Schálený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2013/02038, 2012/06925

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽKY

Divigel 0,1 % gél

estradiol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte ďalšie otázky, prosím, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebolekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľky.

V tejto písomnej informácii pre používateľky sa dozviete:

1. Čo je Divigel a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako použijete Divigel

3. Ako používať Divigel

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Divigel

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Divigel a na čo sa používa

Divigel je liek na náhradnú hormonálnu liečbu (hormonálna substitučná liečba, HSL - táto skratka sa bude používať v celom texte). Obsahuje len jeden typ ženských hormónov - estrogén.

Divigel sa používa ako:

Úľavu od príznakov v období po prechode

V období prechodu klesá množstvo estrogénu, ktoré ženské telo vyrába. Toto môže vyvolať príznaky, ako je horúčava v tvári, na krku a na hrudi (návaly horúčavy).

Divigel tieto príznaky po prechode zmierňuje. Divigel sa vám predpíše, ak tieto príznaky vážne znepríjemňujú váš každodenný život.

Predchádzanie osteoporóze (rednutie kostí)

U niektorých žien sa môže po prechode (menopauze) vyvinúť lámavosť kostí (osteoporóza).

S lekárom by ste mali prediskutovať všetky dostupné možnosti. Ak máte zvýšené riziko zlomenín kostí z dôvodu osteoporózy, a iné lieky nie sú pre vás vhodné, môžete na predchádzanie osteoporóze po prechode používať Divigel.

Divigel je hormonálny liek vo forme gélu.

Liek je určený len na použitie u žien po prechode (menopauze) a nepoužíva sa ako antikoncepcia.

2. Čo potrebuje vedieť skôr, ako užijete Divigel

Anamnéza (chorobopis) a pravidelné prehliadky:

Liečba hormonálnou substitučnou terapiou má byť predpísaná iba po dôkladnom zvážení všetkých rizík a prospechu, ktoré sa s ňou spájajú. Terapie má pokračovať iba vtedy, ak prínos liečby prevažuje nad jej rizikami.

Údaje týkajúce sa rizík súvisiacich s HSL v liečbe predčasnej menopauzy (z dôvodu zlyhania vaječníkov alebo po chirurgickom zákroku) sú obmedzené. U mladších žien s predčasným nástupom menopauzy môže byť pomer prospechu a rizika priaznivejší než u starších žien. Vhodnosť liečby má vždy posúdiť lekár.

Pred začiatkom alebo obnovením HSL je nutné, aby váš lekár zhodnotil vašu rodinnú a osobnú anamnézu, môže tiež požadovať vykonanie niektorých fyzikálnych vyšetrení, vrátane vyšetrenia prsníkov a vnútorných vyšetrení, ak to bude považovať za nevyhnutné.

V priebehu liečby sa majú vykonávať pravidelné kontrolné vyšetrenia (vždy minimálne raz ročne). Počas týchto kontrolných vyšetrení máte s lekárom prebrať prospech a riziká ďalšej liečby Divigelom.

Nezabúdajte tiež na pravidelné vyšetrenia prsníkov (mamografiu) podľa odporučenia vášho lekára.

Neužívajte Divigel ak:

sa u vás vyvinul niektorý z nasledovných stavov. V prípade, že si nie ste istá, kontaktujte svojho lekára:

- Ak máte alebo ste mali karcinóm prsníka (známy, v anamnéze uvedený alebo ak je naň podozrenie)

- Ak máte známe alebo je podozrenie, že máte estrogénom podmienené nádory, napr. rakovina sliznice maternice (karcinóm endometria)

- Ak sa u vás vyskytuje vaginálne krvácanie (krvácanie z pošvy), ktorého príčina nie je známa

- Ak u vás dochádza k nadmernému rastu sliznice maternice (endometriálna hyperplázia), ktorý sa nelieči

- Ak máte alebo ste mali krvnú zrazeninu v žilách (žilový trombembolismus), ako napr. trombóza v dolnej končatine (hlboká žilová trombóza) alebo pľúcna embólia

- Ak je u vás známa trombofilná porucha (porucha zrážavosti krvi) (napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu) - Ak máte alebo ste nedávno prekonali ochorenie spôsobené krvnou zrazeninou v artériách (tepnách) ako napr. infarkt myokardu, cievnu mozgovú príhodu, angína pektoris

- Ak sa u vás prejavuje aktívne alebo v anamnéze (chorobopise) uvádzané ochorenie pečene, pokiaľ sa pečeňové testy nevrátili do normálu

- Ak máte diagnostikované zriedkavé dedičné ochorenie krvi nazývané porfýria

- Ak máte alergiu (precitlivenosť) na liečivá (estradiol) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok obsiahnutých v tomto lieku (uvedených v časti 6)

Ak sa u vás počas liečby Divigelom vyvinie akýkoľvek z vyššie uvedených stavov, ukončite užívanie lieku a ihneď kontaktujte svojho lekára.

Upozornenia a opatrenia

Ak sa u vás niekedy vyskytol niektorý z nasledujúcich stavov, pred začatím liečby to povedzte lekárovi, pretože v priebehu liečby Divigelom sa tieto stavy môžu vrátiť alebo zhoršiť. Ak sa tak stane, budete musieť navštevovať lekára častejšie kvôli prehliadke týchto stavov:

• fibroidy v maternici (abnormálne svalové tkanivá v maternici)

• rast výstelky maternice mimo maternice (endometrióza) alebo nadmerný rast výstelky maternice (hyperplázia endometria) v minulosti

• zvýšené riziko tvorby krvných zrazením (pozri „Krvné zrazeniny v žile (trombóza)“

• zvýšené riziko rakoviny citlivej na estrogény (akou je rakovina prsníka, ktorú mala matka, sestra alebo stará matka)

• vysoký krvný tlak

• porucha pečene, akou je nezhubný nádor pečene

• cukrovka

• žlčové kamene

• migréna alebo ťažké bolesti hlavy

• porucha imunitného systému, ktorá postihuje viaceré telesné orgány (systémový lupus erytematosus, SLE)

• epilepsia

• astma

• ochorenie, postihujúce ušný bubienok a sluch (otoskleróza)

• veľmi vysoká hladina tukov v krvi (triglyceridy)

• zadržiavanie tekutiny kvôli srdcových alebo obličkovým ťažkostiam

Prestaňte užívať Divigel a okamžite vyhľadajte lekára

Ak počas užívania HSL zistíte čokoľvek z nasledovného:

• ktorýkoľvek zo stavov, uvedených v časti „Neužívajte Divigel“

• zožltnutie kože alebo očných bielkov (žltačka). Toto môže byť znakom ochorenia pečene

• prudký vzostup krvného tlaku (príznakom môže byť bolesť hlavy, únava, závrat)

• prvý výskyt bolestí hlavy, ktoré sa podobajú ma migrénu

• ak otehotniete

• ak spozorujete znaky krvnej zrazeniny, ako je

• bolestivý opuch a sčervenenie nôh

• náhla bolesť na hrudníku

• sťažené dýchanie

Viac informácií nájdete v časti „Krvné zrazeniny v žile (trombóza)“

Poznámka: Divigel nie je kontraceptívum. Ak uplynulo menej ako 12 mesiacov od vašej poslednej menštruácie alebo ak ešte nemáte 50 rokov, môže byť ešte stále potrebné použitie dodatočnej antikoncepcie, aby sa zabránilo tehotenstvu. Poraďte sa s lekárom.

