Príloha č. 2 k notifikácii o zmene,ev. č. 2014/01627

Písomná informácia pre používateľa

Docetaxel Hospira 10 mg/ml

infúzny koncentrát

docetaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Docetaxel Hospira a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Docetaxel Hospira

3. Ako používať Docetaxel Hospira

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Docetaxel Hospira

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Docetaxel Hospiraa na čo sa používa

Docetaxel Hospira je protirakovinový liek a používa sa buď samotný alebo v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi na liečbu:

• Skorej rakoviny prsníka s postihnutými lymfatickými uzlinami alebo bez; Docetaxel Hospira sa používa v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom.

• Pokročilej rakoviny prsníka; Docetaxel Hospira sa používa buď samotný alebo v kombinácii s doxorubicínom, kapecitabínom alebo trastuzumabom.

• Špeciálnych foriem rakoviny pľúc (nemalobunková rakovina pľúc); Docetaxel Hospira sa používa buď samotný alebo v kombinácii s cisplatinou.

• Rakoviny prostaty; Docetaxel Hospira sa používa v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom.

• Rakoviny žalúdka; ak sa rakovina rozširuje, Docetaxel Hospira sa používa v kombinbácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom.

• Rakoviny hlavy a krku; Docetaxel Hospira sa používa v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Dcetaxel Hospira

Nepoužívajte Docetaxel Hospira

• ak ste alergický na docetaxel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak máte znížený počet bielych krviniek

• ak máte závažné ochorenie pečene.

Upozornenia a opatrenia

• ak je počet bielych krviniek vo vašej krvi príliš nízky. Váš lekár to skontroluje.

• ak sa u vás objaví alergická reakcia na tento liek

• ak sa objaví sčervenanie alebo opuch na vašich rukách alebo nohách

• ak u vás dochádza k závažnému zadržiavaniu tekutín vo vašom srdci, pľúcach alebo žalúdku. Váš lekár to skontroluje.

• ak máte poruchu funkcie pečene

• ak máte poruchu funkcie obličiek

• ak dostávate tento liek v kombinácii s trastuzumabom, vtedy bude potrebná kontrola, či vaše srdce pracuje správne

Pri rakovine prsníka, nemalobunkovej rakovine pľúc a rakovine prostaty vás požiadajú, aby ste pred liečbou docetaxelom a pravdepodobne aj počas nej užívali perorálne (podanie cez ústa) kortikosteroidy ako je dexametazón. Toto pomôže zmierniť niektoré z vedľajších účinkov spojených s týmto liekom.

Ak máte problémy so zrakom, povedzte to svojmu lekárovi, nemocničnému lekárnikovi alebo

zdravotnej sestre. V prípade, že máte problémy so zrakom, najmä rozmazané videnie, okamžite by vám mali vyšetriť oči a zrak.

Ak sa u vás objavia akútne alebo zhoršujúce sa ťažkosti s pľúcami (horúčka, dýchavičnosť alebo kašeľ), ihneď to povedzte svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre.

Váš lekár môže liečbu okamžite ukončiť.

Docetaxel obsahuje alkohol. Ak trpíte závislosťou od alkoholu alebo poškodením pečene, povedzte to svojmu lekárovi. Pozrite si tiež časť „Docetaxel obsahuje alkohol“ uvedenú nižšie.

Iné lieky a Docetaxel Hospira

Neodporúča sa užívať akékoľvek iné lieky bez toho, aby ste to povedali svojmu lekárovi, pretože môže dôjsť k interakciám (vzájomnému pôsobeniu) medzi Docetaxelom Hospira a inými liekmi.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi. Je to preto, že Docetaxel Hospira alebo iný liek nemusí účinkovať tak, ako sa očakáva, a je väčšia pravdepodobnosť výskytu vedľajšieho účinku.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.

Docetaxel Hospira sa nemá podávať, ak ste tehotná, pokiaľ nie je prísne indikovaný (jasne určený) vašim lekárom. Počas liečby týmto liekom a najmenej tri mesiace po jej ukončení nesmiete otehotnieť, preto musíte používať účinnú metódu antikoncepcie. Ak v priebehu liečby otehotniete, okamžite o tom musíte informovať vášho lekára.

Ak ste muž a liečite sa Docetaxelom Hospira, odporúča sa, aby ste nesplodili potomka počas liečby a do 6 mesiacov po liečbe a odporučí sa vám, aby ste si zistili informácie ohľadom konzervácie spermií, pretože existuje možnosť nevratnej neplodnosti spôsobenej liečbou docetaxelom.

Počas liečby Docetaxelom Hospira nemáte dojčiť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Neexistuje žiadny dôvod, pre ktorý by ste medzi jednotlivými cyklami liečby Docetaxelom Hospira nemohli viesť vozidlá s výnimkou, ak máte závrat alebo sa na to necítite.

Docetaxel Hospira obsahuje alkohol.

Tento liek obsahuje 23 % etanolu (alkoholu) t.j.až 0,364 g (2 ml) na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 10 ml piva alebo 4 ml vína na jednu injekčnú liekovku.

Je to škodlivé pre pacietov, ktorí sa liečia zo závislosti od alkoholu.

Je to dôležité zvážiť u tehotných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových pacientov, ako sú pacienti s poruchami pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liečiv.

Množstvo alkoholu v lieku môže oslabiť vašu schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

3. Ako používať Docetaxel Hospira

Docetaxel Hospira vám bude podávať školený zdravotnícky personál.

Len pre dospelých.

Docetaxel Hospira vám predpíše špecialista v liečbe rakoviny.

Dávka závisí od veľkosti plochy povrchu vášho tela (vypočítané v m²), vášho zdravotného stavu a typu rakoviny, ktorú máte. Dĺžku vašej liečby určí váš lekár.

Tento liek sa podáva vo forme injekcie do žily (intravenózna infúzia) počas 1 hodiny. Vaša liečba sa bude opakovať každé 3 týždne.

Váš lekár môže zmeniť dávku alebo frekvenciu (počet) dávok v závislosti od výsledkov vašich krvných testov, vášho celkového stavu a odpovede na Docetaxel Hospira.

Ak použijete viac Docetaxelu Hospira, ako máte

Keďže vám bude tento liek podaný v nemocnici, je nepravdepodobné, že by ste dostali príliš nízku alebo príliš vysokú dávku, avšak v prípade pochybností sa obráťte na svojho lekára.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Oznámte ihneď svojmu lekárovi, ak spozorujete niektoré z nasledujúcich vedľajších účinkov, ktoré môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb:

• sčervenanie

• vyrážka, ktorá môže svrbieť

• tlak na hrudníku alebo ťažkosti s dýchaním

• bolesť chrbta

• horúčka alebo zimnica

• nízky tlak, ktorý môže spôsobiť, že sa cítite malátny alebo slabý.

Závažnosť a častosť výskytu vedľajších účinkov sa môže meniťv závislosti od toho, či sa Docetaxel Hospira podáva samotný alebo v kombinácii s inými protirakovinovými liečivami. Vedľajšie účinky, ktoré môžete spozorovať počas liečby sú uvedené nižšie:

Veľmi časté vedľajšie účinky(môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb)

• infekcia

• pokles počtu červených a/alebo bielych krviniek alebo krvných doštičiek (toto skontroluje váš lekár)

• horúčka

• alergické reakcie, ako sú opísané vyššie

• strata chuti do jedla

• nespavosť

• pocit zníženej citlivosti alebo mravčenie

• bolesť hlavy

• znížená citlivosť na dotyk

• zvýšená tvorba sĺz

• opuch kože

• krvácanie z nosa

• výtok z nosa, zápal nosa a hrdla

• kašeľ

• bolesť na hrudníku

• zmeny vo vnímaní chuti

• dýchavičnosť/ťažkosti pri dýchaní

• bolestivé miesta (vredy) v ústach (vrátane jazyka a/alebo pier a/alebo líc)

• hnačka

• pocit choroby a/alebo choroba

• zápcha

• bolesť brucha

• tráviace ťažkosti

• vypadávanie vlasov

• sčervenanie a opuch dlaní na rukách a chodidlách na nohách, čo môže viesť k odlupovaniu kože (to sa môže objaviť na rukách, tvári alebo na tele)

• zmena vo farbe nechtov, nechty sa môžu oddelovať

• bolesť svalov

• bolesť chrbta alebo bolesť kostí

• zmena alebo vynechanie menštruácie

• opuch rúk, chodidiel alebo nôh

• pocit slabosti

• únava alebo príznaky podobné chrípke

• nárast hmotnosti

• úbytok hmotnosti

Časté vedľajšie účinky(môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

• kandidóza úst (ochorenie vyvolané kandidou)

• zápal kože

• suchosť v ústach

• závraty

• bolesť hlavy

• dehydratácia

• zápal spojovky

• poškodenie sluchu

• ťažkosti alebo bolesť pri prehĺtaní

• nepravidelný tep srdca

• vysoký alebo nízky krvný tlak (toto skontroluje váš lekár)

• zlyhávanie srdca

• pálenie záhy

• krvácanie

• vzostup hladín pečeňových enzýmov (toto skontroluje váš lekár)

Menej časté vedľajšie účinky(môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• mdloby

• zápal žíl

• zápal hrubého čreva, tenkého čreva alebo perforácia (pretrhnutie) hrubého čreva

Zriedkavé vedľajšie účinky(môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb)

• záchvaty alebo prechodná strata vedomia

• strata sluchu

• infarkt myokardu

• krvná zrazenina

• pneumónia (zápal pľúc)

• zápal a/alebo tekutina v pľúcach, ktorá môže spôsobovať kašeľ s penivým hlienom alebo bez neho

• črevná blokáda, ktorá spôsobuje bolesť brucha

• sčervenanie kože v mieste predchádzajúcej rádioterapie (liečba ožarovaním )

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky(môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

• akútna myeloidná leukémia (náhla rakovina krvi - leukémia). Pre kontrolu váš lekár urobí krvné testy.

• prechodná porucha zraku, napr. záblesky svetiel, blikajúce svetlá, znížené videnie

• zápal pečene

• sčervenanie kože a/alebo tvorba pľuzgierov

Neznáme (častosť výskytu sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

• rozmazané videnie v dôsledku opuchu sietnice oka (cystoidný makulárny edém)

• zníženie sodíka v krvi

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Akouchovávať Docetaxel Hospira

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na štítku. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Po nariedení v 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo 5% roztoku glukózy sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri používaní počas 4 hodín, ak sa roztok uchováva pri teplote do 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a platných aseptických podmienok.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Docetaxel Hospira obsahuje

- Liečivo je docetaxel (bezvodý). Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 10 mg docetaxelu.

- Ďalšie zložky sú kyselina citrónová (bezvodá), bezvodý etanol, makrogol 300 a polysorbát 80.

Ako vyzerá Docetaxel Hospira a obsah balenia

Docetaxel Hospira je číry, bezfarebný až slabožltý roztok. Liek je balený v sklenených obaloch, ktoré sa nazývajú injekčné liekovky.

