Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2011/07331

Písomná informácia pre používateľa

DIVINA

tablety

estradioli valeras, medroxyprogesteroni acetas

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte ďalšie otázky, prosím, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytneakýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebolekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácií pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Divina a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Divinu

3. Ako užívať Divinu

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Divinu

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Divina a na čo sa používa

Divina je liek na náhradnú hormonálnu liečbu (hormonálna substitučná liečba, HSL - táto skratka sa bude používať v celom texte) určená pre ženy po menopauze. Divina obsahuje buď len jeden typ ženských hormónov – estrogén alebo kombináciu dvoch ženských hormónov – estrogén a progestagén.

Divina sa používa na:

Úľavu od príznakov vyskytujúca sa v období po prechode

V období po prechode sa znižuje množstvo estrogénu, ktoré si je schopné telo samo vytvoriť, čo vyvoláva rad sprievodných príznakov, ako napr. pocit horúčavy v tvári, na krku alebo na hrudníku („návaly horúčavy“). Liečba Divinou sa predpisuje iba v prípadoch, ak príznaky menopauzy výrazným spôsobom znižujú kvalitu vášho života.

Divina napodobňuje prirodzenú hormonálnu sekréciu organizmu tak, že po 11-dennej estrogénovej fáze nasleduje 10-denná kombinovaná fáza estrogén-progesterón.

Predchádzanie osteoporóze (rednutie kostí)

U niektorých žien sa môže po prechode (menopauze) vyvinúť lámavosť kostí (osteoporóza).

S lekárom by ste mali prediskutovať všetky dostupné možnosti, ako jej predchádzať. Ak máte zvýšené riziko zlomenín kostí z dôvodu osteoporózy, a iné lieky nie sú pre vás vhodné, môžete na predchádzanie osteoporóze po prechode používať Divinu.

2. Čo potrebuje vedieť skôr, ako užijete Divinu

Anamnéza (chorobopis) a pravidelné prehliadky

Liečba hormonálnou substitučnou terapiou má byť predpísaná iba po dôkladnom zvážení všetkých rizík a prospechu, ktoré sa s ňou spájajú. Terapia má pokračovať iba vtedy, ak prínos liečby prevažuje nad jej rizikami.

Údaje týkajúce sa rizík súvisiacich s HSL v liečbe predčasnej menopauzy (z dôvodu zlyhania vaječníkov alebo po chirurgickom zákroku) sú obmedzené. U mladších žien s predčasným nástupom menopauzy môže byť pomer prospechu a rizika priaznivejší než u starších žien. Vhodnosť liečby má vždy posúdiť lekár.

Pred začiatkom alebo obnovením HSL je nutné, aby váš lekár zhodnotil vašu rodinnú a osobnú anamnézu, môže tiež požadovať vykonanie niektorých fyzikálnych vyšetrení, vrátane vyšetrenia prsníkov a vnútorných vyšetrení, ak to bude považovať za nevyhnutné.

V priebehu liečby sa majú vykonávať pravidelné kontrolné vyšetrenia (vždy minimálne raz ročne). Počas týchto kontrolných vyšetrení máte s lekárom prebrať prospech a riziká ďalšej liečby Divinou.

Nezabúdajte tiež na pravidelné vyšetrenia prsníkov (mamografiu) podľa odporučenia vášho lekára.

Neužívajte Divinu ak:

sa u vás vyvinul niektorý z nasledovných stavov. V prípade, že si nie ste istá, kontaktujte svojho lekára:

• Ak máte alebo ste mali karcinóm prsníka (známy, v anamnéze uvedený alebo ak je naň podozrenie)

• Ak máte známe alebo je podozrenie, že máte estrogénom podmienené nádory, napr. rakovina sliznice maternice (karcinóm endometria)

• Ak sa u vás vyskytuje vaginálne krvácanie (krvácanie z pošvy), ktorého príčina nie je známa

• Ak u vás dochádza k nadmernému rastu sliznice maternice (endometriálna hyperplázia), ktorý sa nelieči

• Ak máte alebo ste mali krvnú zrazeninu v žilách (žilový trombembolismus), ako napr. trombóza v dolnej končatine (hlboká žilová trombóza) alebo pľúcna embólia

• Ak je u vás známa trombofilná porucha (porucha zrážavosti krvi) (napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu)

• Ak máte alebo ste nedávno prekonali ochorenie spôsobené krvnou zrazeninou v artériách (tepnách), ako napr. infarkt myokardu, cievnu mozgovú príhodu, angína pektoris

• Ak sa u vás prejavuje aktívne alebo v anamnéze (chorobopise) uvádzané ochorenie pečene, pokiaľ sa pečeňové testy nevrátili do normálu

• Ak máte diagnostikované zriedkavé dedičné ochorenie krvi nazývané porfýria

• Ak máte alergiu (precitlivenosť) na liečivá (estradiol valeras a medroxyprogesteroni acetas) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok obsiahnutých v tomto lieku (uvedených v časti 6)

Ak sa u vás počas liečby Divinou vyvinie akýkoľvek z vyššie uvedených stavov, ukončite užívanie lieku a ihneď kontaktujte svojho lekára.

Upozornenia a opatrenia

Ak sa u vás niekedy vyskytol niektorý z nasledujúcich stavov, pred začatím liečby to povedzte lekárovi, pretože v priebehu liečby Divinou sa tieto stavy môžu vrátiť alebo zhoršiť. Ak sa tak stane, budete musieť navštevovať lekára častejšie kvôli prehliadke týchto stavov:

• fibroidy v maternici (abnormálne svalové tkanivá v maternici)

• rast výstelky maternice mimo maternice (endometrióza) alebo nadmerný rast výstelky maternice (hyperplázia endometria) v minulosti

• zvýšené riziko tvorby krvných zrazením (pozri „Krvné zrazeniny v žile (trombóza)“

• zvýšené riziko rakoviny citlivej na estrogény (akou je rakovina prsníka, ktorú mala matka, sestra alebo stará matka)

• vysoký krvný tlak

• porucha pečene, akou je nezhubný nádor pečene

• cukrovka

• žlčové kamene

• migréna alebo ťažké bolesti hlavy

• porucha imunitného systému, ktorá postihuje viaceré telesné orgány (systémový lupus erytematosus, SLE)

• epilepsia

• astma

• ochorenie, postihujúce ušný bubienok a sluch (otoskleróza)

• veľmi vysoká hladina tukov v krvi (triglyceridy)