HSL a rakovina

Nadmerné zhrubnutie výstelky maternice (hyperplázia endometria) a rakovina výstelky maternice (rakovina endometria).

Pri užívaní HSL, ktorá obsahuje iba samotný estrogén, sa zvýši riziko nadmerného zhrubnutia výstelky maternice (hyperplázia endometria) a rakoviny výstelky maternice (rakovina endometria).

Dodatočné užívanie gestagénu najmenej 12 dní z každého 28 denného cyklu vás chráni pred vyššie uvedenému nárastu rizika hyperplázie a rakoviny endometria. Ak ste neabsolvovali hysterektómiu (t.j. odstránenie maternice), tak vám lekár predpíše ešte samostatne gestagén. V prípade, že vám vykonali hysterektómiu, je potrebné sa o bezpečnosti liečby Divigelom bez dodatočného užívania gestagénu poradiť s lekárom.

Porovnanie

Rakovina endometria je diagnostikovaná priemerne u 5 žien z 1000 vo veku 50 – 65 rokov, ktorým sa nevykonala hysterektómia a neužívajú HSL. U žien vo veku 50 – 65 rokov, ktorým sa nevykonala hysterektómia a užívajú HSL s obsahom samotného estrogénu, je rakovina endometria diagnostikovaná približne u 10-60 žien z 1000 (t.j. o 5 -55 prípadov navyše) v závislosti od veľkosti dávky a dĺžky užívania.

Nepravidelné krvácanie

V priebehu užívania Divigelu sa raz mesačne dostaví krvácanie (tzv. krvácanie z vysadenia). V prípade že u vás dôjde k nepravidelnému krvácaniu alebo špineniu v čase mimo očakávaného krvácania, ktoré:

• pokračuje aj po prvých 6 mesiacoch

• začne po viac ako 6 mesiacoch od začiatku užívania lieku Divigelu

• pokračuje aj po ukončení užívania lieku Divigel,

vyhľadajte lekára čo najskôr.

Rakovina prsníka

Dôkazy naznačujú, že užívanie kombinovanej HSL estrogén – gestagén a možno taktiež užívanie HSL obsahujúcej iba estrogén zvyšuje riziko rakoviny prsníka, Toto dodatočné riziko závisí od dĺžky užívania HSL. Dodatočné riziko sa prejaví v priebehu niekoľkých rokov, avšak po niekoľkých rokoch (najviac 5) od ukončenia liečby sa vráti do normálu.

U žien, ktorým sa vykonala hysterektómia a užívajú lieky s obsahom samotného estrogénu počas 5 rokov, sa zistilo len mále alebo nepreukázateľné zvýšenie rizika rakoviny prsníka.

Porovnanie

V priemere u 9 až 17 žien z 1 000 vo veku medzi 50 až 79 rokmi, ktoré neužívajú HSL, sa po 5 rokoch diagnostikuje rakovina prsníka. U žien, ktoré užívajú kombinovanú estrogén-gestagénovú HSL 5 rokov, bude počet prípadov rakoviny prsníka 13 až 20 na 1 000 užívateliek (t.j. 4 až 6 prípadov navyše).

• Pravidelne si vyšetrujte prsníky. Navštívte lekára, ak zistíte zmeny, ako sú:

• priehlbinky v koži

• zmeny na bradavkách

• akékoľvek viditeľné alebo hmatateľné hrčky

Rakovina vaječníkov

Rakovina vaječníkov je zriedkavá. U žien, ktoré užívali HSL aspoň 5 až 10 rokov sa hlásilo nepatrne zvýšené riziko rakoviny vaječníkov.

V priemere u asi 2 žien z 1 000 vo veku medzi 50 až 69 rokmi, ktoré neužívajú HSL, sa po 5 rokoch diagnostikuje rakovina prsníka. U žien vo veku medzi 50 až 79 rokmi, ktoré užívajú HSL 5 rokov, budú 2 až 3 prípady na 1 000 užívateliek (t.j. až po 1 prípad navyše).

Pôsobenie HSL na srdce a krvný obeh

Krvné zrazeniny v žile (trombóza)

Riziko krvných zrazenín v žile je u užívateliek HSL 1,3 až 3 razy vyššie ako u neužívateliek, najmä počas prvého roku užívania.

Krvné zrazeniny môžu byť závažné a ak sa niektorá dostane do pľúc, môže vyvolať bolesť na hrudníku, dýchavičnosť, stratu vedomia alebo dokonca smrť.

Pravdepodobnosť krvnej zrazeniny v žilách sa zvyšuje pribúdajúcim vekom a v prípade, že sa na vás vzťahuje čokoľvek z nasledovného. Ak sa vás týka ktorákoľvek z týchto situácií, oznámte to lekárovi:

• nie ste schopná dlhej chôdze kvôli väčšiemu chirurgickému výkonu, poraneniu alebo chorobe (pozrite taktiež „Ak sa musíte podrobiť chirurgickému výkonu“ v časti 3.).

• máte výraznú nadváhu (BMI > 30 kg/m²)

• máte nejaký problém so zrážavosťou krvi, ktorý vyžaduje dlhodobú liečbu liekmi, zabraňujúcimi tvorbe krvných zrazenín

• niektorý z vašich priamych príbuzných niekedy mal krvnú zrazeninu v nohe, pľúcach alebo v inom orgáne

• máte systémový lupus erytematosus

• máte rakovinu

Popis znakov krvnej zrazeniny nájdete v „Prestaňte užívať Divigel a okamžite vyhľadajte lekára“

Porovnanie

U päťdesiatročných žien, ktoré neužívali HSL, možno po piatich rokoch v priemere u 4 až 7 z 1 000 očakávať výskyt krvnej zrazeniny v žile. U 50-60 ročných žien, ktoré 5 rokov užívali estrogénovú –gestagénovú HSL, bude takýchto prípadov 9 až 12 na 1 000 užívateliek (t.j. 5 prípadov navyše).

U žien vo veku 50-60 rokov, ktorým sa vykonala hysterektómia a užívajú lieky s obsahom samotného estrogénu sa v priebehu 5 rokov zistilo 5-8 prípadov z 1000 (t.j. 1 prípad navyše).

Ochorenie srdca (srdcový infarkt)

Nie je žiadny dôkaz, že by HSL chránila pred srdcovým infarktom.

U žien nad 60 rokov, užívajúcich estrogénovú – gestagénovú HSL, je nepatrne väčšia pravdepodobnosť vývoja srdcového ochorenia než u žien, ktoré žiadnu HSL neužívajú.

U žien, ktorým sa vykonala hysterektómia a užívajú lieky s obsahom samotného estrogénu sa nezistilo zvýšenie rizika srdcových chorôb.

Mozgová porážka

U užívateliek HSL je 1,5 razy vyššie riziko mozgovej porážky oproti neužívateľkám. Počet dodatočných prípadov mozgovej porážky z dôvodu užívania HSL vekom stúpa.

