Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii, ev. č. 2108/11609, 2108/11610

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Donepezil Accord 5 mg filmom obalené tablety

Donepezil Accord 10 mg filmom obalené tablety

donepeziliumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Donepezil Accord a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Donepezil Accord

3. Ako užívať Donepezil Accord

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Donepezil Accord

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE DONEPEZILACCORD A NA ČO SA POUŽÍVA

Donepezil patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory acetylcholínesterázy.

Používa sa na liečbu príznakov demencie u ľudí s diagnostikovanou miernou až stredne závažnou Alzheimerovou chorobou. Príznaky zahŕňajú zhoršenie straty pamäte, stupňujúcu sa zmätenosť, a zmeny v spôsobe Vášho správania. V dôsledku týchto príznakov je pre osoby s Alzheimerovou chorobou čoraz ťažšie vykonávať bežné denné aktivity.

Donepezil je určený na použitie len pre dospelých pacientov.

2. SKÔR AKO UŽIJETE DONEPEZILACCORD

Neužívajte Donepezil Accord

• ak ste alergický (precitlivený) na donepeziliumchlorid, na deriváty piperidínu alebo na niektorú z ďalších zložiek Donepezilu Accord.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaníDonepezilu Accord

Informujte svojho lekára, ak máte iné poruchy alebo choroby, pretože môže byť potrebné, aby to Váš lekár vzal do úvahy. Informujte svojho lekára:

• ak ste niekedy mali žalúdočný alebo dvanástnikový vred,

• ak máte alebo ak ste niekedy mali svalové sťahy (kŕče) alebo záchvaty,

• ak máte alebo ak ste niekedy mali problémy so srdcom (nepravidelný alebo veľmi pomalý srdcový rytmus),

• ak máte alebo ak ste niekedy mali astmu alebo iné dlhodobé pľúcne ochorenie,

• ak máte alebo ak ste niekedy mali problémy s pečeňou alebo hepatitídu,

• ak máte alebo ak ste niekedy mali ťažkosti s močením alebo mierne ochorenie obličiek.

Donepezil Accord sa môže používať u pacientov s ochorením obličiek alebo s miernym až stredne závažným ochorením pečene. Ak máte ochorenie obličiek alebo pečene, oznámte to najskôr svojmu lekárovi. Pacienti

so závažným ochorením pečene nesmú užívať Donepezil Accord.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Oznámte svojmu lekárovi, ak užívate niektoré z nasledovných liekov:

• iné lieky na Alzheimerovu chorobu, napr. galantamín,

• lieky na utíšenie bolesti alebo na liečbu artritídy, napr. aspirín, nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako je napríklad ibuprofen alebo sodná soľ diklofenaku,

• anticholinergiká, ako je napríklad tolterodín,

• antibiotiká (napr. erytromycín, rifampicín),

• lieky na liečbu plesňových ochorení (napr. ketokonazol),

• lieky na liečbu depresie, napr. fluoxetín,

• lieky na kontrolu epilepsie, napr. fenytoín alebo karbamazepín,

• lieky na srdce, ako chinidín alebo betablokátory (propanolol a atenolol),

• lieky na uvoľnenie svalového napätia, napr. diazepam, sukcinylcholín,

• celkové anestetiká,

• lieky vydávané bez lekárskeho predpisu, napr. prípravky z liečivých rastlín.

Ak sa pripravujete na operáciu, ktorá vyžaduje, aby Vám boli podané celkové anestetiká, oznámte svojmu lekárovi a anesteziológovi, že užívate Donepezil Accord, pretože Váš liek môže ovplyvniť množstvo anestetika, ktoré Vám bude potrebné podať.

Užívanie Donepezilu Accord s jedlom a nápojmi

Jedlo nemá vplyv na účinok Donepezilu Accord.

Počas užívania Donepezilu Accord by ste nemali piť alkohol, pretože alkohol môže zmeniť účinok tohto lieku.

Tehotenstvo a dojčenie

Donepezil Accord sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Ak dojčíte, nesmiete užívať Donepezil Accord.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Alzheimerova choroba môže zhoršiť Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje a pokiaľ Vám lekár nepovie, že je bezpečné vykonávať tieto činnosti, nevykonávajte ich.

Váš liek u Vás okrem toho môže spôsobiť únavu, závraty a svalové kŕče. Ak pocítite niektoré z týchto účinkov, nesmiete viesť vozidlo ani obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Donepezilu Accord

Tento liek obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára skôr, než užijete Donepezil Accord.

3. AKO UŽÍVAŤ DONEPEZIL ACCORD

Vždy užívajte donepezil presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajne začnete s užívaním 5 mg (jednej bielej tablety) každý večer. Po jednom mesiaci Vám môže Váš lekár predpísať 10 mg (jednu žltú tabletu) každý večer.