• zadržiavanie tekutiny kvôli srdcových alebo obličkovým ťažkostiam

Prestaňte užívať Divinu a okamžite vyhľadajte lekára

Ak počas užívania HSL zistíte čokoľvek z nasledovného:

• ktorýkoľvek zo stavov, uvedených v časti „Neužívajte Divinu“

• zožltnutie kože alebo očných bielkov (žltačka). Toto môže byť znakom ochorenia pečene

• prudký vzostup krvného tlaku (príznakom môže byť bolesť hlavy, únava, závrat)

• prvý výskyt bolestí hlavy, ktoré sa podobajú ma migrénu

• ak otehotniete

• ak spozorujete znaky krvnej zrazeniny, ako je

• bolestivý opuch a sčervenenie nôh

• náhla bolesť na hrudníku

• sťažené dýchanie

Viac informácií nájdete v časti „Krvné zrazeniny v žile (trombóza)“

Poznámka: Divina nie je kontraceptívum. Ak uplynulo menej ako 12 mesiacov od vašej poslednej menštruácie alebo ak ešte nemáte 50 rokov, môže byť ešte stále potrebné použitie dodatočnej antikoncepcie, aby sa zabránilo tehotenstvu. Poraďte sa s lekárom, ktorý vám pomôže zvoliť správny typ.

HSL a rakovina

Nadmerné zhrubnutie výstelky maternice (hyperplázia endometria) a rakovina výstelky maternice (rakovina endometria).

Pri užívaní HSL, ktorá obsahuje iba samotný estrogén, sa zvýši riziko nadmerného zhrubnutia výstelky maternice (hyperplázia endometria) a rakoviny výstelky maternice (rakovina endometria). Gestagén, ktorý sa nachádza v Divine vás ochráni pred týmto vyššie uvedeným zvýšeným rizikom hyperplázie a rakoviny výstelky maternice.

Nepravidelné krvácanie

V priebehu užívania Diviny sa raz mesačne dostaví krvácanie (tzv. krvácanie z vysadenia). V prípade že u vás dôjde k nepravidelnému krvácaniu alebo špineniu v čase mimo očakávaného krvácania, ktoré:

• pokračuje aj po prvých 6 mesiacoch

• začne po viac ako 6 mesiacoch od začiatku užívania Diviny

• pokračuje aj po ukončení užívania Diviny,

čo najskôr vyhľadajte lekára.

Rakovina prsníka

Dôkazy naznačujú, že užívanie kombinovanej HSL estrogén – gestagén a možno taktiež užívanie HSL obsahujúcej iba estrogén zvyšuje riziko rakoviny prsníka. Toto dodatočné riziko závisí od dĺžky užívania HSL. Dodatočné riziko sa prejaví v priebehu niekoľkých rokov, avšak po niekoľkých rokoch (najviac 5) od ukončenia liečby sa vráti do normálu.

Porovnanie

V priemere u 9 až 17 žien z 1 000 vo veku medzi 50 až 79 rokmi, ktoré neužívajú HSL, sa po 5 rokoch diagnostikuje rakovina prsníka. U žien, ktoré užívajú kombinovanú HSL estrogén-gestagén dlhšie než 5 rokov, bude počet prípadov diagnostikovaného karcinómu prsníka 13 až 23 žien z 1 000 (t.j. 4 až 6 prípadov navyše).

Pravidelne si vyšetrujte prsníky. Navštívte lekára, ak zistíte zmeny, ako sú:

• priehlbinky v koži

• zmeny na bradavkách

• akékoľvek viditeľné alebo hmatateľné hrčky

Rakovina vaječníkov

Rakovina vaječníkov je zriedkavá. U žien, ktoré užívali HSL aspoň 5 až 10 rokov sa hlásilo nepatrne zvýšené riziko rakoviny vaječníkov.

V priemere u asi 2 žien z 1 000 vo veku medzi 50 až 69 rokmi, ktoré neužívajú HSL, sa po 5 rokoch diagnostikuje rakovina prsníka. U žien, ktoré užívajú HSL 5 rokov, budú 2 až 3 prípady na 1 000 užívateliek (t.j. o 1 prípad navyše).

Pôsobenie HSL na srdce a krvný obeh

Krvné zrazeniny v žile (trombóza)

Riziko krvných zrazenín v žile je u užívateliek HSL 1,3 až 3 razy vyššie ako u neužívateliek, najmä počas prvého roku užívania.

Krvné zrazeniny môžu byť závažné a ak sa niektorá dostane do pľúc, môže vyvolať bolesť na hrudníku, dýchavičnosť, stratu vedomia alebo dokonca smrť.

Pravdepodobnosť krvnej zrazeniny v žilách sa zvyšuje pribúdajúcim vekom a v prípade, že sa na vás vzťahuje čokoľvek z nasledovného. Ak sa vás týka ktorákoľvek z týchto situácií, oznámte to lekárovi:

• nie ste schopná dlhej chôdze kvôli väčšiemu chirurgickému výkonu, poraneniu alebo chorobe (pozrite tiež „Ak sa musíte podrobiť chirurgickému výkonu“ v časti 3.)

• máte výraznú nadváhu (BMI > 30 kg/m²)

• máte nejaký problém so zrážavosťou krvi, ktorý si vyžaduje dlhodobú liečbu liekmi, zabraňujúcimi tvorbe krvných zrazenín

• niektorý z vašich priamych príbuzných niekedy mal krvnú zrazeninu v nohe, pľúcach alebo v inom orgáne

• máte systémový lupus erytematosus

• máte rakovinu

Popis znakov krvnej zrazeniny nájdete v „Prestaňte užívať Divinu a okamžite vyhľadajte lekára“

Porovnanie

U päťdesiatročných žien, ktoré neužívali HSL, možno po piatich rokoch v priemere u 4 až 7 z 1 000 očakávať výskyt krvnej zrazeniny v žile. U 50-60 ročných žien, ktoré 5 rokov užívali estrogénovú – gestagénovú HSL, bude takýchto prípadov 9 až 12 na 1 000 užívateliek (t.j. 5 prípadov navyše).

Ochorenie srdca (srdcový infarkt)

Nie je žiadny dôkaz, že by HSL chránila pred srdcovým infarktom.

U žien nad 60 rokov, užívajúcich estrogénovú – gestagénovú HSL, je nepatrne väčšia pravdepodobnosť vývoja srdcového ochorenia než u žien, ktoré žiadnu HSL neužívajú.