Porovnanie

U päťdesiatročných žien, ktoré neužívali HSL, možno po piatich rokoch v priemere u 8 z 1 000 očakávať výskyt mozgovej porážky.

U päťdesiatročných žien, ktoré 5 rokov užívali HSL, bude takýchto prípadov 11 na 1 000 užívateliek (t.j. 3 prípady navyše).

Ostatné stavy

HSL nechráni pred ubúdaním pamäte. U žien, ktoré začali užívať HSL po 65. roku veku sa objavili určité dôkazy o vyššom rozsahu ubúdania pamäte. Poraďte sa s lekárom.

Ak máte sklon k chloasme (zmeny farby kože najmä na tvári alebo na krku), musíte pri liečbe minimalizovať kontakt so slnečným a ultrafialovým žiarením.

Iné lieky a Divigel Niektoré lieky môžu ovplyvňovať pôsobenie lieku Divigel. To môže viesť k nepravidelnému krvácaniu. Týka sa to nasledujúcich liekov:

• lieky na liečbu epilepsie (ako je fenobarbital, fenytoín, karbamazepín)

• lieky na liečbu tuberkulózy (ako je rifampicín a rifabutín)

• lieky na liečbu infekcie HIV (napr. nevirapín, efavirenez, nelfinavir a ritonavir)

• rastlinné liečivo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ďalšie lieky, vrátane voľnopredajných liekov, rastlinných liekov alebo iných prírodných prípravkov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Laboratórne testy

Ak potrebujete vyšetrenie krvi, povedzte lekárovi alebo zdravotnej sestre, že užívate Angeliq, pretože tento liek môže ovplyvniť výsledky iných testov.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Divigel sa používa u žien po prechode (menopauze). V prípade otehotnenia okamžite prestaňte užívať Divigel a oznámte to svojmu lekárovi.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nie sú žiadne náznaky, že by užívanie Divigelu ovplyvňovalo vedenie vozidiel a obsluhu strojov.

Divigel obsahuje propylénglykol

Tento liek obsahuje propylénglykol, ktorý môže spôsobiť podráždenie kože.

3. Ako užívať Divigel

Vždy používajte tento liek presne tak, ako je to uvedené v tejto informácii alebo ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Lekár vám predpíše najnižšiu dávku lieku a najkratší možný čas liečby. Ak máte pocit, že predpísaná dávka je príliš silná alebo slabá, vyhľadajte svojho lekára.

Zvyčajná dávka je 0,5 až 1,5 g gélu denne. Vo väčšine prípadov sa liečba začína dávkou 1,0 g gélu denne. Táto dávka sa môže v závislosti od Vašej reakcie na liečbu po konzultácii s lekárom znížiť alebo zvýšiť. Odporučené množstvo Divigelu naneste 1-krát denne, najlepšie ráno alebo večer v pravidelnú dobu na čistú kožu dolnej časti trupu alebo striedavo na stehná. Gél rozotrite na plochu veľkosti približne 1-2 dlaní. Nanášajte striedavo na pravú a ľavú stranu tela, zabránite tak prípadnému podráždeniu kože. Divigel sa nesmie aplikovať na prsia, na tvár, na sliznice a okolo pošvového vchodu, ani na podráždenú pokožku. Gél zaschne za niekoľko minút po nanesení a prvú hodinu sa miesto nesmie umývať. Po aplikácii gélu si umyte ruky a vyhýbajte sa náhodnému kontaktu gélu s očami.

Váš lekár určí, či budete používať Divigel kontinuálne, t.j. bez prestávky alebo cyklicky – vždy po 3 týždňoch liečby nasleduje 1 týždeň bez užívania.

Ak máte neporušenú maternicu, lekár Vám predpíše aj gestagénový liek. Ten je určený na ochranu sliznice maternice a budete ho používať 10-12 dní v mesiaci. Po každom cykle gestagénu sa zvyčajne dostaví krvácanie z vynechania, ktoré pripomína menštruáciu.

Na vonkajšom obale (papierovej škatuľke) si označte deň a dátum, kedy ste Divigel začali používať.

V prípade potreby si tak môžete skontrolovať, či ste použili Vašu dennú dávku.

Ženy, ktoré dlhodobo užívajú hormonálne lieky, by mali u svojho lekára pravidelne absolvovať gynekologické vyšetrenie vrátane vyšetrenia prsníkov. V prípade dlhšieho alebo neočakávaného krvácania v priebehu liečby sú potrebné aj ďalšie vyšetrenia.

Ak sa musíte podrobiť chirurgickému výkonu

Ak idete na chirurgický zákrok, povedzte chirurgovi, že užívate Divigel. Možno bude potrebné prerušiť užívanie Divigelu asi 4 až 6 týždňov pred operáciou, aby sa znížilo riziko krvnej zrazeniny (pozri taktiež časť 2 „Krvné zrazeniny v žile“). Poraďte sa lekárom, kedy môžete znovu začať užívať Divigel.

Ak použijete viac Divigelu, ako máte:

Liek je dobre znášaný aj vo vysokých dávkach, avšak môže dôjsť k zosilneniu vedľajších účinkov. Vyššie dávky estrogénu môžu spôsobiť citlivosť prsníkov, nadúvanie, pocit úzkosti a podráždenosť. V prípade predávkovania alebo náhodného užitia lieku dieťaťom vyhľadajte lekára.

Ak zabudnete použiť Divigel:

Naneste si zabudnutú dávku čo najskôr, pokiaľ neuplynulo viac ako 12 hodín. Ak ste sa oneskorili o viac ako 12 hodín, zabudnutú dávku jednoducho vynechajte. Po opakovanom vynechaní môže nastať krvácanie.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

V porovnaní so ženami, neužívajúcimi HSL, sa u žien, užívajúcich HSL častejšie hlásili nasledujúce ochorenia:

• rakovina prsníka

• nadmerný rast alebo zhubné bujnenie výstelky maternice (hyperplázia endometria alebo rakovina)

• rakovina vaječníkov

• krvné zrazeniny v žilách nôh alebo pľúc (venózny trombembolizmus)

• srdcové ťažkosti

• mozgová porážka

• možné ubúdanie pamäte, ak sa HSL začne užívať po 65. roku veku

Viac sa o týchto vedľajších účinkoch dozviete v časti 2.

Časté vedľajšie účinky (postihujú menej než 1 z 10 pacientov)

Opuchy, nárast telesnej hmotnosti, depresia, nervozita, letargia, bolesť hlavy, závrat, návaly horúčavy, nevoľnosť, vracanie, žalúdočné kŕče, nadúvanie, citlivosť prstov, výtok z pošvy, porucha pošvy/vagíny, podráždenie kože, svrbenie v mieste nanášania, bolesť, zvýšené potenie. Tieto vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a s pokračovaním v liečbe ustupujú. V priebehu prvých niekoľkých mesiacov liečby sa môže objaviť nepravidelné krvácanie.