Jeden ml roztoku obsahuje 10 mg docetaxelu. Jedna 2 ml injekčná liekovka obsahuje 20 mg docetaxelu, jedna 8 ml injekčná liekovka obsahuje 80 mg docetaxelu, jedna 16 ml injekčná liekovka obsahuje 160 mg docetaxelu. Injekčné liekovky môžu byť zabalené v ochrannom plastovom obale, aby sa znížilo riziko rozliatia, ak by sa injekčná liekovky rozbila – tento ochranný plastový obal sa volá ONCO-TAIN®.

Injekčné liekovky sú dostupné v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Hospira UK Ltd

Queensway, Royal Leamington Spa,

CV 31 3RW Warwickshire

Veľká Británia

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2015.

………………………………………………………………………………………………………..

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Keď sa stanoví vhodnosť použitia u konkrétneho pacienta, lekár, ktorý liek predpísal, sa má dôkladne oboznámiť s celým súhrnom charakteristických vlastností lieku.

ČAS POUŽITEĽNOSTI

Neotvorená injekčná liekovka: 3 roky

Po nariedení:

Po nariedení v 0,9 % injekčnom roztoku chloridu sodného alebo 5 % injekčnom roztoku glukózy sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri používaní počas 4 hodín, ak sa roztok uchováva pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a platných aseptických podmienok.

POKYNY NA POUŽITIE, ZAOBCHÁDZANIE A LIKVIDÁCIU

Pokyny na použitie

Na podanie formou intravenóznej infúzie. Pred podaním infúzie Docetaxelu Hospira sa má liek za aseptických podmienok rozriediť.

Pred použitím zrakom skontrolujte.Majú sa použiť len číre roztoky bez viditeľných častíc.

Neodporúča sa kontakt Docetaxelu Hospira s plastickým PVC zariadením alebo pomôckami používanými pri príprave infúznych roztokov. Za účelom minimalizovať expozíciu pacienta zmäkčovadlu DEHP (di-2-etylhexylftalát), ktoré sa môže uvoľňovať z PVC infúznych vakov alebo setov sa má Docetaxel Hospira uchovávať vo fľašiach (zo skla, polypropylénu) alebo v plastových vakoch (polypropylén, polyolefín) a podávať cez polyetylénom potiahnutý set na aplikáciu.

Vstreknite požadovaný objem do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše obsahujúcej buď:

• chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) alebo

• glukózu 50 mg/ml (5 %).

Ak sa požaduje dávka docetaxelu vyššia ako 200 mg, použite väčší objem infúzneho vehikula tak, aby sa neprekročila koncentrácia docetaxelu 0,74 mg/ml.

Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C − 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a platných aseptických podmienok.

Podobne ako pri iných potenciálne toxických látkach je potrebná opatrnosť pri zaobchádzaní s roztokmi docetaxelu a pri ich príprave.

Zvláštne opatrenia pri podávaní

• NEMIEŠAJTE s inými liekmi

Pokyny na zaobchádzanie

Je potrebné konzultovať miestne predpisy o bezpečnej príprave a zaobchádzaní.

Pripraviť cytostatiká a zaobchádzať s nimi majú iba pracovníci vyškolení na bezpečné zaobchádzanie s takýmito látkami. S cytotoxickými látkami nemajú zaobchádzať gravidné pracovníčky.

Všetci pracovníci, ktorí zaobchádzajú s cytostatickými látkami majú byť adekvátne chránení použitím vhodného ochranného vybavenia vrátane jednorazových rukavíc, vhodnej ochrany očí, masky na tvár a plášťa s dlhými rukávmi. Príprava a manipulácia s roztokmi sa má vykonať na mieste určenom na tento účel.

Pokyny pre kontamináciu

V prípade kontaktu s pokožkou ju okamžite dôkladne umyte mydlom a vodou, pričom dávajte pozor, aby ste pokožku nedrhli. Na ošetrenie prechodnej bolesti pokožky sa môže použiť jemný krém. V prípade kontaktu s očami ich prepláchnite veľkým množstvom vody alebo 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného. Absolvujte lekárske vyšetrenie.

V prípade rozliatia má školený personál, oblečený vo vhodnom, osobnom, ochrannom výstroji, odstrániť maximálne množstvo materiálu použitím cytostatického setu na rozliatie alebo označiť miesto savým materiálom. Plocha sa má premyť veľkým množstvom vody. Všetok kontaminovaný čistiaci materiál sa má zlikvidovať podľa popisu uvedeného nižšie.

Pokyny na likvidáciu

Všetok kontaminovaný zostatkový materiál (vrátane ostrých predmetov, obalov, savých materiálov, nepoužitých roztokov, atď.) sa má umiestniť do príslušných zapečatených a označených, nepriepustných vakov určených na likvidáciu odpadu alebo do pevných obalov na odpad a spáliť v súlade s miestnymi postupmi na likvidáciu nebezpečného odpadu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene,ev. č. 2014/01627-ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Docetaxel Hospira 10 mg/ml

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 10 mg docetaxelu.

Jedna 2 ml injekčná liekovka obsahuje 20 mg docetaxelu.

Jedna 8 ml injekčná liekovka obsahuje 80 mg docetaxelu.

Jedna 16 ml injekčná liekovka obsahuje 160 mg docetaxelu.

Každá jednorazová injekčná liekovka obsahuje 182 mg/ml bezvodého etanolu (23 % v/v).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry, bezfarebný až bledožltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka

• Docetaxel Hospira v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom je indikovaný na adjuvantnú liečbu pacientok s:

• operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami

• operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami

U pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má adjuvantná liečba obmedziť na pacietky spôsobilé na podanie chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu terapiu skorého štádia karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

Docetaxel Hospira v kombinácii s doxorubicínom je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

• Docetaxel Hospira v monoterapii je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej terapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

• Docetaxel Hospira v kombinácii s trastuzumabom je indikovaný na liečbu pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádory nadmerne exprimujú HER2, a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

• Docetaxel Hospira v kombinácii s kapecitabínom je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

• Docetaxel Hospira je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

• Docetaxel Hospira v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty

Docetaxel Hospira v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom prostaty, refraktérnym na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka

Docetaxel Hospira v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálnej junkcie, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

Docetaxel Hospira v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na liečbu pacientov lokálne pokročilého, skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku.

Docetaxel Hospira je len na intravenózne použitie.

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa (pozri časť 6.6).

Odporúčané dávkovanie:

Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, adenokarcinóm žalúdka a karcinóm hlavy a krku premedikácia pozostáva z perorálnych kortikosteroidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg 2 x denne), ktorý sa môže použiť, pokiaľ nie je kontraindikovaný (pozri časť 4.4) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu. Na zníženie rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF.

Odporúčaná premedikácia pre karcinóm prostaty pri súbežnom užívaní prednizónu alebo prednizolónu je dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva vo forme jednohodinovej infúzie každé tri týždne.

Karcinóm prsníka

V adjuvantnej liečbe operovateľného karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami a s negatívnymi uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu podaná 1 hodinu po podaní doxorubicínu v dávke 50 mg/m²a cyklofosfamidu v dávke 500 mg/m²každé 3 týždne počas 6 cyklov (tiež pozri “úpravy dávkovania počas liečby”).

Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m²docetaxelu v monoterapii. V liečbe prvej línie sa podáva 75 mg/m²docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m²).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m²docetaxelu každé 3 týždne, trastuzumab sa podáva týždenne. V pivotnej klinickej štúdii sa iniciálna infúzia docetaxelu podala v nasledujúci deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali ihneď po ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná. Dávkovanie a podávanie trastuzumabu si pozrite v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu každé tri týždne kombinovaná s 1 250 mg/m²kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu 30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou 1-týždňovou prestávkou. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela si pozrite v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na nemalobunkový karcinóm pľúc sa odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu, po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m²cisplatiny počas 30 – 60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa odporúča dávka 75 mg/m²v monoterapii.

Karcinóm prostaty

Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m². Kontinuálne sa perorálne podáva prednizón alebo prednizolón 5 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka

Odporúčaná dávka je 75 mg/m²docetaxelu vo forme jednohodinovej infúzie, po ktorej nasleduje dávka 75 mg/m²cisplatiny vo forme 1 až 3-hodinovej infúzie (obidva lieky len v 1. deň, potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m²denne, podávaný vo forme 24-hodinovej kontinuálnej infúzie počas 5 dní, začínajúca na konci podania infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé tri týždne. Pacienti sa musia podrobiť premedikácii antiemetikami a dostatočnej hydratácii pre podávanie cisplatiny. Na zníženie rizika hematologických toxicít sa má profylakticky použiť G-CSF (tiež pozri “úpravy dávkovania počas liečby”).

Karcinóm hlavy a krku

Pacientom sa musí podať premedikácia antiemetikami a dostatočná hydratácia (pred podaním cisplatiny a po ňom). Na zníženie rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF. V štúdiách TAX 323 a TAX 324 sa všetkým pacientom v skupine s docetaxelom profylakticky podávali antibiotiká.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Na indukčnú liečbu neoperovateľného, lokálne pokročilého, skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) sa odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu vo forme jednohodinovej infúzie, po ktorej nasleduje dávka 75 mg/m²cisplatiny vo forme 1- hodinovej infúzie v 1. deň, potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m²denne vo forme kontinuálnej infúzie počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne počas 4 cyklov. Po chemoterapii sa majú pacienti podrobiť rádioterapii.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neoperovateľný, nepravdepodobnosť chirurgickej liečby a zachovania postihnutého orgánu) skvamocelulárnym karcinómu hlavy a krku (SCCHN) sa odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu vo forme jednohodinovej intravenóznej infúzie v deň 1, po ktorej nasleduje dávka 100 mg/m²cisplatiny vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej infúzie, potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 1000 mg/m²/deň vo forme kontinuálnej infúzie odo dňa 1 až po deň 4. Tento režim sa podáva každé 3 týždne počas 3 cyklov. Po chemoterapii sa majú pacienti podrobiť chemorádioterapii.

Úpravy dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.

Úpravy dávkovania počas liečby

Všeobecne

Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov ≥ 1 500 buniek/mm^.3. Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm³dlhšie ako jeden týždeň alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo závažná periférna neuropatia, má sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m²na 75 mg/m², a/alebo zo 75 mg/m²na 60 mg/m². Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke 60 mg/m², má sa liečba prerušiť.

Adjuvantná liečba karcinómu prsníka

V pivotnej štúdii u pacientok, ktoré sa podrobili adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka a u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie alebo infekcie), sa odporúčalo v každom nasledujúcom cykle použiť G-CSF na profylaktické prekrytie (napr. v 4. – 11. deň). Pacientkam, u ktorých táto reakcia pretrvávala, sa má naďalej podávať G-CSF a dávka docetaxelu sa im má zredukovať na 60 mg/m².

Avšak v klinickej praxi sa neutropénia mohla vyskytnúť skôr, a preto sa použitie G-CSF má zvážiť vo vzťahu k riziku neutropénie u pacientky a k súčasným odporúčaniam.