Mozgová porážka

U užívateliek HSL je 1,5 razy vyššie riziko mozgovej porážky oproti neužívateľkám. Počet dodatočných prípadov mozgovej porážky z dôvodu užívania HSL vekom stúpa.

Porovnanie

U päťdesiatročných žien, ktoré neužívali HSL, možno po piatich rokoch v priemere u 8 z 1 000 očakávať výskyt mozgovej porážky. U päťdesiatročných žien, ktoré 5 rokov užívali HSL, bude takýchto prípadov 11 na 1 000 užívateliek (t.j. 3 prípady navyše).

Ostatné stavy

HSL nechráni pred ubúdaním pamäte. U žien, ktoré začali užívať HSL po 65. roku veku sa objavili určité dôkazy o vyššom rozsahu ubúdania pamäte. Poraďte sa s lekárom.

Iné lieky a DivinaNiektoré lieky môžu ovplyvňovať pôsobenie Diviny. To môže viesť k nepravidelnému krvácaniu. Týka sa to nasledovných liekov:

• lieky na liečbu epilepsie (ako je fenobarbital, fenytoín, karbamazepín)

• lieky na liečbu tuberkulózy (ako je rifampicín a rifabutín)

• lieky na liečbu infekcie HIV (ako je, napr. nevirapín, efavirenez a nelfinavir a ritonavir)

• rastlinné liečivo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ďalšie lieky, vrátane voľnopredajných liekov, rastlinných liekov alebo iných prírodných prípravkov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Laboratórne testy

Ak potrebujete vyšetrenie krvi, povedzte lekárovi alebo zdravotnej sestre, že užívate Divinu, pretože tento liek môže ovplyvniť výsledky iných testov.

Tehotenstvo, dojčeniea plodnosť

Divina sa používa u žien po prechode (menopauze). V prípade otehotnenia okamžite prestaňte užívať Divinu a oznámte to svojmu lekárovi.

Divina obsahuje monohydrát laktózy: ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Divinu

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako je to uvedené v tejto informácii alebo ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik.Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Lekár vám predpíše najnižšiu dávku lieku a najkratší možný čas liečby. Ak máte pocit, že predpísaná dávka je príliš silná alebo slabá, vyhľadajte svojho lekára.

Tablety užívajte nasledovným spôsobom alebo podľa pokynov vášho lekára:

Ak už nemáte menštruáciu, Divinu môžete začať užívať kedykoľvek. V opačnom prípade má začať liečba Divinou 5. deň cyklu (= 5. deň menštruačného krvácania).

Ak prechádzate z inej formy hormonálneho lieku na tablety Divina, lekár vám poradí, ako to spraviť.

Tablety Divina užívajte podľa dávkovacieho kalendára v 21-dennom cykle a so 7-dňovou prestávkou medzi jednotlivými baleniami.

1. V hornej časti každej fólie s tabletami nájdete kontrolný blister, v ktorom prepichnutím označíte deň, kedy ste užívanie začali. To umožní kontrolu, že užívate tablety v správnom poradí.

2. V prípade, že už nemáte menštruačné krvácanie, môžete začať užívanie lieku okamžite. Ak ešte máte menštruačné krvácanie, začnite užívať prvú tabletu na 5. deň cyklu (= 5. deň menštruačného krvácania).

3. Tablety sa užívajú v poradí určenom ich číslami na plastovej časti blistra. Začína sa s užívaním bielych tabliet, ďalej sa pokračuje s modrými tabletami. Po využívaní všetkých tabliet na jednom blistry nasleduje interval 7 dní bez užívania tabliet. Počas tohto obdobia sa u väčšiny žien objaví krvácanie, ktoré zvyčajne začína v priebehu 1-4 dní po prerušení užívania tabliet a trvá 3-5 dní.

4. Nasledujúci cyklus užívania lieku začnete v rovnaký deň týždňa, ako predchádzajúci.

U niektorých žien môže dôjsť k tomu, že sa u nich počas sedemdenného intervalu medzi jednotlivými cyklami vôbec krvácanie neobjaví alebo sa objaví iba medzi niektorými cyklami.

Balenie obsahuje menštruačný kalendár. Starostlivo ho vypĺňajte a pri pravidelných kontrolách ho predkladajte ošetrujúcemu lekárovi. V kalendári zakrúžkujte číslo dňa, kedy ste začali užívanie lieku a preškrtnutím čísla označte dni, kedy neužívate žiadnu tablety. Silu krvácania označte v kolónkach pod jednotlivými dňami (x = slabé krvácania, xx = normálna sila krvácania, xxx = silné krvácanie).

Ak sa musíte podrobiť chirurgickému výkonu

Ak idete na chirurgický zákrok, povedzte chirurgovi, že užívate Divinu. Možno bude potrebné prerušiť užívanie Divinu asi 4 až 6 týždňov pred operáciou, aby sa znížilo riziko krvnej zrazeniny (pozri taktiež časť 2 „Krvné zrazeniny v žile“). Poraďte sa lekárom, kedy môžete znovu začať užívať Divinu.

Ak zabudnete užiť Divinu

Užívanie tabliet sa odporúča večer. Ak zabudnete tabletu užiť, užite ju nasledujúci deň ráno. Nasledujúci večer normálne užite tú tabletu, ktorú ste mala užiť tento deň. Ak úplne zabudnete užiť tabletu, pokračujte nasledujúcou tabletou.

V takomto prípade sa môže neskôr počas cyklu objaviť mierne medzimenštruačné krvácanie (krvácanie z prieniku).

Uistite sa, že máte dostatočnú zásobu lieku na dovolenku alebo na inú cestu.

Ak užijete viac Diviny, ako máte

Ak vy alebo niekto iný užije nadmerné množstvo tabliet Diviny, informujte lekára alebo lekárnika. Predávkovanie estrogénom môže spôsobiť nevoľnosť, bolesti hlavy alebo krvácanie z pošvy.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

V porovnaní so ženami, neužívajúcimi HSL, sa u žien, užívajúcich HSL častejšie hlásili nasledovné ochorenia:

• rakovina prsníka

• nadmerný rast alebo zhubné bujnenie výstelky maternice (hyperplázia endometria alebo rakovina)

• rakovina vaječníkov

• krvné zrazeniny v žilách nôh alebo pľúc (venózny trombembolizmus)

• srdcové ťažkosti

• mozgová porážka

• možné ubúdanie pamäti, ak sa HSL začne užívať po 65. roku veku

Viac sa o týchto vedľajších účinkoch dozviete v časti 2.