Svoju tabletu Donepezilu Accord prehltnite a zapite vodou predtým, ako si večer ľahnete do postele.

Sila tablety, ktorú budete užívať, sa môže meniť v závislosti od dĺžky obdobia, počas ktorého liek užívate, a od odporúčaní Vášho lekára. Maximálna odporúčaná dávka je 10 mg každý večer.

Vždy sa riaďte pokynmi svojho lekára alebo lekárnika k tomu, ako a kedy máte užívať svoj liek.

Dávkovanie si nemeňte svojvoľne a bez vedomia Vášho lekára.

Ako dlho máte užívať Donepezil Accord?

Váš lekár alebo lekárnik vám povie, ako dlho máte užívať svoje tablety. Bude potrebné, aby ste občas navštívili svojho lekára, ktorý zhodnotí priebeh Vašej liečby a posúdi Vaše príznaky.

Ak užijete viac Donepezilu Accord, ako máte

Neužívajte viac ako jednu tabletu každý deň. Ak užijete vyššiu dávku, ako by ste mali, ihneď kontaktujte svojho lekára. Ak sa nemôžete skontaktovať so svojím lekárom, ihneď kontaktujte lekársku pohotovosť v miestnej nemocnici. Do nemocnice si so sebou vždy vezmite tablety aj so škatuľou, aby lekár vedel, čo ste užili.

Medzi príznaky predávkovania patrí nevoľnosť, vracanie, slintanie, potenie, pomalý srdcový rytmus, nízky krvný tlak (točenie hlavy alebo závraty, keď stojíte), ťažkosti s dýchaním, strácanie vedomia a záchvaty alebo kŕče.

Ak zabudnete užiť Donepezil Accord

Ak zabudnete užiť jednu tabletu, stačí, ak na nasledujúci deň užijete jednu tabletu vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak zabudnete užiť liek dlhšie ako týždeň, zavolajte lekárovi, kým užijete ďalšiu dávku lieku.

Ak prestanete užívaťDonepezil Accord

Neprestávajte užívať tablety, aj keď sa cítite dobre, pokiaľ Vám to nenariadi lekár. Ak prestanete užívať Donepezil Accord, všetky výhody, ktoré Vám liečba priniesla, postupne vymiznú.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Donepezil Accord môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

U osôb užívajúcich Donepezil Accord boli hlásené nasledovné vedľajšie účinky.

Závažné vedľajšie účinky:

Ak spozorujete tieto závažné vedľajšie účinky, musíte to ihneď oznámiť svojmu lekárovi. Možno budete potrebovať okamžité lekárske ošetrenie.

• Poškodenie pečene, napr. hepatitída. Príznakom hepatitídy býva nevoľnosť, vracanie, nechutenstvo, celkový zlý pocit, horúčka, svrbenie, zožltnutie kože a očí a do tmava sfarbený moč (pravdepodobnosť výskytu v menej než 1 z 1 000 prípadov).

• Vredy žalúdka a dvanástnika. Príznakom vredov býva bolesť žalúdka a nepohodlie (poruchy trávenia), ktoré pociťujete v oblasti medzi .pupkom a hrudnou kosťou (pravdepodobnosť výskytu v menej než 1 zo 100 prípadov)

• Krvácanie do žalúdka alebo čriev. Toto môže viesť k vylučovaniu stolice podobnej smole alebo k viditeľnému krvácaniu z konečníka (pravdepodobnosť výskytu v menej než 1 zo 100 prípadov).

• Záchvaty alebo kŕče (pravdepodobnosť výskytu v menej než 1 zo 100 prípadov).

Veľmi časté vedľajšie účinky (u viac než 1 z 10 liečených pacientov):

• hnačka

• napínanie na vracanie

• bolesť hlavy

Časté vedľajšie účinky(u 1 až 10 zo 100 liečených pacientov):

• svalové kŕče

• únava

• problémy so spaním (nespavosť)

• bežná nádcha

• nechutenstvo

• halucinácie (videnie alebo počutie vecí, ktoré v skutočnosti neexistujú)

• vzrušenie

• agresívne správanie

• mdloby

• závraty

• pocit nepohodlia v oblasti žalúdka

• vracanie

• vyrážky

• svrbenie

• neovládateľný únik moču

• bolesť

• úrazy (pacienti môžu byť náchylnejší k pádom a náhodným poraneniam)

Menej časté vedľajšie účinky(u 1 až 10 z 1 000 liečených pacientov):

• pomalý tep srdca

• mierne zvýšenie sérovej koncentrácie svalovej kreatínkinázy

• krvácanie v tráviacom systéme

• kŕče (záchvaty)

Zriedkavévedľajšie účinky(u 1 až 10 z 10 000 liečených pacientov):

• stuhnutosť, triaška alebo nekontrolovateľné pohyby, najmä tváre a jazyka, ale aj končatín