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú menej než 1 zo 100 pacientov)

Nezhubné nádory prsníkov alebo sliznice maternice, zvýšená chuť do jedla, úzkosť, nespavosť, apatia, emočná labilita, porušená koncentrácia, zmeny nálady, zmena libida, migréna, abnormálne vnemy (napr. mravčenie, pálenie, svrbenie), búšenie srdca, zápcha, akné, vypadávanie vlasov, suchá koža, poruchy kĺbov, svalové kŕče, zvýšená frekvencia močenia, zväčšenie prsníkov, napätie v prsníkoch, zväčšenie sliznice maternice, únava.

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej než 1 z 1 000 pacientov)

Žilový (venózny) trombembolizmus (krvná zrazenina v žile), zmeny vo výsledkoch pečeňových testov a funkcii žlčových ciest, vyrážka. Hlboká žilová trombóza na nohách alebo v panve a embólia pľúc sú častejšie u užívateliek HSL než u žien, ktoré ju neužívajú.

V klinických štúdiách sa hlásili aj nasledujúce vedľajšie účinky, pri ktorých nemožno určiť častosť výskytu:

Zvýšená hladina cholesterolu, eufória, rozrušenie, tras, nenormálne videnie, suché oči, zvýšený krvný tlak, zápal povrchových žíl, zápal žíl, sčervenenie kože (vaskulárna purpura), dýchavičnosť, nádcha, poruchy trávenia, hnačka, poruchy konečníka, poruchy nechtov, uzlinky v koži, nadmerné ochlpenie, močová inkontinencia, zápal močového mechúra, sfarbenie moču, krv v moči, poruchy maternice, abnormálne laboratórne testy, slabosť, horúčka, syndróm podobný chrípke, malátnosť.

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa hlásili sú:

• od estrogénu závislé nezhubné a zhubné novotvary

• infarkt srdca a mozgová cievna príhoda

• ochorenie žlčníka

• poruchy kože a podkožného tkaniva:

- zmeny farby kože najmä na tvári alebo na krku (tehotenská chloazma)

- bolestivé červené uzly na koži (erythema nodosum)

- vyrážky a ostro ohraničené sčervenenie alebo vriedky (erythema multiforme)

- sčervenenie kože (vaskulární purpura)

• pravdepodobnosť demencie vo veku nad 65 rokov.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Divigel

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Divigel obsahuje

- Liečivo je:
Estradiolum hemihydricum zodpovedajúci 0,5 mg estradiolu v jednodávkovom obale.

Estradiolum hemihydricum zodpovedajúci 1,0 mg estradiolu v jednodávkovom obale.

- Ďalšie zložky sú karbomér 974P, trolamín, propylénglykol, etanol 96 %, čistená voda.

Ako vyzerá Divigel a obsah balenia

Jemný opaleskujúci gél v jednodávkovom obale z hliníkovej fólie PET/Al/PE v balení obsahujúcom 28 alebo 91 jednodávkových obalov obsahujúcich jednotlivú dávku.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Veľkosti balenia:

28 x 0,5 g

91 x 0,5 g

28 x 1 g

91 x 1 g

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Orion Corporation
Orinintie 1
FIN-02200 Espoo
Fínsko

Výrobca

Orion Corporation Orion Pharma
Tengströminkatu 8

FIN- 20360 Turku
Fínsko

Táto písomná informácia pre používateľky bola naposledyaktualizovaná v júli 2013.

Schálený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2013/02038, 2012/06925

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Divigel 0,1 % gél

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Estradiolum hemihydricum zodpovedajúci 0,5 mg estradiolu v jednodávkovom obale.

Estradiolum hemihydricum zodpovedajúci 1,0 mg estradiolu v jednodávkovom obale.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Dermálny gél, jednodávkový obal.

Jemný opaleskujúci gél.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Hormonálna substitučná liečba príznakov (HSL) nedostatku estrogénu u žien po menopauze.

- Terapia príznakov deficitu estrogénov, ku ktorému dochádza následkom prirodzenej alebo arteficiálne navodenej menopauzy.

- Prevencia osteoporózy u žien v postmenopauze s vysokým rizikom vzniku zlomenín, ktoré neznášajú alebo sú u nich kontraindikované iné lieky schválené na prevenciu osteoporózy.

Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú obmedzené.

Dávkovanie

Divigel je gél na transdermálne použitie, je určený na kontinuálne použitie, ale môže sa tiež aplikovať cyklicky alebo sekvenčne. Zvyčajná úvodná dávka je 1,0 mg estradiolu (1,0 g gélu) denne, ale určuje sa individuálne podľa závažnosti príznakov. Na základe klinickej odpovede sa po 2 až 3 cykloch môže dávkovanie upraviť v rozpätí od 0,5 g do 1,5 g denne, čo zodpovedá 0,5–1,5 mg estradiolu denne.

U pacientok s intaktným uterom sa odporúča kombinovať terapiu Divigelom s dostatočnou dávkou gestagénu, ktorý sa podáva primerane dlhý čas, napríklad, najmenej počas 12–14 po sebe nasledujúcich dní v mesiaci/28 denný cyklus, aby sa zabránilo hyperplázii endometria vyvolanej estrogénom.

Dĺžka liečby gestagénového cyklu môže byť 1 - 3 mesiace.

Ak vopred nebola stanovená diagnóza endometriózy, u žien po hysterektómii sa neodporúča pridávať gestagén.

Spôsob podania

Divigel sa aplikuje na suchú a čistú pokožku.

Divigel sa aplikuje raz denne na kožu dolnej časti trupu alebo stehien, striedavo každý druhý deň na ľavú, respektíve pravú stranu. Aplikačná plocha má mať veľkosť približne 1-2 dlaní. Divigel sa nesmie aplikovať na prsia, na tvár, alebo na podráždenú pokožku. Po nanesení sa gél nechá niekoľko minút vysušiť a miesto aplikácie sa do 1 hodiny nesmie umývať. Je nutné sa vyhýbať náhodnému kontaktu gélu s očami. Po aplikácii gélu si treba umyť ruky.

Ženy, ktoré neužívajú hormonálnu substitučnú terapiu (HST), alebo ženy, ktoré prechádzajú z kontinuálnej kombinovanej HST, môžu liečbu Divigelom začať v ľubovoľný deň. U žien, ktoré predtým užívali cyklickú alebo sekvenčnú HST, sa má terapia začať na druhý deň po ukončení predošlého 28-dňového cyklu.

Na začatie a pokračovanie liečby príznakov menopauzy sa musí použiť najnižšia účinná dávka na čo najkratší možný čas (pozri časť 4.4.).

Ak pacientka zabudla gél použiť, túto dávku si musí aplikovať v čo najkratšom možnom čase, nie však neskôr ako do 12 hodín. Ak sa podanie dávky oneskorí o viac ako 12 hodín, táto dávka sa vynechá a použiť až ďalšia pravidelná dávka. Vynechávanie liečby zvyšuje pravdepodobnosť vzniku krvácania z prieniku alebo špinenia.