Časté vedľajšie účinky (postihujú menej než 1 z 10 pacientov):

Nárast telesnej hmotnosti, bolesť hlavy, nevoľnosť, citlivosť prstov, puchy, pocit únavy. Tieto vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a s pokračovaním v liečbe ustupujú.

V priebehu prvých niekoľkých mesiacov liečby sa môže objaviť nepravidelné krvácanie.

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú menej než 1 zo 100 pacientov):

Zmeny nálady, zmena libida, migréna, poruchy zraku, zmeny vo výsledkoch pečeňových testov a testov zrážavosti krvi.

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej než 1 z 1 000 pacientov):

Venózny trombembolizmus (krvná zrazenina v žile). Hlboká žilová trombóza na nohách alebo v panve a embólia pľúc sú častejšie u užívateliek HSL než u žien, ktoré ju neužívajú.

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa hlásili sú:

• od estrogénu závislé nezhubné a zhubné novotvary, napr. nádor sliznice maternice

• infarkt srdca a cievna mozgová príhoda

• ochorenie žlčníka

• poruchy kože a podkožného tkaniva:

- zmeny farby kože najmä na tvári alebo na krku (tehotenská chloazma)

- bolestivé červené uzly na koži (erythema nodosum)

- vyrážky a ostro ohraničené sčervenenie alebo vriedky (erythema multiforme)

- sčervenenie kože (vaskulární purpura)

• pravdepodobnosť demencie vo veku nad 65 rokov.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Divinu

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 C, v pôvodnom obale.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedenýna obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Divina obsahuje

Liečivá sú estradioli valeras a medroxyprogesteroni acetas.

Každé balenie obsahuje dva druhy tabliet.

Divina biele tablety, ktoré sa užívajú 1. – 11. deň:

• Liečivo je estradioli valeras 2 mg.

• Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob , mastenec, želatína a magnéziumstearát.

Divina modré tablety, ktoré sa užívajú 12. – 21. deň:

• Liečivá sú estradioli valeras 2 mg a medroxyprogesteroni acetas 10 mg.

• Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, želatína, mastenec, magnéziumstearát, indigokarmín E 132 a povidón 25.

Ako vyzerá Divina a obsah balenia

Divina biele tablety: biele okrúhle ploché konvexné tablety, na jednej strane vyrazený kód D

Divina modré tablety: modré okrúhle ploché tablety so skosenými hranami

Obsah balenia:

Divina je dostupná v baleniach po 21 alebo 3 x 21 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Orion Corporation

Orionintie 1

FI- 02200 Espoo,

Fínsko

Výrobca

Orion Pharma

Tengströmnikatu 8

FIN- 20360 Turku

Fínsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 01/2013.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2011/07331

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

DIVINA

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Biela tableta:estradiolvalerát 2 mg.

Modrá tableta:estradiolvalerát 2 mg, medroxyprogesterónacetát 10 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety

Biela tableta: biela, okrúhla plochá konvexná tableta s deliacou ryhou, s priemerom 7 mm, označená kódom „D“.

Modrá tableta: modrá okrúhla plochá tableta so skosenými hranami, s priemerom 7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hormonálna substitučná liečba (HSL) príznakov nedostatku estrogénu u žien v postmenopauzálnom období.

Prevencia osteoporózy u žien v postmenopauze s vysokým rizikom zlomenín, ktoré neznášajú alebo majú kontraindikované iné lieky schválené na prevenciu osteoporózy. (pozri časť 4.4.).

Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú obmedzené.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Divina je liek, ktorý obsahuje dvojfázovú kombináciu estrogénu s gestagénom v 21 tabletách pre jeden cyklus. Dávkuje sa podľa kalendárového balenia, vyznačeného na obale a podáva sa 1 tableta denne perorálne v 21-dňovom cykle, po ktorom vždy nasleduje 7 dní bez liečby.

Počas prvých 11 dní cyklu sa užíva 1 biela tableta s obsahom 2 mg estradiolvalerátu denne. Potom sa počas nasledujúcich 10 dní užíva 1 modrá tableta denne, ktorá obsahuje 2 mg estradiolvalerátu a 10 mg medroxyprogesterónacetátu. Po nich nasleduje 7 dní bez liečby (bez užívania tebliet), počas ktorých sa zvyčajne objaví krvácanie z vysadenia.

Postmenopauzálne ženy môžu začať terapiu okamžite. Ženy v perimenopauze, ktoré ešte majú menštruáciu, majú začať užívať prvú tabletu na 5. deň cyklu.

Ženy, ktoré neužívajú hormonálnu substitučnú terapiu (HST), alebo ženy, ktoré prechádzajú z kontinuálnej kombinovanej HST, môžu začať liečbu Divinou v ľubovoľný deň.

U žien, ktoré predtým užívali cyklickú alebo sekvenčnú HST, sa terapia začne na druhý deň po ukončení predošlého 28-dňového cyklu.

Ak pacientka zabudla tabletu užiť, túto dávku vynechá. Vynechávanie dávky zvyšuje pravdepodobnosť vzniku krvácania z prieniku alebo špinenia.

Na začatie a pokračovanie liečby postmenopauzálnych príznakov treba užívať najnižšiu účinnú dávku počas čo najkratšej doby (pozri časť 4.4.)

4.3 Kontraindikácie

• Diagnostikovaná alebo prekonaná rakovina prsníka alebo podozrenie na rakovinu prsníka

• Diagnostikované estrogén-dependentné zhubné nádory alebo podozrenie na ne (napr. endometriálny karcinóm)

• Neobjasnené genitálne krvácanie

• Neliečená endometriálna hyperplázia

• Prekonaný alebo v súčasnosti existujúci venózny trombembolizmus (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia)

• Známe trombofilné poruchy (napr. deficit proteínu C, proteínu S a antitrombínu, pozri časť 4.4.)

• Aktívne alebo nedávno prekonané arteriálne trombembolické ochorenie (napr. angina pectoris, infarkt myokardu)

• Akútne alebo v minulosti prekonané ochorenie pečene, pokiaľ sa pečeňové testy nevrátili na normálne hodnoty

• Známa precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Porfýria

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Na liečbu postmenopauzálnych príznakov sa má HST začať iba pri výskyte príznakov, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch treba aspoň raz ročne starostlivo zhodnotiť riziká a prínosy a HST má pokračovať iba v prípade, ak prínosy prevažujú nad rizikami.

