Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2010/05101-ZIA

Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/05733-ZIB

Písomná informácia pre používateľa

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety

Diroton plus H 20 mg /12,5 mg tablety

dihydrát lizinoprilu a hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Diroton plus H a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Diroton plus H

3. Ako užívať Diroton plus H

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Diroton plus H

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Diroton plus H a na čo sa používa

Diroton plus H je tableta s obsahom dvoch liečiv: dihydrátu lizinoprilu a hydrochlorotiazidu.

Kombinácia lizinoprilu a hydrochlorotiazidu sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku.

Lizinopril patrí do skupiny liekov, nazývaných inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE). Tieto účinkujú rozšírením krvných ciev. To vášmu srdcu uľahčí pumpovať krv cez telo.

Hydrochlorotiazid patrí do skupiny liekov nazývaných diuretiká ('močopudné tabletky').Tieto účinkujú zastavením reabsorpcie solí a vody z obličiek spať do krvného obehu. Dôsledkom toho je zvýšený výdaj moču (diuréza) a strata soli močom, čo napomáha znižovať krvný tlak.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Diroton plus H

Neužívajte Diroton plus H

• ak ste alergický na lizinopril, hydrochlorotiazid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). (Pre ďalšie informácie pozri tiež časť 4),

• ak ste alergický na iné látky odvodené od sulfónamidov,

• ak sa u vás počas predchádzajúcej liečby ACE inhibítorom vyskytol stav známy ako angioedém (príznaky ako svrbenie, žihľavka, dýchavičnosť a opuch rúk, hrdla, úst a očných viečok) alebo máte takýto stav v anamnéze bez súvislosti s liečbou ACE inhibítorom,

• ak ste pri predchádzajúcej liečbe ACE inhibítormi alebo diuretikami mali alergickú reakciu,

• ak máte výrazne zúženú aortu (stenóza aorty) alebo výrazné zhrubnutie srdcového svalu (hypertrofná kardiomyopatia),

• ak máte výrazné problémy s obličkami, ako nevylučovanie moču (klírens kreatinínu < 30 ml/min),

• ak trpíte ťažkým ochorením pečene,

• ak máte dnu.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Diroton plus H

• ak máte výrazne zúženú aortu (stenóza aorty), obličkovú tepnu (stenóza obličkovej tepny) alebo zhrubnutie srdcového svalu (hypertrofná kardiomyopatia),

• ak máte akýkoľvek iný srdcový problém, napr. angínu alebo nedávny srdcový záchvat (infarkt myokardu),

• ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami alebo podstupujete dialýzu,

• ak máte diétu s nízkym obsahom soli a používate náhrady soli s obsahom draslíka alebo náhrady draslíka,

• ak užívate iné lieky, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v krvi (napr. heparín),

• ak máte hnačku alebo vraciate,

• ak máte dnu,

• ak máte podstúpiť liečbu, zvanú LDL aferéza na odstránenie cholesterolu z vašej krvi pomocou prístroja,

• ak máte podstúpiť desenzibilizačnú liečbu (t. j. liečba na zníženie účinkov alergie na včelie alebo osie žihadlo),

• ak máte cukrovku, nakoľko budete potrebovať iné dávkovanie vašich antidiabetík (vrátane inzulínu), kým užívate Diroton plus H,

• ak ste niekedy mali alergickú reakciu, zahŕňajúcu ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní, opuch rúk, nôh alebo členkov tváre, perí, jazyka alebo hrdla,

• ak máte alebo ste mali zápalový stav, známy ako lupus (systémový lupus erythematosus, SLE), ktorý je spôsobený autoimúnnym ochorením a môže postihnúť kožu, srdce, pľúca, obličky, kĺby a nervový systém,

• ak máte počas užívania Dirotonu plus H neproduktívny kašeľ,

• ak máte počas liečby Dirotonom plus H infekcie, váš lekár sa môže rozhodnúť vykonať niektoré krvné testy,

• ak ste čierneho pôvodu, pretože ACE inhibítory môžu byť menej účinné, ale môže u vás tiež ľahšie vzniknúť angioedém (opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla),

• ak si myslíte, že ste (alebo by ste mohli byť) tehotná, musíte to povedať svojmu lekárovi. Diroton plus H sa neodporúča užívať v skorom štádiu tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, keďže môže spôsobiť vášmu dieťaťu závažné poškodenie, ak sa používa v tomto štádiu (pozri časť o tehotenstve).

• Použitie lizinoprilu počas dojčenia sa neodporúča.

Ak sa vás týka čokoľvek z vyššie uvedeného, informujte svojho lekára pred začatím užívania tohto lieku. Váš lekár potom rozhodne, či je pre vás Diroton plus H vhodný.

Ak idete do nemocnice, povedzte personálu, najmä anesteziológovi (ak máte podstúpiť operáciu), že užívate Diroton plus H. Taktiež by ste to mali povedať zubnému lekárovi, ak máte dostať anestetikum pri zubnom zákroku.

Užívanie Dirotonu plus H môže zmeniť výsledky niektorých laboratórnych testov.

Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku môže spôsobiť pozitívne výsledky v antidopingovom teste.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť u detía dospievajúcich mladších ako 18rokov nebola stanovená.

Iné lieky a Diroton plus H

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ale najmä lieky na predpis ako:

• diuretiká (močopudné tabletky),

• iné lieky na liečbu vysokého krvného tlaku,

• nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) ako napr. indometacín, kyselina acetylsalicylová (Acylpyrin) (na artritídu, bolesť svalov, bolesť hlavy, zápal, horúčku),

• lieky na duševné poruchy ako napr. lítium, antipsychotiká alebo tricyklické antidepresíva,

• draselné tablety, draslík šetriace látky alebo soli a náhrady s obsahom draslíka,

• lieky na liečbu cukrovky, ako inzulín alebo lieky užívané perorálne (napr. vildagliptín) na zníženie hladiny cukru v krvi,

• lieky, ktoré povzbudzujú centrálny nervový systém (sympatomimetiká), (tieto zahŕňajú efedrín, pseudoefedrín a salbutamol a dajú sa nájsť v niektorých dekongescívach, liekoch na kašeľ a prechladnutie a liekoch na astmu),

• lieky, ktoré potláčajú imunitnú odpoveď organizmu (imunosupresíva),

• liečba alopurinolom (pre dnu),

• alkohol,

• barbituráty, sedatívne lieky, ktoré sa môžu používať pri liečbe nespavosti alebo epilepsie,

• narkotiká, lieky, podobné morfínu, používané pri ťažkej bolesti,

 živice, ktoré sa používajú na znižovanie vysokých hladín cholesterolu,

• antiarytmiká, ako napr. prokaínamid alebo sotalol,

 ACTH, používaný na zistenie, či vaše nadobličky pracujú správne,

 kortikosteroidy, používané na liečbu rôznych stavov, vrátane reumy, artritídy, alergických stavov, niektorých ochorení kože, astmy alebo istých ochorení kože,

• srdcové glykozidy,

• lieky obsahujúce injekčné zlato,

• soli vápnika,

• trimetoprim (antibiotikum),

• protihubové lieky, vrátane amfotericínu B,

• svalové relaxanciá ako napr. tubokurarín,

• antacidá, používané na neutralizáciu kyslosti žalúdka,

• cytostatické lieky na liečbu rakoviny.

