pre vznik Torsade de pointes pred začatím užívania Dipherelinu S.R.22,5 mg.

Navyše, z epidemiologických dát sa zistilo, že u pacientov sa môžu vyskytnúť metabolické zmeny (napr. intolerancia glukózy) alebo zvýšené riziko kardiovaskulárnych ochorení počas liečby androgénnou depriváciou. Avšak potenciálne dáta nepotvrdili súvislosť medzi liečbou s agonistami GnRH a nárastom kardiovaskulárnej mortality. Pacienti s vysokým rizikom metabolických a kardiovaskulárnych ochorení by mali byť pred začatím liečby dôkladne vyšetrení a počas liečby androgénnou depriváciou primerane sledovaní.

Zvýšená pozornosť pri intramuskulárnej injekcii je potrebná u pacientov liečených antikoagulanciami z dôvodu možného rizika hematómu v mieste vpichu injekcie.
Následkom podávania triptorelínu v terapeutických dávkach je potlačenie hypofyzárno-gonadálneho systému. Po vysadení liečby je zvyčajne obnovená normálna funkcia. Diagnostické testy hypofyzárno-gonadálnych funkcií vykonávané počas liečby a po prerušení liečby agonistami GnRH môžu preto byť zavádzajúce.

Diphereline S.R. 22,5 mg obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v liekovke.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pokiaľ je triptorelín podávaný súčasne s liekmi ovplyvňujúcimi hypofyzárnu sekréciu gonadotropínov, je potrebná opatrnosť a odporúča sa kontrolovať pacientov hormonálny stav.

Vzhľadom k tomu, že liečba androgénnou depriváciou môže predĺžiť QT interval, má sa starostlivo zvážiť súbežné používanie Dipherelinu S.R. 22,5 mg s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo liekmi, ktoré môžu vyvolať Torsade de pointes, akými sú antiarytmiká v triede IA (napr. chinidín, disopyramid) alebo v triede III (napr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadón, moxifloxacín, antipsychotiká, atď (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Diphereline S.R. 22,5 nie je indikovaný na použitie u žien.

Štúdie na zvieratách ukázali vplyv na reprodukčné parametre (pozri časť 5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonávané žiadne štúdie na účinky ovplyvňujúce schopnosť riadiť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje môže byť narušená , ak sa u pacienta vyskytne závrat, somnolencia a poruchy zraku, ako možné nežiaduce účinky liečby alebo vyplývajúce zo základného ochorenia.

4.8 Nežiaduce účinky

Keďže pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým, hormonálne dependentným karcinómom prostaty sú vo všeobecnosti starí a majú iné choroby, s ktorými sa často stretávame u tejto vekovej populácii, viac ako 90% pacientov zaradených do klinických štúdií hlásilo nežiaduce účinky a často je ťažké vyhodnotiť kauzalitu.

Vypočuť

Čítať foneticky

Slovník - Zobraziť podrobný slovník

Ako je zrejmé z liečby s inými agonistami GnRH alebo po chirurgickej kastrácii, najčastejšie pozorované nežiaduce účinky súvisiace s liečbou triptorelínom, boli dôsledkom jeho očakávaného farmakologického účinku: Tieto účinky zahŕňali návaly horúčavy (50%), erektilnú dysfunkciu (4%) a znížené libido (3%). S výnimkou imuno-alergických reakcií (zriedkavé) a reakcií v mieste vpichu (<5%), všetky ostatné nežiaduce účinky súvisia so zmenami testosterónu.

Boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za prinajmenšom spojené s liečbou triptorelínom. O väčšine z nich je známe, že súvisia s biochemickou alebo chirurgickou kastráciou.

Nežiaduce reakcie sú zoradené do nasledovných skupín podľa frekvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1 000).