Pacientkam, u ktorých sa vyskytla stomatitída 3. alebo 4. stupňa sa má dávka zredukovať na 60 mg/m².

V kombinácii s cisplatinou

Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m²docetaxelu v kombinácii s cisplatinou a u ktorých bola najnižšia hodnota počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm³alebo u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo pacientom so závažnými nehematologickými toxicitami, sa má v nasledujúcich cykloch znížiť dávka docetaxelu na 65 mg/m². Informácie o úprave dávkovania cisplatiny sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností od jej výrobcu.

V kombinácii s kapecitabínom

• Úpravy dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

• Pacientom, u ktorých sa prvýkrát vyskytol 2. stupeň toxicity, ktorý pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba kombináciou docetaxel/kapecitabín, oddiaľte liečbu, až kým sa nedosiahne 0. alebo 1. stupeň a vráťte sa k 100 % pôvodnej dávke.

• Pacientom s druhým výskytom 2. stupňa toxicity alebo s prvým výskytom 3. stupňa toxicity kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddiaľte liečbu, až kým sa nedosiahne 0. až 1. stupeň a potom pokračujte liečbou s docetaxelom 55 mg/m².

• Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách 4. stupňa prestaňte docetaxel podávať.

Úpravy dávok trastuzumabu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej infekcie aj napriek užívaniu G-CSF, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m². Ak sa následne vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 60 na 45 mg/m². V prípade trombocytopénie 4. stupňa sa má dávka docetaxelu znížiť zo 75 na 60 mg/m². Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, až pokiaľ sa neupraví hladina neutrofilov na > 1 500 buniek/mm³a hladina krvných doštičiek na > 100 000 buniek/mm³. Ak tieto toxicity pretrvávajú, ukončite liečbu. (Pozri časť 4.4).

Odporúčané úpravy dávok pre gastrointestinálne toxicity u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU):

Toxicita	Úprava dávky
Hnačka 3. stupňa	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Hnačka 4. stupňa	Prvá epizóda: znížte dávku docetaxelu a 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: prerušte liečbu.
Stomatitída/mukozitída 3. stupňa	Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU vo všetkých ďalších cykloch. Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.
Stomatitída/mukozitída 4. stupňa	Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU vo všetkých ďalších cykloch. Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.

Úpravy dávkovania cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností od výrobcu.

V pivotnej klinickej štúdii u pacientov, ktorým sa podával docetaxel ako indukčná liečba neoperovateľného, lokálne pokročilého SCCHN, a u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie alebo infekcie), sa odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle, ako profylaktické krytie podanie G-CSF (napr. v 6. – 15. deň).

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Na základe farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m², pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of the normal range, ULN) a alkalickej fosfatázy na viac ako 2,5-násobok ULN, sa odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo ALT a AST > 3,5-násobok ULN v spojení s hladiou alkalickej fosfatázy > 6-násobok ULN, nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s ALT a/alebo AST > 1,5-násobok ULN, v spojení s alkalickou fosfatázou > 2,5-násobok ULN a bilirubínom > 1-násobok ULN; pre týchto pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene dostupné žiadne informácie.

Pediatrická populácia: Skúsenosti s použitím u pediatrickej populácie sú obmedzené.

Starší pacienti: Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú pre týchto pacientov žiadne zvláštne pokyny pre použitie lieku.

V kombinácii s kapecitabínom u pacientov vo veku 60 rokov a starších sa odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

4.3 Kontraindikácie

Docetaxel je kontraindikovaný u pacientov, ktorí:

• sú precitlivení na docetaxel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• majú počiatočný počet neutrofilov < 1 500 buniek/mm³.

• majú závažné poškodenie funkcie pečene, pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.2 a 4.4).

Do úvahy sa musia vziať aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie sú kontraindikované, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred podaním infúzie docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia

Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. Medián času, kedy dôjde k najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov bol 7 dní po podaní docetaxelu, ale u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou môže byť tento interval kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa má často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu ≥ 1 500 buniek/mm³(pozri časť 4.2).

V prípade ťažkej neutropénie ( < 500 buniek/mm³počas 7 alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF) a docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC), sa febrilná neutropénia a neutropenická infekcia vyskytli v menšej miere, ak sa pacientom profylakticky podával G-CSF. Pacientom liečení TCF a TAC (karcinóm prsníka)sa má profylakticky podávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF a TAC sa majú dôkladne monitorovať (pozri časti 4.2a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie

Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich nevyskytnú hypersenzitívne reakcie, najmä počas prvej a druhej infúzie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút od začiatku podávania infúzie docetaxelu, preto majú byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Ak sa objavia hypersenzitívne reakcie, menej závažné symptómy, ako je začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak závažné reakcie, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém/erytém, vyžadujú okamžité prerušenie liečby docetaxelom a začatie príslušnej terapie. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nemá podávať.

Kožné reakcie

Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Poruchy dýchacej sústavy

Zaznamenal sa syndróm akútnej respiračnej tiesne, intersticiálna pneumónia/pneumonitída, intersticiálna choroba pľúc, pľúcna fibróza a respiračné zlyhanie, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi následkami. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali prípady radiačnej pneumonitídy.

V prípade, že sa objavia nové alebo zhoršené pľúcne symptómy, pacienti sa musia starostlivo sledovať, okamžite vyšetriť a príslušne liečiť. Až kým sa nestanoví diagnóza, odporúča sa prerušenie liečby docetaxelom. Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínos obnovenia liečby docetaxelom sa musí starostlivo zvážiť.

Retencia tekutín

Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku a ascitu sa majú pozorne monitorovať.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m², ktorí majú hladiny sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy vyšou ako 2,5-násobok ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov akými sú toxické úmrtie, vrátane sepsy a gastrointestinálneho krvácania, ktoré môže byť fatálne, febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténia.

Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (liver function tests, LFTs) odporúča dávka 75 mg/m²docetaxelu a hodnoty LFTs sa majú stanoviť pred začatím terapie a pred každým ďalším cyklom (pozri časť 4.2).

Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hladinami ALT a AST > 3,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 6-násobok ULN, nie je možné odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom, na liečbu pacientov s adenokarcinómom žalúdka, boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST > 1,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5-násobok ULN a hladinou bilirubínu > 1-násobok ULN. Pre týchto pacientov nie je možné odporučiť žiadne znížovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

O pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú k dispozícii žiadne informácie.

Docetaxel Hospira 10 mg/mlobsahuje PEG 300, ktorý môže zvýšiť riziko nefrotoxicity u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Nervový systém

Výskyt závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Pretože docetaxel obsahuje etanol (182 mg/ml), treba vziať do úvahy jeho účinok na centrálny nervový systém a iné účinky. Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liečiv.

Kardiotoxicita

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom sa pozorovalo zlyhávanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhávanie môže byť stredne závažné až závažné, prípadne končiace smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa má počas liečby ďalej monitorovať (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať pacientky s rizikom vzniku srdcovej dysfunkcie. Viac podrobností sa uvádza v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

Poruchy oka

U pacientov liečených docetaxelom bol hlásený cystoidný makulárny edém (CME). Pacienti

s poruchou zraku sa musia bezodkladne podrobiť kompletnému oftalmologickému vyšetreniu.

V prípade, že je diagnostikovaný CME, liečba docetaxelom by sa mala ukončiť a začať príslušná liečba (pozri časť 4.8).

Ostatné

U mužov aj u žien sa majú aplikovať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

Treba sa vyhnúť súčasnému podávaniu docetaxelu so silnými CYP3A4 inhibítormi (napr.

ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir,

telitromycín a vorikonazol) (pozri časť 4.5).

Ďalšie opatrenia pri použití v adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka

Komplikovaná neutropénia

Pacientkám, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (pretrvávajúca neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia) sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie

Symptómy ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka s neutropéniou alebo bez nej môžu byť skorými prejavmi závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia sa bezodkladne posúdiť a liečiť.

Kongestívne zlyhávanie srdca

Počas liečby a v odbobí ďalšieho sledovania sa majú u pacientok monitorovať symptómy kongestívneho zlyhávania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia

U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC), sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky so 4 a viac pozitívnymi uzlinami

Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymiuzlinami sa koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší pacienti

K dispozícii sú iba obmedzené informácie o použití docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku > 70 rokov.

Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne v štúdii karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68 pacientov bolo starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch o ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol o ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac rokov oproti pacientom mladším ako 65 rokov.

Z počtu 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II) liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo 74 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími. Výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia bol o ≥ 10 % vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov porovnaní s mladšími pacientami. Starší pacienti liečení TCF sa majú dôsledne monitorovať.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 23 % etanolu (alkohol).

Je to škodlivé pre pacientov, ktorí sa liečia zo závislosti od alkoholu.

Je to dôležité zvážiť u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových pacientov ako sú pacienti s poruchami pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liečiv.

Štúdie in vitroukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície enzýmu). Je to napr. cyklosporín, ketokonazol a erytromycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie, preto si súbežná liečba pacientov týmito liečivami vyžaduje zvýšenú opatrnosť.

V prípade kombinácie s inhibítormi CYP3A4 sa môže ako dôsledok zníženého metabolizmu zvýšiť výskyt nežiaducich reakcií docetaxelu. Ak nie je možné vyhnúť sa súčasnej liečbe silným CYP3A4

inhibítorom (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir,

sachinavir, telitromycín a vorikonazol), vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie a počas liečby

súčasne so silným CYP3A4 inhibítorom môže byť tiež vhodná úprava dávkovania docetaxelu (pozri

časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii so 7 pacientami súčasné podávanie docetaxelu so silným

inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom vedie k významnému zníženiu klírensu docetaxelu o 49 %.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu za

prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje CYP3A4 a prednizón, ako je známe, indukuje

CYP3A4. Nebol pozorovaný žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95 %). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liečivami in vivooficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny in vitroneovplyvnili interakcie s liečivami pevne viazanými na proteíny ako sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty, sulfametoxazol a nátriumvalproát. Ani podanie dexametazónu neovplyvnilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie poukázali na interakciu medzi docetaxelom a karboplatinou. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50 % v porovnaní s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití docetaxelu u gravidných žien. Štúdie in vivopreukázali embryotoxický a fetotoxický účinok docetaxelu u králikov a potkanov a u potkanov taktiež zníženie plodnosti (pozri časť 5.3). Docetaxel, rovnako ako ostatné cytotoxické liečivá, môže mať škodlivé účinky na plod, keď sa podáva počas gravidity. Preto sa počas gravidity docetaxel nemá podávať, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu docetaxelom.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia

Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporučiť aby neotehotneli. Ak by k otehotneniu došlo, okamžite o tom majú informovať ošetrujúceho lekára. Počas liečby a 3 mesiace po jej ukončení sa má používať účinná metóda antikoncepcie.