Dôkazy, týkajúce sa rizika, spojeného s používaním HST v liečbe predčasnej menopauzy, sú obmedzené. Avšak z dôvodu nízkej úrovne absolútneho rizika u mladších žien, môže byť pre tieto ženy vyváženosť prínosov a rizík priaznivejšia než u starších žien.

Lekárske vyšetrenie a následné kontroly

Pred začatím alebo obnovením HST treba zistiť úplnú osobnú a rodinnú anamnézu. Lekárska prehliadka (vrátane panvy a prsníkov) sa má vykonávať na jej základe a podľa kontraindikácií a upozornení týkajúcich sa používania lieku. Počas liečby sa odporúča vykonávať periodické kontroly s frekvenciou a rozsahom individuálne prispôsobeným pre každú ženu.

Ženy majú byť informované, aké zmeny v prsníkoch treba nahlásiť lekárovi alebo sestre. Lekárske vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích techník, napr. mamografie, sa majú vykonávať v súlade s aktuálnymi skríningovými postupmi upravenými podľa klinických potrieb jednotlivých pacientok.

Situácie a stavy, ktoré si vyžadujú sledovanie

V prípade výskytu niektorých z nasledovných stavov v súčasnosti alebo v minulosti, alebo ak došlo k ich zhoršeniu počas gravidity alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, pacientku treba dôsledne sledovať. Treba brať do úvahy, že tieto stavy sa môžu počas liečby Divinou vyskytnúť znova alebo zhoršiť, a to najmä v nasledovných prípadoch:

• Leiomyóm (maternicové fibroidy) alebo endometrióza

• Rizikové faktory pre trombembolické poruchy (pozri nižšie)

• Rizikové faktory pre estrogén-dependentné nádory, napr. dedičná predispozícia 1. stupňa pre karcinóm prsníka

• Hypertenzia

• Ochorenia pečene (napr. adenóm pečene)

• Diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho

• Cholelitiáza

• Migréna alebo (závažné) bolesti hlavy

• Systemový lupus erythematosus

• Endometriálna hyperplázia v anamnéze (pozri nižšie)

• Epilepsia

• Astma

• Otoskleróza

Dôvody na okamžité ukončenie liečby:

Liečbu treba ukončiť v prípade zistenia kontraindikácie a v nasledovných situáciách:

• Žltačka alebo zhoršenie činnosti pečene

• Signifikantné zvýšenie krvného tlaku

• Nové prepuknutie bolesti hlavy migrenózneho typu

• Gravidita

Endometriálna hyperplázia a karcinóm

Riziko vzniku endometriálnej hyperplázie a endometriálneho karcinómu sa u žien s intaktnou maternicou zvyšuje pri dlhodobom podávaní samotných estrogénov. Hlásené zvýšenie rizika rakoviny endometria u užívateliek samotného (neoponovaného) estrogénu je v porovnaní s neužívateľkami 2- až 12-krát vyššie, v závislosti od trvania liečby a dávky estrogénu (pozri časť 4.8.). Riziko môže zostať zvýšené prinajmenšom 10 rokov po ukončení liečby.

Pridávanie gestagénu cyklicky počas aspoň 12 dní v rámci mesiaca/ 28-dňového cyklu alebo kontinuálna liečba kombináciou estrogén – gestagén u žien, ktorým nebola vykonaná hysterektómia, zamedzuje zvýšenému riziku, spojenému s HST so samotným estrogénom.

Počas prvých mesiacov liečby môže dochádzať k intermenštruačnému krvácaniu a „špineniu“. V prípade výskytu týchto príznakov po určitom čase počas liečby, alebo v prípade ich pretrvávania po ukončení liečby, treba pátrať po príčine, napríklad pomocou endometriálnej biopsie, aby sa vylúčila možnosť zhubného endometriálneho nádoru.

Zhubné nádory prsníkov

Súhrn dôkazov poukazuje na zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien, užívajúcich pri HST kombináciu estrogén-gestagén a možno aj pri HST so samotným estrogénom, a to v závislosti od dĺžky užívania HSL.

Kombinovaná liečba estrogénom a gestagénom

Randomizované, palcebom kontrolované klinické skúšanie, - štúdia „Women’s Health Initiative (WHI)“ a epidemiologické štúdie sa zhodujú v náleze zvýšeného rizika karcinómu prsníka u žien, užívajúcich pri HST kombináciu estrogén-gestagén, ktoré sa prejaví po asi 3 rokoch (pozri časť 4.8).

Liečba samotným estrogénom

V hodnotení WHI sa nezistilo žiadne zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien, ktoré absolvovali hysterektómiu a užívali HST obsahujúcu samotný estrogén. Z observačných štúdií sa prevažne zistilo malé zvýšenie rizika diagnostikovania karcinómu prsníka, ktoré je významne nižšie, ako riziko zistené u užívateliek kombinácie estrogén-gestagén (pozri časť 4.8).

Zvýšenie rizika sa prejaví po niekoľkých rokoch užívania, ale po ukončení liečby sa v priebehu niekoľkých rokov (maximálne piatich) vráti na východiskovú hodnotu.

HST, najmä kombinovaná liečba estrogén a gestagén, zvyšuje denzitu mamografických nálezov, čo môže nepriaznivo ovplyvniť rádiologickú detekciu karcinómu prsníka.

Karcinóm vaječníkov

Karcinóm vaječníkov je omnoho zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Dlhodobá aplikácia (aspoň 5 až 10 rokov) výhradne estrogénovej hormonálnej substitučnej liečby je spojená s nepatrne zvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu (pozri časť 4.8). Niekoľko štúdií vrátane klinického skúšania WHI naznačuje, že dlhodobá aplikácia kombinovanej hormonálnej substitučnej liečby môže predstavovať podobné alebo o niečo nižšie riziko (pozri časť 4.8.).

Venózny trombembolizmus

Hormonálna substitučná liečba je spojená s 1,3 až 3-násobným rizikom rozvoja venózneho trombembolizmu (VTE), t. j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takýchto prípadov je pravdepodobnejší v prvom roku hormonálnej substitučnej liečby než neskôr (pozri časť 4.8.).

Všeobecne uznávané rizikové faktory pre vznik VTE zahŕňajú použitie estrogénov, vyšší vek, veľký operačný výkon, pozitívnu osobnú alebo rodinnú anamnézu obezity (BMI > 30 kg/m²), gravidita/obdobie po pôrode, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovinu. Neexistuje zhoda ohľadom možného vplyvu kŕčových žíl pri VTE.