• Diagnostikovaná alebo prekonaná rakovina prsníka alebo podozrenie na rakovinu prsníka

• Diagnostikované estrogén-dependentné zhubné nádory alebo podozrenie na ne (napr. endometriálny karcinóm)

• Neobjasnené genitálne krvácanie

• Neliečená endometriálna hyperplázia

• Prekonaný alebo v súčasnosti existujúci venózny trombembolizmus (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia)

• Známe trombofilné poruchy (napr. deficit proteínu C, proteínu S a antitrombínu, pozri časť 4.4

• Aktívne alebo nedávno prekonané arteriálne trombembolické ochorenie (napr. angina pectoris, infarkt myokardu)

• Akútne alebo v minulosti prekonané ochorenie pečene, pokiaľ sa pečeňové testy nevrátili na normálne hodnoty

• Známa precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Porfýria

Na liečbu postmenopauzálnych príznakov sa má HSL začať iba pri výskyte príznakov, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch treba aspoň raz ročne starostlivo zhodnotiť riziká a prínosy a HSL má pokračovať iba v prípade, ak prínosy prevažujú nad rizikami.

Dôkazy, týkajúce sa rizika, spojeného s používaním HSL v liečbe predčasnej menopauzy, sú obmedzené. Avšak z dôvodu nízkej úrovne absolútneho rizika u mladších žien, môže byť pre tieto ženy vyváženosť prínosov a rizík priaznivejšia než u starších žien.

Lekárske vyšetrenie a následné kontroly

Pred začatím alebo obnovením HSL treba zistiť úplnú osobnú a rodinnú anamnézu. Lekárska prehliadka (vrátane panvy a prsníkov) sa má vykonávať na jej základe a podľa kontraindikácií a upozornení týkajúcich sa používania lieku. Počas liečby sa odporúča vykonávať periodické kontroly s frekvenciou a rozsahom individuálne prispôsobeným pre každú ženu. Ženy majú byť informované, aké zmeny v prsníkoch treba nahlásiť lekárovi alebo sestre. Lekárske vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích techník, napr. mamografie, sa majú vykonávať v súlade s aktuálnymi skríningovými postupmi upravenými podľa klinických potrieb jednotlivých pacientok.

Situácie a stavy, ktoré vyžadujú sledovanie

V prípade výskytu niektorých z nasledujúcich stavov v súčasnosti alebo v minulosti, alebo ak došlo k ich zhoršeniu počas gravidity alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, pacientku treba dôsledne sledovať. Treba brať do úvahy, že tieto stavy sa môžu počas liečby liekom Divigel vyskytnúť znova alebo zhoršiť, a to najmä v nasledovných prípadoch:

• Leiomyóm (maternicové fibroidy) alebo endometrióza

• Rizikové faktory pre trombembolické poruchy (pozri nižšie)

• Rizikové faktory pre estrogén-dependentné nádory, napr. dedičná predispozícia 1. stupňa pre karcinóm prsníka

• Hypertenzia

• Ochorenia pečene (napr. adenóm pečene)

• Diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho

• Cholelitiáza

• Migréna alebo (závažné) bolesti hlavy

• Systemový lupus erythematosus

• Endometriálna hyperplázia v anamnéze (pozri nižšie)

• Epilepsia

• Astma

• Otoskleróza

• Hereditárny angioedém

Dôvody na okamžité ukončenie liečby:

Liečbu treba ukončiť v prípade zistenia kontraindikácie a v nasledovných situáciách:

• Žltačka alebo zhoršenie činnosti pečene

• Signifikantné zvýšenie krvného tlaku

• Nové prepuknutie bolesti hlavy migrenózneho typu

• Tehotenstvo

Endometriálna hyperplázia a karcinóm

Riziko vzniku endometriálnej hyperplázie a endometriálneho karcinómu sa u žien s intaktnou maternicou zvyšuje pri dlhodobom podávaní samotných estrogénov. Hlásené zvýšenie rizika rakoviny endometria u užívateliek samotného (neoponovaného) estrogénu je v porovnaní s neužívateľkami 2- až 12-krát vyššie, v závislosti od trvania liečby a dávky estrogénu (pozri časť 4.8). Riziko môže zostať zvýšené prinajmenšom 10 rokov po ukončení liečby.

Pridávanie gestagénu cyklicky počas aspoň 12 dní v rámci mesiaca/ 28-dňového cyklu alebo kontinuálna liečba kombináciou estrogén – gestagén u žien, ktorým nebola vykonaná hysterektómia, zamedzuje zvýšenému riziku, spojenému s HSL so samotným estrogénom.

Počas prvých mesiacov liečby môže dochádzať k intermenštruačnému krvácaniu a „špineniu“. V prípade výskytu týchto príznakov po určitom čase počas liečby, alebo v prípade ich pretrvávania po ukončení liečby, treba pátrať po príčine, napríklad pomocou endometriálnej biopsie, aby sa vylúčila možnosť zhubného endometriálneho nádoru.

Estrogénová stimulácia bez opozície gestagénu môže viesť k vzniku prekanceróz alebo malignít v reziduálnych ohniskách endometriózy. Preto je potrebné u žien, ktoré sú po hysterektómii z dôvodu endometriózy, zvážiť pridanie gestagénov k estrogénovej HSL, ak je známe, že sa u nich vyskytuje reziduálna endometrióza.

Zhubné nádory prsníkov

Súhrn dôkazov poukazuje na zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien, užívajúcich pri HSL kombináciu estrogén-gestagén a možno aj pri HSL so samotným estrogénom, a to v závislosti od dĺžky užívania HSL.

V klinickom skúšaní WHI sa nezistilo žiadne zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien, ktoré absolvovali hysterektómiu a užívali HST obsahujúcu samotný estrogén. Z observačných štúdií sa prevažne zistilo malé zvýšenie rizika diagnózy karcinómu prsníka, ktoré je významne nižšie, ako riziko zistené u užívateliek kombinácie estrogén-progestagén (pozri časť 4.8).

Zvýšené riziko je zrejmé po niekoľkých rokoch užívania, avšak po ukončení liečby sa do niekoľkých rokov (najviac do piatich) vracia na pôvodnú úroveň.

Hormonálna substitučná liečba, najmä estrogén-gestagénová kombinovaná liečba, zvyšuje denzitu mamografických obrazov, čo môže nepriaznivo ovplyvniť rádiologickú detekciu karcinómu prsníka.

Karcinóm vaječníkov

Karcinóm vaječníkov je omnoho zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Dlhodobá aplikácia (aspoň 5 až 15 rokov) výhradne estrogénovej hormonálnej substitučnej liečby je spojená s nepatrne zvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu (pozri časť 4.8). Niekoľko štúdií vrátane klinického skúšania WHI naznačuje, že dlhodobá aplikácia kombinovanej hormonálnej substitučnej liečby môže predstavovať podobné alebo o niečo nižšie riziko (pozri časť 4.8).

Venózny trombembolizmus

Hormonálna substitučná liečba je spojená s 1,3 až 3-násobným rizikom rozvoja venózneho trombembolizmu (VTE), t. j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takýchto prípadov je pravdepodobnejší v prvom roku hormonálnej substitučnej liečby než neskôr (pozri časť 4.8).