Diroton plus H a jedlo, nápoje a alkohol

Spýtajte sa svojho lekára o bezpečnom požívaní alkoholických nápojov počas liečby Dirotonom plus H. Alkohol môže zhoršiť nežiaduce účinky Dirotonu plus H.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

Ak si myslíte, že ste (alebo by ste mohli byť) tehotná, musíte to povedať svojmu lekárovi. Normálne vám váš lekár odporučí, aby ste prestali užívať Diroton plus H predtým, ako otehotniete, alebo akonáhle budete vedieť, že ste tehotná, odporučí vám, aby ste užívali iný liek namiesto Dirotonu plus H. Diroton plus H sa neodporúča užívať v začiatočnom štádiu tehotenstva a nesmie sa užívať, keď ste tehotná viac ako 3 mesiace, keďže môže spôsobiť vášmu dieťaťu vážne poškodenie, ak sa používa po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Ak dojčíte alebo chcete začať dojčiť, povedzte to svojmu lekárovi. Diroton plus H sa neodporúča pre matky, ktoré dojčia, a váš lekár vám vyberie inú liečbu, ak si prajete dojčiť, zvlášť, ak je vaše dieťa novorodenec alebo sa narodilo predčasne.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Vzhľadom na nežiaduce účinky, ako je občasný výskyt závratu a únavy, tablety Dirotonu plus H môžu mať na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje vplyv mierneho až strednéhostupňa, a to najmä na začiatku liečby alebo pri zmene dávkovania. (Môže u vás vyvolávať závraty alebo únavu.) Kým neviete ako na vás liek vplýva, nemali by ste vykonávať také činnosti, ktoré vyžadujú špeciálnu pozornosť.

3. Ako užívať Diroton plus H

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Kombinácia lizinoprilu a hydrochlorotiazidu je v tabletách, ktoré sa užívajú perorálne (ústami).

Odporúčaná dávka je jedna alebo dve tablety jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla.

Kvôli ustálenému účinku je treba Diroton plus H užívať v rovnakú dennú dobu.

Použitie u detí

Diroton plus H nesmú užívať deti.

Ak užijete viac Dirotonu plus H, ako máte

Ak užijete viac tabliet, ako je vaša normálna dávka, spojte sa so svojím lekárom alebo s najbližšou nemocnicou. Vždy so sebou zoberte tablety a škatuľku, aby lekár videl, čo ste užili.

Príznaky predávkovania môžu zahŕňať: nízky krvný tlak, rýchle dýchanie (hyperventiláciu), závraty, úzkosť, točenie hlavy, mdloby, rozostrené videnie, sucho v ústach, smäd, slabosť, ospanlivosť, nepokoj, zmätenosť, záchvaty, bolesť svalov alebo kŕče, zriedkavé močenie, podráždený žalúdok, vracanie, rýchly tlkot srdca a kašeľ.

Ak zabudnete užiť Diroton plus H

Užite zabudnutú dávku čo najskôr. Avšak ak je už takmer čas na užitie nasledujúcej dávky, vynechajte zabudnutú dávku a pokračujte v normálnej dávkovacej schéme. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili zabudnutú tabletu.

Ak prestanete užívať Diroton plus H

Diroton plus H kontroluje vysoký krvný tlak, avšak ho nelieči. Pokračujte v užívaní Dirotonu plus H aj keď sa cítite dobre a neprestávajte ho užívať bez toho, aby ste sa poradili so svojím lekárom. Je tiež dôležité, aby ste dodržiavali všetky rady lekára, týkajúce sa životného štýlu, ako napr. pokúsiť sa prestať fajčiť, znížiť vašu telesnú hmotnosť, viac cvičiť a zdravo sa stravovať.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Prestaňte užívať Diroton plus H a bezodkladne vyhľadajte lekársku starostlivosť, ak sa vyskytne niektorá z nasledujúcich situácií:

• Ak sa u vás rozvinú dýchacie ťažkosti s opuchom tváre, perí, jazyka a/alebo hrdla alebo bez nich.

• Ak sa u vás rozvinie opuch tváre, perí, jazyka a/alebo hrdla, ktorý môže spôsobiť ťažkosti pri prehĺtaní.

• Ak sa u vás rozvinie závažné svrbenie kože (so zvýšenými hrbolčekmi).

Časté (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100):

závrat alebo „točenie hlavy“, najmä pri prudkom vstávaní,

bolesť hlavy,

mdloby,

kašeľ,

svalové kŕče,

nízky krvný tlak,

hnačka,

vracanie,

nevoľnosť,

problémy s obličkami.

Menej časté (postihujú 1 až 10 z 1000 ľudí):

hrudníková nepohoda, srdcový infarkt, mozgová porážka (spôsobené výrazným poklesom krvného tlaku), pocit silného búšenia srdca, zrýchlený srdcový rytmus,

zmeny nálady, depresívna nálada,

zmeny vnemov, pocit točenia, poruchy chuti,

poruchy spánku,

nevoľnosť, bolesť žalúdka a poruchy trávenia,

dna,

výtok z nosa,

kožná vyrážka, svrbenie,

sinavé a studené prsty,

impotencia,

únava, slabosť,

krvné testy môžu vykázať zvýšenie pečeňových enzýmov, bilirubínu a hladín močoviny, dusíka a kreatinínu.

Zriedkavé (postihujú 1 až 10 z 10 000 ľudí):

krvné testy môžu vykázať zvýšenie alebo zníženie plazmatických hladín draslíka, zvýšenie hladín cukru v krvi a ich zníženie v hemoglobíne alebo hematokrite, nízke hladiny sodíka v krvi, zvýšenie hladín kyseliny močovej v krvi,

sucho v ústach,

duševná zmätenosť,

svalová slabosť,

žihľavka, vypadávanie vlasov, psoriáza,

zväčšenie prsníkov u mužov,

problémy s funkciou obličiek, zmeny v sekrécii hormónov zodpovedných za objem močenia, gynekomastia,

alergické reakcie (pozri ich príznaky v „Prestaňte užívať Diroton plus H a bezprostredne vyhľadajte lekársku pomoc…”)

Veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 z 10 000 ľudí):

zníženie počtu bielych krviniek (krvné bunky, ktoré bojujú proti infekcii) a počtu krvných doštičiek (krvné bunky, ktoré napomáhajú zrážanlivosti krvi) alebo anémia (nízky počet červených krviniek),

zvýšená náchylnosť k chorobám, autoimunitné ochorenie,

krvné testy môžu ukázať pokles hladín cukru v krvi,

zápal pankreasu (príznaky môžu zahŕňať bolesti v hornej časti brucha, pocit nevoľnosti, vracanie, horúčka, celkový pocit nepohody),

zápal pečene (príznaky môžu zahŕňať bolesť/citlivosť hornej časti brucha, žltačka, pocit choroby, vracanie, celkový pocit nepohody – môže viesť až k zlyhaniu pečene),

žltá koža a/alebo oči (žltačka),

zápal čriev,

bronchospazmus (zúženie priedušiek), sinusitída (zápal dutín), alergická pneumónia (alergický zápal pľúc),

znížené množstvo moču alebo žiaden moč,

ťažké kožné poruchy (príznaky, ktoré zahŕňajú sčervenanie, pľuzgiere a olupovanie kože).

Je možné, že vám váš lekár príležitostne odoberie vzorku krvi, aby zistil, či Diroton plus H nemá akýkoľvek vplyv na vašu krv. Tieto zmeny sa môžu niekedy prejaviť ako únava alebo boľavé hrdlo, alebo ich môže sprevádzať horúčka, bolesť svalov a kĺbov, opuch kĺbov alebo žliaz alebo precitlivenosť na slnečné svetlo.

Ďalšie vedľajšie účinky hlásené s jednotlivými zložkami samostatne, ktoré môžu potenciálne byť vedľajšími účinkami Dirotonu plus H zahŕňajú:

Lizinopril

V súvislosti s užívaním ACE inhibítorov bola hlásená neuropatia (nervové ochorenie).

Hydrochlorotiazid (frekvencia je neznáma)

Strata chuti do jedla, zápcha, podráždený žalúdok, zápal slinných žliaz, krvné testy môžu ukázať zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov, zápal ciev, zmeny videnia, ktoré môžu robiť predmety žltými, červené škvrny, závažné alergické reakcie, reaktivácia lupusu (autoimunitné ochorenie), dýchacie ťažkosti pre zapálené alebo opuchnuté pľúca, nepokoj, prechodne rozostrené videnie, problémy s obličkami, cukor v moči.