Rovnako ako u ostatných pacientov v pooperačnej starostlivosti sa musia zvážiť preventívne opatrenia na zamedzenie VTE po operačnom výkone. V prípade predĺženej imobilizácie po elektívnom operačnom výkone sa odporúča 4 - 6 týždňov pred výkonom dočasné prerušenie HSL. Liečba sa nemá obnoviť, kým žena nebude plne schopná pohybu.

Ženám bez VTE v osobnej anamnéze, ale s výskytom trombózy u prvostupňových príbuzných v mladom veku sa môže navrhnúť skríning po dôkladnom vysvetlení jeho obmedzení (skríningom sa môže zistiť iba časť trombofilných defektov). Ak sa popri výskyte trombózy u členov rodiny zistí trombofilný defekt, alebo je tento defekt „závažný“ (napr. deficit antitrombínu, proteínu S, alebo proteínu C, alebo kombinácia defektov), HST je kontraindikovaná.

U žien, ktoré už sú na antikoagulačnej liečbe, sa vyžaduje starostlivé zváženie prínosu a rizika použitia hormonálnej substitučnej liečby.

Ak sa po začatí liečby rozvinie VTE, liek sa musí vysadiť. Pacientky treba poučiť, že v prípade spozorovania potenciálnych trombembolických príznakov (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť na hrudníku, dýchavičnosť) musia ihneď kontaktovať svojho lekára.

Ochorenie koronárnych artérií (CAD)

Randomizované kontrolované klinické skúšania neposkytli dôkaz o ochrane proti infarktu myokardu u žien s existujúcim CAD alebo bez neho, ktoré užívali kombinovanú HST s estrogénom a gestagénom alebo HST so samotným estrogénom.

Kombinovaná liečba estrogénom a gestagénom

Relatívne riziko CAD je počas používania kombinovanej HST s estrogénom a gestagénom nepatrne zvýšené. Pretože absolútne riziko samotného CAD výrazne závisí od veku , navýšený počet prípadov výskytu CAD z dôvodu užívania estrogénu s gestagénom je u zdravých žien tesne pred menopauzou veľmi nízky, ale zvyšuje sa so stúpajúcim vekom.

Samotný estrogén

Z randomizovaných kontrolovaných štúdií sa nezistilo žiadne zvýšenie rizika CAD u žien, ktoré absolvovali hysterektómiu a ktoré sa liečili samotným estrogénom.

Ischemická mozgová mŕtvica

Liečba kombináciou estrogén/gestagén aj liečba samotným estrogénom sú spojené s až 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej mozgovej mŕtvice. Relatívne riziko sa vekom alebo časom po menopauze nemení. Keďže však riziko samotnej mozgovej mŕtvice výrazne závisí od veku, celkové riziko mozgovej mŕtvice u žien, ktoré užívajú HST, bude vekom stúpať (pozri časť 4.8.).

Ďalšie stavy

Estrogény môžu spôsobovať zadržiavanie tekutín v tele, a preto pacientov s poruchami činnosti srdca alebo obličiek treba pozorne sledovať. Aj pacientky s pokročilým zlyhávaním obličiek treba pozorne sledovať.

Ženy s už existujúcou hypertriglyceridémiou musia byť počas estrogénovej substitučnej liečby alebo hormonálnej substitučnej liečby pozorne sledované, pretože pri estrogénovej liečbe žien s týmto nálezom boli zistené zriedkavé prípady významného zvýšenia koncentrácie triglyceridov v plazme, čo viedlo k pankreatitíde.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroxín (TBG), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich celkových hormónov štítnej žľazy, ako sa zistilo na základe meraní hladín jódu viazaného na proteíny (PBI), hladín T4 (stĺpcovou analýzou alebo rádioimunoanalytickým vyšetrením) alebo hladín T3 (rádioimunoanalyticky). Vychytávanie T3 sa znižuje, čo odráža zvýšenú hladinu TBG. Koncentrácie voľného T4 a T3 sú nezmenené. V sére môžu byť zvýšené aj hladiny ďalších väzobných proteínov, t. j. globulínu viažuceho kortikoidy (CBG) a globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich kortikosteroidov resp. pohlavných steroidných hormónov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Môže dochádzať i k zvýšeniu hladín iných plazmatických proteínov (substrát angiotenzín/renín, alfa-I-antitrypsín, ceruloplazmín).

HST nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú určité dôkazy o zvýšenom riziku možnej demencie u žien, ktorým sa začala podávať kontinuálna kombinovaná HST alebo HST so samotným estrogénom po 65. roku veku.

Liek obsahuje monohydrát laktózy.

Pacientky so zriedkavou dedičnou poruchou intoleranciou galaktózy, laponskou nedostatočnosťou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus estrogénov a gestagénov sa môže zvýšiť pri súčasnom podávaní látok, ktoré indukujú činnosť enzýmov metabolizujúcich liečivá, najmä enzýmy cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a protiinfekčné látky (rifampicín, rifabutín, nevirapin, efavirenz).

Hoci ritonavir a nelfinavir sú známe ako silné inhibítory, majú naopak pri súčasnom použití so steroidnými hormónmi indukujúci vplyv. Prípravky rastlinného pôvodu s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum)môžu metabolizmus estrogénov a gestagénov zosilniť.

Z klinického hľadiska zvýšenie metabolizmu estrogénov a gestagénov môže mať za následok pokles ich účinku a zmeny vo frekvencii a intenzite krvácania.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Podávanie Diviny je počas gravidity kontraindikované. Ak žena počas užívania Diviny otehotnie, liečba sa musí okamžite prerušiť. Údaje o expozícii Divinou počas gravidity nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Možné riziko u ľudí nie je známe.

Výsledky väčšiny doterajších epidemiologických štúdií, ktoré by boli relevantné pre náhodnú expozíciu plodu kombináciou estrogénu a gestagénu, neukázali žiadny teratogénny alebo fetotoxický účinok.

Laktácia

Podávanie Diviny je počas laktácie kontraindikované.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nepozoroval sa žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sa najviac vyskytujú v priebehu prvých mesiacov terapie. Priemerné percento výskytu nežiaducich účinkov u liečených pacientok je 15-20 %. Zvyčajne sú mierne a pri pokračujúcej liečbe vymiznú. Bolesti hlavy a pocit napätia v prsníkoch sa v klinických štúdiách vyskytoli u viac ako 10 % žien.

Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli počas terapie Divinou, rozdelené podľa orgánových systémov, sú uvedené v nasledovnej tabuľke.

Ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sa hlásili v súvislosti s liečbou estrogénom/gestagénom:

• Od estrogénu závislé benígne a malígne novotvary, napr. karcinóm endometria

• Venózny trombembolizmus. Trombóza hlbokých žíl nôh alebo panvy a pľúcna embólia sú častejšie u užívateliek HST než u žien, ktoré ju neužívajú. Ďalšie informácie, pozri časť 4.3. a 4.4.

• Infarkt myokardu a mozgová mŕtvica

• Ochorenie žlčníka

• Porucha kože a podkožného tkaniva: chloazma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulárna purpura

• Pravdepodobnosť demencie vo veku nad 65 rokov (pozri časť 4.4.).

Riziko karcinómu prsníka

U žien, užívajúcich kombinovanú estrogén/gestagénovú liečbu dlhšie ako 5 rokov je hlásené až dvojnásobne zvýšené riziko diagnostikovania karcinómu prsníka.

• Akékoľvek zvýšené riziko u užívateliek samotného estrogénu je podstatne nižšie než riziko pozorované u užívateliek kombinácií estrogén/gestagén.

• Úroveň rizika závisí od dĺžky užívania (pozri časť 4.4.).

• Ďalej sú uvedené výsledky najväčšieho randomizovaného, placebom kontrolovaného klinického skúšania (WHI štúdia) a najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS).

Million Women Study – predpokladané dodatočné riziko karcinómu prsníka po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah (roky)	Dodatočné prípady na 1000 neužívateliek HST počas 5 rokov*	Koeficient rizika a 95% CI#	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HST počas 5 rokov (95 % CI)
	HST so samotným estrogénom
50 - 65	9 - 12	1,2	1 – 2 (0 – 3)
	Kombinácia estrogén - gestagén
50 - 65	9 - 12	1,7	6 (5 – 7)
#Celkový pomer rizika. Pomer rizika nie je konštantný, ale bude sa zvyšovať s rastúcou dĺžkou užívania. Poznámka: Vzhľadom na to, že profil incidencie karcinómu prsníka sa v jednotlivých štátoch líši, počet dodatočných prípadov karcinómu prsníka sa tiež bude úmerne meniť.

*Odvodené zo základnej incidencie karcinómu prsníka v rozvinutých krajinách Americká štúdia WHI – Dodatočné riziko rakoviny prsníka po päťročnom užívaní

Americká štúdia WHI – Dodatočné riziko karcinómu prsníka po päťročnom užívaní Vekový rozsah (roky) Výskyt u 1000 žien v ramene s placebom počas 5 rokov Koeficient rizika & 95 % CI Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HST počas 5 rokov (95 % CI) so samotným estrogénom CEE 50 - 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)*3 CEE + MPA estrogén & gestagén 50 - 79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)

*3 Štúdia WHI u žien bez maternice, u ktorých sa neprejavilo zvýšenie rizika karcinómu prsníka

‡Keď sa analýza obmedzila na ženy, ktoré pred vstupom do štúdie neužívali HST, nebolo zjavné žiadne zvýšenie rizika počas prvých 5 rokov liečby, po 5 rokoch bolo riziko vyššie než u žien, ktoré HST neužívali.

Riziko karcinómu endometria

Ženy v postmenopauze s maternicou

Riziko karcinómu endometria u žien s maternicou, ktoré neužívali HSL, je asi 5 prípadov na každých 1 000 žien. U žien s maternicou sa užívanie HST so samotným estrogénom neodporúča, pretože zvyšuje riziko karcinómu endometria (pozri časť 4.4.).

V epidemiologických štúdiách v závislosti od trvania liečby samotným estrogénom a od dávky estrogénu zvýšené riziko karcinómu endometria kolíše u každých 1 000 žien vo veku medzi 50 až 65 rokmi medzi 5 a 55 dodatočnými prípadmi.

Pridanie gestagénu k terapii samotným estrogénom na aspoň 12 dní cyklu môže tomuto zvýšenému riziku zabrániť. V Million Women Study päťročné užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HST riziko endometriálneho karcinómu nezvýšilo (RR 1,0 (0,8 – 1,2)).

Karcinóm ovárií

Dlhodobé užívanie HST so samotným estrogénom alebo kombinovanej estrogén/gestagénovej HST je spojené s nepatrne zvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu. V Million Women Study päťročné užívanie HST viedlo k jednému dodatočnému prípadu na 2 500 užívateliek.

Riziko venózneho trombembolizmu

HST je spojené s 1,3 až 3–násobným zvýšením relatívneho rizika vývoja venózneho trombembolizmu (VTE), t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pulmonálneho embolizmu. Výskyt tohto stavu je pravdepodobnejší v prvom roku užívania hormonálnej liečby (pozri časť 4.4). Ďalej sú uvedené výsledky WHI štúdií:

WHI štúdie – dodatočné riziko VTE po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah (roky)	Výskyt na 1000 žien v ramene s placebom po 5 rokoch	Pomer rizika & 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HST počas 5 rokov
	Perorálne samotný estrogén*4
50 - 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 - 10)
	Perorálne kombinácia estrogén - gestagén
50 - 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)
*4 Štúdia so ženami bez maternice.

Riziko ochorenia koronárnych artérií (CAD)

Riziko ochorenia koronárnych artérií je u užívateliek kombinovanej estrogénovej/gestagénovej HST vo veku nad 60 rokov nepatrne zvýšené (pozri časť 4.4.).

Riziko ischemickej mozgovej mŕtvice

Liečba so samotným estrogénom alebo kombináciou estrogén/gestagén je spojené s až 1,5-násobne zvýšeným relatívnym rizikom ischemickej mozgovej mŕtvice. Riziko hemoragickej mozgovej mŕtvice sa počas užívania HST nezvyšuje.

Toto relatívne riziko nezávisí od veku ani dĺžky užívania, ale pretože východiskové riziko je do značnej miery závislé od veku, celkové riziko mozgovej mŕtvice u žien, užívajúcich HST bude vekom stúpať, pozri časť 4.4.

Kombinácia WHI štúdií – dodatočné riziko ischemickej mozgovej mŕtvice* po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah (roky)	Výskyt na 1000 žien v ramene s placebom po 5 rokoch	Pomer rizika & 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HST počas 5 rokov
50 - 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)
* Nerozlišovalo sa medzi ischemicku a hemoragickou mŕtvicou.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie estrogénom môže vyvolať nevoľnosť, bolesti hlavy a krvácanie z vysadenia. Ani po požití vysokých dávok kontraceptív s obsahom kombinácie estrogén – gestagén malými deťmi sa nepopísali závažnejšie zdravotné problémy. Potrebná je symptomatická liečba.