Pacientky so známymi trombofilnými stavmi sú VTE ohrozené viac a hormonálna substitučná liečba môže toto riziko zvyšovať. HSL je preto u týchto pacientok kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Všeobecne uznávané rizikové faktory pre vznik VTE zahŕňajú použitie estrogénov, vyšší vek, veľký operačný výkon, pozitívnu osobnú alebo rodinnú anamnézu obezity (BMI > 30 kg/m²), tehotnosť/obdobie po pôrode, systemový lupus erythematosus (SLE) a rakovinu. Neexistuje zhoda ohľadom možného vplyvu kŕčových žíl pri VTE.

Rovnako ako u ostatných pacientov v pooperačnej starostlivosti sa musia zvážiť preventívne opatrenia na zamedzenie VTE po operačnom výkone. V prípade predĺženej imobilizácie po elektívnom operačnom výkone sa odporúča 4 - 6 týždňov pred výkonom dočasné prerušenie HSL. Liečba sa nemá obnoviť, kým žena nebude plne schopná pohybu.

Ženám bez VTE v osobnej anamnéze, ale s výskytom trombózy u prvostupňových príbuzných v mladom veku sa môže navrhnúť skríning po dôkladnom vysvetlení jeho obmedzení (skríningom sa môže zistiť iba časť trombofilných defektov).

Ak sa popri výskyte trombózy u členov rodiny zistí trombofilný defekt, alebo je tento defekt „závažný“ (napr. deficit antitrombínu, proteínu S, alebo proteínu C, alebo kombinácia defektov), HSL je kontraindikovaná.

U žien, ktoré už sú na antikoagulačnej liečbe, sa vyžaduje starostlivé zváženie prínosu a rizík použitia hormonálnej substitučnej liečby.

Ak sa po začatí liečby rozvinie VTE, liek sa musí vysadiť. Pacientky treba poučiť, že v prípade spozorovania potenciálnych trombembolických príznakov (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť na hrudníku, dýchavičnosť) musia ihneď kontaktovať svojho lekára.

Ochorenie koronárnych artérií (CAD)

Randomizované kontrolované klinické skúšania neposkytli dôkaz o ochrane proti infarktu myokardu u žien s existujúcim CAD alebo bez neho, ktoré užívali kombinovanú HSL s estrogénom a gestagénom alebo HSL so samotným estrogénom.

Kombinovaná liečba estrogénom a gestagénom

Relatívne riziko vzniku CAD je počas užívania kombinovanej HSL s estrogénom+gestagénom mierne zvýšené. Vzhľadom na to, že základné absolútne riziko CAD do značnej miery závisí od veku, je počet mimoriadnych prípadov CAD vyvolaných užívaním kombinácie estrogén-gestagén u zdravých žien pred menopauzou veľmi nízky, ale s pokročilým vekom sa zvyšuje.

Samotný estrogén

Z randomizovaných kontrolovaných štúdií sa nezistilo žiadne zvýšenie rizika CAD u žien, ktoré absolvovali hysterektómiu, a ktoré sa liečili samotným estrogénom.

Ischemická mozgová mŕtvica

Liečba kombináciou estrogén/gestagén aj liečba samotným estrogénom sú spojené s až 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej mozgovej mŕtvice. Relatívne riziko sa vekom alebo dobou po menopauze nemení. Keďže však riziko samotnej mozgovej mŕtvice výrazne závisí od veku, celkové riziko mozgovej mŕtvice u žien, ktoré užívajú HSL, bude vekom stúpať (pozri časť 4.8).

Ďalšie stavy

Estrogény môžu spôsobovať zadržiavanie tekutín v tele, a preto pacientov s poruchami činnosti srdca alebo obličiek treba pozorne sledovať.

Ženy s už existujúcou hypertriglyceridémiou musia byť počas estrogénovej substitučnej liečby alebo hormonálnej substitučnej liečby pozorne sledované, pretože pri estrogénovej liečbe žien s týmto nálezom boli zistené zriedkavé prípady významného zvýšenia koncentrácie triglyceridov v plazme, čo viedlo k pankreatitíde.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroxín (TBG), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich celkových hormónov štítnej žľazy, ako sa zistilo na základe meraní hladín jódu viazaného na proteíny (PBI), hladín T4 (stĺpcovou analýzou alebo rádioimunoanalytickým vyšetrením) alebo hladín T3 (rádioimunoanalyticky). Vychytávanie T3 sa znižuje, čo odráža zvýšenú hladinu TBG. Koncentrácie voľného T4 a T3 sú nezmenené. V sére môžu byť zvýšené aj hladiny ďalších väzobných proteínov, t. j. globulínu viažuceho kortikoidy (CBG) a globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich kortikosteroidov resp. pohlavných steroidných hormónov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Môže dochádzať i k zvýšeniu hladín iných plazmatických proteínov (substrát angiotenzín/renín, alfa-I-antitrypsín, ceruloplazmín).

Osobitne u žien s chloasma gravidarum v anamnéze, sa môže príležitostne vyskytnúť chloasma.

Ženy so sklonom k chloasme musia pri liečbe HSL minimalizovať expozíciu slnečnému žiareniu a ultrafialovému žiareniu.

HSL nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú určité dôkazy o zvýšenom riziku možnej demencie u žien, ktorým sa začala kontinuálne podávať kontinuálna kombinovaná HSL alebo HSL so samotným estrogénom po 65. roku veku.

Divigel nie je antikoncepcia. Pacientkam sa má odporučiť primeraná nehormonálna antikoncepcia.

Tento liek obsahuje propylénglykol, ktorý môže spôsobiť podráždenie kože.

Metabolizmus estrogénov (a gestagénov) sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní látok, o ktorých sa vie, že indukujú enzýmy metabolizujúce liečivá, konkrétne enzýmy cytochrómu P450, ako napríklad antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a protiinfekčné lieky (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz).

Ritonavir a nelfinavir, aj keď sú známe ako silné inhibítory, pri súbežnom užívaní so steroidnými hormónmi vykazujú naopak aktivačné vlastnosti.

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov (a gestagénov).

Pri transdermálnom podaní nedochádza k prvému prechodu pečeňou , a preto môže byť transdermálne aplikovaná HSL obsahujúca estrogény (a gestagény) menej ovplyvnená induktormi enzýmov než perorálne podávané hormóny.

Z klinického hľadiska môže mať zvýšenie metabolizmu estrogénov a gestagénov za následok pokles ich účinku a zmeny vo frekvencii a intenzite krvácania.

Gravidita

Divigel nie je indikovaný počas gravidity. Ak žena počas užívania Divigelu otehotnie, liečba sa musí okamžite prerušiť.

Výsledky väčšiny doterajších epidemiologických štúdií, ktoré by boli relevantné pre náhodnú expozíciu plodu estrogénu, neukázali žiadny teratogénny alebo fetotoxický účinok.

Laktácia

Divigel nie je indikovaný počas laktácie.

Divigel nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Nežiaduce účinky sa najčastejšie vyskytujú počas prvých mesiacov liečby. Tieto nežiaduce účinky sú zvyčajne mierne a upravia sa pri pokračovaní v liečbe.

Nežiaduce účinky sa zaznamenali napr. v klinických štúdiách fázy III (n = 611 žien s rizikom) a ak bolo možné ich výskyt spájať s trasdermálnou liečbou estradiolom v dávke 50 μg/deň alebo 100 μg/deň respektíve s transdermálnou aplikáciou, boli zahrnuté do tabuľky.

