PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml infúzny koncentrát

docetaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Docetaxel Ebewe a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Docetaxel Ebewe

3. Ako používať Docetaxel Ebewe

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Docetaxel Ebewe

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Docetaxel Ebewe a na čo sa používa

Názov lieku je Docetaxel Ebewe 10 mg/ml infúzny koncentrát. Liečivo je docetaxel. Docetaxel je látka, ktorá sa získava z ihličia tisu. Docetaxel patrí do skupiny protirakovinových liekov, nazývaných taxány.

Docetaxel Ebewe vám predpísal váš lekár na liečbu rakoviny prsníka, určitých foriem rakoviny pľúc (nemalobunková rakovina pľúc) alebo rakoviny prostaty, rakoviny žalúdka alebo karcinómu hlavy a

krku:

• Na liečbu pokročilého karcinómu prsníka možno Docetaxel Ebewe podávať buď samostatne alebo v kombinácii s doxorubicínom, trastuzumabom alebo kapecitabínom.

• Na liečbu skorého karcinómu prsníka, ak sú alebo nie sú postihnuté lymfatické uzliny, možno Docetaxel Ebewe podávať v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom

• Na liečbu karcinómu pľúc možno Docetaxel Ebewe podávať buď samostatne alebo v kombinácii s cisplatinou.

• Na liečbu karcinómu prostaty sa Docetaxel Ebewe podáva v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom.

• Na liečbu metastatického karcinómu žalúdka sa Docetaxel Ebewe podáva v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom.

• Na liečbu karcinómu hlavy a krku sa Docetaxel Ebewe podáva v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Docetaxel Ebewe

Nepoužívajte Docetaxel Ebewe:

- ak ste alergický na docetaxel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Docetaxel Ebewe

- ak máte príliš nízky počet bielych krviniek.

- ak máte závažné ochorenie pečene.

Upozornenia a opatrenia

Pred každou liečbou Docetaxelom Ebewe vám urobia vyšetrenia krvi, aby sa zistilo či máte dostatok krviniek a dostatočnú funkciu pečene.V prípade porúch týkajúcich sa bielych krviniek sa môže objaviť pridružená horúčka alebo infekcie.

Ak máte problémy so zrakom, povedzte to svojmu lekárovi, nemocničnému lekárnikovi alebo

zdravotnej sestre. V prípade, že máte problémy so zrakom, najmä rozmazané videnie, okamžite vám

budú musieť vyšetriť oči a zrak.

Ak sa u vás objavia akútne alebo zhoršujúce sa ťažkosti s pľúcami (horúčka, dýchavičnosť alebo

kašeľ), ihneď to, prosím, povedzte svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre. Váš lekár

môže vašu liečbu okamžite ukončiť.

Požiadajú vás, aby ste jeden deň pred podaním Docetaxelu Ebewe absolvovali premedikáciu pozostávajúcu z perorálnych kortikosteroidov, ako je dexametazón a pokračovali v jeho užívaní ešte jeden alebo dva dni po podaní Docetaxelu Ebewe. Minimalizujú sa tým určité nežiaduce účinky, ktoré môžu nastať po infúzii Docetaxelu Ebewe, najmä alergické reakcie a zadržiavanie tekutín (opuch rúk, chodidiel, nôh alebo zvýšenie telesnej hmotnosti).

Počas liečby môžete dostávať ďalšie lieky na udržiavanie počtu vašich krviniek.

Docetaxelu Ebewe obsahuje alkohol. Ak trpíte závislosťou od alkoholu alebo poškodením pečene, povedzte to svojmu lekárovi. Pozrite si tiež časť uvedenú nižšie „Dôležité informácie o niektorých zložkách Docetaxelu Ebewe“.

Iné lieky a Docetaxel Ebewe

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.

Je to kvôli tomu, že Docetaxel Ebewe alebo iný liek nemusia účinkovať tak, ako sa očakáva a existuje väčšia pravdepodobnosť výskytu vedľajšieho účinku.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Predtým ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Docetaxel Ebewe sa NESMIEpodávať, ak ste tehotná, pokiaľ nie je lekárom určený presne tento druh liečby..

Počas liečby týmto liekom nesmiete otehotnieť a musíte používať účinnú antikoncepciu, pretože docetaxel môže byť škodlivý pre plod.. Ak v priebehu liečby otehotniete, musíte o tom okamžite informovať svojho lekára.

Počas liečby s Docetaxelom Ebewe NESMIETEdojčiť.

Mužom liečeným Docetaxelom Ebewe sa odporúča, aby nepočali dieťa počas liečby a až do 6 mesiacov po jej ukončení; odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií pred začatím liečby, pretože docetaxel môže ovplyvnť mužskú plodnosť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Docetaxelu Ebewe

Tento liek obsahuje 4 100 mg alkoholu v 160 mg (priemerná dávka), čo zodpovedá dávke nižšej ako je v 100 ml piva.

Škodlivý pre pacientov trpiacich alkoholizmom.

Použitie lieku je potrebné zvážiť u vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zmeniť účinok iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže znížiť pacientovu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

3. Ako používať Docetaxel Ebewe

Docetaxel Ebewe vám podá zdravotnícky pracovník.

Zvyčajné dávkovanie

Dávka bude závisieť od vašej telesnej hmotnosti a vášho celkového stavu. Váš lekár vypočíta plochu povrchu vášho tela v metroch štvorcových (m²) a určí dávku, ktorú máte dostávať.

Spôsob a cesta podávania

Docetaxel Ebewe vám podajú vo forme infúzie do niektorej z vašich žíl. Infúzia bude trvať približne jednu hodinu, počas ktorej budete v nemocnici.

Frekvencia podávania

Infúziu máte zvyčajne dostávať raz za 3 týždne.

Podľa výsledkov krvných vyšetrení, vášho celkového stavu a odpovede na Docetaxel Ebewe vám lekár môže zmeniť dávku a častosť dávkovania. Svojho lekára informujte najmä v prípade, ak máte hnačku, bolestivé miesta v ústach, pocit zníženej citlivosti alebo pocit mravčenia, horúčku a odovzdajte mu výsledky vašich krvných vyšetrení. Táto informácia mu umožní rozhodnúť sa, či nie je potrebné dávku znížiť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Lekár vás bude o nich informovať a vysvetlí vám možné riziká a výhody liečby.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky pri podávaní samotného Docetaxel Ebewe sú: pokles počtu červených alebo bielych krviniek, vypadávanie vlasov (alopécia), nevoľnosť, vracanie, bolesť v ústach, hnačka a únava.

Závažnosť nežiaducich účinkov pri Docetaxel Ebewe sa môže zvýšiť, keď sa Docetaxel Ebewe podáva v kombinácii s inými chemoterapeutikami.

Alergické reakcie počas infúzie v nemocnici (postihujú viac ako 1 z 10 osôb):

• sčervenanie, kožné reakcie, svrbenie

• tlak na hrudníku, ťažkosti pri dýchaní

• horúčka alebo zimnica

• bolesť chrbta

• nízky krvný tlak.

Môžu sa vyskytnúť ešte závažnejšie reakcie.

Nemocničný personál bude počas liečby váš stav pozorne sledovať. Ak pocítite niektorý z týchto

účinkov, OKAMŽITE ich informujte.

V období medzi infúziami Docetaxel Ebewe sa môžu vyskytnúť nasledujúce vedľajšie účinky, ktorých

frekvencia sa môže líšiť v závislosti od kombinácie liečiv, ktorú dostávate.

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb):

• infekcie, pokles počtu červených krviniek (anémia) alebo bielych krviniek (ktoré sú dôležité v boji proti infekcii) a krvných doštičiek

• horúčka. Ak pocítite zvýšenú teplotu, okamžite sa musíte skontaktovať so svojím lekárom.

• alergické reakcie, ktoré sú uvedené vyššie

• strata chuti do jedla (anorexia)

• nespavosť (insomnia)

• pocit zníženej citlivosti alebo mravčenie, či bolesti kĺbov alebo svalov

• bolesť hlavy

• zmeny vo vnímaní chuti

• zápal oka alebo nadmerné slzenie oka

• opuch spôsobený nesprávnym odtokom lymfy

• dýchavičnosť

• výtok z nosa, zápal hrdla a nosa, kašeľ

• krvácanie z nosa

• bolestivé miesta v ústach

• žalúdočné ťažkosti vrátane pocitu na vracanie (nutkanie na vracanie), vracanie a hnačka, zápcha

• bolesť brucha

• tráviace ťažkosti

• strata vlasov (vo väčšine prípadov sa normálny rast vlasov opäť obnoví)

• sčervenanie a opuch dlaní na rukách a chodidiel na nohách, čo môže viesť k odlupovaniu kože (to sa môže objaviť na rukách, tvári alebo na tele)

• zmena vo farbe nechtov, ktoré sa môžu oddeľovať

• bolesť svalov, bolesť chrbta alebo kostí

• zmena alebo vynechanie menštruácie

• zvýšené potenie rúk, chodidiel, nôh

• únava alebo príznaky podobné chrípke

• nárast alebo úbytok hmotnosti.

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• kandidóza úst

• dehydratácia

• závrat

• poškodenie sluchu

• pokles krvného tlaku, nepravidelný alebo rýchly tep srdca

• zlyhávanie srdca

• zápal pažeráka

• sucho v ústach

• ťažkosti alebo bolesť pri prehĺtaní

• krvácanie

• vzostup hladín pečeňových enzýmov (vyžaduje si pravidelné krvné vyšetrenia).

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• mdloby

• reakcie v mieste vpichu, kožné reakcie, flebitída (zápal žíl) alebo potenie

• zápal hrubého čreva, tenkého čreva; prederavenie čreva

• krvné zrazeniny.

Frekvencia neznáma:

• intersticiálne ochorenie pľúc (zápal pľúc spôsobujúci kašeľ a ťažkosti s dýchaním). Zápal pľúc sa môže tiež vyvinúť, ak sa liečba docetaxelom používa s rádioterapiou)

• zápal pľúc (infekcia pľúc)

• fibróza pľúc (zjazvenie a zhrubnutie pľúc so skráteným dychom)

• rozmazané videnie v dôsledku opuchu sietnice oka (cystoidný makulárny edém)

• pokles sodíka v krvi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Docetaxel Ebewe

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Docetaxel Ebewe po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku a na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Infúzny roztok sa má použiť do 4 hodín, vrátane jednohodinového podávania pacientovi. Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola dokázaná pri izbovej teplote (do 25 °C) alebo v chladničke (2 - 8 °C).

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Docetaxel Ebewe obsahuje

Liečivo je docetaxel. 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 10 mg docetaxelu.

Ďalšie zložky sú:

Bezvodá kyselina citrónová

Makrogol 300

Polysorbát 80

Etanol 96 %

Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje 10 mg docetaxelu.

Každá injekčná liekovka s objemom 2 ml obsahuje 20 mg docetaxelu (10 mg/ml).

Každá injekčná liekovka s objemom 8 ml obsahuje 80 mg docetaxelu (10 mg/ml).

Každá injekčná liekovka s objemom 16 ml obsahuje 160 mg docetaxelu (10 mg/ml).

Ako vyzerá Docetaxel Ebewe a obsah balenia

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml infúzny koncentrát je číry, bezfarebný až svetlo žltý roztok.

Docetaxel Ebewe je dostupný v injekčných liekovkách z číreho skla, ktoré obsahujú 2 ml (20 mg/injekčnú liekovku), 8 ml (80 mg/injekčnú liekovku) alebo 16 ml (160 mg/injekčnú liekovku).