Diroton plus H môže spôsobiť ďalšie vedľajšie účinky. Spojte sa so svojím lekárom, ak máte akékoľvek nezvyčajné ťažkosti pri užívaní tohto lieku.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Diroton plus H

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Tento liek nevyžaduje špeciálne podmienky uchovávania.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Diroton plus H obsahuje

• Liečivá lieku Diroton plus H sú:

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety:

Každá tableta obsahuje10 mg lizinoprilu (vo forme 10,88 mg dihydrátu lizinoprilu) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu;

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety:

Každá tabletaobsahuje 20 mg lizinoprilu (vo forme 21,76 mg dihydrátu lizinoprilu) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

• Ďalšími zložkami sú:

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety

manitol (E 421)

indigokarmín (E 132)

kukuričný škrob

predželatínovaný škrob, kukuričný

dihydrát hydrogénfosfátu vápenatého

predželatínovaný škrob, kukuričný (čiastočne predželatínovaný)

magnéziumstearát

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety

manitol (E 421)

indigokarmín (E 132)

žltý oxid železa (E172)

kukuričný škrob

predželatínovaný škrob, kukuričný

dihydrát hydrogénfosfátu vápenatého

predželatínovaný škrob, kukuričný (čiastočne predželatínovaný)

magnéziumstearát

Ako Diroton plus H vyzerá a obsah balenia

Tablety:

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety:

Okrúhle, ploché, svetlomodré tablety so zaoblenými hranami, s vyrazeným „C43“ na jednej strane.

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety:

Okrúhle, ploché, svetlozelené tablety so zaoblenými hranami, s vyrazeným „C44“ na jednej strane.

Veľkosti balení:

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety:

30 tabliet/lepenková škatuľa (10 tabliet/blister, 3 blistre/balenie)

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety:

30 tabliet/lepenková škatuľa (10 tabliet/blister, 3 blistre/balenie)

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Gedeon Richter Plc.,

Gyömrői út 19-21, Budapešť

Maďarsko

Výrobca:

Gedeon Richter Plc.,

Gyömrői út 19-21, Budapešť

Maďarsko

GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o.

ul. ks. J. Poniatowskiego 5

05-825 Grodzisk Mazowiecki

Poľsko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko:	Ко-Диротон 10 mg/12.5 mg таблетки	Ко-Диротон 20 mg/12.5 mg таблетки
Česká republika:	Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety	Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety
Maďarsko:	Lisopress HCT 10 mg/12.5 mg tabletta	Lisopress HCT 20 mg/12.5 mg tabletta
Poľsko:	Lisiprol HCT, 10 mg/12.5 mg tabletki	Lisiprol HCT, 20 mg/12.5 mg tabletki
Slovenská republika:	Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety	Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 02/2014.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2010/05102-ZIB

Príloha č.1 k notifikácii o zmene. ev. č.: 2012/05733-ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety

Diroton plus H 20 mg /12,5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Diroton plus H 10mg/12,5 mg tablety: každá tableta obsahuje 10 mg lizinoprilu (vo forme 10,88 mg dihydrátu lizinoprilu) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety:každá tableta obsahuje 20 mg lizinoprilu (vo forme 21,76 mg dihydrátu lizinoprilu) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

2. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety:

Okrúhle, ploché, svetlo modré tablety so zaoblenými hranami, s vyrazeným „C43“ na jednej strane.

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety:

Okrúhle, ploché, svetlo zelené tablety so zaoblenými hranami, s vyrazeným „C44“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Zvládnutie miernej až strednej hypertenzie u pacientov, ktorí boli nastavení na jednotlivé zložky v rovnakom pomere.

Dávkovanie

Dospelí

Kombinácia fixných dávok nie je vhodná ako úvodná liečba. Fixná dávka môže nahradiť kombináciu 10 mg alebo 20 mg lizinoprilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu u pacientov, ktorí boli stabilizovaní na jednotlivých liečivách, podávaných v tých istých dávkach v samostatných liekoch. Zvyčajná dávka je jedna tableta, podávaná jedenkrát denne. Ako iné lieky, podávané jedenkrát denne, má sa Diroton plus H užívať každý deň približne v rovnaký čas.

Ak sa vo všeobecnosti žiadaný terapeutický účinok nedosiahne počas 2 až 4 týždňov, môže sa dávka zvýšiť na dve tablety, podávané jedenkrát denne.

Pred diuretickou liečbou

Po úvodnej dávke Dirotonu plus H sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia; to je pravdepodobnejšie u pacientov, ktorí majú objemovú a/alebo minerálovú depléciu vďaka predchádzajúcej diuretickej liečbe. Diuretická liečba sa má ukončiť 2-3 dni pred začatím liečby Dirotonom plus H. Ak toto nie je možné, má sa liečba začať nízkymi dávkami jednotlivých zložiek (lizinopril v dávke 5 mg).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Tiazidy nemusia byť vhodnými diuretikami u pacientov s poškodením funkcie obličiek a pri hodnotách klírensu kreatinínu 30 ml/min a nižších sú neúčinné (t. j. ťažké poškodenie funkcie obličiek a ochorenie v poslednom štádiu).

U žiadneho pacienta s poškodením funkcie obličiek sa Diroton plus H nesmie použiť ako úvodná liečba.

U pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu >30 a <80 ml/min) sa Diroton plus H môže použiť iba po titrácii jednotlivých zložiek.

Odporúčaná dávka lizinoprilu, keď sa látka používa samotná, je v tomto prípade 5-10 mg.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí a adolescentov (<18 rokov) nebola stanovená.

Starší pacienti

Účinnosť a znášanlivosť lizinoprilu a hydrochlorotiazidu podávaných súčasne, bola v klinických štúdiách u starších a mladších hypertenzných pacientov podobná.

V rozsahu dávok 20-80 mg bol lizinopril u starších (65 rokov a viac) a mladších hypertenzných pacientov rovnako účinný. U starších hypertenzných pacientov bola v klinických štúdiách monoterapia lizinoprilom pri znižovaní diastolického krvného tlaku rovnako účinná ako monoterapia hydrochlorotiazidom alebo atenololom. Keď sa vyšší vek spojí so znížením funkcie obličiek, má sa upraviť úvodná dávka lizinoprilu. (Pozri Pacienti s poškodením funkcie obličiek.)

Spôsob podávania

Perorálne podávanie

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá, na niektorý z ďalších ACE inhibítorov, na iné látky odvodené zo sulfónnamidov alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Angioedém v anamnéze v súvislosti s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom.

• Dedičný alebo idiopatický angioedém.

• Hemodynamicky relevantná stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo hypertrofická kardiomyopatia

• Ťažké poškodenie funkcie obličiek a ochorenie obličiek v poslednom štádiu (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

• Ťažké ochorenie pečene.

• Druhý a tretí trimester tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Manifestná dna.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Symptomatická hypotenzia

Ako u každej antihypertenznej liečby sa môže u niektorých pacientov vyskytnúť symptomatická hypotenzia.

U hypertenzných pacientov sa hypotenzia oveľa pravdepodobnejšie vyskytne, ak majú znížený objem, napr. liečbou diuretikami, diétnym obmedzením soli, dialýzou, hnačkou alebo vracaním alebo majú ťažkú renín-dependentnú hypertenziu (pozri časti 4.5 a 4.8).

U pacientov so zlyhaním srdca, s pridruženým poškodením funkcie obličiek alebo bez neho, bola pozorovaná symptomatická hypotenzia.

Toto sa oveľa pravdepodobnejšie vyskytne u pacientov s ťažkými stupňami zlyhania srdca, čo sa odráža v použití vysokých dávok slučkových diuretík, hyponatrémii alebo poškodení funkcie obličiek.

U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie treba začiatok liečby a úpravu dávok pozorne sledovať.

U týchto pacientov treba vo vhodných intervaloch vykonávať pravidelné stanovovanie sérových elektrolytov.

Zvláštnu pozornosť treba venovať pri podávaní liečby pacientom s ischemickým srdcom alebo cerebrovaskulárnym ochorením, nakoľko rozsiahly pokles krvného tlaku môže viesť k infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej príhode.

Ak dôjde k hypotenzii, treba uložiť pacienta do polohy na chrbát, a ak je to potrebné, má dostať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky. Po znovunastolení účinného krvného objemu a tlaku je možná reinštitúcia liečby nižšími dávkami; alebo sa každá zložka môže vhodne použiť samotná.