Triedy orgánových systémov	Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100, < 1/10)	Menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100)	Zriedkavé (≥1/10 000, < 1/1 000)	Ďalšie post-marketingové (frekvencia nie je známa)
Infekcie a nákazy				Nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému				Purpura
Poruchy srdca a srdcovej činnosti					Predĺženie QT intervalu* (pozri časť 4.4 a 4.5)
Poruchy imunitného systému				Anafylaktická reakcia Hypersenzitivita
Poruchy endokrinného systému				Diabetes mellitus
Poruchy metabolizmu a výživy			Anorexia Dna Zvýšená chuť do jedla
Psychické poruchy		Strata libida Depresia* Zmeny nálady*	Insomnia Iritabilita	Stav zmätenosti Znížená aktivita Euforická nálada	Anxieta
Poruchy nervového systému	Parestézia v dolných končatinách	Závrat Bolesť hlavy	Parestézia	Porucha pamäti
Poruchy oka				Abnormálny pocit v oku Poruchy zraku	Rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu			Tinnitus	Vertigo
Poruchy ciev	Návaly tepla		Hypertenzia	Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Dyspnoe	Ortopnoe Epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Nauzea	Bolesť brucha Zápcha Hnačka Vracanie	Abdominálna distenzia Sucho v ústach Dysgeuzia Flatulencia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Hyperhidróza		Akné Alopecia Pruritus Vyrážka	Pľuzgier	Angioneurotický edém Žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť chrbta	Muskuloskeletálna bolesť Bolesť v končatine	Artralgia Svalový kŕč Svalová slabosť Myalgia	Stuhnutosť kĺbov Opuch kĺbu Muskuloskeletálna stuhnutosť Osteoartritída	Bolesť kostí
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Erektilná dysfunkcia	Gynekomastia Bolesť pŕs Testikulárna atrofia Testikulárna bolesť	Zlyhanie ejakulácie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia	Únava Začervenanie v mieste vpichu Zápal v mieste vpichu Bolesť v mieste vpichu Edém	Letargia Bolesť Rigor Somnolencia	Bolesť na hrudi Dysstázia Chrípke podobné príznaky Pyrexia	Malátnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			Zvýšenie alanínaminotransferázy Zvýšenie aspartát aminotransferázy Zvýšený kreatinín v krvi Zvýšená urea v krvi Zvýšená hmotnosť	Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi Zvýšená telesná teplota Znížená hmotnosť	Zvýšený krvný tlak

*Táto frekvencia je založená na triednych účinkoch podľa frekvencie spoločných pre všetkých agonistov GnRH.

Triptorelín spôsobuje prechodné zvýšenie hladiny testosterónu v krvi v prvom týždni po začiatočnej dávke s predĺženým uvoľňovaním. S počiatočným zvýšením hladiny testosterónu v krvi, môže malé percento pacientov

(≤ 5 %) zaznamenať dočasné zhoršenie prejavov a príznakov rakoviny prostaty (vzplanutie nádoru), zvyčajne prejavujúcich sa zvýšením močových symptómov (< 2%)a metastatickej bolesti (5 %), ktoré môžu byť zvládnuté symptomatickou liečbou . Tieto príznaky sú prechodné a obyčajne vymiznú počas jedného až dvoch týždňov. Vyskytli sa izolované prípady exacerbácie symptómov ochorenia, buď uretrálna obštrukcia alebo kompresia miechy metastázami. Preto by pacienti s metastatickými léziami na stavcoch a/alebo s obštrukciou horných alebo dolných močových ciest mali byť dôsledne monitorovaní počas prvých niekoľkých týždňov liečby (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Používanie agonistov GnRH na liečbu rakoviny prostaty môže byť spojené so zvýšeným úbytkom kostnej hmoty a môže viesť ku osteoporóze a zvyšuje riziko zlomenín kostí. To môže tiež viesť k nesprávnej diagnóze kostných metastáz.

U pacientov liečených analógmi GnRH bol hlásený zvýšený počet lymfocytov. Táto sekundárna lymfocytóza podľa všetkého súvisí s kastráciou vyvolanou GnRH a pravdepodobne poukazuje na zapojenie pohlavných hormónov do involúcie týmusu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Vzhľadom na farmaceutické vlastnosti a spôsob podania, náhodné alebo úmyselné predávkovanie Dipherelinom S.R. 22,5 mg je nepravdepodobné. Nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním u ľudí. Testy na zvieratách ukazujú, že po vyšších dávkach Diphereline S.R. 22,5 mg nie sú evidentné žiadne iné účinky okrem plánovaných terapeutických účinkov na koncentrácie pohlavných hormónov a na reprodukčný systém. Ak dôjde k predávkovaniu, indikovaná je symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny a príbuzné liečivá. Analógy hormónu uvoľňujúceho gonadotropín.