Docetaxel môže mať genotoxické účinky. Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča nesplodiť potomka počas liečby a 6 mesiacov po jej ukončení a pred liečbou sa odporúča konzervácia spermií, pretože existuje možnosť nevratnej straty plodnosti spôsobenej liečbou docetaxelom.

Dojčenie

Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich účinkov u dojčených detí, počas liečby docetaxelom sa má dojčenie prerušiť.

Fertilita

Nežiaduce účinky na semenníky, zistené v štúdiách toxicity u hlodavcov naznačujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže oslabiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu pre všetky indikácie

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podávaním docetaxelu sa pozorovali u:

• 1 312 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m² a u 121 pacientov, ktorým sapodával docetaxel v monoterapii v dávke 75 mg/m².

• 258 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s doxorubucínom.

• 406 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s cisplatinou.

• 92 pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom.

• 255 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.

• 332 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 1 276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 744 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II), ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• 174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicily Criteria (obvyklé kritéria toxicity) (3. stupeň = G3; 3. – 4 stupeň = G3/4; 4. stupeň = G4) a termínov COSTART a MedDRA terminológie. Frekvencie výskytu sa definujú ako veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé ( < 1/10 000); neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané podľa klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie docetaxelu v monoterapii sú: neutropénia (ktorá je reverzibilná a nekumulatívna; s mediánom času do poklesu na najnižie hodnoty 7 dní a s mediánom trvania závažnej neutropénie ( < 500 buniek/mm³) 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, zvracanie, stomatitída, hnačka a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, keď sa docetaxel podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými liečivami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetky stupne), ktoré sa zaznamenali vo ≥ 10 %. V porovnaní s monoterapiou docetaxelom bol v skupine s kombináciou s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov 4. stupňa (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa najčastejšie uvádzajú nežiaduce účinky súvisiace s liečbou (≥ 5 %), ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy III u pacientok s karcinómom prsníka, u ktorých zlyhala antracyklínová liečba (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

U docetaxelu sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie:

Poruchy nervového systému:

Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2a 4.4). Mierne až stredne závažné neurosenzorické znaky sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia. Neuromotorické príhody sa prejavujú hlavne slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne až stredne závažné. Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov, hlavne na nohách a rukách (vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné poškodenia nechtov sa niekedy prejavili ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Reakcie v mieste podania infúzie boli väčšinou mierne a pozostávali z hyperpigmentácie, zápalu, sčervenania alebo vysušenia kože, flebitídy alebo extravazácie a opuchu žily.

Retencia tekutín zahŕňa periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa zvyčajne objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom telesnej hmotnosti 3 kg alebo viac. Čo sa týka výskytu a závažnosti je retencia tekutín kumulatívna (pozri časť 4.4).

Poruchy imunitného systému:

Hypersenzitívne reakcie sa vo všeobecnosti objavili v priebehu niekoľkých minút od začiatku podávania infúzie docetaxelu a zvyčajne boli mierne až stredne závažné. Najčastejšie zaznamenanými symptómami boli začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dýchavičnosť a lieková horúčka alebo zimnica. Závažné reakcie sa prejavovali hypotenziou a/alebo bronchospazmom alebo generalizovanou vyrážkou/erytémom (pozri časť 4.4).

Docetaxel 100 mg/m²v monoterapii:

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie 10 % pacientov	Časté nežiaduce reakcie ≥ 1 až < 10 % pacientov	Menej časté nežiaduce reakcie ≥ 0,1 až < 1 % pacientov
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 ( < 5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 ( < 4 %) Vzostup AST G3/4 ( < 3 %) Vzostup ALT G3/4 ( < 2 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Zlyhávanie srdca (v 0,5 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,4 % G4) Anémia (v 8,9 % G3/4) Febrilná neutropénia	Trombocytopénia (v 0,2 % G4)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 4,1 % G3) Periférna motorická neuropatia (v 4 % G3/4) Dysgeúzia (závažná v 0,07 %)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe (závažná v 2,7 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 5,3 % G3/4) Hnačka (v 4 % G3/4) Nauzea (v 4 % G3/4) Vracanie (v 3 % G3/4)	Zápcha (závažná v 0,2 %) Abdominálna bolesť (závažná v 1 %) Gastrointestinálne krvácanie (závažné v 0,3 %)	Ezofagitída (závažná v 0,4 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Kožné reakcie (v 5,9 % G3/4) Poruchy nechtov (závažné v 2,6 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 1,4 %)	Artralgia
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5,7 % G3/4; vrátane sepsy a pneumónie, fatálne u 1,7 %)	Infekcia spojená s neutropéniou G4 (v 4,6 % G3/4)
Poruchy ciev		Hypotenzia Hypertenzia Hemorágia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Retencia tekutín (závažná v 6,5 %) Asténia (závažná v 11,2 %) Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie Nekardiálna bolesť na hrudníku (závažná v 0,4 %)
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 5,3 % G3/4)

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou 3. – 4. stupňa

Poruchy nervového systému:

Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3 % pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m²v monoterapii. Účinky spontánne vymizli počas 3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Medián kumulatívnej dávky do ukončenia liečby bol vyšší ako 1 000 mg/m²a medián času do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov (rozmedzie 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup stredne závažnej a závažnej retencie oneskorený (medián kumulatívnej dávky: 818,9 mg/m²) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (medián kumulatívnej dávky: 489,7 mg/m²); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

Docetaxel 75 mg/m²v monoterapii:

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie 10 % pacientov	Časté nežiaduce reakcie ≥ 1 až < 10 % pacientov
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 ( < 2 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (nezávažná)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 54,2 % G4) Anémia (v 10,8 % G3/4) Trombocytopénia (v 1,7 % G4)	Febrilná neutropénia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 0,8 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 2,5 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 3,3 % G3/4) Stomatitída (v 1,7 % G3/4) Vracanie (v 0,8 % G3/4) Hnačka (v 1,7 % G3/4)	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Kožné reakcie (v 0,8 % G3/4)	Poruchy nechtov (závažné v 0,8 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Infekcie a nákazy	Infekcie (v 5 % G3/4)
Poruchy ciev		Hypotenzia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 12,4 %) Retencia tekutín (závažná v 0,8 %) Bolesť
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)

Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s doxorubicínom:

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie 10 % pacientov	Časté nežiaduce reakcie ≥ 1 až < 10 % pacientov	Menej časté nežiaduce reakcie ≥ 0,1 až < 1 % pacientov
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 ( < 2,5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 ( < 2,5 %)	Vzostup AST G3/4 ( < 1 %) Vzostup ALT G3/4 ( < 1 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhávanie srdca Arytmia (nezávažná)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 91,7 % 4. stupňa) Anémia (v 9,4 % G3/4) Febrilná neutropénia Trombocytopénia (v 0,8 % G4)
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 0,4 % G3)	Periférna motorická neuropatia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 5 % G3/4) Stomatitída (v 7,8 % G3/4) Hnačka (v 6,2 % G3/4) Vracanie (v 5 % G3/4) Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (závažné v 0,4 %) Kožné reakcie (nezávažné)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 7,8 % G3/4)
Poruchy ciev			Hypotenzia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 8,1 %) Retencia tekutín (závažná v 1,2 %) Bolesť	Reakcie v mieste podania infúzie
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 1,2 % G3/4)

Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s cisplatinou:

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie 10 % pacientov	Časté nežiaduce reakcie ≥ 1 až < 10 % pacientov	Menej časté nežiaduce reakcie ≥ 0,1 až < 1 % pacientov
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (2,1 %) Vzostup ALT G3/4 (1,3 %)	Vzostup AST G3/4 (0,5 %) Vzostup alkalickej fosfatázy v krvi G3/4 (0,3 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,7 % G3/4)	Zlyhávanie srdca
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 51,5 % G4) Anémia (v 6,9 % G3/4) Trombocytopénia (v 0,5 % G4)	Febrilná neutropénia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 3,7 % G3) Periférna motorická neuropatia (v 2 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 9,6 % G3/4) Vracanie (v 7,6 % G3/4) Hnačka (v 6,4 % G3/4) Stomatitída (v 2 % G3/4)	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (závažné v 0,7 %) Kožné reakcie (v 0,2 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (závažná v 0,5 %)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 5,7 % G3/4)
Poruchy ciev		Hypotenzia (v 0,7 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (závažná v 9,9 %) Retencia tekutín (závažná v 0,7 %) Pyrexia (v 1,2 % G3/4)	Reakcie v mieste podania infúzie Bolesť
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 2,5 % G3/4)

Docetaxel 100 mg/m²v kombinácii s trastuzumabom:

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie 10 % pacientov	Časté nežiaduce reakcie ≥ 1 až < 10 % pacientov
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie telesnej hmotnosti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zlyhávanie srdca
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4) Febrilná neutropénia (vrátane neutropénie spojenej s horúčkou a použitím antibiotík) alebo neutropenická sepsa
Poruchy nervového systému	Parestézia Bolesť hlavy Dysgeúzia Hypestézia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia Konjunktivitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa Faryngolaryngeálna bolesť Nazofaryngitída Dyspnoe Kašeľ Rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea Hnačka Vracanie Zápcha Stomatitída Dyspepsia Abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Erytém Vyrážka Poruchy nechtov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia Artralgia Bolesť v končatinách Bolesť kostí Bolesť chrbta
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia
Poruchy ciev	Lymfedém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia Periférny edém Pyrexia Únava Zápal slizníc Bolesť Ochorenie podobné chrípke Bolesť na hrudníku Zimnica	Letargia
Psychické poruchy	Insomnia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Symptomatické kardiálne zlyhávanie sa zaznamenalo u 2,2 % pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0 % pacientov liečených samotným docetaxelom. V skupine s kombináciou docetaxel plus trastuzumab 64 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55 % takýchto pacientov v skupine s docetaxelom v monoterapii.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Veľmi časté: U pacientov, ktorým sa podávala kombinácia trastuzumab plus docetaxel sa zvýšila hematologická toxicita v porovnaní s docetaxelom v monoterapii (v 32 % neutropénia 3. – 4. stupňa oproti 22 %, podľa NCI-CTC kritérii).Ale je pravdepodobné že uvedený fakt sa podcenil, pretože docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m²spôsobuje neutropéniu u 97 % pacientov, u 76 % 4. stupňa na základe najnižších hodnôt krvného obrazu. U pacientov liečených kombináciou trastuzumab plus docetaxel sa tiež zvýšil výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy (23 % oproti 17 % pacientov liečených docetaxelom v monoterapii).

Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s kapecitabínom:

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie 10 % pacientov	Časté nežiaduce reakcie ≥ 1 až < 10 % pacientov
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Pokles telesnej hmotnosti Vzostup bilirubínu v krvi G3/4 (v 9 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 63 % G3/4) Anémia (v 10 % G3/4)	Trombocytopénia (v 3 % G3/4)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia ( < 1 % G3/4) Parestézia ( < 1 % G3/4)	Závraty Bolesť hlavy ( < 1 % G3/4) Periférna neuropatia
Poruchy oka	Zvýšená lakrimácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Faryngolaryngeálna bolesť (v 2 % G3/4)	Dyspnoe (v 1 % G3/4) Kašeľ ( < 1 % G3/4) Epistaxa ( < 1 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Stomatitída (v 18 % G3/4) Hnačka (v 14 % G3/4) Nauzea (v 6 % G3/4) Vracanie (v 4 % G3/4) Zápcha (v 1 % G3/4) Abdominálna bolesť (v 2 % G3/4) Dyspepsia	Bolesť v hornej časti brucha Sucho v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm ruka-noha (v 24 % G3/4) Alopécia (v 6 % G3/4) Poruchy nechtov (v 2 % G3/4)	Dermatitída Vyrážka s erytémom ( < 1 % G3/4) Zmena farby nechtov Onycholýza (v 1 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (v 2 % G3/4) Artralgia (v 1 % G3/4)	Bolesť v končatinách ( < 1 % G3/4) Bolesť chrbta (v 1 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 1 % G3/4) Znížená chuť do jedla	Dehydratácia (v 2 % G3/4)
Infekcie a nákazy		Kandidóza úst (v < 1 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (v 3 % G3/4) Pyrexia (v 1 % G3/4) Únava/slabosť (v 5 % G3/4) Periférny edém (v 1 % G3/4)	Letargia Bolesť

Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom:

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie 10 % pacientov	Časté nežiaduce reakcie ≥ 1 až < 10 % pacientov
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zníženie funkcie ľavej komory (v 0,3 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 32 % G3/4) Anémia (v 4,9 % G3/4)	Trombocytopénia; (v 0,6 % G3/4) Febrilná neutropénia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 1,2 % G3/4) Dysgeúzia (v 0 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 0 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Epistaxa (v 0 % G3/4) Dyspnoe (v 0,6 % G3/4) Kašeľ (v 0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 2,4 % G3/4) Hnačka (v 1,2 % G3/4) Stomatitída/Faryngitída (v 0,9 % G3/4) Vracanie (v 1,2 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Poruchy nechtov (nezávažné)	Exfoliatívna vyrážka (v 0,3 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia (v 0,3 % G3/4) Myalgia (v 0,3 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 0,6 % G3/4)
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 3,3 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava (v 3,9 % G3/4) Retencia tekutín (závažná v 0,6 %)
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (v 0,6 % G3/4)

Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom:

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie ≥ 10 % pacientov	Časté nežiaduce reakcie ≥ 1 až < 10 % pacientov	Menej časté nežiaduce reakcie ≥ 0,1 až < 1 % pacientov
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie alebo zníženie hmotnosti (v 0,3 % G3/4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 0,1 % G3/4); Kongestívne zlyhávanie srdca
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (v 4,3 % G3/4) Neutropénia (v 65,5 % G3/4) Trombocytopénia (v 2 % G3/4) Febrilná neutropénia
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia (v 0,7 % G3/4) Periférna senzorická neuropatia (v 0 % G3/4)	Periférna motorická neuropatia (v 0 % G3/4) Neurokortikálne (v 0,3 % G3/4) Neurocerebelárne (v 0,1 % G3/4)	Synkopa (v 0 % G3/4)
Poruchy oka		Porucha lakrimácie (v 0,1 % G3/4) Konjunktivitída (v 0,3 % G3/4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ (v 0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 5,1 % G3/4) Stomatitída (v 7,1 % G3/4) Vracanie (v 4,3 % G3/4) Hnačka (v 3,2 % G3/4) Zápcha (v 0,4 % G3/4)	Abdominálna bolesť (v 0,5 % G3/4)	Kolitída/enteritída/ perforácia hrubého čreva
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia Kožná toxicita (v 0,7 % G3/4) Poruchy nechtov (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia (v 0,8 % G3/4) Artralgia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 2,2 % G3/4)
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 3,2 % G3/4) Neutropenická infekcia Nevyskytla sa žiadne úmrtia z dôvody sepsy
Poruchy ciev	Vazodilatácia (v 0,9 % G3/4)	Hypotenzia (v 0 % G3/4)	Flebitída (v 0 % G3/4) Lymfedém (v 0 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia (v 11 % G3/4) Pyrexia (v 1,2 % G3/4) Periférny edém (v 0,4 % G3/4)
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 1,1 % G3/4)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Amenorea

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Taktiež sa zaznamenalo kongestívne zlyhávanie srdca (CHF) (2,3 % počas sledovania s mediánom 70 mesiacov). Na zlyhávanie srdca zomrel v každom ramene jeden pacient.

V štúdii GEICAM 9805 sa v priebehu sledovaného obdobia u 3 pacientov (0,6 %) v ramene TAC

a u 3 pacientov (0,6 %) v ramene FAC vyvinulo kongestívne srdcové zlyhávanie. Dilatačná

kardiomyopatia spôsobila úmrtie u jedného pacienta v ramene TAC

Poruchy nervového systému:

Počas sledovania s mediánom 55 mesiacov sa pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie pozorovalo u 9 pacientov spomedzi 73 pacientov s periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

V štúdii TAX316 bola u 687 zo 744 pacientov v ramene TAC a u 645 zo 736 pacientov v ramene FAC

hlásená alopécia pretrvávajúca až do sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie. Na konci

sledovaného obdobia (aktuálny medián času sledovania 96 mesiacov) sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientov (3,9 %) v ramene TAC a 16 pacientov (2,2 %) v ramene FAC.

V štúdii GEICAM 9805 alopécia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania

10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 49 pacientov (9,2 %) v ramene TAC

a u 35 pacientov (6,7 %) v ramene FAC. Alopécia súvisiaca so skúšaným liekom sa vyvinula alebo

zhoršila počas sledovaného obdobia u 42 pacientov (7,9 %) v ramene TAC a u 30 pacientov (5,8 %) v ramene FAC.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

V štúdii TAX316 sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo u 19 pacientov zo 119 pacientov

s periférnym edémom v ramene TAC a u 4 pacientov z 23 pacientov s periférnym edémom v ramene

FAC.

V štúdii GEICAM 9805 sa pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientov v ramene TAC a u 1z 2 pacientov v ramene FAC pri ukončení chemoterapie a neustúpilo v priebehu sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov). Asténia pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 12 pacientov (2,3 %)v ramene TAC a u 4 pacientov (0,8 %) v ramene FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Počas sledovania sledovania s mediánom 55 mesiacov sa pretrvávanie amenorey pozorovalo u 133 pacientok spomedzi 233 pacientok s amenoreou pri ukončení chemoterapie.

V štúdii GEICAM 9805 amenorea pretrvávala až do sledovaného obdobia (medián času sledovania

10 rokov a 5 mesiacov) a pretrvávanie sa pozorovalo u 18 pacientov (3,4 %) v ramene TAC

a u 5 pacientov (1,0 %) v ramene FAC.

Akútna leukémia / Myelodysplastický syndróm

Po 10 rokoch sledovania v štúdii TAX316 bola hlásená akútna leukémia u 4 zo 744 pacientov

v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC. Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 zo

744 pacientov v ramene TAC a u 1 zo 736 pacientov v ramene FAC.

Po 10 rokoch sledovania v štúdii GEICAM 9805 sa vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2 %)

pacientov v ramene TAC. Žiadne prípady neboli hlásené u pacientov v ramene FAC. V oboch

sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol myelodysplastický syndróm.

Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom pri liečbe adenokarcinómu žalúdka:

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie 10 % pacientov	Časté nežiaduce reakcie ≥ 1 až < 10 % pacientov
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 1,0 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia (v 20,9 % G3/4) Neutropénia (v 83,2 % G3/4) Trombocytopénia (v 8,8 % G3/4) Febrilná neutropénia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia (v 8,7 % G3/4)	Závraty (v 2,3 % G3/4) Periférna motorická neuropatia (v 1,3 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (v 0 % G3/4)
Poruchy ucha a labyrintu		Poškodenie sluchu (v 0 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka (v 19,7 % G3/4) Nauzea (v 16 % G3/4) Stomatitída (v 23,7 % G3/4) Vracanie (v 14,3 % G3/4)	Zápcha (v 1,0 % G3/4) Gastrointestinálna bolesť (v 1,0 % G3/4) Ezofagitída/dysfágia/odynofágia (v 0,7 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 4,0 % G3/4)	Svrbivá vyrážka (v 0,7 % G3/4) Poruchy nechtov (v 0,7 % G3/4) Exfoliácia kože (v 0 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 11,7 % G3/4)
Infekcie a nákazy	Neutropenická infekcia Infekcia (v 11,7 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 19,0 % G3/4) Pyrexia (v 2,3 % G3/4) Retencia tekutín (závažná/život ohrozujúca: 1 %)
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita (v 1,7 % G3/4)

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5 % pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použil na sekundárnu profylaxiu u 19,3 % pacientov (10,7 % cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4 % pacientov, keď sa pacientom profylakticky podával G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6 % a neutropenická infekcia u 12,9 % pacientov (pozri časť 4.2).

Docetaxel 75 mg/m²v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom pri karcinóme hlavy a krku:

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi nežiaduce reakcie 10 % pacientov	Časté nežiaduce reakcie ≥ 1 až < 10 % pacientov	Menej časté nežiaduce reakcie ≥ 0,1 až < 1 % of pacientov
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie hmotnosti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Ischémia myokardu (v 1,7 % G3/4)	Arytmia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 76,3 % G3/4) Anémia (v 9,2 % G3/4) Trombocytopénia (v 5,2 % G3/4)	Febrilná neutropénia
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia Periférna senzorická neuropatia (v 0,6 % G3/4)	Závrat
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		Poškodenie sluchu
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 0,6 % G3/4) Stomatitída (v 4,0 % G3/4) Hnačka (v 2,9 % G3/4) Vracanie (v 0,6 % G3/4)	Zápcha Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (v 0,6 % G3/4) Abdominálna bolesť Dyspepsia Gastrointestinálne krvácanie (v 0,6 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 10,9 % G3/4)	Svrbivá vyrážka Suchá koža Exfoliácia kože (v 0,6 % G3/4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (v 0,6 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 0,6 % G3/4)
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 6,3 % G3/4) Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)		Nádorová bolesť (v 0,6 % G3/4)
Poruchy ciev		Porucha ciev (v 0,6 % G3/4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 3,4 % G3/4) Pyrexia (v 0,6 % G3/4) Retencia tekutín Edém
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitivita (nezávažná)

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 324)

Triedy orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté nežiaduce reakcie 10 % pacientov	Časté nežiaduce reakcie ≥ 1 až < 10 % pacientov	Menej časté nežiaduce reakcie ≥ 0,1 až < 1 % of pacientov
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zníženie hmotnosti		Zvýšenie hmotnosti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Arytmia (v 2,0 % G3/4)	Ischémia myokardu
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (v 83,5 % G3/4) Anémia (v 12,4 % G3/4) Trombocytopénia (v 4,0 % G3/4) Febrilná neutropénia	Febrilná neutropénia
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia/Parosmia (v 0,4 % G3/4) Periférna senzorická neuropatia (v 1,2 % G3/4)	Závrat v 2,0 % G3/4) Periférna motorická neuropatia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia	Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu	Poškodenie sluchu (v 1,2 % G3/4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea (v 13,9 % G3/4) Stomatitída (v 20,7 % G3/4) Vracanie (v 8,4 % G3/4) Hnačka (v 6,8 % G3/4) Ezofagitída/dysfágia/ odynofágia (v 12,0 % G3/4) Zápcha (v 0,4 % G3/4)	Dyspepsia (v 0,8 % G3/4) Gastrointestinálna bolesť (v 1,2 % G3/4) Gastrointestinálne krvácanie (v 0,4 % G3/4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (v 4,0 % G3/4) Svrbivá vyrážka	Suchá koža Deskvamácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia (v 0,4 % G3/4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia (v 12,0 % G3/4)
Infekcie a nákazy	Infekcia (v 3,6 % G3/4)	Neutropenická infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)		Nádorová bolesť (v 1,2 % G3/4)
Poruchy ciev			Porucha ciev
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Letargia (v 4,0 % G3/4) Pyrexia (v 3,6 % G3/4) Retencia tekutín (v 1,2 % G3/4) Edém (v 1,2 % G3/4)
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivita

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Zaznamenané boli zriedkavé prípady infarktu myokardu.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Zaznamenala sa supresia kostnej drene a iné hematologické nežiaduce účinky.

Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (disseminated intravascular coagulation, DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhávaním viacerých orgánov.

Poruchy nervového systému:

V súvislosti s podaním docetaxelu sa pozorovali zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Tieto reakcie sa niekedy objavili počas podania infúzie.

Poruchy oka:

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá, skotóm), ktoré sa väčšinou zaznamenali počas podávania infúzie a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Po prerušení podávania infúzie sú reverzibilné. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie s konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzovodu, ktorá má za následok nadmerné slzenie. U pacientov liečených docetaxelom boli hlásené prípady cystoidného makulárneho edému (CME).

Poruchy ucha a labyrintu:

Zaznamenané boli zriedkavé prípady ototoxicity, poškodenia sluchu a/alebo straty sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnej dychovej tiesne, intersticiálna pneumónia/pneumonitída, intersticiálna choroba pľúc, pľúcny edém, respiračné zlyhanie (niekedy fatálne)a fibróza pľúc. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Zaznamenali sa zriedkavé prípady dehydratácie ako dôsledku gastrointestinálnych príhod, gastrointestinálnej perforácie, ischemickej kolitídy, kolitídy a neutropenickej enterokolitídy. Zaznamenali sa zriedkavé prípady nepriechodnosti čriev a intestinálnej obštrukcie.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný lupus erythematosusa bulózne

exantémy ako napríklad multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna

nekrolýza. V niektorých prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť iné sprievodné faktory. V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii, ktorým zvyčajne predchádzal periférny lymfedém.

Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy):

Pri použití docetaxelu v kombinácii s inými chemoterapeutikami a/alebo rádioterapiou sa zaznamenali veľmi zriedkavé prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu.

Poruchy ciev:

Zriedkavo boli zaznamenané venózne tromboembolické príhody.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Zriedkavo bol po rádioterapii zaznamenaný „recall“ fenomén.

Retencia tekutín nebola spojená s akútnymi prípadmi oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo bola zaznamenaná dehydratácia a pľúcny edém.

Poruchy imunitného systému:

Zaznamenalo sa niekoľko prípadov anafylaktického šoku, niekedy fatálnych.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, najmä u pacientov, ktorí už predtým mali poruchu funkcie pečene.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Boli hlásené prípady hyponatriémie, väčšinou spojené s dehydratáciou, vracaním a pneumóniou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Zaznamenalo sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním docetaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade predávkovania sa má pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo sa mu majú monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacientovi sa po zistení predávkovania má čo najrýchlejšie podať G-CSF za účelom liečby. Ďalšia liečba, ak je potrebná, má byť symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Taxany, ATC kód: L01CD 02

Predklinické údaje

Docetaxel je antineoplastická látka, ktorá podporuje polymerizáciu tubulínu za vzniku stabilných mikrotubulov a bráni ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Ukázalo sa, že docetaxel in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

V klonovacích testoch sa in vitro zistil cytotoxický účinok docetaxelu voči rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (ale nie všetky) bunkové línie, produkujúce nadmerné množstvo p-glykoproteínu, kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivo je docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinické údaje

Karcinóm prsníka

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientky s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami a KPS ≥ 80 %, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1 – 3, 4+) bolo 1 491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m² podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m²a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m²(skupina TAC) alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m², po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m²a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m²(skupina FAC). Oba režimy sa podávali raz za 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával vo forme 1-hodinovej infúzie, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podával ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientkam v skupine TAC sa profylakticky podávali antibiotiká – ciprofloxacín v dávke 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5. dňa každého cyklu alebo iná ekvivalentná terapia. V oboch skupinách sa pacientkam s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi podával po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne počas obdobia až do 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia sa predpísala podľa smerníc príslušných inštitúcií a podala sa 69 % pacientok v skupine TAC a 72 % pacientok v skupine FAC.

Počas sledovania s mediánom 55 mesiacov sa urobila predbežná analýza. V skupine TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní so skupinou FAC. Výskyt relapsov v priebehu 5 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (25 % oproti 32 %), t.j. absolútne zníženie rizika o 7 % (p = 0,001). Celkové prežívanie v priebehu 5 rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v skupine TAC v porovnaní so skupinou FAC (87 % oproti 81 %) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 6 % (p = 0,008). Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené do podskupín podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov:

		Prežívanie bez ochorenia			Celkové prežívanie
Podskupina pacientok	Počet pacientok	Hazard ratio*	95 % IS	p =	Hazard ratio*	95 % IS	p =
Počet pozitívnych uzlín
Celkovo	745	0,72	0,59-0,88	0,001	0,70	0,53-0,91	0,008
1 – 3	467	0,61	0,46-0,82	0,0009	0,45	0,29-0,70	0,0002
4+	278	0,83	0,63-1,08	0,17	0,94	0,66-1,33	0,72

*hazard ratio menšie ako 1 naznačuje, že kombinácia TAC je v porovnaní s FAC spojená s dlhším prežívaním bez ochorenia a s celkovým prežívaním

V štádiu predbežnej analýzy sa nedokázal priaznivý účinok kombinácie TAC u pacientok s počtom pozitívnych uzlín 4 a viac (37 % populácie). Zdá sa, že účinky sú menej výrazné ako u pacientok s 1 − 3 pozitívnymi uzlinami. V tomto štádiu analýzy sa úplne nedefinoval pomer prínosu a rizika u pacientok s počtom pozitívnych uzlín 4 a viac.

Pacientky s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé užívať chemoterapiu (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie

docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi

uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1 060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu buď

docetaxelom v dávke 75 mg/m²podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m²a

cyklofosfamide v dávke 500 mg/m²(539 pacientok v skupine TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v

dávke 50 mg/m², po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m²a cyklofosfamid v dávke

500 mg/m²(521 pacientok v skupine FAC), ako adjuvantnú liečbu operovateľného karcinómu prsníka

s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1 998 St. Gallen (veľkosť tumoru

> 2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny stupeň (2. až 3. stupeň)

a/alebo vek < 35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával

vo forme 1-hodinovej infúzie, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v 1. deň každé tri týždne.

Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v skupine TAC po randomizovaní 230 pacientok.

Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie 4. stupňa sa znížil u pacientok,

ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8). V oboch skupinách dostávali

pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg

raz denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami

zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3 % pacientkám, ktoré dostávali TAC a 51,2 % pacientkám,

ktoré dostávali FAC.

Uskutočnila sa jedna primárna analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primárna analýza sa vykonala

po vyše 5 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 77 mesiacov). Aktualizovaná analýza sa vykonala po 10 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradené zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (Disease-free survival DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (Overall survival-OS).

Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov v skupine TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní so skupinou FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32 % u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré sa liečili kombináciou FAC (hazard ratio= 0,68; 95 % IS (0,49 – 0,93), p = 0,01).

Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 16,5 % zníženie rizika relapsu v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,84, 95 % IS (0,65 -1,08), p = 0,1646). Údaje DFS neboli štatisticky významné, ale stále pozitívne smerujúce v prospech TAC.

Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov bolo celkové prežívanie (OS) taktiež vyššie v skupine TAC so znížením rizika smrti o 24 % v porovnaní so skupinou FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % IS (0,46 – 1,26); p = 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami.

Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 9 % zníženie rizika

úmrtia v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,91, 95 % IS (0,63 -1,32)).

Miera prežitia bola 93,7 % v ramene TAC a 91,4 % v ramene FAC v časovom bode sledovania

8 rokov a v časovom bode sledovania 10 rokov v ramene TAC 91,3 % a v ramene FAC 89 %.

Pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC zostal nezmenený.

Primárna analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných

hlavných prognostických faktorov (pri mediáne času sledovania 77 mesiacov) (pozri nasledovnú

tabuľku):

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)

Rozdelenie pacientok	Počet pacientok v skupine TAC	Prežívanie bez ochorenia
		Hazard ratio*	95 % IS
Celkovo	539	0,68	0,49 – 0,93
Veková kategória 1 < 50 rokov ≥ 50 rokov	260 279	0,67 0,67	0,43 – 1,05 0,43 – 1,05
Veková kategória 2 < 35 rokov ≥ 35 rokov	42 497	0,31 0,73	0,11 – 0,89 0,52 – 1,01
Stav hormonálnych receptorov Negatívny Pozitívny	195 344	0,70 0,62	0,45 – 1,10 0,40 – 0,97
Veľkosť turmoru ≤ 2 cm > 2 cm	285 254	0,69 0,68	0,43 – 1,10 0,45 – 1,04
Histologický stupeň 1. stupeň (zahŕňa nedosiahnutie stupňa) 2. stupeň 3. stupeň	64 216 259	0,79 0,77 0,59	0,24 – 2,6 0,46 – 1,3 0,39 – 0,9
Menopauzálny stav Pre-Menopauzálny Post-Menopauzálny	285 254	0,64 0,72	0,40 – 1,00 0,47 – 1,12

*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia v

porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne

	TAC	FAC	Hazard ratio (TAC/FAC)
Podskupiny pacientok	(n = 539)	(n = 521)	(95 % IS)	p-hodnota
Spĺňajúce relatívne indikácie chemoterapie a
Nie	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434 – 1,459)	0,4593
Áno	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42 – 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid

FAC = 5-fluóruracil, doxorubicín a cyklofosfamid

IS = interval spoľahlivosti, ER = estrogénový receptor

PR = progesterónový receptor

^aER/PR-negatívny alebo 3. stupeň alebo veľkosť tumora > 5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou.