Hypotenzia pri akútnom infarkte myokardu

U pacientov s akútnym infarktom myokardu, u ktorých je riziko ďalšieho vážneho hemodynamického zhoršenia po vazodilatačnej liečbe, sa liečba lizinoprilom nesmie začať. Sú to pacienti so systolickým krvným tlakom 100 mmHg alebo nižším alebo pacienti v kardiogénnom šoku. Počas prvých 3 dní po infarkte sa má dávka v prípade systolického tlaku 120 mmHg alebo menej znížiť. Ak je systolický krvný tlak 100 mmHg alebo menej, má sa udržiavacia dávka znížiť na 5 mg alebo prechodne na 2,5 mg. Ak hypotenzia pretrváva (systolický krvný tlak menej ako 90 mmHg počas viac ako 1 hodiny), treba lizinopril vysadiť.

Nerovnováha elektrolytov:

U všetkých pacientov s diuretickou liečbou sa musia vo vhodných pravidelných intervaloch vyšetriť hladiny elektrolytov v sére.

Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (hypokaliémiu, hyponatriémiu a hypochloremickú alkalózu). Varovnými signálmi nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, bolesti svalov alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy, ako je nauzea alebo vracanie. Počas horúceho počasia sa môže u edematóznych pacientov objaviť dilučná hyponatriémia. Deficit chloridov je vo všeobecnosti nízky a obvykle nevyžaduje liečbu. Ukázalo sa, že tiazidy zvyšujú exkréciu horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu.

Tiazidy môžu znižovať vylučovanie kalcia močom a môžu spôsobiť intermitentné a mierne zvýšenie kalcia v sére. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o latentnej hyperparatyreóze. Pred vykonaním testov funkcií prištítnych teliesok sa užívanie tiazidov má prerušiť.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane lizinoprilu, boli pozorované zvýšenia draslíka v sére. Pacienti s rizikom rozvoja hyperkaliémie zahrňujú pacientov s renálnou insuficienciou, diabetom mellitus alebo pacientov, súčasne užívajúcich kálium šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo náhrady soli, obsahujúce draslík, alebo pacienti užívajúci iné lieky, spájané so zvýšením draslíka v sére (napr. heparín). Ak sa súčasné podávanie vyššie uvedených liekov zváži ako potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia

Ako iné ACE inhibítory aj lizinopril sa má používať opatrne u pacientov so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou výtoku z ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia. Ak je obštrukcia hemodynamicky relevantná, je Diroton plus H kontraindikovaný.

Poškodenie funkcie obličiek

Tiazidy nemusia byť vhodnými diuretikami pre pacientov s miernym alebo stredným poškodením funkcie obličiek a pri klírense kreatinínu v hodnotách 30 ml/min alebo nižších (t. j. ťažké poškodenie funkcie obličiek) sú neúčinné.

Diroton plus H 10 mg/12,5 mga Diroton plus H 20 mg/12,5 mgsa nemajú podávať pacientom s miernym alebo stredným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min až < 80 ml/min), pokým titrácia jednotlivých zložiek nevykázala potrebu dávok, obsiahnutých v kombinovaných tabletách.

U niektorých pacientov s uni- alebo bilaterálnou stenózou obličkovej tepny, alebo so stenózou tepny jedinej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi boli pozorované zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére, zvyčajne reverzibilné s ukončením liečby. To je pravdepodobné najmä u pacientov s obličkovou nedostatočnosťou. Ak je tiež prítomná renovaskulárna hypertenzia, existuje zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a nedostatočnosti obličiek. U týchto pacientov sa má liečba začať pod pozorným lekárskym dohľadom s nízkymi dávkami a v prípade potreby opatrnou titráciou dávok. Keďže liečba diuretikami je faktor prispievajúci k vyššie uvedenému, treba počas niekoľkých prvých týždňov liečby Dirotonom plus H monitorovať funkcie obličiek.

Pri súčasnom podávaní lizinoprilu s diuretikom sa u niektorých hypertenzných pacientov bez zjavného predošlého ochorenia obličiek rozvinuli zvyčajne mierne a prechodné zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére. S väčšou pravdepodobnosťou sa toto vyskytuje u pacientov s už existujúcim renálnym poškodením. Ak sa toto vyskytne počas liečby Dirotonom plus H, kombináciu treba vysadiť. Je možné znovuzavedenie liečby nižšími dávkami; alebo môže byť každá z látok použitá vhodne sama.

U pacientov s preukázanou dysfunkciou obličiek, definovanou ako koncentrácie kreatinínu v sére, prevyšujúce 177 mikromol/l a/alebo proteinúria, prevyšujúca 500 mg/24 h, sa pri akútnom infarkte myokardu nemá liečba lizinoprilom začínať. Ak sa počas liečby lizinoprilom rozvinie renálna dysfunkcia (sérové koncentrácie kreatinínu prevyšujúce 265 mikromol/l alebo zdvojnásobenie hodnôt pred liečbou), má lekár zvážiť vysadenie lizinoprilu.

Pred diuretickou liečbou

Diuretická liečba sa má ukončiť 2 – 3 dni pred začatím liečby lizinoprilom/hydrochlorotiazidom. Ak toto nie je možné, má sa liečba začať len samotným lizinoprilom v dávke 5 mg.

Transplantácia obličky

Nakoľko s lizinoprilom nie sú skúsenosti u pacientov, ktorým bola nedávno transplantovaná oblička, Diroton plus H sa u týchto pacientov nesmie používať.

Pacienti na hemodialýze

Použitie liekov Diroton plus H 10 mg/12,5 mga Diroton plus H 20 mg/12,5 mgsa u pacientov na dialýze neodporúča pre poškodenie funkcie obličiek.

Anafylaktoidné reakcie u hemodialyzovaných pacientov

Použitie lizinoprilu/hydrochlorotiazidu nie je indikované u pacientov vyžadujúcich dialýzu kvôli zlyhaniu obličiek.

U pacientov, dialyzovaných pomocou vysoko prietokových membrán (napr. AN 69) a súčasne liečených ACE inhibítorom bol hlásený vysoký výskyt anafylaktoidných reakcií. U týchto pacientov treba zvážiť iný typ dialyzačnej membrány alebo inú skupinu antihypertenzív.

Ochorenie pečene, zlyhanie pečene

ACE inhibítory sa zriedkavo spájajú so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej nekrózy a (niekedy) smrti. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti, užívajúci Diroton plus H,u ktorých sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenia pečeňových enzýmov by mali prestať užívať Diroton plus Ha mali by byť vhodne lekársky sledovaní.

U pacientov s poškodením funkcie pečene alebo pokročilým ochorením pečene sa majú tiazidy používať opatrne, nakoľko mierne zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytovmôžu vyvolať hepatálnu kómu (pozri časť 4.3).

Chirurgia/anestézia

U pacientov, podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo počas anestézie látkami, ktoré spôsobujú hypotenziu, môže lizinopril blokovať tvorbu angiotenzínu II po kompenzačnom vyplavení renínu. Ak dôjde k hypotenzii a zváži sa, že je kvôli tomuto mechanizmu, dá sa upraviť zväčšením objemu.

Metabolické a endokrinné účinky

Epidemiologické štúdie naznačili, že súčasné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulíny, perorálne hypoglykemické látky) môže spôsobiť zosilnenie účinku, znižujúceho glukózu v krvi s rizikom hypoglykémie. Zdá sa, že tento fenomén sa pravdepodobne vyskytne častejšie počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.5). Liečba tiazidmi a ACE inhibítormi môže porušiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávok antidiabetík, vrátane inzulínu. U diabetických pacientov, liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom treba počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom pozorne sledovať hladiny glykémie (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie). Počas terapie tiazidmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.

Tiazidy môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a môžu spôsobiť bezprostredné mierne zvýšenie vápnika v sére. Výrazná hyperkalciémia môže byť dôkazom skrytého hyperparatyroidizmu. Pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok treba tiazidy vysadiť. S diuretickou liečbou tiazidmi sa môže spájať zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov.

Liečba tiazidmi môže u niektorých pacientov spustiť hyperurikémiu a/alebo dnu. Avšak lizinopril môže zvýšiť kyselinu močovú, a tým zmierniť hyperurikemický účinok hydrochlorotiazidu.