ATC kód: L02AE04

Spôsob účinku a farmakodynamický účinok

Triptorelín, agonista GnRH, pri kontinuálnom podaní a v terapeutických dávkach pôsobí ako silný inhibítor sekrécie gonadotropínov. Štúdie na zvieratách u samčích jedincov a u ľudí na jedincoch mužského pohlavia ukázali, že po podaní triptorelínu dôjde k iniciálnemu a prechodnému zvýšeniu hladín luteinizačného hormónu (LH), folikulostimulačného hormónu (FSH) a testosterónu v krvi.

Avšak chronické a kontinuálne podávanie triptorelínu má za následok zníženú sekréciu LH a FSH a potlačenie steroidogenézy v semenníkoch a ovariách. K redukcii hladiny sérového testosterónu na úroveň hladiny mužov po chirurgickej kastrácii dochádza približne po 2-4 týždňoch od začatia liečby. Diphereline S.R. 22,5 mg je navrhnutý k podávaniu 22,5 mg triptorelínu počas 6-mesačného obdobia. Ako náhle sa na konci prvého mesiaca dosiahnu kastračné hladiny testosterónu, udržiavajú sa tieto sérové hladiny testosterónu tak dlho, kým pacienti dostávajú svoje injekcie každých 24 týždňov.

Dôsledkom je sprievodná atrofia pohlavných orgánov. Po prerušení liečby sú tieto účinky zvyčajne reverzibilné.

Účinnosť liečby môže byť monitorovaná meraním sérových hladín testosterónu a prostatického špecifického antigénu. Ako sa ukázalo počas programu klinických štúdií, v prípade Dipherelinu S.R. 22,5 mg bol medián relatívneho zníženia PSA v 6 mesiaci 97%.

V experimentálnych modeloch na zvieratách, viedlo podanie triptorelínu k inhibícii rastu niektorých hormón-senzitívnych nádorov prostaty.

Klinická účinnosť

Podávanie Dipherelinu S.R. 22,5 mg pacientom s pokročilým karcinómom prostaty vo forme intramuskulárnej injekcie celkovo v 2 dávkach (12 mesiacov) viedlo po 4 týždňoch k dosiahnutiu kastračných hladín testosterónu u 97,5% pacientov a udržaniu kastračných hladín testosterónu u 93% pacientov od 2. do 12 . mesiaca liečby.

Do fázy III randomizovanej klinickej štúdie bolo zahrnutých 970 pacientov s lokálne pokročilou rakovinou prostaty (T2c-T4), z ktorých 483 bolo pridelených do krátkodobého potlačenia androgénu (6 mesiacov) v kombinácií s rádioterapiou a 487 do dlhodobej liečby (3 roky). „Non-inferior“analýzy porovnávali krátkodobú a dlhodobú, súbežnú a následnú , hormonálnu liečbu s agonistami LHRH, väčšinou s triptorelínom (62,2%) alebo goserelínom (30,1%).

Celková mortalita v skupine “krátkodobej hormonálnej liečby” bola 19 % a v skupine “dlhodobej hormonálnej liečby” bola 15,2 % za obdobie 5 rokov, s relatívnym rizikom 1,42 (95, 71% CI horný, jednostranný = 1,79; alebo 95,71% CI obojstranný = [1,09; 1,85], p = 0,65 pre non-inferior a p = 0,0082 pre post-hoc test ako rozdiely medzi skupinami liečby). 5-ročná mortalita v skupine s “krátkodobou hormonálnou liečbou” bola 4,78 % a v skupine s “dlhodobou hormonálnou liečbou” bola 3,2 % spojená najmä s prostatou, s relatívnym rizikom 1,71 (95% [1 , 14 až 2,57], p = 0,002).

Výsledky tejto štúdie ukázali, že rádioterapia po 3 ročnej androgénovej deprivačnej terapii je výhodnejšia ako rádioterapia po 6 mesačnej androgénovej deprivačnej terapii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

o jednej intramuskulárnej injekcii Dipherelinu S.R. 22,5 mg u pacientov s karcinómom prostaty bolo t_max3 (2 - 12) hodín a C_max(0 - 169 dní) bolo 40 (22,2 - 76,8) ng / ml. Triptorelín sa neakumuloval po dobu 12 mesiacov liečby.