Docetaxel v monoterapii

V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326 pacientok bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami alebo 392 pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m²každé tri týždne.

U pacientok po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom (75 mg/m²každé tri týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (52 % oproti 37 %, p = 0,01) a skrátil sa čas do odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňom, p = 0,007), bez vplyvu zostal čas celkového prežívania (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicínu 14 mesiacov, p = 0,38) alebo čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicínu 23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (v troch prípadoch nastalo fatálne kongestívne zlyhanie srdca).

U pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C a vinblastínu (12 mg/m²každých 6 týždňov a 6 mg/m²každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 % oproti 12 %, p < 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňom, p = 0,0004) a predĺžilo sa celkové prežívanie (11 mesiacov oproti 9 mesiacom, p = 0,01).

Počas týchto dvoch štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu zhodný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientok, ktorých predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientok, ktorým sa podával buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m²vo forme 1-hodinovej infúzie alebo paklitaxel v dávke 175 mg/m²vo forme 3-hodinovej infúzie. Oba režimy sa podávali každé tri týždne.

Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového pomeru odpovedí na liečbu (32 % oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predlžoval medián času do progresie (24,6 týždňov oproti 15,6 týždňov, p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov, p = 0,03). Viac nežiaducich účinkov 3. – 4. stupňa sa pozorovalo pri docetaxele v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom

V jednej velkej randomizovanej štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientok s metastatickou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m²) v kombinácii s docetaxelom (75 mg/m²) (skupina AT) s doxorubicínom (60 mg/m²) v kombinácii s cyklofosfamidom (600 mg/m²) (skupina AC). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v 1. deň každé 3 týždne.

• Čas do progresie (time to progression, TTP) bol signifikantne vyšší v skupine AT oproti skupine AC, p = 0,0138. Medián času do progresie bol 37,3 týždňov (95 % IS: 33,4 − 42,1) v skupine AT a 31,9 týždňov (95 % IS: 27,4 − 36,0) v skupine AC.

• Celkový pomer odpovedí (overall response rate, ORR) bol signifikantne vyšší v skupine AT v porovnaní so skupinou AC, p = 0,009. V skupine AT bol ORR 59,3 % (95 % IS: 52,8 − 65,9), kým v skupine AC bol 46,5 % (95 % IS: 39,8 − 53,2).

V tejto klinickej štúdii sa ukázalo, že v skupine AT sa v porovnaní so skupinou AC častejšie vyskytla závažná neutropénia (90 % oproti 68,6 %), febrilná neutropénia (33,3 % oproti 10 %), infekcia (8 % oproti 2,4 %), hnačka (7,5 % oproti 1,4 %), asténia (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesť (2,8 % oproti 0 %). Na druhej strane, v skupine AC sa v porovnaní so skupinou AT častejšie vyskytla závažná anémia (15,8 % oproti 8,5 %) a navyše sa častejšie vyskytla závažná kardiotoxicita: kongestívne zlyhávanie srdca (3,8 % oproti 2,8 %), pokles absolútnej LVEF (left ventricular ejection fraction, ejekčná frakcia ľavej srdcovej komory) o ≥ 20 % (13,1 % oproti 6,1 %), pokles absolútnej LVEF o ≥ 30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v skupine AT (kongestívne zlyhanie srdca) a u 4 pacientok v skupine AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca). Kvalita života v oboch režimoch bola podľa dotazníka EORTC porovnateľná a stabilná počas liečby aj po nej.

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2 a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorej sa podával docetaxel (100 mg/m²) s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok predtým podstúpilo adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či predtým podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pivotnej štúdii bola imunohistochémia (imunohistochemistry, IHC). Malý počet pacientok bol testovaný použitím fluorescenčnej hybridizácie in situ(fluorescence in-situ hybridization, FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Parameter	Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Pomer odpovedí (95 % IS)	61 % (50-71)	34 % (25-45)
Medián trvania odpovede (mesiace) (95 % IS)	11,4 (9,2-15,0)	5,1 (4,4-6,2)
Medián TTP (mesiace) (95 % IS)	10,6 (7,6-12,9)	5,7 (5,0-6,5)
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)	30,52 (26,8-ne)	22,12 (17,6-28,9)

TTP, time to progression = čas do progresie; „ne“ znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte nedosiahol.

¹Analýza celého súboru (intent-to-treat)

²Odhadovaný medián prežívania

Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej terapie obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m²v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé tri týždne) a kapecitabínom (1 250 mg/m²dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m²v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé tri týždne). Prežívanie bolo lepšie v skupine s kombináciou docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Medián prežívania bol 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový pomer objektívnych odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Medián času do progresie bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dňom (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s rádioterapiou alebo bez nej

V štúdii fázy III bol u pacientov po predchádzajúcej liečbe čas do progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňom) a celkové prežívanie signifikantne dlhšie pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m²v porovnaní s „Best Supportive Care (BSC)“. Pomer 1-ročného prežívania bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %).

U pacientov liečených docetaxelom v dávke 75 mg/m²sa v porovnaní s BSC použilo menej morfínových analgetík (p < 0,01), nemorfínových analgetík (p < 0,01), iných liečebných postupov v súvislosti s ochorením (p = 0,06) a rádioterapia (p < 0,01).

Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a medián trvania odpovede bol 26,1 týždňov.

Docetaxel v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1 218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v neoperovateľnom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70 % alebo viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m²v jednohodinovej infúzii, s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m²počas 30 − 60 minút každé tri týždne, na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m²v jednohodinovej infúzii v kombinácii s karboplatinou (AUC 6 mg/ml.min) počas 30 − 60 minút každé 3 týždne alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke 25 mg/m²počas 6 − 10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň, s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke 100 mg/m²v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne.

Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, mediáne času do progresie, pomere odpovedí pre dve skupiny štúdie.

	TCis n = 408	VCis n = 404	Štatistická analýza
Celkové prežívanie (Primárny koncový ukazovateľ):
Medián prežívania (mesiace)	11,3	10,1	Hazard ratio: 1,122 [97.2 % IS: 0,937; 1,342]*
1-ročné prežívanie (%)	46	41	Rozdiel v liečbe: 5,4 % [95 % IS: -1,1; 12,0]
2-ročné prežívanie (%)	21	14	Rozdiel v liečbe: 6,2 % [95 % IS: 0,2; 12,3]
Medián času do progresie (týždne):	22,0	23,0	Hazard ratio: 1,032 [95 % IS: 0,876; 1,216]
Celkový pomer odpovedí (%):	31,6	24,5	Rozdiel v liečbe: 7,1 % [95 % IS: 0,7; 13,5]

*: Korigované pre viacnásobné porovnávania a upravené na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc (lung cancer symptom scale) a zmeny výkonnostného stavu podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s referenčnou liečbou kombináciou Vcis.

Karcinóm prostaty

V randomizovanej multicentrickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty refraktérnym na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1 006 pacientov s KPS ≥ 60 bolo randomizovaných do nasledujúcich liečebných skupín:

• docetaxel 75 mg/m² každé 3 týždne v 10 cykloch.

• docetaxel 30 mg/m² podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov, po čom nasledovalo 5 cyklov v 6-týždňovom intervale

• mitoxantrón 12 mg/m² každé 3 týždne v 10 cykloch.

Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii kontinuálne podávaným s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne.

U pacientov, ktorým sa podával docetaxel každé tri týždne sa preukázalo významne dlhšie celkové prežívanie s porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v skupine s docetaxelom podávanom týždenne nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom v kontrolnej skupine. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre skupiny s docetaxelom oproti kontrolnej skupine sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Koncový ukazovateľ	Docetaxel každé 3 týždne	Docetaxel každý týždeň	Mitoxantrón každé 3 týždne
Počet pacientov Medián prežívania (mesiace) 95 % IS Hazard ratio 95 % IS p-hodnota† *	335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4-18,6) -- -- --
Počet pacientov PSA** pomer odpovedí (%) 95 % IS p-hodnota*	291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9-53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4-37,3) --
Počet pacientov Pomer odpovedí bolesti (%) 95 % IS p-hodnota*	153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5-28,9) --
Počet pacientov Pomer odpovedí nádoru (%) 95 % IS p-hodnota*	141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0-12,1) --

† Stratifikovaný log-rank test

*Prah štatistickej významnosti = 0,0175

**PSA, Prostatie-Specific Angigen: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxele podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil ako pri docetaxele podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávanej každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinóm žalúdka

Uskutočnila sa multicentrická, otvorená, randomizovaná klinická štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálnej junkcie, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacientov s KPS > 70 buď docetaxelom (T) (75 mg/m²v 1. deň) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m²v deň 1) a 5-fluóruracilom (F) (750 mg/m²denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m²v 1.deň) a 5-fluóruracilom (1 000 mg/m²denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v skupine TCF bola 3 týždne a v skupine CF 4 týždne. V skupine TCF bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 6 (v rozmedzí 1 − 16) v porovnaní so skupinou CF, kde bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 4 (v rozmedzí 1 − 12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1 % a bolo spojené so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech skupiny TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech skupiny TCF so znížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

Koncový ukazovateľ	TCF n = 221	CF n = 224
Medián TTP (mesiace)	5,6	3,7
(95 % IS)	(4,86-5,91)	(3,45-4,47)
Hazard ratio	1,473
(95 % IS)	(1,189-1,825)
*p-hodnota	0,0004
Medián prežívania (mesiace)	9,2	8,6
(95 % IS)	(8,38-10,58)	(7,16-9,46)
2-ročný odhad (%)	18,4	8,8
Hazard ratio	1,293
(95 % IS)	(1,041-1,606)
*p-hodnota	0,0201
Celkový pomer odpovedí (CR+PR) (%)	36,7	25,4
p-hodnota	0,0106
Progresia ochorenia – najlepšia celková odpoveď (%)	16,7	25,9

*Nestratifikovaný log-rank test

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy zhodne svedčia v prospech skupiny TCF v porovnaní so skupinou CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná počas sledovania s mediánom 41,6 mesiacov, neukázala štatisticky významný rozdiel – hoci tento bol vždy v prospech režimu TCF a tiež ukázala, že prínos TCF oproti CF je jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania.