Hypersenzitivita/angioedém

U pacientov, liečených ACE inhibítormi, vrátane lizinoprilu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, perí, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu. Tieto udalosti sa môžu prihodiť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má lizinopril urýchlene vysadiť a má sa zaviesť vhodné sledovanie na zaistenie úplného vymiznutia príznakov pred prepustením pacienta. Aj v prípadoch, kedy dôjde iba k opuchnutiu jazyka bez respiračnej tiesne, môže byť potrebné dlhšie sledovanie pacienta, nakoľko liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi nemusí byť dostatočná.

Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady fatálnehoangioedému, spojené s opuchom hrtanu alebo jazyka. Keď sú opuchnuté jazyk, hlasivky alebo hrtan, čo môže upchať dýchacie cesty, najmä u pacientov s operáciou dýchacích ciest v anamnéze, treba urýchlene podať vhodnú pohotovostnú liečbu. Tá môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo udržiavanie priechodnosti dýchacích ciest pacienta. Pacient má byť pod prísnym lekárskym dohľadom, kým nedôjde k úplnému vymiznutiu príznakov. Angioedém tiež môže postihnúť tenké črevo a prejavovať sa akútnou bolesťou brucha, nauzeou, vracaním a hnačkou.

Pacienti s angioedémom, ktorý sa nespája s liečbou ACE inhibítorom v anamnéze, môžu mať pri užívaní ACE inhibítora zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.3).

U pacientov užívajúcich tiazidy, sa môžu reakcie z precitlivenosti prejaviť pri alergii alebo bronchiálnej astme v anamnéze alebo bez nich. Pri podávaní tiazidov bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Rasa

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu spôsobujú u černošských pacientov vyšší výskyt angioedému než u nečernošských pacientov. Tak ako iné ACE inhibítory môže byť u černošských pacientov lizinopril menej účinný pri znižovaní krvného tlaku než u nečernošských pacientov, čo môže byť u týchto pacientov spôsobené vyšším výskytom stavov s nižšou hladinou renínu.

Anafylaktické reakcie v súvislosti s aferézou lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)

V zriedkavých prípadoch zažili pacienti počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) pomocou dextrán sulfátu život ohrozujúce anafylaktické reakcie. Týmto príznakom sa dá predísť dočasným vysadením liečby ACE inhibítorom pred každou aferézou.

Desenzibilizácia

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas desenzibilizácie jedom blanokrídlovcov (napr. včely, osy) mali potlačené anafylaktoidné reakcie. Keď sa u tých istých pacientov dočasne preruší liečba ACE inhibítorom, dá sa týmto reakciám predísť, no znovu sa dostavia, keď sa liečba opäť obnoví spontánne.

Neutropénia/agranulocytóza/trombocytopénia/anémia

U pacientov, liečených ACE inhibítormi boli hlásené neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. Neutropénia sa vyskytuje zriedka u pacientov s normálnou funkciu obličiek bez ďalších komplikujúcich faktorov. Neutropénia a agranulocytóza sú s vysadením ACE inhibítora reverzibilné. Lizinopril sa má používať z výnimočnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, na imunosupresívnej liečbe, liečbe alopurinolom alebo prokaínamidom alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je už prítomné poškodenie funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa rozvinuli vážne infekcie, ktoré v niektorých prípadoch nereagovali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa takýmto pacientom podáva lizinopril, treba pravidelne sledovať počty bielych krviniek a pacienta treba požiadať, aby hlásil akékoľvek príznaky infekcie.

Kašeľ

Pri používaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Typický kašeľ je neproduktívny, pretrvávajúci a ustúpi po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom sa musí vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.

Lítium

Kombinácia ACE inhibítorov a lítia sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Antidopingový test

Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku by mohol spôsobiť pozitívne analytické výsledky v antidopingovom teste.

Tehotenstvo

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začínať počas tehotenstva. Pokým nie je pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom nevyhnutné, treba pacientky plánujúce tehotenstvo prestaviť na inú antihypertenznú liečbu, ktorá má zaručený bezpečnostný profil pre použitie v tehotenstve. Keď sa zistí tehotenstvo, treba liečbu ACE inhibítormi bezprostredne prerušiť a ak je to vhodné, začať inú liečbu. (pozri časti 4.3 a 4.6).

Použitie lizinoprilu počas dojčenia sa neodporúča.

4.5 Liekové a iné interakcie

Diuretiká

Ak sa k liečbe lizinoprilom pridá diuretikum, je antihypertenzný účinok všeobecne aditívny.

Po úvodnej dávke Dirotonu plus H sa môže objaviť nadmerný pokles krvného tlaku; to je oveľa pravdepodobnejšie u pacientov s depléciou objemu a/alebo solí, ako dôsledok predchádzajúcej diuretickej liečby. Pred zavedením liečby Dirotonom plus H treba ukončiť liečbu diuretikami (pozri časti 4.2 a 4.4).

Náhrady draslíka, draslík šetriace diuretiká alebo náhrady soli, obsahujúce draslík

Draslík znižujúci účinok tiazidových diuretík je zvyčajne zmiernený draslík chrániacim účinkom lizinoprilu. Hoci v klinických štúdiách zvyčajne zostávali hladiny draslíka v sére v norme, u niektorých pacientov sa vyskytla hyperkaliémia. Rizikové faktory pre rozvoj hyperkaliémie zahrňujú renálnu insuficienciu, diabetes mellitus a súčasné podanie kálium šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka. Používanie náhrad draslíka, draslík šetriacich látok alebo náhrad soli, obsahujúcich draslík môže najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo diabetom mellitus viesť k výrazným zvýšeniam sérových hladín draslíka. Ak sa lizinopril podáva s kálium nešetriacimi diuretikami, môže sa diuretikami navodená hypokaliémia zmierniť. Ak sa súčasné podávanie Dirotonu plus H a ktorejkoľvek z týchto látok ukáže ako vhodné, majú sa používať opatrne s častým sledovaním sérových hladín draslíka (pozri časť 4.4).

Zlato

Po podaní injekčného zlata (napríklad aurotiomaleátu sodného) boli u pacientov, užívajúcich ACE inhibítory častejšie hlásené nitritoidné reakcie (symptómy vazodilatácie, zahrňujúce návaly tepla, nauzeu, závrat a hypotenziu, ktoré môžu byť závažné).

Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká

Súčasné podávanie niektorých anestetík, tricyklických antidepresív alebo antipsychotík s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Narkotické látky/antipsychotiká

Pri použití s ACE inhibítorom sa môže vyskytnúť posturálna hypotenzia.

Barbituráty alebo narkotiká

Môže dôjsť k zosilneniu ortostatickej hypotenzie.

Nesteroidné protizápalové/antireumatické látky(NSAID)

Chronické podávanie NSAID (selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová > 3 g/deň a neselektívne NSAID) môže znížiť hypotenzívny a diuretický účinok ako ACE inhibítorov, tak aj tiazidov. NSAID a ACE inhibítory vykazujú aditívny účinok na zvýšenie draslíka v sére a môžu spôsobiť poškodenie funkcie obličiek. Tento účinok je normálne reverzibilný. V zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť akútne zníženie funkcie obličiek, najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek ako sú starší a dehydrovaní pacienti.

U niektorých pacientov môže podávanie nesteroidných protizápalových látok znížiť diuretický, natriuretický a antihypertenzný účinok diuretík.

Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu znižovať hypotenzný účinok ACE inhibítorov.

Iné antihypertenzíva

Antihypertenzný účinok Dirotonu plus H môže byť zosilnený, keď sa podáva súčasne s inými látkami, ktoré môžu spôsobovať posturálnu hypotenziu. Súčasné podávanie glycerol trinitrátu a iných nitrátov alebo iných vazodilatancií môže ďalej znižovať krvný tlak.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká, betablokátory, nitráty

Diroton plus H 10 mg/12,5 mga Diroton plus H 20 mg/12,5 mgsa môžu podávať súčasne s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkach), trombolytikami, betablokátormi a/alebo nitrátmi.