Veľkosti balenia:

20 mg/2 ml: 1, 5 a 10 injekčných liekoviek

80 mg/8 ml: 1, 5 a 10 injekčných liekoviek

160 mg/16 ml: 1, 5 a 10 injekčných liekoviek

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP)pod nasledovnými názvami:

Rakúsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Belgicko	Docetaxel Sandoz 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einerInfusionslösung Docetaxel Sandoz 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
Bulharsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml Концентрат за инфузионен разтвор
Cyprus	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml Πυκνό dιάλυµa γιa paρasκeυή dιaλύµatος pρος έγχυsη
Česká republika	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku
Dánsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrat till infusionsvaeske, opløsning
Estónsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml
Fínsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten
Francúzsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Nemecko	Docetaxel NC 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Grécko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml Πυκνό dιάλυµa γιa paρasκeυή dιaλύµatος pρος έγχυsη
Maďarsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
Írsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml concentrate for solution for infusion
Taliansko	Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Lotyšsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Litva	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui
Luxembursko	Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrate for solution for infusion
Malta	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml concentrate for solution for infusion
Holandsko	Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
Nórsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske
Poľsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Portugalsko	Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrado para solução para perfusão
Rumunsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Slovensko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml infúzny koncentrát
Slovinsko	Docetaksel Ebewe 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Španielsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión
Švédsko	Docetaxel Ebewe 10 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
Veľká Británia	Docetaxel 10 mg/ml concentrate for solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 02/2014.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Návod na používanie a likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kontrola pred použitím

Docetaxel Ebewe infúzny koncentrát sa má pred zriedením vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmeny farby. Ak infúzny koncentrát nie je číry alebo obsahuje zrazeniny, má sa zlikvidovať.

Príprava infúzneho roztoku

Pred použitím sa musí koncentrát zriediť.

Infúzne roztoky sa majú pripraviť s 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo s 5 % roztokom glukózy a podávať intravenóznou infúziou.

Ak sa injekčné liekovky uchovávajú v chladničke, pred použitím vyberte z chladničky požadované množstvo liekoviek Docetaxel Ebewe infúzneho koncentrátu a nechajte ich pri teplote do 25 °C, až pokým roztok nedosiahne izbovú teplotu.

Požadovaný objem možno priamo odobrať z injekčnej liekovky.

Na získanie požadovanej dávky pre pacienta môže byť potrebných viac ako jedna injekčná liekovka. Na základe požadovanej dávky pre pacienta vyjadrenej v mg, odoberte za aseptických podmienok zodpovedajúci objem, ktorý obsahuje 10 mg/ml docetaxelu z príslušného počtu injekčných liekoviek pomocou použitia ciachovaných injekčných striekačiek s presne nasadenou injekčnou ihlou. Napríklad na dávku 140 mg docetaxelu bude potrebných 14 ml infúzneho koncentrátu docetaxelu.

Požadovaný objem infúzneho koncentrátu Docetaxelu Ebewe sa musí jednorazovo (jeden vpich) injekčne pridať do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše s buď 5 %-ným infúznym roztokom glukózy alebo 0,9 %-ným infúznym roztokom chloridu sodného.

Ak je potrebná dávka vyššia ako 200 mg docetaxelu, použite väčší objem infúzneho vehikula tak, aby koncentrácia docetaxelu nepresiahla 0,74 mg/ml.

Premiešajte obsah infúzneho vaku alebo infúznej fľaše manuálne opatrným prevrátením alebo krúživým pohybom, aby sa vyhlo speneniu roztoku. Počas prípravy roztoku a manipulácii s roztokom pred podaním pacientovi je potrebné sa vyhnúť pretrepávaniu alebo výraznému premiešavaniu.

Pripravený infúzny roztok docetaxelu je stabilný do 4 hodín a má sa podať v priebehu týchto 4 hodín, vrátane skladovania a jednohodinového infúzneho podávania pacientovi. Infúzia sa má podávať za aseptických podmienok pri izbovej teplote (do 25 °C) a pri normálnom stave osvetlenia.

Pred použitím sa má infúzny roztok pripravený z Docetaxelu Ebewe infúzneho koncentrátu dôkladne vizuálne skontrolovať kvôli prítomnosti zrazenín. Ak nie je infúzny roztok číry alebo ak sa v ňom vyskytujú zrazeniny, má sa zlikvidovať. Z mikrobiologického hľadiska sa má roztok hneď použiť.

Kontakt koncentrátu Docetaxelu Ebewe s plastovými PVC nástrojmi alebo pomôckami používanými na prípravu infúznych roztokov sa neodporúča. Na minimalizáciu vystavenia pacienta účinku zmäkčovadla DEHP (di-2-etylhexylftalátu), ktorý sa môže uvoľňovať z PVC infúznych vakov alebo súprav, sa má konečný nariedený roztok Docetaxel Ebewe uchovávať vo fľašiach alebo v plastových vakoch (polypropylénových, polyolefínových) a má sa podávať pomocou infúznych setov z polypropylénových hadičiek.

Aby sa minimalizovalo riziko tvorby zrazenín v roztoku, odporúča sa použitie infúznych vakov. Neodporúča sa používať sklenené infúzne fľaše.

pH a osmolalita pripraveného roztoku

0,3 mg/ml v 5 % roztoku glukózy: pH ≈ 3,6; 517 mosm/kg

0,74 mg/ml v 0,9 % roztoku NaCl: pH ≈ 3,3 ‑ 3,6; 849 mosm/kg

Pokyny pre bezpečné zaobchádzanie s antineoplastickými liečivami

S cytotoxickými látkami nemajú manipulovať gravidné pracovníčky. Liek má nariediť zaškolený personál. Riedenie sa má uskutočniť na miestne vyhradenom na tento účel. Pracovná plocha má byť prikrytá jednorazovým absorpčným papierom potiahnutým plastom.

Majú sa použiť ochranné rukavice, rúška a odev. Potrebná je opatrnosť, aby sa zamedzilo náhodnému kontaktu lieku s pokožkou a sliznicami; postihnuté miesto sa má dôkladne umyť mydlom a vodou. V prípade náhodnej kontaminácie očí je potrebné ich okamžite a dôkladne vypláchnuť vodou.

Na všetkých injekčných striekačkách a setoch používajte spojky Luer-lock. Na minimalizáciu tlaku a možnú tvorbu aerosólov sa odporúčajú injekčné ihly s veľkým priemerom. Tvorbu aerosólov možno tiež znížiť použitím odvzdušňovacej ihly. Všetok nepoužitý materiál sa má zlikvidovať. Náležitá starostlivosť a pozornosť sa má venovať likvidácii pomôcok použitých na riedenie Docetaxelu Ebewe. Akýkoľvek nepoužitý liek alebo kontaminované materiály sa majú uložiť do odpadového vreca na vysoko rizikový nebezpečný odpad. Ostré predmety (injekčné ihly, injekčné striekačky, liekovky atď.) sa majú umiestniť do vhodnej pevnej nádoby. Personál, ktorý prichádza do styku so zbieraním a likvidáciou tohto odpadu, si musí byť vedomý súvisiaceho rizika. Akýkoľvek nepoužitý liek alebo odpadový materiál sa má zlikvidovať v súlade so štandardnými procedúrami platnými pre cytotoxické látky. Akýkoľvek nadbytočný roztok lieku sa má spláchnuť priamo do odtoku veľkým množstvom vody.

Tento liek je vhodný na viacnásobné použitie, pozri časť „Uchovávanie a čas použiteľnosti“.

Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

Podávanie

Docetaxel Ebewe je len na intravenózne použitie.

Uchovávanie a čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti lieku v balení určenom na uvedenie na trh:

Neotvorený: 2 roky

Po prvom otvorení: 28 dní pri teplote 2°C – 8°C a pri izbovej teplote s alebo bez ochrany pred svetlom.

Čas použiteľnosti po nariedení:

Po nariedení v 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo 5 % roztoku glukózy sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri používaní do 4 hodín pri 2 až 8 °C, ak sa roztok uchováva chránený pred svetlom a pri teplote neprevyšujúcej 25 °C, ak sa roztok uchováva nechránený pred svetlom. Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Špeciálne upozornenie na uchovávanie

Balenie určené na uvedenie na trh:

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky uchovávania zriedeného lieku, pozri časť „Čas použiteľnosti po nariedení“.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 10 mg docetaxelu.

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 20 mg bezvodého docetaxelu (10 mg/ml).

Každá 8 ml injekčná liekovka obsahuje 80 mg bezvodého docetaxelu (10 mg/ml).

Každá 16 ml injekčná liekovka obsahuje 160 mg bezvodého docetaxelu (10 mg/ml).

Pomocná látka: Každá jednorazová injekčná liekovka s infúznym koncetrátom obsahuje 27 % (m/m) 96 % etanolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry, bezfarebný až bledožltý roztok; pH 3,0 ‑ 4,5

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka

Docetaxel Ebewe v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom sa indikuje na adjuvantnú liečbu

pacientok:

• s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami

• s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami

U pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má adjuvantná liečba

obmedziť iba na pacientky spôsobilé na podanie chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými

kritériami pre primárnu terapiu skorého karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

Docetaxel Ebewe v kombinácii s doxorubicínom sa indikuje na liečbu pacientok s lokálne pokročilým

alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto

stavu.

Docetaxel Ebewe v monoterapii je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej terapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

Docetaxel Ebewe v kombinácii s trastuzumabom je indikovaný na liečbu pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádory nadmerne exprimujú HER2, a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Docetaxel Ebewe v kombinácii s kapecitabínom je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Docetaxel Ebewe je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

Docetaxel Ebewe v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty

Docetaxel Ebewe v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom prostaty, refraktérnym na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka

Docetaxel Ebewe v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na liečbu pacientov

s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

Docetaxel Ebewe v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom sa indikuje na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom onkológa kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie (pozri časť 6.6).

Odporúčané dávkovanie:

Pre karcinóm prsníka a nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm žalúdka a karcinóm hlavy a krku premedikácia pozostáva z perorálnych kortikosteroidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg 2x denne), ktorý sa môže použiť, pokiaľ nie je kontraindikovaný (pozri časť 4.4) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu. Na zníženie rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF.

Odporúčaná premedikácia pre karcinóm prostaty pri súbežnom užívaní prednizónu alebo prednizolónu je dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva vo forme jednohodinovej infúzie každé tri týždne.

Karcinóm prsníka

V adjuvantnej liečbe operabilného karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami a s negatívnymi

uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu podaná 1 hodinu po doxorubicíne podanom v dávke

50 mg/m²a cyklofosfamide podanom v dávke 500 mg/m²každé 3 týždne v 6 cykloch (TAC režim)

(pozri tiež Úprava dávky v priebehu liečby).

Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa odporúča

dávka 100 mg/m²docetaxelu v monoterapii. V prvej línii sa podáva 75 mg/m²docetaxelu

v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m²).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m²docetaxelu každé 3 týždne, trastuzumab sa podáva týždenne. V pivotnej klinickej štúdii sa iniciálna infúzia docetaxelu podala v nasledujúci deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali ihneď po ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná. Dávkovanie a podávanie trastuzumabu si pozrite v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu každé tri týždne kombinovaná s 1 250 mg/m²kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu 30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou 1-týždňovou prestávkou. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela si pozrite v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na nemalobunkový karcinóm pľúc sa odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu, po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m²cisplatiny počas 30 – 60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa odporúča dávka 75 mg/m²v monoterapii.