Vo všeobecnosti, zlepšenie kvality života quality of life, QoL) a klinický prospech zhodne poukazovali na zlepšenie v prospech skupiny TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30 (p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského (p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX323)

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým SCCHN, ktorých výkonnostný stav podľa WHO bol 0 alebo 1, liečených buď docetaxelom v dávke 75 mg/m², po ktorom nasledovala cisplatina v dávke 75 mg/m²a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m²denne ako kontinuálna infúzia počas 5 dní (TPF) alebo cisplatinou v dávke 100 mg/m², po ktorej nasledoval 5-fluóruracil v dávke 1 000 mg/m²(PF) denne počas 5 dní. Tieto režimy sa podávali každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (≥ 25% redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v intervale minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc. Lokoregionálna liečba radiáciou sa podala buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy − 2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy) alebo vo forme akcelerovaných/hyperfrakcionovaných režimochi rádioterapie (dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred rádioterapiou alebo po nej. Pacientom v skupine TPF sa profylakticky podávali antibiotiká, a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní so začiatkom podávania v 5.deň každého cyklu, alebo iná ekvivalentná terapia. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), bol štatisticky významne dlhší (p = 0,0042) v skupine TPF (medián PFS: 11,4 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián PFS: 8,3 mesiacov) = , pričom medián celkového sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania (overall survival, OS) bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech skupiny TPF (medián OS: 18,6 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián OS: 14,5 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality bola 28 %, p = 0,0128. Výsledky účinností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým SCCHN analýza celého súboru - „Intent-to-Treat“)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel+ Cis+5-FU n = 177	Cis+5-FU n = 181
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95 % IS)	11,4 (10,1-14,0)	8,3 (7,4-9,1)
Upravený hazard ratio (95 % IS) *p-hodnota	0,70 (0,55-0,89) 0,0042
Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)	18,6 (15,7-24,0)	14,5 (11,6-18,7)
Hazard ratio (95 % IS) **p-hodnota	0,72 (0,56-0,93) 0,0128
Najlepšia celková odpoveď na chemoterapiu (%) (95 % IS)	67,8 (60,4-74,6)	53,6 (46,0-61,0)
***p-hodnota	0,006
Najlepšia celková odpoveď na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- rádioterapia] (%) (95 % IS)	72,3 (65,1-78,8)	58,6 (51,0-65,8)
***p-hodnota	0,006
Medián trvania odpovede na chemoterapiu ± rádioterapiu (mesiace) (95 % IS)	n = 128 15,7 (13,4-24,6)	n = 106 11,7 (10,2-17,4)
Hazard ratio (95 % IS) **p-hodnota	0,72 (0,52-0,99) 0,0457

Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Cox model (úprava vzhľadom na primárne miesto tumoru, klinické štádiá T a N a PSWHO)

**Log-rank test

***Chi-kvadrát test

Parametre kvality života

U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného skóre (global health score) v porovnaní s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu

Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (performance status scale for head and neck , PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálneho stavu stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech TPF v porovnaní so skupinou PF.

Medián času do prvého zhoršenia výkonnostného stavu podľa WHO bol štatisticky významnejšie dlhší v skupine TPF v porovnaní so skupinou PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX324)

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej klinickej štúdii fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým SCCHN s výkonnostným stavom podľa WHO bol 0 alebo 1randomizovaných do jedného alebo do dvoch skupín. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky neoperovateľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov, u ktorých je snaha zachovať orgán. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch prežívania a úspech zachovania orgánu nebol formálne hodnotený. Pacientom v skupine s docetaxelom sa podávala intravenózna infúzia 75 mg/m²docetaxelu (T) v 1. deň, po ktorej nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m²podávaná vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1 000 mg/m²/deň 1. do 4. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu (TPF/CRT) podávala chemorádioterapia (CRT). Pacientom v komparatívnej skupine sa podávala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m²vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie v 1. deň a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1 000 mg/m²/deň od 1. do 5. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch.Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu (PF/CRT) podávala CRT.

Po indukčnej chemoterapii s minimálnym intervalom 3 týždne podanej najneskôr 8 týždňov od začiatku posledného cyklu (od 22. do 56. dňa posledného cyklu) sa pacientom v oboch liečebných skupinách počas 7 týždňov podávala CRT.. Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC 1,5) vo forme jednohodinovej intravenóznej infúzie v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa podala pomocou vysokovoltážneho zariadenia použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70 − 72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetkým pacientomv skupine s docetaxelom sa profylakticky podávali antibiotiká. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne dlhší (log-rank test, p = 0,0058) v režime s docetaxelom (medián OS: 70,6 mesiacov) v porovnaní s PT (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30 % (HR = 0,70; 95 % IS = 0,54 – 0,90) s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal 29 % redukciu rizika progresie alebo smrti a 22-mesačné zlepšenie mediánu PFS (35,5 mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71; 95 % IS 0,56 – 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN (analýza celého súboru - „Intent-to-Treat“)

Koncový ukazovateľ	Docetaxel+ Cis+5-FU n = 255	Cis+5-FU n = 246
Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % IS)	70,6 (49,0-NA)	30,1 (20,9 – 51,5)
Hazard ratio: (95 % IS) *p-hodnota	0,70 (0,54-0,90) 0,0058
Medián PFS (mesiace) (95 % IS)	35,5 (19,3-NA)	13,1 (10,6-20,2)
Hazard ratio: (95 % IS) **p-hodnota	0,71 (0,56-0,90) 0,004
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na chemoterapiu (%) (95 % IS)	71,8 (65,8-77,2)	64,2 (57,9-70,2)
***p-hodnota	0,070
Najlepšia celková odpoveď (CR + PR) na liečbu v štúdii [chemoterapia +/- chemorádioterapia] (%) (95 % IS)	76,5 (70,8-81,5)	71,5 (65,5-77,1)
***p-hodnota	0,209

Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina + fluóruracil

*neupravený log-rank test

**neupravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania

***Chi-kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania

NA-neaplikovateľné

Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov s tumormi po aplikácii dávky 20 − 115 mg/m². Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkompartmentovému farmakokinetickému modelu s polčasmi pre fázu alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama 11,1 hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho kompartmentu. Po podaní dávky 100 mg/m²v jednohodinovej infúzii sa dosiahla stredná hodnota maximálnej plazmatickej koncentrácie 3,7 μg/ml spolu so zodpovedajúcou AUC 4,6 h. μg/ml. Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m²a distribučný objem v rovnovážnom stave 113 l. Interindividuálna variabilita celotelového klírensu bola približne 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom s označeným uhlíkom ¹⁴C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom aj stolicou, a to po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity a veľmi malé množstvo sa vylúčilo vo forme nezmeneného liečiva.

Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov. Odhadované modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom odhadnutým na základe štúdii fázy I. Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta. U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami, ktoré svedčili o miernom alebo stredne závažnom poškodení pečeňových funkcií (ALT, AST ≥ 1,5-násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou ≥ 2,5-krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27 % (pozri časť 4.2). Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s miernou až stredne závažnou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich farmakokinetiku.

Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (C_maxa AUC) a žiadny účinok docetaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5΄-DFUR.

Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12 pacientov so solídnymi tumormi nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom. Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

U králikov a potkanov sa ukázalo, že docetaxel je embryotoxický a fetotoxický a u potkanov znižuje plodnosť.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste in vitroa teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste in vivona myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Kyselina citrónová (bezvodá)

Bezvodý etanol

Makrogol 300

Polysorbát 80

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Neotvorená injekčná liekovka: 3 roky

Po nariedení:

Po nariedení v 0,9 % injekčnom roztoku chloridu sodného alebo 5 % injekčnom roztoku glukózy sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri používaní počas 4 hodín, ak sa roztok uchováva pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite.Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuuskutočnilo za kontrolovaných a platných aseptických podmienok.

Tento liek uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky uchovávania nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

2 ml, 8 ml alebo 16 ml injekčná liekovka (z číreho skla typu I s obalom ONCO-TAIN® alebo bez neho) s chlórbutylovou kaučukovou zátkou a hliníkovou pečaťou s plastickým vyklápacím viečkom.

Veľkosť balenia: 1 x 2 ml, 1 x 8 ml alebo 1 x 16 ml

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Podobne ako pri iných potenciálne toxických látkach je potrebná opatrnosť aj pri zaobchádzaní s Docetaxelom Hospira a príprave roztokov z tohto lieku.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má bzť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Pokyny pre bezpečné zaobchádzanie a likvidáciu antineoplastických látok

Príprava

Je potrebné konzultovať miestne predpisy o bezpečnej príprave a zaobchádzaní.

Pripravovať cytostatiká a zaobchádzať s nimi majú iba pracovníci vyškolení na bezpečné zaobchádzanie s takýmito látkami. S cytotoxickými látkami nemajú zaobchádzať gravidné pracovníčky.

Všetci pracovníci, ktorí zaobchádzajú s cytostatickými látkami majú byť adekvátne chránení použitím vhodného ochranného vybavenia vrátane jednorazových rukavíc, vhodnej ochrany očí, masky na tvár a plášťa s dlhými rukávmi. Príprava a manipulácia s roztokmi sa má vykonať na mieste určenom na tento účel.

Kontaminácia

V prípade kontaktu s pokožkou ju okamžite dôkladne umyte mydlom a vodou, pričom dávajte pozor, aby ste pokožku nedrhli. Na ošetrenie prechodnej bolesti pokožky sa môže použiť jemný krém. V prípade kontaktu s očami ich prepláchnite veľkým množstvom vody alebo 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného. Absolvujte lekárske vyšetrenie.

V prípade rozliatia má školený personál, oblečený vo vhodnom osobnom ochrannom výstroji, odstrániť maximálne množstvo materiálu použitím cytostatického setu na rozliatie alebo označiť miesto savým materiálom. Plocha sa má premyť veľkým množstvom vody. Všetok kontaminovaný čistiaci materiál sa má zlikvidovať podľa popisu uvedeného nižšie.

Likvidácia

Všetok kontaminovaný zbytkový materiál (vrátane ostrých predmetov, obalov, savých materiálov, nepoužitých roztokov, atď.) sa má umiestniť do príslušných zapečatených a označených, nepriepustných vakov určených na likvidáciu odpadu alebo do pevných obalov na odpad a spáliť v súlade s miestnymi postupmi na likvidáciu nebezpečného odpadu.

Pokyny na prípravu

Pozri časť 6.3; čas použiteľnosti.

Pred použitím zrakom skontrolujte. Majú sa použiť len číre roztoky bez viditeľných častíc. Pred použitím sa musí zriediť.

Neodporúča sa kontakt Docetaxelu Hospira s plastifikovaným PVC príslušenstvom alebo pomôckami, ktoré sa používajú na prípravu infúznych roztokov. Docetaxel Hospira sa má uchovávať vo fľašiach (sklo, polypropylén) alebo plastových vakoch (polypropylén, polyolefín) a podávať pomocou polyetylénových administratívnych setov, aby sa minimalizovalo vystavenie pacienta plastikátoru DEHP (di-2-ethylhexyl phthalate), ktorý sa môže vyluhovať z PVC infúznych vakov alebo setov.

Vstreknite požadovaný objem do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše obsahujúcej buď:

• chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) alebo

• glukózu 50 mg/ml (5 %)

Ak sa vyžaduje dávka docetaxelu vyššia ako 200 mg, použite väčší objem infúzneho vehikula tak, aby sa neprekročila koncentrácia docetaxelu 0,74 mg/ml.

Kompatibilita:Neodporúča sa miešať docetaxel s inými liečivami.

Podávanie:Pokyny na podávanie, pozri časť 4.2.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hospira UK Ltd

Queensway, Royal Leamington Spa,

CV 31 3RW Warwickshire

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0754/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. októbra 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2015