Tabuľka uvedená nižšie zahŕňa nežiaduce účinky zaznamenané v klinických štúdiách a nežiaduce účinky hlásené po uvedení lieku na trh. Celkovo možno výskyt nežiaducich účinkov očakávať u 76 % pacientok. Medzi nežiaduce účinky vyskytujúce sa v klinických štúdiách u viac než 10 % pacientok patria reakcie v mieste podania a bolesť prsníkov.

Nežiaduce účinky spojené s transdermálnou liečbou estradiolom sú podľa vplyvu na jednotlivé orgány uvedené v tabuľke:

Trieda orgánových systémov (podľa MedDRA)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Menej časté (> 1/1000 až < 1/100)	Zriedkavé (> 10000 až < 1000)	Nežiaduce účinky hlásené po uvedení lieku na trh s neznámou frekvenciou (z dostupných údajov)
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Benígna nádor prsníka, benígny nádor endometria		Maternicové fibroidy
Poruchy imunitného systému				Exacerbácia hereditárneho angioedému
Poruchy metabolizmu a výživy	Edém, zvýšenie telesnej hmotnosti	Zvýšený chuť do jedla, hypercholesterolémia1
Psychiatrické poruchy a ochorenia	Depresia, nervozita, letargia	Úzkosť, nespavosť, apatia, emočná labilita, porušená koncentrácia, zmeny nálady, zmeny libida, eufória1, rozrušenie1
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy, závrat	Migréna, parestézia, tras1
Poruchy oka		Nenormálne videnie1, suché oči1
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Palpitácie
Poruchy ciev	Návaly horúčavy	Hypertenzia1, superficiálna flebitida1, purpura1	Venózny trombembolizmus	Mozgová ischemická príhoda
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Dyspnoe1, rinitída1
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea, vracanie, žalúdočné kŕče, flatulencia	Zápcha, dyspepsia1, hnačka1, rektálna porucha1		Bolesť brucha, opuch (abdominálna distenzia)
Poruchy pečene a žlčových ciest			Zmeny hepatálnych funkcií a odtoku žlče
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Akné, alopécia, suchá koža, poruchy nechtov1, kožné uzlinky1, hirsutizmus1	Vyrážka	Kontaktná dermatitída, ekzém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Poruchy kĺbov, svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest		Zvýšená frekvencia močenia/urgentná močová inkontinencia1, cystitída1, sfarbenie moču1, krv v moči1
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov	Bolesť/napätie v prsníkoch, medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie, vaginálny výtok, poruchy pošvy/vagíny, menštruačné poruchy	Zväčšenie prsníkov, napätie v prsníkoch, endometriálna hyperplázia, poruchy maternice1
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Podráždenie kože, svrbenie v mieste podania, bolesť, zvýšené potenie	Únava, abnormálne laboratórne testy1, asténia1, horúčka1, syndróm podobný chrípke1, malátnosť1

¹ Ojedinele sa hlásili v klinických štúdiách. Vzhľadom na malú študijnú populáciu (n = 611) nemožno stanoviť či ide o účinky menej časté alebo zriedkavé.

Ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sa hlásili v súvislosti s liečbou estrogénom/gestagénom:

• Od estrogénu závislé benígne a malígne novotvary, napr. karcinóm endometria

• Venózny trombembolizmus, napr. trombóza hlbokých žíl nôh alebo panvy a pľúcna embólia sú častejšie u užívateliek HST než u žien, ktoré ju neužívajú. Ďalšie informácie, pozri časť 4.3. a 4.4.

• Infarkt myokardu a mozgová mŕtvica

• Ochorenie žlčníka

• Porucha kože a podkožného tkaniva: chloazma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulárna purpura

• Pravdepodobnosť demencie vo veku nad 65 rokov (pozri časť 4.4).

Riziko karcinómu prsníka

U žien, užívajúcich kombinovanú estrogén/gestagénovú liečbu viac ako 5 rokov je hlásené až dvojnásobne zvýšené riziko diagnostikovanie karcinómu prsníka.

Akékoľvek zvýšené riziko u užívateliek samotného estrogénu je podstatne nižšie než riziko pozorované u užívateliek kombinácií estrogén/gestagén.

Úroveň rizika závisí od dĺžky užívania (pozri časť 4.4).

Ďalej sú uvedené výsledky najväčšieho randomizovaného, placebom kontrolovaného klinického skúšania (WHI štúdia) a najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS).

Million Women Study – predpokladané dodatočné riziko karcinómu prsníka po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah	Dodatočné prípady na 1000 neužívateliek HSL počas 5 rokov*	Koeficient rizika#	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HSL počas 5 rokov (95 % CI)
		HSL so samotným estrogénom
50 - 65	9 - 12	1,2	1 – 2 (0 – 3)
		Kombinácia estrogén - gestagén
50 - 65	9 - 12	1,7	6 (5 – 7)

# Celkový koeficient rizika. Koeficient rizika nie je konštantný, ale bude stúpať s dĺžkou užívania.

Poznámka: Keďže základná incidencia karcinómu prsníka v jednotlivých krajinách EU sa líši, bude sa takisto proporcionálne meniť počet dodatočných prípadov karcinómu prsníka.

* Prevzaté zo východzieho výskytu v rozvinutých krajinách.

US WHI štúdie – dodatočné riziko karcinómu prsníka po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah	Výskyt u 1000 žien v ramene s placebom počas 5 rokov	Koeficient rizika & 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HSL počas 5 rokov (95 % CI)
		so samotným estrogénom CEE
50 - 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0) *
		CEE + MPA estrogén & gestagén ‡
50 - 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

* WHI štúdia u žien bez maternice, ktorá nevykázala zvýšené riziko karcinómu prsníka.

‡ Ak sa analýza obmedzila na ženy, ktoré pred štúdiou neužívali HSL, v priebehu prvých 5 rokov liečby sa neukázalo žiadne zvýšené riziko; po 5 rokoch bolo riziko vyššie než u neužívateliek.

Riziko karcinómu endometria

Ženy v postmenopauze s maternicou

Riziko karcinómu endometria u žien s maternicou, ktoré neužívali HSL, je asi 5 prípadov na každých 1 000 žien. U žien s maternicou sa užívanie HSL so samotným estrogénom neodporúča, pretože zvyšuje riziko karcinómu endometria (pozri časť 4.4).

V epidemiologických štúdiách v závislosti od trvania liečby samotným estrogénom a od dávky estrogénu zvýšené riziko karcinómu endometria kolíše u každých 1 000 žien vo veku medzi 50 až 65 rokmi medzi 10 a 55 dodatočnými prípadmi.

Pridanie gestagénu k terapii samotným estrogénom na aspoň 12 dní cyklu môže tomuto zvýšenému riziku zabrániť. V Million Women Study päťročné užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HSL riziko endometriálneho karcinómu nezvýšilo (RR 1,0 (0,8 – 1,2)).