Karcinóm prostaty

Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m². Kontinuálne sa perorálne podáva prednizón alebo prednizolón 5 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka

Odporúčaná dávka je 75 mg/m2 docetaxelu ako jednohodinová infúzia, po ktorej nasleduje

75 mg/m2 cisplatiny ako 1 až 3-hodinová infúzia (obidva lieky len v deň 1), potom nasleduje

750 mg/m2 5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní, so začiatkom na

konci infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé tri týždne. Pacientom musí byť podávaná

premedikácia antiemetikami a príslušná hydratácia pre podávanie cisplatiny. Na zníženie rizika

hematologickej toxicity sa má profylakticky použiť G-CSF (pozri taktiež Úprava dávky v priebehu

liečby).

Karcinóm hlavy a krku

Pacient musí dostávať premedikáciu antiemetikami a vhodnú hydratáciu (pred a po podaní cisplatiny).

Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno použiť profylaktikum G-CSF. Všetci pacienti

v ramene zahŕňajúcom docetaxel v štúdiách TAX 323 a TAX 324 dostávali antibiotickú profylaxiu.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Na indukčnú liečbu neoperovateľného lokálne pokročilého skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m²ako 1-hodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m²cisplatiny ako 1-hodinová infúzia v deň 1, potom nasleduje 750 mg/m²5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 4 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať rádioterapiu.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neodstrániteľný, malá pravdepodobnosť chirurgickej liečby a s cieľom zachovania orgánu) skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m²ako 1-hodinová intravenózna infúzia v deň 1, potom nasleduje cisplatina v dávke 100 mg/m²podávaná ako 30- minútová až 3-hodinová infúzia a potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 1000 mg/m²/deň ako kontinuálna infúzia od dňa 1 do dňa 4. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 3 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať chemorádioterapiu.

Informácie o úprave dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov

Úpravy dávkovania počas liečby

Všeobecne

Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov ≥ 1 500 buniek/mm^.3. Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom buď objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm³dlhšie ako jeden týždeň alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo závažná periférna neuropatia, má sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m²na 75 mg/m², a/alebo zo 75 mg/m²na 60 mg/m². Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke 60 mg/m², má sa liečba prerušiť.

Adjuvantná liečba karcinómu prsníka

Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientkám, u ktorých sa vyskytne febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka docetaxelu znížiť na 60 mg/m² v každom nasledujúcom cykle (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientkám, u ktorých sa vyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4, sa musí dávka zredukovať na 60 mg/m².

V kombinácii s cisplatinou

Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m²docetaxelu v kombinácii s cisplatinou a u ktorých bola najnižšia hodnota počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm³alebo u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo pacientom so závažnými nehematologickými toxicitami, sa má v nasledujúcich cykloch znížiť dávka docetaxelu na 65 mg/m². Informácie o úprave dávkovania cisplatiny sú uvedené v príslušnom súhrne charakteristických vlastností.

V kombinácii s kapecitabínom

• Úpravy dávky kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

• Pacientom, u ktorých sa prvýkrát vyskytol 2. stupeň toxicity, ktorý pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba kombináciou docetaxel/kapecitabín, oddiaľte liečbu, až kým sa nedosiahne 0. alebo 1. stupeň a vráťte sa k 100 % pôvodnej dávke.

• Pacientom s druhým výskytom 2. stupňa toxicity alebo s prvým výskytom 3. stupňa toxicity kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddiaľte liečbu, až kým sa nedosiahne 0. až 1. stupeň a potom pokračujte liečbou s docetaxelom 55 mg/m².

• Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách 4. stupňa prestaňte docetaxel podávať.

Úpravy dávok trastuzumabu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej infekcie aj napriek užívaniu G-CSF, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m². Ak sa následne vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 60 na 45 mg/m². V prípade trombocytopénie 4. stupňa sa má dávka docetaxelu znížiť zo 75 na 60 mg/m². Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, až pokiaľ sa neupraví hladina neutrofilov na > 1 500 buniek/mm³a hladina krvných doštičiek na > 100 000 buniek/mm³. Ak tieto toxicity pretrvávajú, ukončite liečbu. (Pozri časť 4.4).

Odporúčané úpravy dávok pre toxicity u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU):

Toxicita	Úprava dávky
Hnačka 3. stupňa	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Hnačka 4. stupňa	Prvá epizóda: znížte dávku docetaxelu a 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: prerušte liečbu.
Stomatitída/mukozitída 3. stupňa	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU vo všetkých ďalších cykloch. Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Stomatitída/mukozitída 4. stupňa	Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU vo všetkých ďalších cykloch. Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Úpravy dávkovania cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností.

V pivotných klinických štúdiách u pacientov so SCCHN, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie alebo infekcie) sa odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle ako profylaktické krytie podanie G-CSF (napr. v 6. ‑ 15. deň).

Osobitné skupiny pacientov:

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m², pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of the normal range, ULN) a alkalickej fosfatázy na viac ako 2,5‑násobok ULN, sa odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo ALT a AST > 3,5-násobok ULN v spojení s hladiou alkalickej fosfatázy > 6-násobok ULN, nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli

z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení

s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov

nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.

O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciach nie sú v skupine pacientov s poškodením

funkcie pečene dostupné žiadne informácie..

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu pri karcinóme nosohltanu u detí vo veku od 1. mesiaca až do menej ako 18 rokov zatiaľ nebola stanovená.

Podávanie docetaxelu u pediatrickej populácie sa netýka indikácií karcinómu prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu.

Starší pacienti

Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú pre týchto pacientov žiadne zvláštne pokyny pre použitie lieku. V kombinácii s kapecitabínom u pacientov vo veku 60 rokov a starších sa odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Docetaxel sa nesmie používať u pacientov s počiatočným počtom neutrofilov < 1 500 buniek/mm³.

Docetaxel sa nesmie používať u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene, pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.2 a 4.4).

Do úvahy sa musia vziať aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg 2x denne) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie sú kontraindikované, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred podaním infúzie docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia

Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. Medián času, kedy dôjde k najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov bol 7 dní po podaní docetaxelu, ale u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou môže byť tento interval kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa má často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má pacientom znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu ≥ 1 500 buniek/mm³(pozri časť 4.2).

V prípade ťažkej neutropénie ( < 500 buniek/mm³počas 7 alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF), sa febrilná neutropénia a neutropenická infekcia vyskytli v menšej miere, ak sa pacientom profylakticky podával G-CSF. Pacientom liečení TCF sa má profylakticky podávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF sa majú dôkladne monitorovať (pozri časti 4.2a 4.8).

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa vyskytla febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacientky dostávali primárne profylakticky G-CSF. Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia) u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientky liečené TAC majú byť dôsledne monitorované (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie

Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich nevyskytnú hypersenzitívne reakcie, najmä počas prvej a druhej infúzie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút od začiatku podávania infúzie docetaxelu, preto majú byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Ak sa objavia hypersenzitívne reakcie, menej závažné symptómy, ako je začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak závažné reakcie, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém/erytém, vyžadujú okamžité prerušenie liečby docetaxelom a začatie príslušnej terapie. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nemá podávať.

Kožné reakcie

Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy ako vyrážky s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku a ascitu sa majú pozorne monitorovať.

Poruchy dýchacej sústavy

Zaznamenal sa syndróm akútnej respiračnej tiesne, intersticiálna pneumónia/pneumonitída, intersticiálna choroba pľúc, pľúcna fibróza a respiračné zlyhanie, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi následkami. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali prípady radiačnej pneumonitídy.

V prípade, že sa objavia nové alebo zhoršené pľúcne symptómy, pacienti sa musia starostlivo sledovať, okamžite vyšetriť a príslušne liečiť. Až kým sa nestanoví diagnóza, odporúča sa prerušenie liečby docetaxelom. Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínos obnovenia liečby docetaxelom sa musí starostlivo zvážiť.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m², ktorí majú hladiny sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy vyšou ako 2,5-násobok ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov akými sú toxické úmrtie, vrátane sepsy a gastrointestinálneho krvácania, ktoré môže byť fatálne, febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténia.

Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (liver function tests, LFTs) odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu a hodnoty LFTs sa majú stanoviť pred začatím terapie a pred každým ďalším cyklom (pozri časť 4.2).

Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hladinami ALT a AST > 3,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 6-násobok ULN, nie je možné odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5 × ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5 × ULN a hladinou bilirubínu > 1 × ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

O pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú k dispozícii žiadne informácie.

Nervový systém

Výskyt závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Kardiotoxicita

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom sa pozorovalo zlyhávanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhávanie môže byť stredne závažné až závažné, prípadne končiace smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa má počas liečby ďalej monitorovať (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať pacientky s rizikom vzniku srdcovej dysfunkcie. Viac podrobností sa uvádza v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

Poruchy oka

U pacientov liečených docetaxelom bol hlásený cystoidný makulárny edém (CME). Pacienti

s poruchou zraku sa musia bezodkladne podrobiť kompletnému oftalmologickému vyšetreniu.

V prípade, že je diagnostikovaný CME, liečba docetaxelom sa musí ukončiť a začať príslušná liečba

(pozri časť 4.8).

Ostatné

U mužov aj u žien sa majú počas liečby a u mužov minimálne šesť mesiacov po ukončení liečby vykonávať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

Je nutné vyhnúť sa súčasnému podávaniu docetaxelu so silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol) (pozri časť 4.5).

Je treba vyhnúť sa konzumácii grapefruitu (vo forme ovocia alebo džúsu) (pozri časť 4.5).

Ďalšie opatrenia pri použití v adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka

Komplikovaná neutropénia

Pacientkám, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (pretrvávajúca neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia) sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie

Symptómy ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka s neutropéniou alebo bez nej môžu byť skorými prejavmi závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia sa bezodkladne posúdiť a liečiť.

Kongestívne zlyhávanie srdca

Počas liečby a v odbobí ďalšieho sledovania sa majú u pacientok monitorovať symptómy kongestívneho zlyhávania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia

U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC), sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky s počtom pozitívnych uzlín 4 a viac

Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší pacienti

K dispozícii sú iba obmedzené informácie o použití docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku > 70 rokov.

Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne v štúdii karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68 pacientov bolo starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch o ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol o ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac rokov oproti pacientom mladším ako 65 rokov.

Z počtu 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II)

liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo

74 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných

nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi. Nasledujúce

nežiaduce účinky (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia sa vyskytli v miere

o ≥10% vyššej u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.

Starší pacienti liečení TCF musia byť dôsledne monitorovaní.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 27 % etanolu (alkoholu) t.j. 160 mg (priemerná dávka) obsahuje 4 100 mg alkoholu, čo zodpovedá dávke nižšej ako je 100 ml piva.

Liek je škodlivý pre ľudí závislých od alkoholu.

Podanie sa má zvážiť u tehotných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín pacientov, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže ovplyvniť účinky iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže znížiť schopnosť pacienta viesť vozidlá abebo obsluhovať stroje.

Štúdie in vitroukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície enzýmu), ako sú napr. cyklosporín, terfenadín, ketokonazol, erytromycín a troleandomycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie, preto si súbežná liečba pacientov týmito liečivami vyžaduje zvýšenú opatrnosť.