Distribúcia:
Výsledky farmakokinetického výskumu vykonaného u zdravých mužov ukazujú, že po intravenóznom bolusovom podaní je triptorelín distribuovaný a eliminovaný podľa 3-kompartmentového modelu a zodpovedajúci biologický polčas je približne 6 minút, 45 minút a 3 hodiny.

Distribučný objem triptorelínu v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní 0,5 mg triptorelín acetátu je u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia približne 30 l. Keďže neexistujú dôkazy o tom, že by sa triptorelín v klinicky relevantných koncentráciách viazal na plazmatické bielkoviny, liekové interakcie zahŕňajúce vytláčanie z väzobného miesta sú nepravdepodobné.

Biotransformácia:
Metabolity triptorelínu neboli u ľudí stanovené. Avšak farmakokinetické údaje u ľudí naznačujú, že C-koncové fragmenty vznikajúce degradáciou tkaniva sa buď kompletne degradujú v tkanivách alebo sa ďalej rapídne degradujú v plazme, alebo vylučujú obličkami.

Eliminácia:
Triptorelín je eliminovaný pečeňou aj obličkami. Po intravenóznom podaní 0,5 mg triptorelínu zdravým dobrovoľníkom mužského pohlavia 42% dávky sa vylúčilo močom ako intaktný triptorelín, vylúčená dávka bola zvýšená na 62% u pacientov s poškodením pečene. Klírens kreatinínu (Cl_creat) predstavoval u zdravých dobrovoľníkov 150 ml / min a len 90 ml / min u jedincov s poškodením pečene, čo indikuje , že pečeň je hlavným miestom eliminácie triptorelínu. U týchto zdravých dobrovoľníkov skutočný koncový polčas eliminácie triptorelínu bol 2,8 hodiny a celkový klírens triptorelínu bol 212 ml / min. Celkový klírens závisel od kombinácii hepatálnej a renálnej eliminácie.

Osobitné skupiny pacientov:
Po intravenóznom podaní 0,5 mg triptorelínu jedincom so stredne ťažkou renálnou insuficienciou
(Cl_creat40 ml / min) bol polčas eliminácie triptorelínu 6,7 hod, u jedincov so závažnou renálnou insuficienciou (Cl_creat8,9 ml / min) bol polčas eliminácie triptorelínu 7,81 hod a u jedincov s poškodením funkcie pečene (Cl_creat89,9 ml / min) bol polčas eliminácie triptorelínu 7,65 hod.
Vplyv veku a rasy na farmakokinetiku triptorelínu nebol systematicky študovaný. Avšak farmakokinetické údaje získané od zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia vo veku 20 - 22 rokov so zvýšeným klírensom kreatinínu (približne 150 ml / min) ukázali, že u mladých ľudí bol triptorelín eliminovaný dvakrát rýchlejšie. Súvisí to so skutočnosťou, že klírens triptorelínu koreluje s celkovým klírensom kreatinínu, o ktorom je známe, že vekom klesá.

Neodporúča sa žiadna úprava dávky u pacientov s renálnym alebo hepatálnym poškodením, nakoľko Diphereline S.R. 22,5 mg má formu s predĺženým uvoľňovaním a triptorelín a má širokú hranicu bezpečnosti.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah:
Vzťah farmakodynamiky a farmakokinetiky triptorelínu nie je priamo hodnotiteľný, pretože nie je lineárny a je závislý na čase. Po akútnom podaní triptorelínu naivným jedincom teda indukuje zvýšenie od dávky závislú odpoveď LH a FSH.
Keď sa podáva vo forme s predĺženým uvoľňovaním, stimuluje triptorelín počas prvých dní po podaní
sekréciu LH a FSH a následne sekréciu testosterónu. Ako ukazujú výsledky rôznych bioekvivalenčných štúdií, maximálny vzostup testosterónu sa dosiahne asi po 4 dňoch s ekvivalentným c_max, ktoré je nezávislé od rýchlosti uvoľňovania triptorelínu. Táto iniciálna odpoveď sa neudrží napriek kontinuálnemu vystaveniu triptorelínu a je nasledovaná postupným a rovnocenným znížením hladín testosterónu. Aj v tomto prípade rozsah vystavenia triptorelínu sa môže významne meniť, bez toho, aby to ovplyvnilo celkový účinok na sérové hladiny testosterónu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita triptorelínu voči extragenitálnym orgánom je nízka.