Karcinóm ovárií

Dlhodobé užívanie HSL so samotným estrogénom alebo kombinovanej estrogén/gestagénovej HSL je spojené s nepatrne zvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu. V Million Women Study päťročné užívanie HSL viedlo k jednému dodatočnému prípadu na 2 500 užívateliek.

Riziko venózneho trombembolizmu

HSL je spojené s 1,3 až 3 – násobným zvýšením relatívneho rizika vývoja venózneho trombembolizmu (VTE), t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pulmonálneho embolizmu. Výskyt tohto stavu je pravdepodobnejší v prvom roku užívania hormonálnej liečby (pozri časť 4.4). Ďalej sú uvedené výsledky WHI štúdií:

WHI štúdie – dodatočné riziko VTE po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah (roky)	Výskyt na 1000 žien v ramene s placebom po 5 rokoch	Pomer rizika & 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HSL počas 5 rokov
		Perorálne samotný estrogén *
50 - 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 - 10)
		Perorálne kombinácia estrogén -gestagén
50 - 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)
* Štúdia so ženami bez matermice.

Riziko ochorenia koronárnych artérií

Riziko ochorenia koronárnych artérií je u užívateliek kombinovanej estrogénovej/gestagénovej HSL vo veku nad 60 rokov nepatrne zvýšené (pozri časť 4.4).

Riziko ischemickej mozgovej mŕtvice

Liečba so samotným estrogénom alebo kombináciou estrogén/gestagén je spojené s až 1,5 násobne zvýšeným relatívnym rizikom ischemickej mozgovej mŕtvice. Riziko hemoragickej mozgovej mŕtvice sa počas užívania HSL nezvyšuje.

Toto relatívne riziko nezávisí od veku ani dĺžky užívania, ale pretože východzie riziko je silne závislé od veku, celkové riziko mozgovej mŕtvice u žien, užívajúcich HSL bude vekom stúpať, pozri časť 4.4.

Kombinácia WHI štúdií – dodatočné riziko ischemickej mozgovej mŕtvice* po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah (roky)	Výskyt na 1000 žien v ramene s placebom po 5 rokoch	Pomer rizika & 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HSL počas 5 rokov
50 - 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)
* Nerozlišovalo sa medzi ischemicku a hemoragickou mŕtvicou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Estrogény sa vo všeobecnosti veľmi dobre znášajú, dokonca aj vo vysokých dávkach. Vo všeobecnosti má predávkovanie za následok citlivosť/napätie v prsníkoch, nadúvanie, pocit úzkosti a podráždenosť. Tieto príznaky vymiznú po prerušení terapie alebo po znížení dávky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Prirodzené a semisyntetické estrogény, samotné. ATC kód: G03CA03.

Aktívna forma Divigelu, syntetický 17β-estradiol je chemicky a biologicky identická s endogénnym ľudským estradiolom. Nahrádza stratu tvorby estrogénu u žien v menopauze a zmierňuje príznaky menopauzy. Estrogény zabezpečujú prevenciu úbytku kostnej hmoty následkom menopauzy alebo odstránenia vaječníkov.

Informácie z klinických štúdií

Farmakodynamické vlastnosti Divigelu sú podobné ako u perorálnych estrogénov, pričom najvýraznejší rozdiel v porovnaní s perorálnou aplikáciou je vo farmakokinetickom profile.

Klinická účinnosť Divigelu v terapii postmenopauzálnych symptómov je porovnateľná s perorálne aplikovanými estrogénmi.

Zmiernenie príznakov deficitu estrogénov a úprava krvácania.

Zmiernenie klimakterických príznakov sa dosiahlo počas prvých týždňov liečby.

Prevencia osteoporózy

Nedostatok estrogénu v období menopauzy sa dáva do súvislosti s úbytkom kostnej hmoty.

Účinok estrogénov na hustotu kostnej hmoty je závislý od dávky. Ochrana je účinná, pokiaľ terapia pretrváva. Po ukončení používania HST je rýchlosť úbytku kostnej hmoty podobný ako u neliečených žien.

Dôkazy na základe WHI štúdie a meta-analýzy ukázali, že súčasné užívanie HST samostatne či v kombinácii s getagénom u zdravých žien znižuje riziko vzniku zlomenín krčku stehennej kosti, stavcov a iných typov osteoporotických zlomenín. HST môže tiež preventívne pôsobiť u žien s nízkou hustotou kostnej hmoty alebo už vzniknutou osteoporózou, ale dôkazy pre tento fakt sú obmedzené.

Divigel je gél na báze alkoholu s obsahom estradiolu. Po nanesení na kožu sa alkohol rýchlo odparuje a estradiol sa cez kožu absorbuje do krvného obehu. Nanesenie gélu na plochu 200-400 cm² (veľkosť jednej až dvoch dlaní) neovplyvňuje množstvo vstrebaného estradiolu. Ak sa Divigel aplikuje na väčšiu plochu, vstrebávanie sa významne znižuje. Do určitej miery sa však estradiol ukladá v podkožnom tkanive, z ktorého sa do obehu uvoľňuje postupne. Perkutánna aplikácia obchádza metabolizmus prvého prechodu pečeňou. Z tohto dôvodu sú výkyvy v plazmatickej koncentrácii estrogénu po Divigele menšie ako po perorálnom podaní.

Perkutánna dávka 0,5, 1,0 a 1,5 mg estradiolu (0,5 alebo 1,0 g Divigelu) vedie k vytvoreniu maximálnej plazmatickej koncentrácie C_max 143, 247 a 582 pmol/l. Zodpovedajúce priemerné koncentrácie počas dávkového intervalu C_priemer sú 75, 124 a 210 pmol/l a príslušné minimálne koncentrácie C_min sú 92, 101 a 152 pmol/l.

Počas terapie Divigelom zostáva pomer estradiol/estrón v rozpätí od 0,4 do 0,7, pričom po perorálnej aplikácii zvyčajne klesá pod hodnotu 0,2. Priemerná úroveň expozície estradiolu v rovnovážnom stave je po Divigele 82 % v porovnaní s ekvivalentnou dávkou estradiol valerátu, podaného per os.

Inak metabolizmus a vylučovanie transdermálneho estradiolu kopíruje priebeh prirodzených estrogénov.

Estradiol je prirodzený ženský hormón, bežne používaný v klinickej praxi, preto s Divigelom neboli uskutočnené žiadne toxikologické štúdie. Potrebné štúdie zamerané na dráždivosť gélu sa robili na králikoch a alergologické testy u morských prasiat. Z výsledkov týchto štúdií vyplýva, že Divigel môže veľmi zriedkavo spôsobiť mierne podráždenie kože. Výskyt podráždenia je možné znížiť každodenným striedaním miesta aplikácie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Karbomér 974P, trolamín, propylénglykol, etanol 96 %, čistená voda.

Neaplikovateľné.

3 roky

Uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Jednodávkový obal z hliníkovej fólie PET/Al/PE v balení obsahujúcom 28 alebo 91 jednodávkových obalov obsahujúcich jednotlivú dávku.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation

Orionintie 1

02200 Espoo

Fínsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0081/01-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11.9.2001

Dátum posledného predĺženia: 11.6.2008/bez časového obmedzenia

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2013