V prípade kombinácie s inhibítormi CYP3A4 sa môže ako dôsledok zníženého metabolizmu výskyt nežiaducich reakcií docetaxelu zvýšiť. Ak nie je možné vyhnúť sa súčasnej liečbe silným CYP3A4 inhibítorom (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol), vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie a počas liečby súčasne so silným CYP3A4 inhibítorom môže byť tiež vhodná úprava dávkovania docetaxelu (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii so 7 pacientami súčasné podávanie docetaxelu so silným inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom vedie ku významnému zníženiu klírensu docetaxelu o 49 %.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje CYP3A4 a prednizón, ako je známe, indukuje CYP3A4. Žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu sa nepozoroval.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95 %). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liečivami in vivooficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny in vitroneovplyvnili interakcie s liečivami pevne viazanými na proteíny ako sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty, sulfametoxazol a nátriumvalproát. Ani podanie dexametazónu neovplyvnilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie poukázali na interakciu medzi docetaxelom a karboplatinou. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50 % v porovnaní s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

V prípade kombinácie s dronedaronom alebo s inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteázy posilnené ritonavirom, azolové fungicídy a niektoré makrolidy) môže narásť výskyt vedľajších účinkov spôsobených docetaxelom ako dôsledok zníženého metabolizmu. Počas liečby dronedaronom alebo inhibítormi CYP3A4 je vhodný starostlivý dohľad a úprava dávkovania docetaxelu.

V prípade konzumácie grapefruitu vo forme ovocia alebo džúsu sa môže zvýšiť výskyt vedľajších účinkov docetaxelu ako dôsledok jeho zvýšenej biologickej dostupnosti v črevách. Preto je treba vyhnúť sa grapefruitu počas užívania docetaxelu (pozri časť 4.4).

.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití docetaxelu u gravidných žien. Docetaxel vykazoval embryotoxický a fetotoxický účinok u králikov a potkanov a znižoval fertilitu u potkanov. Docetaxel, rovnako ako ostatné cytotoxické liečivá, môže mať škodlivé účinky na plod, keď sa podáva tehotným ženám. Preto sa počas gravidity nesmie docetaxel podávať, pokiaľ nie je jasne indikovaný.

Ženám vo fertilnom veku, ktorým sa podáva docetaxel, sa má odporučiť, aby zabránili otehotneniu a ak by k otehotneniu došlo, okamžite o tom majú informovať ošetrujúceho lekára.

Laktácia

Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich účinkov u dojčených detí, počas liečby docetaxelom sa dojčenie musí prerušiť.

Antikoncepcia u mužov a žien

V priebehu terapie sa musí používať účinná antikoncepcia.

Fertilita

V predklinických štúdiach má docetaxel genotoxické účinky a môže mať vplyv na mužskú fertilitu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča, aby nepočali dieťa počas liečby a až do 6 mesiacov po jej ukončení; odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií pred začatím liečby.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.Množstvo alkoholu v tomto lieku môže znížiť schopnosť pacienta viesť vozidlá abebo obsluhovať stroje..

Súhrn bezpečnostného profilu týkajúci sa všetkých indikácií

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podávaním docetaxelu sa pozorovali u:

• 1 312 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m² a u 121 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v monoterapii v dávke 75 mg/m².

• 258 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom.

• 406 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s cisplatinou.

• 92 pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom.

• 255 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.

• 332 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 1276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel

v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a

• 79 pacientov v časti štúdie fázy II), ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicily Criteria (obvyklé kritéria toxicity) (3. stupeň = G3; 3. ‑ 4 stupeň = G3/4; 4. stupeň = G4) a termínov COSTART a MedDRA.

Frekvencie výskytu sa definujú ako veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané podľa klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky docetaxelu v monoterapii sú: neutropénia (ktorá bola reverzibilná a nekumulatívna, s mediánom času do poklesu na najnižie hodnoty 7 dní a s mediánom trvania závažnej neutropénie (< 500 buniek/mm³) 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, zvracanie, stomatitída, hnačka a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, keď sa docetaxel podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými liečivami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetky stupne), ktoré sa zaznamenali vo ≥ 10 %. V porovnaní s monoterapiou docetaxelom bol v skupine s kombináciou s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov 4. stupňa (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa najčastejšie uvádzajú nežiaduce účinky súvisiace s liečbou (≥ 5 %), ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy III u pacientok s karcinómom prsníka, u ktorých zlyhala antracyklínová liečba (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

U docetaxelu sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:

Poruchy imunitného systému:

Hypersenzitívne reakcie sa vo všeobecnosti objavili v priebehu niekoľkých minút od začiatku podávania infúzie docetaxelu a zvyčajne boli mierne až stredne závažné. Najčastejšie zaznamenanými symptómami boli začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dýchavičnosť a horúčka alebo zimnica. Závažné reakcie sa prejavovali hypotenziou a/alebo bronchospazmom alebo generalizovanou vyrážkou/erytémom (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému:

Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2a 4.4). Mierne až stredne závažné neurosenzorické znaky sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia. Neuromotorické príhody sa prejavujú hlavne slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne až stredne závažné. Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov, hlavne na nohách a rukách (vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné poškodenia nechtov sa niekedy prejavili ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Reakcie v mieste podania infúzie boli väčšinou mierne a pozostávali z hyperpigmentácie, zápalu, sčervenania alebo vysušenia kože, flebitídy alebo extravazácie a opuchu žily.

Retencia tekutín zahŕňa periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa zvyčajne objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo viac. Čo sa týka výskytu a závažnosti je retencia tekutín kumulatívna (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre Docetaxel 100 mg/m²v monoterapii

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky	Menej časté vedľajšie účinky
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5,7 % G3/4; vrátane sepsy a pneumónie, fatálne u 1,7 %)	Infekcia spojená s neutropéniou G4 (v 4,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,4 % G4) Anémia (v 8,9 % G3/4) Febrilná neutropénia	Trombocytopénia (v 0,2 % G4)
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 5,3 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 4,1 % G3) Periférna motorická neuropatia (v 4 % G3/4) Dysgeúzia (závažná v 0,07 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Zlyhanie srdca
Poruchy ciev		Hypotenzia Hypertenzia Krvácanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe (závažná v 2,7 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 5,3 % G3/4) Hnačka (v 4 % G3/4) Nauzea (v 4 % G3/4) Vracanie (v 3 % G3/4)	Zápcha (závažná v 0,2 %) Abdominálna bolesť (závažná v 1 %) Gastrointestinálne krvácanie (závažné v 0,3 %)	Ezofagitída (závažná v 0,4 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Kožné reakcie (v 5,9 % G3/4) Poruchy nechtov (závažné v 2,6 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 1,4 %)	Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Retencia tekutín (závažná v 6,5 %) Asténia (závažná v 11,2 %) Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie Nekardiálna bolesť na hrudníku (závažná v 0,4 %)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 ( < 5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 ( < 4 %) Vzostup AST G3/4 ( < 3 %) Vzostup ALT G3/4 ( < 2 %)

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre Docetaxel 100 mg/m²v monoterapii

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou 3. ‑ 4. stupňa

Poruchy nervového systému:

Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3 % pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m²v monoterapii. Účinky spontánne vymizli počas 3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Medián kumulatívnej dávky do ukončenia liečby bol vyšší ako 1 000 mg/m²a medián času do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov (rozmedzie 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup stredne závažnej a závažnej retencie oneskorený (medián kumulatívnej dávky: 818,9 mg/m²) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (medián kumulatívnej dávky: 489,7 mg/m²); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri nemalobunkovom karcinóme pľúc pre Docetaxel 75 mg/m²v monoterapii

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 54,2 % G4) Anémia (v 10,8 % G3/4) Trombocytopénia (v 1,7 % G4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 0,8 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 2,5 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev		Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 3,3 % G3/4) Stomatitída (v 1,7 % G3/4) Vracanie (v 0,8 % G3/4) Hnačka (v 1,7 % G3/4)	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Kožné reakcie (v 0,8 % G3/4)	Poruchy nechtov (závažné v 0,8 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 12,4 %) Retencia tekutín (závažná v 0,8 %) Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 ( < 2 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníkapre Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s doxorubicínom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky	Menej časté vedľajšie účinky
Infekcie a nákazy	Infekcia (G3/4: 7,8%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G4: 91,7%); Anémia (G3/4: 9,4%); Febrilná neutropénia; Trombocytopénia (G4: 0,8%)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 1,2 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 0,4 % G3)	Periférna motorická neuropatia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Srdcové zlyhanie; Arytmia (nezávažná)
Poruchy ciev			Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 5 % G3/4) Vracanie (v 7,8% G3/4) Hnačka (v 6,2 % G3/4) Stomatitída (v 5 % G3/4) Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (závažné v 0,4%) Kožné reakcie (nezávažné)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 8,1 %) Retencia tekutín (závažná v 1,2 %) Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		G3/4 vzostup bilirubínu v krvi (˂ 2,5%); G3/4 vzostup alkalickej fosfatázy v krvi (˂ 2,5%)	G3/4 vzostup AST (˂ 1%); G3/4 vzostup ALT (˂1%)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri nemalobunkovom karcinóme pľúc pre Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s cisplatinou

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky	Menej časté vedľajšie účinky
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 5,7 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 51,5 % G4) Anémia (v 6,9 % G3/4) Trombocytopénia (v 0,5 % G4)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 2,5 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 3,7 % G3) Periférna motorická neuropatia (v 2 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Zlyhanie srdca
Poruchy ciev		Hypotenzia (v 0,7% G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 9,6 % G3/4) Vracanie (v 7,6 % G3/4) Hnačka (v 6,4 % G3/4) Stomatitída (v 2 % G3/4)	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (závažné v 0,7%) Kožné reakcie (v 0,2% G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 0,5%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 9,9 %) Retencia tekutín (závažná v 0,7 %) Horúčka (v 1,2 % G3/4)	Reakcie v mieste podania infúzie Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (2,1 %) Vzostup ALT G3/4 (1,3 %)	Vzostup AST G3/4 (0,5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (0,3 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka preDocetaxel 100 mg/m²v kombinácii s trastuzumabom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4) Febrilná neutropénia (vrátane neutropénie spojenej s horúčkou a použitím antibiotík) alebo neutropenická sepsa
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Psychické poruchy	Insomnia
Poruchy nervového systému	Parestézia Bolesť hlavy Dysgeúzia Hypestézia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia Konjunktivitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhanie srdca
Poruchy ciev	Lymfedém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa Faryngolaryngeálna bolesť Nazofaryngitída Dyspnoe Kašeľ Rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea Hnačka Vracanie Zápcha Stomatitída Dyspepsia Abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Erytém Vyrážka Poruchy nechtov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia Artralgia Bolesť v končatinách Bolesť kostí Bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia Periférny edém Pyrexia Únava Zápal slizníc Bolesť Ochorenie podobné chrípke Bolesť na hrudníku Zimnica	Letargia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie hmotnosti

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre Docetaxel 100 mg/m²v kombinácii s trastuzumabom

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Symptomatické kardiálne zlyhávanie sa zaznamenalo u 2,2 % pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0 % pacientov liečených samotným docetaxelom. V skupine s kombináciou docetaxel plus trastuzumab 64 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55 % takýchto pacientov v skupine s docetaxelom v monoterapii.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Veľmi časté: U pacientov, ktorým sa podávala kombinácia trastuzumab plus docetaxel sa zvýšila hematologická toxicita v porovnaní s docetaxelom v monoterapii (v 32 % neutropénia 3. ‑ 4. stupňa oproti 22 %, podľa NCI-CTC kritérii). Ale je pravdepodobné že uvedený fakt sa podcenil, pretože docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m²spôsobuje neutropéniu u 97 % pacientov, u 76 %