Pozorované účinky prevažne súviseli s exacerbáciou farmakologických účinkov triptorelínu.

V štúdiách chronickej toxicity s klinicky relevantnými dávkami triptorelín indukoval makro-a mikroskopické zmeny reprodukčných orgánov samcov potkanov, psov a opíc. Tieto boli považované za reakciu na potlačenú funkciu gonád spôsobenú farmakologickou aktivitou zlúčeniny. Počas zotavenia boli tieto zmeny čiastočne zvrátené. Po subkutánnom podaní 10 µg/kg potkanom 6. až 15. deň gestácie, triptorelín nevyvolal žiadny embryotoxický, teratogénny ani žiadny iný účinok na vývoj potomstva (F1 generácia) alebo ich reprodukčný výkon. Pri 100 µg/kg bola pozorovaná redukcia nárastu hmotnosti matiek a zvýšený počet resorpcií.

Triptorelín nie je mutagénny in vitroani in vivo. U myší sa neukázal žiadny onkogénny účinok triptorelínu v dávke až do 6 000 µ/kg po 18 mesiacoch liečby. Štúdia karcinogenicity trvajúca 23 mesiacov na potkanoch ukázala takmer na 100% incidenciu benígneho tumoru hypofýzy v každej dávkovej hladine, vedúceho k predčasnej smrti. Zvýšená incidencia tumorov hypofýzy u potkanov je bežný následok liečby agonistami GnRH. Klinický význam tohto nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:

polyglaktín

manitol

sodná soľ karmelózy

polysorbát 80

Rozpúšťadlo:

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Použite ihneď po nariedení.

Z mikrobiologického hľadiska má byť pripravená suspenzia použitá okamžite.
Ak nie je použitá okamžite, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ a nemajú prekročiť 24 hodín pri teplote 2 až 8 ^o C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajtepri teplote do 25 ° C.

Podmienky na uchovávanie po nariedení lieku pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

6 ml injekčná liekovka (sklo I triedy) s bromobutylovou zátkou a hliníkovým vyklápacím viečkom.
Ampulka (sklo I triedy) obsahujúca 2 ml sterilného disperzného prostredia na prípravu suspenzie.

Balenie obsahuje

• 1 injekčnú liekovku, 1 ampulku a1 blister obsahujúci 1 injekčnú striekačku a 2 injekčné ihly

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok sa má rozpustiť tesne pred použitím. Použite iba pribalené rozpúšťadlo (disperzné prostredie na prípravu suspenzie). Nariedením, jemnýmkolísaním vznikne homogénna mliečna suspenzia na injekciu . Pre nariedenie sa musia prísne dodržiavať inštrukcie uvedené ďalej a inštrukcie uvedené v písomnej informácii pre používateľa.

Len na jednorazové použitie. Akákoľvek nepoužitá suspenzia sa má zlikvidovať.

Použité injekčné ihly sa majú odstrániť do špeciálnych nádob určených na ostré predmety. Akýkoľvek zvyšok lieku sa má zlikvidovať.

Prášok sa má rozpustiť v 2 ml vody na injekciu.
Použitím obyčajnej injekčnej ihly natiahnite celé rozpúšťadlo do pribalenej injekčnej striekačky a preneste do injekčnej liekovky obsahujúcej prášok. Jemným kolísaním s fľaštičkou rozpustite prášok až kým získate homogénnu mliečnu suspenziu. Získanú suspenziu potom natiahnite späť do injekčnej striekačky. Potom vymeňte injekčnú ihlu a suspenziu ihneď podajte.
Táto injekčná ihla je vybavená bezpečnostným systémom.

Suspenzia musí byť zlikvidovaná ak nie je podaná okamžite po zarobení. Pozri tiež časť 6.3.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ipsen Pharma

65, Quai Georges Gorse

92100 Boulogne Billancourt

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Registračné číslo: 56/0933/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. december 2010

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE

Marec 2015

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/http://www.ema.europa.eu.