Antidiabetiká

Epidemiologické štúdie naznačujú, že súčasné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetických liekov (inzulíny, perorálne hypoglykemické látky) môže viesť k zvýšeniu účinku upravujúceho hladinu cukru v krvi s rizikom hypoglykémie. Tento fenomén sa zdá byť pravdepodobnejší počas prvých dvoch týždňov kombinovanej liečby a u pacientov so zníženou funkciou obličiek.

Vildagliptín

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory a vildagliptín bola zistená zvýšená incidencia výskytu angioedému. Väčšina udalostí bola mierna čo do závažnosti a zmizla pri pokračujúcej liečbe vildagliptínom.

Alopurinol

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a alopurinolu zvyšuje riziko poškodenia obličiek a môže viesť k zvýšeniu rizika leukopénie.

Cyklosporín

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a cyklosporínu zvyšuje riziko poškodenia obličiek a hyperkaliémie.

Lovastatín

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a lovastatínu zvyšuje riziko hyperkaliémie.

Cytostatiká, imunosupresíva, prokaínamid

Súčasné podávanie ACE inhibítorov môže viesť k zvýšeniu rizika leukopénie (pozri časť 4.4).

Amfotericín B (parenterálne), karbenoxolon, kortikosteroidy, kortikotropín (ACTH) alebo stimulačné laxatíva

Hydrochlorotiazid môže prehlbovať poruchy elektrolytovej rovnováhy, najmä hypokaliémiu.

Soli vápnika

Tiazidové diuretiká môžu zvyšovať hladinu vápnika v sére, pretože znižujú jeho exkréciu.

Srdcové glykozidy

V spojitosti s tiazidmi navodenou hypokaliémiou je zvýšené riziko intoxikácie digitálisom.

Cholestyramín a cholestipol

Môžu znížiť alebo porušiť absorpciu hydrochlorotiazidu. Sulfónamidy sa preto majú užívať najmenej 1 hodinu pred alebo 4-6 hodín po užití týchto liekov.

Nedepolarizujúce svalové relaxanciá (napr. tubokurarín)

Hydrochlorotiazid môže zvyšovať účinky týchto liekov.

Lieky, navodzujúce torsade de pointes

Hydrochlorotiazid a lieky, navodzujúce torsade de pointes – ako napr. niektoré antiarytmiká, niektoré antipsychotiká a iné lieky, ktoré môžu vyvolať torsade de pointes – sa môžu podávať súčasne iba opatrne kvôli riziku hyperkaliémie.

Sotalol

Tiazidmi navodená hypokaliémia môže zvýšiť riziko sotalolom vyvolanej arytmie.

Lítium

Lítium sa všeobecne s diuretikami alebo ACE inhibítormi nemá podávať. Pri súčasnom podávaní lítia a ACE inhibítorov boli pozorované reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií a toxicity lítia. Diuretiká a ACE inhibítory znižujú renálny klírens lítia a zvyšujú tak riziko toxicity lítia. Preto sa kombinácia lizinoprilu a hydrochlorotiazidu s lítiom neodporúča. Ak je kombinácia nevyhnutná, treba starostlivo sledovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Trimetoprim

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a tiazidov s trimetoprimom zvyšuje riziko hyperkaliémie.

Kortikosteroidy, ACTH

Zvýšená deplécia elektrolytov, najmä hypokaliémia.

Presorické amíny (napr. adrenalín)

Možné zníženie odpovede na presorické amíny, no nie dostatočné na vylúčenie ich použitia.

Alkohol

Alkohol môže zvýšiť účinok každého antihypertenzíva.

Antacidá

Indukujú zníženú biologickú dostupnosť ACE inhibítorov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

ACE-inhibitory

Podávanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Počas druhého a tretieho trimestra gravidity je podávanie ACE inhibítorov kontraindikované (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak mierne zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Pokým nie je pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom nevyhnutné, treba pacientky, plánujúce tehotenstvo prestaviť na inú antihypertenznú liečbu, ktorá má zaručený bezpečnostný profil pre použitie v tehotenstve. Keď sa zistí tehotenstvo, treba liečbu ACE inhibítormi bezprostredne prerušiť a ak je to vhodné, začať inú liečbu.

Je známe, že expozícia ACE inhibítorom v druhom a treťom trimestri indukuje u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnióza, spomalenie osifikácie lebky) a novorodeneckú toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri tiež časť 5.3). Ak sa expozícia ACE inhibítoru vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky. Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory treba pozorne sledovať pre hypotenziu (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Rutinné podávanie diuretík inak zdravým tehotným ženám sa neodporúča, nakoľko to vystavuje matku a plod zbytočnému nebezpečenstvu, vrátane plodovej a novorodeneckej žltačky, trombocytopénii a možným ďalším nežiaducim účinkom, pozorovaným u dospelých.

Lizinopril, ktorý prechádza cez placentu, bol odstránený z obehu novorodenca peritoneálnou dialýzou s istým prínosom, a teoreticky sa dá odstrániť výmennou transfúziou. Z odstraňovaním hydrochlorotiazidu, ktorý tiež prechádza cez placentu, z obehu novorodenca nie sú žiadne skúsenosti.

Hydrochlorotiazid

S použitím hydrochlorotiazidu počas gravidity, hlavne v prvom trimestri existujú iba obmedzené skúsenosti. Neexistuje dostatočné množstvo štúdií na zvieratách. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku hydrochlorotiazidu, môže jeho užívanie v druhom a treťom trimestri ohroziť perfúziu medzi placentou a plodom a môže u plodu alebo novorodenca vyvolať žltačku, poruchy rovnováhy elektrolytov a trombocytopéniu.

Hydrochlorotiazid sa nesmie použiť na terapiu gestačného edému, gestačnej hypertenzie alebo preeklampsie kvôli riziku zníženia objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie, bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nesmie u gravidných žien použiť k liečbe esenciálnej hypertenzie s výnimkou zriedkavých situácií, kedy sa nedá aplikovať iná liečba.

Dojčenie

ACE-inhibitory

Keďže o použití Dirotonu plus H počas dojčenia nie je dostatok informácií, Diroton plus H sa neodporúča a treba počas dojčenia uprednostniť inú liečbu s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Lizinopril prechádza do materského mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či lizinopril prechádza aj do ľudského materského mlieka. Hydrochlorotiazid prechádza do ľudského materského mlieka aj pri terapeutických dávkach v množstvách, v ktorých by mohol mať vplyv na dieťa.

Z dôvodu potenciálu pre závažné reakcie u dojčeného dieťaťa treba urobiť rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo vysadiť Diroton plus H, pričom treba vziať do úvahy význam lieku pre matku.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa v malých množstvách vylučuje do materského mlieka. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, čo môže inhibovať produkciu mlieka.

Používanie Doritonu plus H počas dojčenia sa neodporúča. Ak sa Diroton plus H používa počas dojčenia, dávky musia byť čo najnižšie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kvôli nežiaducim účinkom, akými sú najmä na začiatku liečby Dirotonom plus H alebo pri zmene dávky príležitostne sa vyskytujúce závraty alebo únava, môžu tablety mierne až stredne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Toto riziko sa zvyšuje pri súčasnom užívaní Dirotonu plus H s alkoholom, ale účinky závisia od individuálnej citlivosti.

V klinických štúdiách, zahrnujúcich 930 pacientov, vrátane 100 pacientov, liečených počas 50 týždňov alebo viac, boli najťažšie klinické nežiaduce účinky synkopy (0,8 %) a hypotenzia (1,9 %). Najčastejšie klinické nežiaduce účinky boli: závrat (7,5 %), bolesť hlavy (5,2 %), kašeľ (3,9 %), únava (3,7 %) a ortostatické účinky (3,2 %).

K prerušeniu liečby pre nežiaduce účinky došlo u 4,4 % pacientov, najmä pre závrat, kašeľ, únavu alebo svalové kŕče.

Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách alebo pri klinickom použití sú rovnaké ako tie, ktoré boli predtým hlásené pri podávaní lizinoprilu alebo hydrochlorotiazidu samotného pri liečbe hypertenzie.