4. stupňa na základe najnižších hodnôt krvného obrazu. U pacientov liečených kombináciou trastuzumab plus docetaxel sa tiež zvýšil výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy (23 % oproti 17 % pacientov liečených docetaxelom v monoterapii).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prsníka pre Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s kapecitabínom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky
Infekcie a nákazy		Kandidóza úst (v < 1 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 63 % G3/4) Anémia (v 10 % G3/4)	Trombocytopénia (v 3 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 1 % G3/4) Znížená chuť do jedla	Dehydratácia (v 2 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia ( < 1 % G3/4) Parestézia ( < 1 % G3/4)	Závraty Bolesť hlavy ( < 1 % G3/4) Periférna neuropatia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Faryngolaryngeálna bolesť (v 2 % G3/4)	Dyspnoe (v 1 % G3/4) Kašeľ ( < 1 % G3/4) Epistaxa ( < 1 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 18 % G3/4) Hnačka (v 14 % G3/4) Nauzea (v 6 % G3/4) Vracanie (v 4 % G3/4) Zápcha (v 1 % G3/4) Abdominálna bolesť (v 2 % G3/4) Dyspepsia	Bolesť v hornej časti brucha Suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm ruka-noha (v 24 % G3/4) Alopécia (v 6 % G3/4) Poruchy nechtov (v 2 % G3/4)	Dermatitída Vyrážka s erytémom ( < 1 % G3/4) Zmena farby nechtov Onycholýza (v 1 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (v 2 % G3/4) Artralgia (v 1 % G3/4)	Bolesť v končatinách ( < 1 % G3/4) Bolesť chrbta (v 1 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (v 3 % G3/4) Pyrexia (v 1 % G3/4) Únava/slabosť (v 5 % G3/4) Periférny edém (v 1 % G3/4)	Letargia Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Pokles hmotnosti Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (v 9 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme prostaty pre Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 3,3 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4) Anémia (v 4,9 % G3/4)	Trombocytopénia; (v 0,6 % G3/4) Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 0,6 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 1,2 % G3/4) Dysgeúzia (v 0 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 0 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zníženie funkcie ľavej komory (v 0,3 % G3/4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Epistaxa (v 0 % G3/4) Dyspnoe (v 0,6 % G3/4) Kašeľ (v 0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 2,4 % G3/4) Hnačka (v 1,2 % G3/4) Stomatitída/Faryngitída (v 0,9 % G3/4) Vracanie (v 1,2 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (nezávažné)	Exfoliatívna vyrážka (v 0,3 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia (v 0,3 % G3/4) Myalgia (v 0,3 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava (v 3,9 % G3/4) Retencia tekutín (závažná v 0,6 %)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe pre docetaxel 75 mg/m² v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805) – súhrnné údaje

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky	Menej časté vedľajšie účinky
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 2,4%); Neutropenická infekcia (G3/4: 2,7%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (G3/4: 3%); Neutropénia (G3/4: 59,2%); Trombocytopénia (G3/4: 1,6%); Febrilná neutropénia (G3/4: NA)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 0,6 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 1,5%)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (G3/4: 0,6%); Periférna senzorická neuropatia (v 0,1 % G3)	Periférna motorická neuropatia (v 0 % G3/4)	Synkopa (G3/4: 0%); Neurotoxicita (G3/4: 0%); Somnolencia (G3/4: 0%)
Poruchy oka	Konjunktivitída (G3/4: <0.1%)	Zvýšená lakrimácia (G3/4: <0,1%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 0,2%)
Poruchy ciev	Návaly tepla (G3/4: 0,5%)	Hypotenzia (G3/4: 0%); Flebitída (G3/4: 0%)	Lymfedém (G3/4: 0%)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ (G3/4: 0%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 5,0%); Stomatitída (G3/4: 6,0%); Vracanie (G3/4: 4,2%); Hnačka (G3/4: 3,4%); Zápcha (G3/4: 0,5%)	Abdominálna bolesť (G3/4: 0,4%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: <0.1%); Kožné poruchy (G3/4: 0,6%); Zmeny na nechtoch (G3/4: 0,4%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (G3/4: 0,7%); Artralgia (G3/4: 0,2%)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Amenorea (G3/4: NA)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (G3/4: 10,0%); Horúčka (G3/4: NA) Periférny edém (G3/4: 0,2%)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Nárast hmotnosti (G3/4: 0%); Pokles hmotnosti (G3/4: 0,2%)

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri adjuvantnej liečbe pre Docetaxel Ebewe 75 mg/m² v kombináciis doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

V štúdii karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX316) sa v priebehu sledovaného obdobia

pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie pozorovalo u 10 pacientov spomedzi 84 pacientov

s periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

V štúdii TAX316 sa u 26 pacientov (3,5%) v ramene TAC a u 17 pacientov (2,3%) v ramene FAC

zaznamenalo kongestívne srdcové zlyhanie. Po vyše 30 dňoch liečby sa u všetkých pacientov

s výnimkou jedného v každom ramene diagnostikovalo CHF. Dvaja pacienti v ramene TAC a 4

pacienti v ramene FAC zomreli na zlyhanie srdca.

V štúdii GEICAM 9805 sa v priebehu sledovaného obdobia u 3 pacientov (0,6 %) v ramene TAC a u 3 pacientov (0,6 %) v ramene FAC vyvinulo kongestívne srdcové zlyhanie. Dilatačná kardiomyopatia spôsobila úmrtie u jedného pacienta v ramene TAC.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V štúdii TAX316 sa u 687 zo 744 pacientov v ramene TAC a u 645 zo 736 pacientov v ramene FAC zaznamenala alopécia pretrvávajúca až do sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie.

Na konci sledovaného obdobia (aktuálny medián času sledovania 96 mesiacov) sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientov (3,9 %) v ramene TAC a 16 pacientov (2,2 %) v ramene FAC.

V štúdii GEICAM 9805 alopécia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 49 pacientov (9,2 %) v ramene TAC a u 35 pacientov (6,7 %) v ramene FAC. Alopécia súvisiaca so skúšaným liekom sa vyvinula alebo zhoršila počas sledovaného obdobia u 42 pacientov (7,9 %) v ramene TAC a u 30 pacientov (5,8 %) v ramene FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

V štúdii TAX316 sa pretrvávanie amenorey v priebehu sledovaného obdobia pozorovalo u 121 pacientov spomedzi 202 pacientov s amenoreou pri ukončení chemoterapie.

V štúdii GEICAM 9805 amenorea pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 18 pacientov (3,4 %) v ramene TAC a u 5 pacientov (1,0 %) v ramene FAC.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

V štúdii TAX316 sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo u 19 pacientov zo 119 pacientov

s periférnym edémom v ramene TAC a u 4 pacientov z 23 pacientov s periférnym edémom v ramene

FAC.

V štúdii GEICAM 9805 sa pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientov v ramene TAC a u 1 z 2 pacientov v ramene FAC pri ukončení chemoterapie a neustúpilo v priebehu sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov). Asténia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 12 pacientov (2,3 %) v ramene TAC a u 4 pacientov (0,8 %) v ramene FAC.

Akútna leukémia / Myelodysplastický syndróm

Po 10 rokoch sledovania v štúdii TAX316 bola hlásená akútna leukémia u 4 zo 744 pacientov

v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC. Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 zo

744 pacientov v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC.

Po 10 rokoch sledovania v štúdii GEICAM 9805 sa vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2 %) pacientov v ramene TAC. Žiadne prípady neboli hlásené u pacientov v ramene FAC. V oboch sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol myelodysplastický syndróm.

Neutropenické komplikácie

Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie stupňa 4, febrilnej neutropénie a neutropenickej

infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G-CSF po tom, ako to bolo

povinné v ramene TAC – GEICAM štúdie.

Neutropenické komplikácie u pacientok liečených TAC s alebo bez primárnej profylaxie G-CSF

(GEICAM 9805)

	S primárnou profylaxiou G-CSF (n = 111) n (%)	Bez primárnej profylaxie G-CSF (n = 421) n (%)
Neutropénia (Stupeň 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilná neutropénia	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenická infekcia	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenická infekcia (Stupeň 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri adenokarcinóme žalúdka pre Docetaxel Ebewe 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky
Infekcie a nákazy	Neutropenická infekcia; Infekcie (G3/4: 11,7%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (G3/4: 20,9%); Neutropénia (G3/4: 83,2%); Trombocytopénia (G3/4: 8,8%); Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 1,7 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 11,7%)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 8,7%)	Závraty (G3/4: 2,3%); Periférna motorická neuropatia (G3/4: 1,3%)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (G3/4: 0%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 1,0%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka (G3/4: 19,7%); Nauzea (G3/4: 16%); Stomatitída (G3/4: 23,7%); Vracanie (G3/4: 14,3%)	Zápcha (G3/4: 1,0%); Gastrointestinálna bolesť (G3/4: 1,0%); Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (G3/4: 0,7%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: 4,0%);	Svrbiaca vyrážka (G3/4:0,7%); Zmeny na nechtoch (G3/4:0,7%); Exfoliácia kože (G3/4:0%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (G3/4:19,0%); Horúčka (G3/4: 2,3%); Retencia tekutín (závažná/životohrozujúca: 1%)

Opis vybraných nežiaducich účinkov pri adenokarcinóme žalúdka pre Docetaxel Ebewe 75 mg/m²v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2% pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5% pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použilo na sekundárnu profylaxiu u 19,3% pacientov (10,7% cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1% pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4% pacientov, keď pacienti dostávali profylakticky G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6% a neutropenická infekcia u 12,9% pacientov (pozri časť 4.2).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov pri karcinóme hlavy a krku pre Docetaxel Ebewe 75 mg/m² v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky	Menej časté vedľajšie účinky
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 6,3%); Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Rakovinová bolesť (G3/4: 0,6%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 76,3%); Anémia (G3/4: 9,2%); Trombocytopénia (G3/4: 5,2%)	Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nie závažná)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 0,6%)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia; Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 0,6%)	Závraty
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia; Konjunktivitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Myokardiálna ischémia (G3/4: 1,7%)	Arytmia (G3/4: 0,6%)
Poruchy ciev		Poruchy žíl (G3/4: 0,6%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 0,6%); Stomatitída (G3/4: 4,0%); Hnačka (G3/4: 2,9%); Vracanie (G3/4: 0,6%)	Obstipácia; Ezofagitída/dysfágia/odyn ofágia (G3/4: 0,6%); Abdominálna bolesť; Dyspepsia; Gastrointestinálne krvácanie (G3/4: 0,6%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: <10,9%);	Svrbiaca vyrážka; Suchá koža; Exfoliácia kože (G3/4: 0,6%)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (G3/4: 0,6%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (G3/4: 3,4%); Horúčka (G3/4: 0,6%); Retencia tekutín; Opuch
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšená hmotnosť

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté vedľajšie účinky	Časté vedľajšie účinky	Menej časté vedľajšie účinky
Infekcie a nákazy	Infekcie (G3/4: 3,6%);	Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Rakovinová bolesť (G3/4: 1,2%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (G3/4: 83,5%); Anémia (G3/4: 12,4%); Trombocytopénia (G3/4: 4,0%) Febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (G3/4: 12%)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia; (G3/4: 0,4%) Periférna senzorická neuropatia (G3/4: 1,2%)	Závraty (G3/4: 2,0%); Periférna motorická neuropatia (G3/4: 0,4%)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia;	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu	Zhoršený sluch (G3/4: 1,2%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (G3/4: 2,0%)	Myokardiálna ischémia
Poruchy ciev			Poruchy žíl
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (G3/4: 13,9%); Stomatitída (G3/4: 20,7%); Vracanie (G3/4: 8,4%); Hnačka (G3/4: 6,8%); Ezofagitída/dysfágia/ody nofágia (G3/4: 12,0%); Obstipácia (G3/4: 0,4%)	Dyspepsia (G3/4: 0,8%); Gastrointestinálna bolesť (G3/4: 1,2%); Gastrointestinálne krvácanie (G3/4: 0,4%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (G3/4: 4,0%); Svrbiaca vyrážka;	Suchá koža; Deskvamácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (G3/4: 0,4%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (G3/4: 4,0%); Horúčka (G3/4: 3,6%); Retencia tekutín; (G3/4: 1,2%); Opuch (G3/4: 1,2%);
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Pokles hmotnosti		Nárast hmotnosti

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Benígne a malígne a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov)

Pri použití docetaxelu v kombinácii s inými chemoterapeutikami a/alebo rádioterapiou sa zaznamenali prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zaznamenala sa supresia kostnej drene a iné hematologické nežiaduce účinky. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhávaním viacerých orgánov.