Vysoké dávky MPA sa používajú pri liečbe karcinómov, nespôsobujú žiadne závažné nežiaduce reakcie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: gestagény a estrogény, sekvenčné lieky

ATC kód: G03FB06

Liečivo estradiolvalerát (E₂V), syntetický 17β-estradiol je chemicky a biologicky identický s prirodzene sa vyskytujúcim estradiolom. Nahrádza stratu tvorby estrogénov u žien v menopauze a zmierňuje príznaky menopauzy. Estrogény zabezpečujú prevenciu úbytku kostnej hmoty spôsobenú menopauzou alebo odstránením vaječníkov. Účinok estradiolvalerátu sa prejavuje pomocou interakcie so špecifickými cytoplazmatickými receptormi v tkanivách citlivých na estrogén.

Medroxyprogesterónacetát (MPA) je 17-α-hyroxy-6-metylprogesterón derivát prirodzeného gestagénu. MPA pôsobí na endometrium tak, že zmení proliferatívnu fázu na sekretorickú, čo nastane v dôsledku jeho väzby na gestagén-špecifické receptory.

Tak ako estrogény podporujú rast endometria, tak neoponované estrogény zvyšujú riziko hyperplázie a karcinómu endometria. Pridaním medroxyprogesterónacetátu dochádza k výraznej redukcii estrogénom indukovaného rizika hyperplázie endometria u nehysterektomovaných žien.

Informácie z klinických štúdií

Nepravidelné krvácanie alebo špinenie sa počas prvých troch mesiacov terapie objavilo u 24 % žien a počas 10. – 12. mesiaca terapie u 34 %. Amenorea (bez krvácania alebo špinenia) sa v priebehu prvého roku terapie vyskytla u 10 % žien.

Dôkazy na základe WHI štúdie a meta-analýzy ukázali, že súčasné užívanie HST u zdravých žien znižuje riziko vzniku zlomenín krčku stehennej kosti, stavcov a iných typov osteoporotických zlomenín. HST môže tiež preventívne pôsobiť u žien s nízkou hustotou kostnej hmoty a/alebo už vzniknutou osteoporózou, ale dôkazy pre tento fakt sú obmedzené.

Po jednom a dvoch rokoch liečby Divinou bol príslušný nárast hustoty kostnej hmoty (± štandardná odchýlka) v krížovej chrbtici 4,5 (±2,9) a 6,5 (±3,1). Percentuálny podiel žien, ktoré si behom liečby udržali alebo zvýšili hustotu kostnej hmoty bol po jednom roku 95,8 % a po dvoch rokoch 95,7 %.

Divina mala tiež vplyv na hustotu kostnej hmoty v stehennej kosti. Nárast v krčku femuru bol po jednom a dvoch rokoch liečby Divinou 1,0 % (±3,2) a 1,8 % (±3,9) a percentuálny podiel žien, ktoré si behom liečby udržali alebo zvýšili hustotu kostnej hmoty v krčku femuru bol po jednom roku 58,3 % a po dvoch rokoch 60,9 %. Príslušné hodnoty pre Wardov trojuholník boli 4,7 % (±5,9) a 7,0 % (±5,1) a percentuálny podiel žien, ktoré si udržali alebo zvýšili hustotu kostnej hmoty bol 83,3 % a 100 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Estradiol sa po perorálnom podaní dobre absorbuje. Pri farmakokinetickom sledovaní Diviny sa maximálna koncentrácia estradiolu v plazme dosiahla 6,7±2,9 hodiny (t­_max) po aplikácii. Po opakovanom podaní dávky 2 mg bola hodnota C_max 234±99 pmol/l, C_priemer180±81 pmol/l a minimálna koncentrácia C_min135±75 pmol/l. Všetky výsledky sa udávajú ako stred ± štandardná odchýlka.

Estradiol sa v tele viaže na albumín a na globulíny, viažuce pohlavné hormóny. Voľný estradiol sa metabolizuje v pečeni a čiastočne sa premieňa na menej aktívne estrogény, ako je estrón. Maximálna hladina estrónu v plazme sa dosahuje 5,9±1,9 hodiny po podaní (t­_max). Hodnota C_max estrónu bola 1660±871 pmol/l, C_min819±519 pmol/l a C_priemer1120±674 pmol/l.Všetky výsledky sa udávajú ako stred ± štandardná odchýlka. Estrón podlieha entero-hepatálnemu obehu. Estrogény sa zväčša vylučujú obličkami vo forme konjugovaných zlúčenín (sulfátov a glukuronidov).

MPA sa z tráviaceho traktu dobre absorbuje a rýchlo sa distribuuje z obehu do extravaskulárneho priestoru. Po podaní 1 kombinovanej tablety Diviny sa maximálna koncentrácia MPA v plazme dosahuje 2,9±1,8 hodiny (t­_max) po podaní. Po dávke 10 mg bola C_max 720±285 pg/ml, C_min212±82 pg/ml a C_priemer311±117 pg/ml. Všetky výsledky sa udávajú ako stred ± štandardná odchýlka. Koncový polčas eliminácie je 50-60 hodín. Je ťažké charakterizovať metabolizmus MPA. MPA sa metabolizuje v pečeni a vylučuje sa vo forme glukuronidov močom, žlčou a najmä stolicou. O farmakologickej aktivite metabolitov nie sú dostatočné údaje.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na zvieratách potvrdili očakávané estrogénne a gestagénne účinky estradiolu a medroxyprogesterón acetátu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Biela tableta:monohydrát laktózy, kukuričný škrob, želatína, mastenec, magnéziumstearát.

Modrá tableta:monohydrát laktózy, kukuričný škrob, želatína, mastenec, magnéziumstearát, povidón 25, indigokarmín E 132.

6.2 Inkompatibility

Nevzťahuje sa.

6.3 Čas použiteľnosti

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C, v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vnútorný obal: Al/PVC/PVDC blister.

Vonkajší obal: papierová škatuľka.

Balenie: 1 x 21 (11 bielych + 10 modrých) alebo 3 x 21 tabliet, písomná informácia pre používateľku.

6.6 Pokyny na použitie a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation

P. O. Box 65

FIN - 02101 Espoo

Fínsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0224/97-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20.05.1997

Dátum posledného predĺženia: 18.5.2007/bez časového obmedzenia

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2013