Postmarketingové skúsenosti

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby novým liekom:

Lizinopril

^*Charakteristika kašľa, ktorý je spôsobený liečbou ACE inhibítormi je, že je pretrvávajúci, neproduktívny a vymizne po prerušení liečby. To treba brať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.

^**Nežiaduci vývoj hepatitídy vedúci k zlyhaniu pečene bol u pacientov hlásený veľmi zriedkavo. Pacienti, liečení liekmi Diroton plus H 10 mg/12,5 mga Diroton plus H 20 mg/12,5 mg, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo pozorovateľné zvýšenie pečeňových enzýmov, by mali prestať užívať Diroton plus H 10 mg/12,5 mga Diroton plus H 20 mg/12,5 mg, a mali by byť vhodne lekársky monitorovaní.

^***Angioedém tváre končatín, perí, jazyka hlasiviek a/alebo hrtanu bol hlásený vo výnimočných prípadoch (pozri časť4.4).

^****Bol hlásený komplex symptómov, ktorý môže zahrnovať jeden alebo viac z nasledovných: horúčka, vaskulitída, myalgia, artralgia/artritída, pozitívne antinukleárne protilátky (ANA), zvýšená rýchlosť sedimentácie červených krviniek (ESR), eozinofília a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita alebo dermatologické prejavy.

^*****Bolo pozorované mierne zvýšenie kreatinínu a močoviny v sére. Tieto sú pri prerušení liečby normálne reverzibilné. Boli hlásené mierne redukcie hodnôt hemoglobínu a hematokritu. Boli hlásené depresia kostnej drene, ktorá sa prejavila ako anémia a/alebo trombocytopénia. Boli pozorované hyper- alebo hypokaliémia a hyponatrémia. V zriedkavých prípadoch boli hlásené zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov a/alebo sérového bilirubínu, avšak pre tablety Diroton plus H 10 mg/12,5 mga Diroton plus H 20 mg/12,5 mgneboli stanovené.

Boli hlásené ojedinelé prípady synkopy a bolesti hrudníka, avšak nedá sa určiť, či súviseli s tabletami Diroton plus H 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg alebo nie. Pri ACE inhibítoroch bola hlásená gynekomastia a neuropatia.

Hydrochlorotiazid (frekvencie neznáme)

Infekcie a nákazy	sialoadenitída
Poruchy krvi a lymfatického systému	leukopénia, neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia, aplastická anémia, hemolytická anémia, útlm kostnej drene
Poruchy metabolizmu a výživy	anorexia, hyperglykémia, glykozúria, hyperurikémia, nerovnováha elektrolytov (vrátane hyponatriémie a hypokaliémie), zvýšenie cholesterolu a triglyceridov, dna
Psychiatrické poruchy	nepokoj, depresia, poruchy spánku
Poruchy nervového systému	nechutenstvo, parestézia, závrat
Poruchy oka	xantopsia, prechodné rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu	vertigo.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	posturálna hypotenzia
Poruchy ciev	nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	respiračná tieseň (vrátane zápalu pľúc a pľúcneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	podráždenie žalúdka, hnačka, zápcha, pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	žltačka (intrahepatálna cholestatická žltačka)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	fotosenzitívne reakcie, vyrážka, kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupusu erythematosus, urtikária, anafylaktické reakcie, toxická epidermálna nekrolýza.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalové kŕče, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močovej sústavy	renálna dysfunkcia, intersticiálna nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	horúčka, slabosť

O liečbe predávkovania lizinoprilom/hydrochlorotiazidom nie sú žiadne špecifické informácie.

Symptómy

O predávkovaní u ľudí sú obmedzené údaje. Symptómy spojené s predávkovaním ACE inhibítorom môžu zahrňovať hypotenziu, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závrat, úzkosť a kašeľ.

Liečba

Liečba je symptomatická a podporná. Liečbu Dirotonom plus H treba prerušiť a pacienta treba pozorne sledovať. Liečebné opatrenia závisia na povahe a závažnosti príznakov. Treba prijať opatrenia na prevenciu absorpcie a metódy na urýchlenie vylučovania.

Ak sa vyskytne ťažká hypotenzia, treba pacienta uložiť do šokovej polohy a treba mu urýchlene podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Môže sa zvážiť liečba infúziou angiotenzínu II (ak je dostupná) a/alebo tiež intravenóznymi katecholamínmi. Ak je požitie nedávne, treba prijať opatrenia na odstránenie lizinoprilu (napr. dávenie, výplach žalúdka, podanie adsorbentov a síranu sodného). Ako všetky inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu sa dá lizinopril odstrániť z krvného obehu hemodialýzou (pozri časti 4.4 a 5.2). Treba sa vyhnúť použitiu vysoko prietokových polyakrylonitrilových dialyzačných membrán. Treba monitorovať sérové hladiny elektrolytov a kreatinínu. Pri bradykardii, nereagujúcej na liečbu je indikovaná liečba kardiostimulátorom. Treba často monitorovať vitálne znaky, sérové elektrolyty a sérový kreatinín.

Hydrochlorotiazid

25-50 mg podaných malým deťom (2 – 3-ročným) a 1 g podaný dospelým vykázali miernu intoxikáciu.

Najčastejšie pozorované znaky a príznaky sú tie, ktoré sú spôsobené depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochloridémia, hyponatriémia) a dehydratácia, ktoré vyplývajú z rozsiahlej diurézy. Ďalšie príznaky predávkovania hydrochlorotiazidom sú zvýšená diuréza, depresia vedomia (vrátane kómy), kŕče, paréza, srdcové arytmie a zlyhanie obličiek. Bradykardia alebo rozsiahle vagové reakcie sa majú liečiť podaním atropínu. Ak sa tiež podá digitális, hypokaliémia môže zvýrazniť srdcové arytmie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a diuretiká. ATC kód: C09B A03

Diroton plus H produkt s kombináciou fixných dávok, obsahujúci lizinopril, inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a hydrochlorotiazid, tiazidové diuretikum. Obe zložky majú doplňujúci sa spôsob účinku a vykazujú aditívny antihypertenzný účinok.

Lizinopril je inhibítor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzín konvertujúci enzým (ACE), ktorý katalyzuje premenu angiotenzínu I na vazokonstrikčný peptid, angiotenzín II. Angiotenzín II tiež stimuluje vylučovanie aldosterónu z kôry nadobličiek. Inhibícia ACE má za následok zníženie koncentrácií angiotenzínu II, čo vyúsťuje do zníženej vazopresorickej aktivity a zníženej sekrécie aldosterónu. Znížená sekrécia aldosterónu môže vyústiť do zvýšenia koncentrácie draslíka v plazme.

Hoci sa predpokladá, že mechanizmus, ktorým lizinopril znižuje krvný tlak je primárne potlačenie systému renín-angiotenzín-aldosterón, pôsobí lizinopril antihypertenzne aj u pacientov s nízko renínovou hypertenziou. ACE je identický s kininázou II, enzýmom, ktorý degraduje bradykinín. Ešte sa musí objasniť, či pri terapeutickom účinku lizinoprilu hrajú úlohu zvýšené hladiny bradykinínu, silného vazodilatačného peptidu.

Hydrochlorotiazid je diuretická a antihypertenzná látka. Ovplyvňuje distálny renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov a zvyšuje vylučovanie sodíka a chlóru v približne rovnakých množstvách. Natriurézu môže sprevádzať istá strata draslíka a bikarbonátu. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidov nie je známy. Tiazidy zvyčajne neovplyvňujú normálny krvný tlak.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súčasné podávanie lizinoprilu a hydrochlorotiazidu má malý alebo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť druhej látky. Medzi jednotlivými zložkami jednej tablety nie je klinicky relevantná farmakokinetická interakcia.

Lizinopril

Absorpcia

Po perorálnom podaní lizinoprilu sa dosahuje vrchol plazmatickej koncentrácie za približne 7 hodín. Na základe odhalenia v moči, je stredný rozsah absorpcie lizinoprilu približne 25% s variabilitou medzi pacientmi 6-60% v rozsahu študovaných dávok (5-80 mg). Absolútna biologická dostupnosť je u pacientov so zlyhaním srdca znížená o približne 16%. Prítomnosť potravy neovplyvňuje absorpciu lizinoprilu.