Poruchy imunitného systému

Zaznamenalo sa niekoľko prípadov anafylaktického šoku, niekedy fatálnych.

Poruchy nervového systému

V súvislosti s podaním docetaxelu sa pozorovali zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Tieto reakcie sa niekedy objavili počas podania infúzie.

Poruchy oka

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá, skotóm), ktoré sa väčšinou zaznamenali počas podávania infúzie a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Po prerušení podávania infúzie sú reverzibilné. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie s konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzovodu, ktorá má za následok nadmerné slzenie.U pacientov liečených docetaxelom boli hlásené prípady cystoidného makulárneho edému (CME).

Poruchy ucha a labyrintu

Zaznamenané boli zriedkavé prípady ototoxicity, poškodenia sluchu a/alebo straty sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zaznamenané boli zriedkavé prípady infarktu myokardu.

Poruchy ciev

Zriedkavo boli zaznamenané venózne tromboembolické príhody.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnej dychovej tiesne a prípady intersticiálnej pneumónie/pneumonitídy, intersticiálnej choroby pľúc, fibrózy pľúc a respiračného zlyhania, niekedy fatálne. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Zaznamenali sa zriedkavé prípady dehydratácie ako dôsledku gastrointestinálnych príhod, gastrointestinálnej perforácie, ischemickej kolitídy, kolitídy a neutropenickej enterokolitídy. Zaznamenali sa zriedkavé prípady nepriechodnosti čriev a intestinálnej obštrukcie.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, najmä u pacientov, ktorí už predtým mali poruchu funkcie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný lupus erythematosusa bulózne exantémy ako napríklad multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza. V niektorých prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť iné sprievodné faktory. V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii, ktorým zvyčajne predchádzal periférny lymfedém. Boli hlásené prípady pretrvávajúcej alopécie.

Poruchy obličiek a močových ciest

Bola hlásená renálna insuficiencia a zlyhanie obličiek. Približne u 20 % týchto prípadov sa nevyskytovali rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek ako súbežná liečba nefrotoxickými liekmi a gastrointestinálne poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavo bol po rádioterapii zaznamenaný „recall“ fenomén.

Retencia tekutín nebola spojená s akútnymi prípadmi oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo bola zaznamenaná dehydratácia a pľúcny edém.

Poruchy metabolizmu a výživy

Boli hlásené prípady hyponatriémie, väčšinou spojené s dehydratáciou, vracaním a pneumóniou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného

v Prílohe V.

Zaznamenalo sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním docetaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade predávkovania sa má pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo sa mu majú monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacientovi sa po zistení predávkovania má čo najrýchlejšie podať G-CSF za účelom liečby. Ďalšia liečba, ak je potrebná, má byť symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Taxány, ATC kód: L01CD 02

Mechanizmus účinku

Docetaxel je antineoplastická látka, ktorá podporuje polymerizáciu tubulínu za vzniku stabilných mikrotubulov a bráni ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Ukázalo sa, že docetaxel in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

Farmakodynamické účinky

V klonovacích testoch sa in vitro zistil cytotoxický účinok docetaxelu voči rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (ale nie všetky) bunkové línie, produkujúce nadmerné množstvo p-glykoproteínu, kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivo je docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm prsníka

Docetaxel Ebewe v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami a KPS  80%, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1-3, 4+) bolo 1491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (TAC rameno), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (FAC rameno). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podávala ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientky v TAC ramene dostávali ako antibiotickú profylaxiu ciprofloxacín v dávke 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5.dňa každého cyklu, alebo ekvivalentnú terapiu. V

oboch ramenách dostávali pacientky s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými

receptormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia bola aplikovaná podľa smerníc príslušných inštitúcií a bola podaná 69% pacientok, ktoré dostávali TAC a 72% pacientok, ktoré dostávali FAC.

Vykonali sa dve predbežné a jedna koncová analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po 3 rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientov do štúdie. Druhá predbežná analýza sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov DFS, čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Koncová analýza sa vykonala po 10-rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS).

Koncová analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V ramene TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov v priebehu 10 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (39% oproti 45%) t.j. absolútne zníženie rizika o 6% (p = 0,0043). Celkové prežívanie v priebehu 10 rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v ramene TAC v porovnaní s ramenom FAC (76% oproti 69%) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 7% (p = 0,002). Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal.

Celkovo poukazujú výsledky štúdie na pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC.

Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov:

		Prežívanie bez ochorenia			Celkové prežívanie
Rozdelenie pacientok	Počet pacientok	Hazard ratio*	95% IS	p =	Hazard ratio*	95% IS	p =
Počet pozitívnych uzlín
Celkovo	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

*hazard ratio menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia a

celkovým prežívaním v porovnaní s FAC

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé užívať chemoterapiu(GEICAM 9085)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie

docetaxel v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi

uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu buď docetaxel v dávke 75 mg/m²podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m²a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (539 pacientok v ramene TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m², po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m²a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m²(521 pacientok v ramene FAC), ako adjuvantnú liečbu operabilného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1998 St. Gallen (veľkosť tumoru >2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny stupeň (stupeň 2 až 3) a/alebo vek <35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne. Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v TAC ramene po randomizovaní 230 pacientok. Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa 4 sa znížil u pacientok, ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8). V oboch ramenách dostávali pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg raz denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3% pacientkám, ktoré dostávali TAC a 51,2% pacientkám, ktoré dostávali FAC.

Uskutočnila sa jedna primárna analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primárna analýza sa vykonala po vyše 5 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 77 mesiacov). Aktualizovaná analýza sa vykonala po 10 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradené zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (Disease-free survival - DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (Overall survival - OS).

Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov sa v ramene TAC preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32 % u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (hazard ratio = 0,68; 95 % IS (0,49-0,93), p = 0,01). Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 16,5 % zníženie rizika relapsu v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,84, 95 % IS (0,49-0,93), p = 0,1646). Údaje DFS neboli štatisticky významné, ale stále pozitívne smerujúce v prospech TAC.

Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov bolo celkové prežívanie (OS) vyššie v ramene TAC so znížením rizika smrti o 24 % v porovnaní s ramenom FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % IS (0,46-1,26); p = 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami.

Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 9 % zníženie rizika úmrtia v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,91, 95 % IS (0,63-1,32)).

Miera prežitia bola 93,7 % v ramene TAC a 91,4 % v ramene FAC v časovom bode sledovania 8 rokov a v časovom bode sledovania 10 rokov v ramene TAC 91,3 % a v ramene FAC 89 %.

Pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC zostal nezmenený.

Primárna analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov (pri mediáne času sledovania 77 mesiacov) (pozri nasledovnú tabuľku):

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)

Rozdelenie pacientok	Počet pacientok v ramene TAC	Prežívanie bez ochorenia
		Hazard ratio*	95% IS
Celkovo	539	0,68	0,49-0,93
Veková kategória 1
<50 rokov	260	0,67	0,43-1,05
≥50 rokov	279	0,67	0,43-1,05
Veková kategória 2
<35 rokov	42	0,31	0,11-0,89
≥35 rokov	497	0,73	0,52-1,01
Stav hormonálnych receptorov
Negatívny	195	0,7	0,45-1,1
Pozitívny	344	0,62	0,4-0,97
Veľkosť tumoru
≥2 cm	285	0,69	0,43-1,1
>2 cm	254	0,68	0,45-1,04
Histologický stupeň
Stupeň 1 (zahŕňa nedosiahnutie stupňa)	64	0,79	0,24-2,6
Stupeň 2	216	0,77	0,46-1,3
Stupeň 3	259	0,59	0,39-0,9
Menopauzálny stav
Pre-Menopauzálny	285	0,64	0,40-1
Post-Menopauzálny	254	0,72	0,47-1,12

*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia v porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne:

	TAC	FAC	Hazard ratio (TAC/FAC)
Podskupiny pacientok	(n=539)	(n=521)	(95% IS)	p-hodnota
Spĺňajúce relatívne indikácie chemoterapiea
Nie	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434 – 1,459)	0,4593
Áno	48/325 (14,8%)	69/294 (23,5%)	0,606 (0,42 – 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid

FAC = 5-fluóruracil, doxorubicín a cyklofosfamid

IS = interval spoľahlivosti, ER = estrogénový receptor

PR = progesterónový receptor

a ER/PR-negatívny alebo Stupeň 3 alebo veľkosť tumora >5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou.

Docetaxel Ebewe v monoterapii

V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326 pacientok bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami alebo 392 pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m²každé tri týždne.

U pacientok po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom (75 mg/m²každé tri týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (52 % oproti 37 %, p = 0,01) a skrátil sa čas do odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňom, p = 0,007), bez vplyvu zostal čas celkového prežívania (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicínu 14 mesiacov, p = 0,38) alebo čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicínu 23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (v troch prípadoch nastalo fatálne kongestívne zlyhanie srdca).

U pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C a vinblastínu (12 mg/m²každých 6 týždňov a 6 mg/m²každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 % oproti 12 %, p < 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňom, p = 0,0004) a predĺžilo sa celkové prežívanie (11 mesiacov oproti 9 mesiacom, p = 0,01).

Počas týchto dvoch štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu zhodný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientok, ktorých predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientok, ktorým sa podával buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m²vo forme 1-hodinovej infúzie alebo paklitaxel v dávke 175 mg/m²vo forme 3-hodinovej infúzie. Oba režimy sa podávali každé tri týždne.

Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového pomeru odpovedí na liečbu (32 % oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predlžoval medián času do progresie (24,6 týždňov oproti 15,6 týždňov, p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov, p = 0,03).

Viac nežiaducich účinkov 3. ‑ 4. stupňa sa pozorovalo pri docetaxele v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

DOCETAXEL v kombinácii s doxorubicínom

V štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientov s metastatickou formou choroby bez

predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m2) v kombinácii s docetaxelom (75 mg/m2) (AT režim) s doxorubicínom (60 mg/m2) v kombinácii s cyklofosfamidom (600 mg/m2) (AC režim). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v deň 1 každé 3 týždne.

• Čas do progresie bol signifikantne vyšší v AT režime oproti AC režimu, p = 0,0138.

Priemerný čas do progresie bol 37,3 týždňov (95% IS: 33,4 – 42,1) v režime AT a 31,9 týždňov

(95% IS: 27,4 – 36,0) v režime AC.

• Celkový podiel pacientov s odpoveďou na liečbu bol signifikantne vyšší v AT režime

v porovnaní s AC režimom, p = 0,009. V AT režime bol celkový podiel pacientov s odpoveďou na

liečbu 59,3% (95% IS: 52,8 – 65,9), kým v AC režime, kde bol celkový podiel pacientov s odpoveďou

na liečbu 46,5 % (95% IS: 39,8 – 53,2).

V týchto klinických štúdiách sa ukázalo, že v režime AT sa častejšie vyskytla ťažká neutropénia (90%

oproti 68,6%), febrilná neutropénia (33,3% oproti 10%), infekcia (8% oproti 2,4%), hnačka (7,5%

oproti 1,4%), asténia (8,5% oproti 2,4%) a bolesť (2,8% oproti 0%) v porovnaní s AC režimom. Na

druhej strane, v režime AC sa častejšie vyskytla ťažká anémia (15,8% oproti 8,5%) v porovnaní s AT

režimom a navyše sa častejšie vyskytla ťažká kardiotoxicita: kongestívne srdcové zlyhanie (3,8%

oproti 2,8%), absolútne LVEF pokleslo o ≥ 20% (13,1% oproti 6,1%), absolútne LVEF pokleslo

o ≥ 30% (6,2% oproti 1,1%). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v režime AT (kongestívne

zlyhanie srdca) a u 4 pacientok v režime AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca).

Kvalita života podľa dotazníka EORTC bola porovnateľná a počas liečby a po nej stabilná v oboch

režimoch.

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2 a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorej sa podával docetaxel (100 mg/m²) s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok predtým podstúpilo adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či predtým podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pivotnej štúdii bola imunohistochémia (imunohistochemistry, IHC). Malý počet pacientok bol testovaný použitím fluorescenčnej hybridizácie in situ(fluorescence in-situ hybridization, FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Parameter	Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Pomer odpovedí (95 % IS)	61 % (50-71)	34 % (25-45)
Medián trvania odpovede (mesiace) (95 % IS)	11,4 (9,2-15,0)	5,1 (4,4-6,2)
Medián TTP (mesiace) (95 % IS)	10,6 (7,6-12,9)	5,7 (5,0-6,5)
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)	30,52 (26,8-ne)	22,12 (17,6-28,9)

TTP, time to progression = čas do progresie; „ne“ znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte nedosiahol.

¹Analýza celého súboru (intent-to-treat)

²Odhadovaný medián prežívania

Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej terapie obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m²v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé tri týždne) a kapecitabínom (1 250 mg/m²dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m²v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé tri týždne). Prežívanie bolo lepšie v skupine s kombináciou docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Medián prežívania bol 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový pomer objektívnych odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Medián času do progresie bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dňom (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s rádioterapiou alebo bez nej

V štúdii fázy III bol u pacientov po predchádzajúcej liečbe čas do progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňom) a celkové prežívanie signifikantne dlhšie pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m²v porovnaní s „Best Supportive Care (BSC)“. Pomer 1-ročného prežívania bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %). U pacientov liečených docetaxelom v dávke 75 mg/m²sa v porovnaní s BSC použilo menej morfínových analgetík (p < 0,01), nemorfínových analgetík (p < 0,01), iných liečebných postupov v súvislosti s ochorením (p = 0,06) a rádioterapia (p < 0,01).

Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a medián trvania odpovede bol 26,1 týždňov.

Docetaxel v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1 218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v neoperovateľnom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70 % alebo viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m²v jednohodinovej infúzii, s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m²počas 30 ‑ 60 minút každé tri týždne, na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m²v jednohodinovej infúzii v kombinácii s karboplatinou (AUC 6 mg/ml.min) počas 30 ‑ 60 minút každé 3 týždne alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke 25 mg/m²počas 6 ‑ 10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň, s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke 100 mg/m²v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne.

Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, mediáne času do progresie, pomere odpovedí pre dve skupiny štúdie:

	TCis n = 408	VCis n = 404	Štatistická analýza
Celkové prežívanie (Primárny koncový ukazovateľ):
Medián prežívania (mesiace)	11,3	10,1	Hazard ratio: 1,122 [97.2 % IS: 0,937; 1,342]*
1-ročné prežívanie (%)	46	41	Rozdiel v liečbe: 5,4 % [95 % IS: -1,1; 12,0]
2-ročné prežívanie (%)	21	14	Rozdiel v liečbe: 6,2 % [95 % IS: 0,2; 12,3]
Medián času do progresie (týždne):	22,0	23,0	Hazard ratio: 1,032 [95 % IS: 0,876; 1,216]
Celkový pomer odpovedí (%):	31,6	24,5	Rozdiel v liečbe: 7,1 % [95 % IS: 0,7; 13,5]

*: Korigované pre viacnásobné porovnávania a upravené na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc (lung cancer symptom scale) a zmeny výkonnostného stavu podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s referenčnou liečbou kombináciou Vcis.

Karcinóm prostaty

V randomizovanej multicentrickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty refraktérnym na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1 006 pacientov s KPS ≥ 60 bolo randomizovaných do nasledujúcich liečebných skupín:

• docetaxel 75 mg/m² každé 3 týždne v 10 cykloch.

• docetaxel 30 mg/m² podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov, po čom nasledovalo 5 cyklov v 6-týždňovom intervale

• mitoxantrón 12 mg/m² každé 3 týždne v 10 cykloch.

Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii kontinuálne podávaným s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne.

U pacientov, ktorým sa podával docetaxel každé tri týždne sa preukázalo významne dlhšie celkové prežívanie s porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v skupine s docetaxelom podávanom týždenne nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom v kontrolnej skupine. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre skupiny s docetaxelom oproti kontrolnej skupine sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Koncový ukazovateľ	Docetaxel každé 3 týždne	Docetaxel každý týždeň	Mitoxantrón každé 3 týždne
Počet pacientov Medián prežívania (mesiace) 95 % IS Hazard ratio 95 % IS p-hodnota† *	335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4-18,6) -- -- --
Počet pacientov PSA** pomer odpovedí (%) 95 % IS p-hodnota*	291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9-53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4-37,3) --
Počet pacientov Pomer odpovedí bolesti (%) 95 % IS p-hodnota*	153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5-28,9) --
Počet pacientov Pomer odpovedí nádoru (%) 95 % IS p-hodnota*	141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0-12,1) --

† Stratifikovaný log-rank test

*Prah štatistickej významnosti = 0,0175

**PSA, Prostatie-Specific Antigen: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxele podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil ako pri docetaxele podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávanej každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinóm žalúdka

Uskutočnilo sa multicentrické, otvorené, randomizované klinické skúšanie na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastatickým adenokarcinómom, vrátane

33 adenokarcinómu gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacietov s KPS > 70 buď docetaxel (T)

(75 mg/m2 v deň 1) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (F)

(750 mg/m2 denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (1000 mg/m2 denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v ramene TCF bola 3 týždne a v ramene CF 4 týždne. V ramene TCF bol priemerný počet 6 cyklov na pacienta (v rozsahu 1-16) v porovnaní s ramenom CF, kde bol priemerný počet 4 cykly na pacienta (v rozsahu 1-12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie ochorenia (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1% a bolo spojené so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech ramena TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech ramena TCF so znížením rizika mortality o 22,7%. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

Koncový ukazovateľ	TCF n = 221	CF n = 224
Medián TTP (mesiace) (95% IS) Hazard ratio (95% IS) *p-hodnota	5,6 (4,86-5,91)	3,7 (3,45-4,47)
	1,473 (1,189-1,825) 0,0004
Medián prežívania (mesiace) (95% IS) 2-ročný odhad (%) Hazard ratio (95% IS) *p-hodnota	9,2 (8,38-10,58) 18,4	8,6 (7,16-9,46) 8,8
	1,293 (1,041-1,606) 0,0201
Celkový podiel odpovedí (CR+PR) (%) p-hodnota	36,7	25,4
	0,0106
Podiel pacientov s kontinuálnou progresiou (%)	16,7	25,9

*nestratifikovaný

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy konzistentne svedčia v prospech ramena

TCF v porovnaní s ramenom CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná pri mediáne sledovania 41,6 mesiacov, ukázala, že benefit TCF oproti CF bol jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania, ďalší rozdiel, aj keď štatisticky nie významný, bol taktiež v prospech TCF.

Zlepšenie kvality života a klinický benefit bol konzistentne preukázaný vo väčšej miere v ramene

TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5% dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného

stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30 (p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia

výkonnostného stavu podľa Karnofského (p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom

hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii

fázy III (TAX 323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým

SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do

dvoch ramien liečby. Pacienti v docetaxelovom ramene dostávali docetaxel (T) v dávke 75 mg/m2, po

ktorom nasledovala cisplatina v dávke 75 mg/m2 a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne ako

kontinuálna infúzia počas 5 dní (TPF). Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch

v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru

meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7

týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa

inštitucionalizovaných smerníc (TPF/RT). Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P)

v dávke 100 mg/m2, po ktorom nasledoval 5-fluóruracil (F) v dávke 1000 mg/m2 denne počas 5 dní.

Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň

minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci

chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia

podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc (PF/RT).

Regionálna liečba radiáciou sa uskutočnila buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy-2,0 Gy jedenkrát

denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy), alebo akcelerovanými/hyperfrakcionovanými

režimami rádioterapie (dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní

týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované

schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred alebo po rádioterapii. Pacienti v

ramene TPF dostávali profylaxiu antibiotikami a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne

počas 10 dní počínajúc v deň 5 každého cyklu, alebo ekvivalent. Primárny koncový ukazovateľ v tejto

štúdii, prežívanie bez progresie (PFS, progression free survival), bol štatisticky významne vyšší

v ramene TPF (medián PFS: 11,4) v porovnaní s ramenom PF (medián PFS: 8,3 mesiacov),

p = 0,0042, pričom celkový medián sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania bol

taktiež štatisticky významne dlhší v prospech ramena TPF (medián OS: 18,6) v porovnaní s ramenom

PF (medián OS: 14,5 mesiacov) pričom redukcia rizika mortality bola 28%, p = 0,0128. Výsledky

účinnosti sú uvedené v tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN

(„Intent-to-Treat“ analýza)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel + Cis+5-FU n = 177	Cis + 5-FU n = 181
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS) Adjustovaný hazard ratio (95% IS) *p-hodnota	11,4 (10,1-14,0)	8,3 (7,4-9,1)
	0,70 (0,55-0,89) 0,0042
Medián prežívania (mesiace) (95% IS) Hazard ratio (95% IS) **p-hodnota	18,6 (15,7-24,0)	14,5 (11,6-18,7)
	0,72 (0,56-0,93) 0,0128
Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu (%) (95% IS) ***p-hodnota	67,8 (60,4-74,6)	53,6 (46,0-61,0)
	0,006
Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- rádioterapia] (%) (95% IS) ***p-hodnota	72,3 (65,1-78,8)	58,6 (51,0-65,8)
	0,006
Medián trvania odpovede na chemoterapiu  rádioterapiu (mesiace) (95% IS) Hazard ratio (95% IS) **p-hodnota	n = 128 15,7 (13,4-24,6)	n = 106 11,7 (10,2-17,4)
	0,72 (0,52-0,99) 0,0457

Miera rizika menej ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Coxov model (upravený vzhľadom na lokalizáciu primárneho nádoru, T a N klinické štádiá a

výkonnostný stav podľa WHO)

**Logrank test

***Chi-kvadrát test

Parametre kvality života

Pacienti liečení TPF zažili výrazne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného stavu v porovnaní s tými s PF (p=0,01, s použitím škály EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu

Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti

reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálnosti stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech

TPF v porovnaní s ramenom PF.

Medián času do prvého zhoršenia WHO výkonnostného stavu bol štatisticky významnejšie dlhší v ramene TPF v porovnaní s ramenom PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, klinickej štúdii fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým SCCHN, ktorých WHO výkonnostný stav bol 0 alebo 1, a boli randomizovaní do jedného alebo do dvoch ramien liečby. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky

neodstrániteľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov,

u ktorých je snaha zachovania orgánu. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových

ukazovateľoch prežívania, a úspech zachovania orgánu nebol formálne určený. Pacienti v docetaxelovom ramene dostávali intravenóznou infúziou 75 mg/m2 docetaxelu (T) v deň 1, po

ktorom nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m² podávaná ako 30-minútová až 3-hodinová

intravenózna infúzia a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke

1000 mg/m2/deň od dňa 1 do dňa 4. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetci pacienti,

ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (TPF/CRT) chemorádioterapiu (CRT).