Distribúcia

Zdá sa, že lizinopril sa neviaže na iné plazmatické bielkoviny než na cirkulujúci angiotenzín konvertujúci enzým (ACE). Štúdie na potkanoch naznačujú, že lizinopril prechádza cez hematoencefalickú bariéru slabo.

Vylučovanie

Lizinopril sa nemetabolizuje a vylučuje sa celkom nezmenený močom. Po opakovanom podávaní má lizinopril efektívny polčas akumulácie 12,6 hodín. Klírens lizinoprilu je u zdravých jedincov približne 50 ml/min. Znižujúce sa plazmatické koncentrácie vykazujú predĺženú terminálnu fázu, ktorá neprispieva k akumulácii liečiva. Táto terminálna fáza pravdepodobne predstavuje saturačnú väzbu na ACE a nezodpovedá veľkosti dávky.

Zlyhanie srdca

Pacienti so zlyhaním srdca majú v porovnaní so zdravými jedincami väčšiu expozíciu lizinoprilu (zvýšenie AUC o približne 125%), avšak podľa lizinoprilu, odhaleného v moči majú oproti zdravým subjektom zníženú absorpciu o približne 16%.

Starší pacienti

Starší pacienti majú v porovnaní s mladšími pacientmi vyššie hladiny v krvi a vyššie hladiny plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie v čase (zvýšenú približne o 60%).

Znížená funkcia obličiek

Znížená funkcia obličiek znižuje vylučovanie lizinoprilu, ktorý sa vylučuje obličkami, avšak toto zníženie je klinicky významné až keď je rýchlosť glomerulárnej filtrácie nižšia ako 30 ml/min.

Pri mierne až stredne zníženej funkcii obličiek (klírens kreatinínu ≥30 – <80 ml/min) bola stredná hodnota AUC zvýšená iba o 13%, kým pri ťažkom poškodení obličiek (klírens kreatinínu ≥5 – <30 ml/min) bolo pozorované 4,5-násobné zvýšenie strednej hodnoty AUC. Lizinopril sa dá odstrániť dialýzou. Počas 4 hodín hemodialýzy klesli plazmatické koncentrácie lizinoprilu v priemere o 60%, s dialyzačným klírensom medzi 40 a 55 ml/min.

Znížená funkcia pečene

Zníženie funkcie pečene má u cirhotických pacientov v porovnaní so zdravými subjektmi za následok zníženie absorpcie lizinoprilu (približne o 30% podľa nálezov v moči), ale zvýšenie expozície (približne o 50%) vďaka zníženému klírensu.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu. U ľudí sa približne 70% perorálne podanej dávky v terapeutickom rozsahu absorbuje prednostne z duodéna a horného jejúna. Potrava absorpciu neovplyvňuje a vrchol koncentrácie sa dosahuje za 2 až 4 hodiny po podaní. Bolo hlásené, že distribučný objem je medzi 0,8 a 3 l/kg. Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje, ale sa rýchlo vylučuje obličkami. Najmenej 61% dávky sa vylúči nezmenených do 24 hodín. Terminálny vylučovací polčas je medzi 8 a 12 hodinami a 95% absorbovaného hydrochlorotiazidu sa vylučuje do moču. Po perorálnom podaní hydrochlorotiazidu sa diuréza začína do 2 hodín, vrcholí za približne 4 hodiny a pretrváva 6 až 12 hodín. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, ale nie cez hematoencefalickú bariéru.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Lizinopril

Nie sú dôkazy o tumorogénnom účinku keď bol lizinopril podávaný počas 105 týždňov samčím a samičím potkanom v dávkach do 90 mg/kg/deň (približne 56 násobok na základe hmotnosti alebo 9 násobok na základe plochy povrchu tela maximálnej dennej dávky u ľudí). Pri podávaní lizinoprilu (samčím a samičím) myšiam počas 92 týždňov v dávkach do 135 mg/kg/deň (približne 84-násobku odporúčanej maximálnej dennej dávky pre ľudí) neboli dôkazy karcinogenity. Táto dávka bola 6,8-násobkom maximálnej dávky pre ľudí na základe povrchu tela myší.

Pri liečbe myší v dňoch 6-15 gestácie dávkami do 1000 mg/kg/deň (625-násobok odporúčanej maximálnej dennej dávky pre ľudí) nebol lizinopril teratogénny. Pri dávkach do 100 mg/kg dochádzalo k zvýšeniu fetálnej rezorpcie; pri dávkach 1000 mg/kg sa tomu dalo predísť suplementáciou soli. Pri liečbe potkanov v dňoch 6-17 gestácie dávkami lizinoprilu do 300 mg/kg/deň (188-násobok odporúčanej maximálnej dennej dávky pre ľudí) sa nevyskytla fetotoxicita alebo teratogenita. U potkanov, užívajúcich lizinopril od dňa 15 gestácie po deň 21 post partum bol zvýšený výskyt úmrtí mláďat v dňoch 2-7 post partum a zníženie priemernej telesnej hmotnosti mláďat na deň 21 post partum. Pri suplementácii soli u matiek sa úmrtia mláďat a zníženia telesnej hmotnosti mláďat nevyskytli.

U potkanov, liečených lizinoprilom do 300 mg/kg/deň sa nevyskytli nežiaduce účinky na reprodukčný výkon samcov a samíc. Táto dávka je 188 krát vyššia na základe mg/kg a 30 krát vyššia na základe mg/m²než humánna.

Hydrochlorotiazid

Pod dohľadom National Toxicology Program (NTP) boli vykonané dvojročné stravovacie štúdie u myší a potkanov, ktoré neodhalili žiadne dôkazy karcinogenického potenciálu hydrochlorotiazidu u myších samíc (pri dávkach do približne 600 mg/kg/deň) alebo u potkaních samíc (pri dávkach do približne 100 mg/kg/deň). Tieto dávky sú u myší 150-násobok alebo 12-násobok a u potkanov 25-násobok alebo 4-násobok maximálnej humánnej dennej dávky prepočítanej na mg/kg alebo mg/m². NTP však objavil jednoznačné dôkazy hepatokarcinogenity u samčích myší.

Hydrochlorotiazid nemal nežiaduce účinky na plodnosť myší a potkanov oboch pohlaví v štúdiách, kde boli tieto druhy prostredníctvom ich potravy exponované dávkam do 100 resp. do 4 mg/kg pred počatím a počas gestácie. U myší bola táto dávka 25-násobok maximálnej humánnej dávky podľa mg/kg a 2-násobok maximálnej humánnej dávky podľa mg/m². U potkanov bola táto dávka 1-násobok maximálnej humánnej dávky podľa mg/kg a 0,2-násobok maximálnej humánnej dávky podľa mg/m².

Lizinopril a hydrochlorotiazid

Výsledky súboru štúdií mutagénnych a chromozómových aberácií (Amesov test, analýza mutagenézy buniek cicavcov, in vitroalkalický elučný test zlomov jednej závitnice DNA, in vitroanalýza chromozómových aberácií ovariálnych buniek čínskych škrečkov a in vivochromozómových aberácií myšacej kostnej drene) nepreukázali genotoxický potenciál kombinácie lizinoprilu a hydrochlorotiazidu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Diroton plus H 10 mg/12,5 mgtablety

manitol (E 421)

indigokarmín (E 132)

kukuričný škrob

predželatínovaný škrob, kukuričný

dihydrát hydrogénfosfátu vápenatého

predželatínovaný škrob, kukuričný (čiastočne predželatínovaný)

magnéziumstearát

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety

manitol (E 421)

indigokarmín (E 132)

žltý oxid železa (E 172)

kukuričný škrob

predželatínovaný škrob, kukuričný

dihydrát hydrogénfosfátu vápenatého

predželatínovaný škrob, kukuričný (čiastočne predželatínovaný)

magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje špeciálne podmienky uchovávania.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené do PVC/Al blistrov po 10 tabliet. V kartónovej škatuľke sú 3 blistre.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út. 19-21

1103 Budapešť, Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: 58/0618/08-S

Diroton plus H 20 mg /12,5 mg tablety: 58/0619/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25.11.2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18.09.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2014