Pacienti v komparatívnom ramene dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m2 ako 30-minútovú až 3-

hodinovú intravenóznu infúziu v deň 1 a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-

fluóruracilu (F) v dávke 1000 mg/m2/deň od dňa 1 do dňa 5. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3

cykloch. Všetci pacienti, ktorí nemali progresívne ochorenie, dostávali podľa protokolu (PF/CRT)

CRT.

Pacienti v obidvoch ramenách liečby dostávali počas 7 týždňov CRT, po čom nasledovala indukčná chemoterapia s minimálnym odstupom 3 týždne, no nie viac ako 8 týždňov od začatia posledného cyklu (22. až 56. deň posledného cyklu). Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC 1,5) ako jednohodinová intravenózna infúzia v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa uskutočnila pomocou megavoltového ožarovača použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70-72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetci pacienti v docetaxelovom ramene štúdie dostávali profylaxiu antibiotikami. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne vyšší (log-rank test, p = 0,0058) v režime s docetaxelom (median OS: 70,6) v porovnaní s PF (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30% (pomer rizík (HR, hazard ratio) = 0,70; 95% interval spoľahlivosti (CI, confidence interval) = 0,54-0,90) s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal 29% redukciu rizika progresie alebo smrti a 22 mesiacov zlepšenie v mediáne PFS (35,5 mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-Treat“

analýza)

Mierarizikamenejako1jevprospechdocetaxel+cisplatin+fluóruracil

*upravenýlog-ranktest

**upravenýlog-ranktest,neupravenýpreviacnásobnéporovnania

***Chikvadráttest,neupravenýpreviacnásobnéporovnania

NA-neaplikovateľné

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s TAXOTERE vo

všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme prsníka, nemalobunkovom karcinóme

pľúc, karcinóme prostaty, karcinóme žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej

diferencovaného karcinómu nosohltanu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov s tumormi po aplikácii dávky 20 až 115 mg/m². Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkompartmentovému farmakokinetickému modelu s polčasmi pre fázu alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama 11,1 hodín. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho kompartmentu.

Distribúcia

Po podaní dávky 100 mg/m²v jednohodinovej infúzii sa dosiahla stredná hodnota maximálnej plazmatickej koncentrácie 3,7 g/ml spolu so zodpovedajúcou AUC 4,6 h.g/ml. Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m²a distribučný objem v rovnovážnom stave 113 l. Interindividuálna variabilita celotelového klírensu bola približne 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Eliminácia

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom s označeným uhlíkom ¹⁴C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom aj stolicou po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity a veľmi malé množstvo sa vylúči vo forme nezmeneného liečiva.

Špeciálne skupiny pacientov

Vek a pohlavie

Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov. Odhadované modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom odhadnutým na základe štúdií fázy I. Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta.

Poškodenie pečene

U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami, svedčiacimi o miernom až stredne závažnom poškodení pečeňových funkcií (ALT, AST ≥ 1,5-násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou ≥ 2,5-násobok ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27 % (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s miernou alebo stredne závažnou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

Kombinovaná liečba

Doxorubicín

V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu a plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich farmakokinetiku.

Kapecitabín

Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (C_maxa AUC) a žiadny účinok docetaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5´-DFUR.

Cisplatina

Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluóruracil

Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12 pacietov so solídnymi tumormi nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

Prednizón a dexametazón

U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom.

Prednizón

Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste in vitroa teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste in vivona myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky postihujúce semeníky, ktoré sa pozorovali v štúdiách toxicity u hlodavcov naznačujú, že docetaxel môže narušiť mužskú fertilitu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Kyselina citrónová (bezvodá)

Makrogol 300

Polysorbát 80

Etanol (pozri časť 4.4)

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Balenie lieku určené na uvedenie na trh:

Neotvorené: 24 mesiacov

Po prvom otvorení: 28 dní. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Čas použiteľnosti po nariedení:

Docetaxel je presýtený roztok, a preto môže časom kryštalizovať/precipitovať. Pred použitím sa má infúzny roztok dôkladne vizuálne skontrolovať. Ak nie je infúzny roztok číry alebo ak sa v ňom vyskytujú zrazeniny, má sa zlikvidovať.

Po nariedení v 0,9 % roztoku chloridu sodného (0,74 mg/ml) alebo 5 % roztoku glukózy (0,30 mg/ml) sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri používaní počas 4 hodín pri 2 až 8 °C, ak sa roztok uchováva chránený pred svetlom a pri teplote neprevyšujúcej 25 °C, ak sa roztok uchováva nechránený pred svetlom.

Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Balenie lieku určené na uvedenie na trh:

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky uchovávania nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

Injekčná liekovka z číreho skla typu I s kaučukovou zátkou a hliníkovým preliačeným viečkom s ochranným plastickým obalom Onco-Safe alebo bez neho.

Veľkosti balenia:

20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml: 1, 5 alebo 10 injekčných liekoviek

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Docetaxel je presýtený roztok, a preto môže časom kryštalizovať/precipitovať. Pred použitím sa má infúzny roztok pripravený z Docetaxelu Ebewe infúzneho koncentrátu dôkladne vizuálne skontrolovať kvôli prítomnosti zrazenín. Ak nie je infúzny roztok číry alebo ak sa v ňom vyskytujú zrazeniny, má sa zlikvidovať.

Z mikrobiologického hladiska sa má roztok hneď použiť.

Kontrola pred použitím

Docetaxel Ebewe infúzny koncentrát sa má pred zriedením vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmeny farby. Ak infúzny koncentrát nie je číry alebo obsahuje zrazeniny, má sa zlikvidovať.

Príprava infúzneho roztoku

Pred použitím sa musí koncentrát zriediť.

Infúzne roztoky sa majú pripraviť s 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo s 5 % roztokom glukózy a podávať intravenóznou infúziou.

Ak sa injekčné liekovky uchovávajú v chladničke, pred použitím vyberte z chladničky požadované množstvo liekoviek Docetaxel Ebewe infúzneho koncentrátu a nechajte ich pri teplote do 25 °C, až pokým roztok nedosiahne izbovú teplotu.

Požadovaný objem je možné priamo odobrať z injekčnej liekovky.

Na získanie požadovanej dávky pre pacienta môže byť potrebných viac ako jedna injekčná liekovka. Na základe požadovanej dávky pre pacienta vyjadrenej v mg, odoberte za aseptických podmienok zodpovedajúci objem, ktorý obsahuje 10 mg/ml docetaxelu z príslušného počtu injekčných liekoviek pomocou použitia ciachovanej injekčnej striekačky s presne nasadenou injekčnou ihlou. Napríklad na dávku 140 mg docetaxelu bude potrebných 14 ml infúzneho koncentrátu docetaxelu.

Požadovaný objem infúzneho koncentrátu Docetaxelu Ebewe sa musí jednorazovo (jeden vpich) injekčne pridať do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše s buď 5 %-ným infúznym roztokom glukózy alebo 0,9 %-ným infúznym roztokom chloridu sodného.

Ak je potrebná dávka vyššia ako 200 mg docetaxelu, použite väčší objem infúzneho vehikula tak, aby koncentrácia docetaxelu nepresiahla 0,74 mg/ml.

Premiešajte obsah infúzneho vaku alebo infúznej fľaše manuálne opatrným prevrátením alebo krúživým pohybom, aby sa vyhlo speneniu roztoku. Počas prípravy roztoku a manipulácii s roztokom pred podaním pacientovi je potrebné sa vyhnúť pretrepávaniu alebo výraznému premiešavaniu.

.

Pripravený infúzny roztok docetaxelu je stabilný do 4 hodín a má sa podať v priebehu týchto 4 hodín, vrátane skladovania a jednohodinového infúzneho podávania pacientovi. Infúzia sa má podávať za aseptických podmienok pri izbovej teplote (do 25 °C) a pri normálnom stave osvetlenia.

Pred použitím sa má infúzny roztok pripravený z Docetaxelu Ebewe infúzneho koncentrátu dôkladne vizuálne skontrolovať kvôli prítomnosti zrazenín. Ak nie je infúzny roztok číry alebo ak sa v ňom vyskytujú zrazeniny, má sa zlikvidovať.

Z mikrobiologického hľadiska sa má roztok hneď použiť.

Kontakt koncentrátu Docetaxelu Ebewe s plastovými PVC nástrojmi alebo pomôckami používanými na prípravu infúznych roztokov sa neodporúča. Na minimalizáciu vystavenia pacienta účinku zmäkčovadlu DEHP (di-2-etylhexylftalátu), ktorý sa môže uvoľňovať z PVC infúznych vakov alebo súprav, sa má konečný nariedený roztok Docetaxelu Ebewe uchovávať vo fľašiach alebo v plastových vakoch (polypropylénových, polyolefínových) a má sa podávať pomocou infúznych setov z polypropylénových hadičiek.

Aby sa minimalizovalo riziko tvorby zrazenín v roztoku, odporúča sa použitie infúznych vakov. Neodporúča sa používať sklenené infúzne fľaše.

pH a osmolalita pripraveného roztoku

0,3 mg/ml v 5 % roztoku glukózy: pH ≈ 3,6; 517 mosm/kg

0,74 mg/ml v 0,9 % roztoku NaCl: pH ≈ 3,3 ‑ 3,6; 849 mosm/kg

Pokyny na bezpečné zaobchádzanie s antineoplastickými látkami:

S cytotoxickými látkami nemajú manipulovať gravidné pracovníčky. Liek má nariediť zaškolený personál. Riedenie sa má uskutočniť na miestne vyhradenom na tento účel. Pracovná plocha má byť prikrytá jednorazovým absorpčným papierom potiahnutým plastom.

Majú sa použiť ochranné rukavice, rúška a odev. Potrebná je opatrnosť, aby sa zamedzilo náhodnému kontaktu lieku s pokožkou a sliznicami; postihnuté miesto sa má dôkladne umyť mydlom a vodou. V prípade náhodnej kontaminácie očí je potrebné ich okamžite a dôkladne vypláchnuť vodou.

Na všetkých injekčných striekačkách a setoch používajte spojky Luer-lock. Na minimalizáciu tlaku a možnú tvorbu aerosólov sa odporúčajú injekčné ihly s veľkým priemerom. Tvorbu aerosólov možno tiež znížiť použitím odvzdušňovacej ihly.

Všetok nepoužitý materiál sa má zlikvidovať. Náležitá starostlivosť a pozornosť sa má venovať likvidácii pomôcok použitých na riedenie Docetaxelu Ebewe. Akýkoľvek nepoužitý liek alebo kontaminované materiály sa majú uložiť do odpadového vreca na vysoko rizikový nebezpečný odpad. Ostré predmety (injekčné ihly, injekčné striekačky, liekovky atď.) sa majú umiestniť do vhodnej pevnej nádoby. Personál zaoberajúci sa zberom a likvidáciou tohto odpadu si má byť vedomý prítomného rizika. Akýkoľvek nepoužitý liek alebo odpadový materiál sa má zlikvidovať v súlade so štandardnými procedúrami platnými pre cytotoxické látky. Akýkoľvek zvyšok roztoku lieku sa má spláchnuť priamo do výlevky s veľkým množstvom vody.

Tento liek je vhodný na viacnásobné použitie, pozri časť 6.3.

Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

Podanie

Docetaxel Ebewe je len na intravenózne použitie.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

Mondseestrasse 11

A-4866 Unterach

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0082/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18.2.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2015