• poruchy v srdcovom rytme

• porucha funkcií pečene vrátane hepatitídy (zápalu pečene)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ DONEPEZIL ACCORD

• Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

• Nepoužívajte Donepezil Accord po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na pretlačovacom balení za nápisom EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

• Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Donepezil Accord obsahuje

Liečivo jedonepeziliumchlorid. Každá filmom obalená tableta obsahuje monohydrát donepeziliumchloridu v množstve zodpovedajúcom 5 mg/10 mg donepeziliumchloridu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, nízkomolekulová hydroxypropylcelulóza, magnéziumstearát

Obal:

5 mg: hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, mastenec (E553b)

10 mg: hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, mastenec (E553b), žltý oxid železitý (E172)

Ako vyzerá Donepezil Accord a obsah balenia

Donepezil Accord je k dispozícii vo forme 5 mg a 10 mg tabliet. Tablety sú popísané nižšie.

5 mg: Biele alebo takmer biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety so skosenou hranou a s vyrytým číslom „5“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

10 mg: Žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s vyrytým číslom „10“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

Tablety Donepezil 5 mg/10 mg sú k dispozícii v nasledovných baleniach:

Pretlačovacie balenie z PVC/hliníkovej fólie: 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 a 120 tabliet

Fľaša HDPE: 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Veľká Británia

Výrobca:

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Veľká Británia

CEMELOG-BRS
H 2040 Budaörs, Vasút u. 13.
Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu	Názov lieku
Bulharsko	Донепезил Акорд 5 mg / 10 mg филмирани таблетки
Česká republika	Donepezil Accord 5 mg / 10 mg potahované tablety
Estónsko	Donepezil Accord 5 mg / 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Maďarsko	Donepezil Accord 5 mg / 10 mg filmtabletta
Lotyšsko	Donepezil Accord 5 mg / 10 mg apvalkotās tabletes
Litva	Donepezil Accord 5 mg / 10 mg plėvele dengtos tabletės
Poľsko	Donepezil Hydrochloride Accord 5 mg / 10 mg tabletki powlekane
Rumunsko	Donepezil Accord 5 mg / 10 mg comprimate filmate
Slovenská republika	Donepezil Accord 5 mg / 10 mg filmom obalené tablety
Slovinsko	Donepezilijev klorid Accord 5 mg / 10 mg filmsko obložene tablete
Švédsko	Donepezil Accord 5 mg / 10 mg filmdragerade tabletter

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 06/2010.

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii, ev. č. 2108/11609, 2108/11610

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Donepezil Accord 5 mg filmom obalené tablety

Donepezil Accord 10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

5 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje: monohydrát donepeziliumchloridu v množstve zodpovedajúcom 5 mg donepeziliumchloridu

Pomocná látka: monohydrát laktózy (98,00 mg)

10 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje: monohydrát donepeziliumchloridu v množstve zodpovedajúcom 10 mg donepeziliumchloridu

Pomocná látka: monohydrát laktózy (196,00 mg)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

5 mg: Biele alebo takmer biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety so skosenou hranou a s vyrytým číslom „5“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

10 mg: Žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s vyrytým číslom „10“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Donepezil Accord je indikovaný na symptomatickú liečbu mierneho až stredne ťažkého stupňa Alzheimerovej demencie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a starší pacienti

Liečba sa začína dávkou 5 mg/deň (dávkovanie raz denne). Donepezil Accord sa má užívať perorálne večer tesne pred spaním. Dávku 5 mg/deň treba udržiavať minimálne počas jedného mesiaca, aby sa čo najskôr mohli zhodnotiť klinické odpovede na liečbu a aby sa dosiahli rovnovážne koncentrácie donepeziliumchloridu. Následne, po jednomesačnom klinickom hodnotení liečby pri dávkovaní 5 mg/deň, možno zvýšiť dávku Donepezilu Accord na 10 mg/deň (dávkovanie raz denne). Maximálna odporúčaná denná dávka je 10 mg. V klinických štúdiách neboli skúmané dávky vyššie ako 10 mg/deň.

Liečba sa musí začať a musí byť pod dohľadom lekára, ktorý je skúsený v diagnostikovaní a liečbe Alzheimerovej demencie. Diagnóza sa stanovuje podľa prijatých smerníc (t. j. DSM IV, ICD 10). Liečba donepezilom sa má začať iba vtedy, ak je k dispozícii osoba, ktorá sa bude starať o pravidelné sledovanie užívania lieku pacientom. Pokým existuje terapeutický prospech pre pacienta, môže sa pokračovať v udržiavacej liečbe. Preto sa má klinický prospech donepezilu pravidelne prehodnocovať. Prerušenie liečby treba zvážiť, ak už nie sú prítomné dôkazy o liečebnom účinku. Individuálnu reakciu na donepezil nemožno predvídať.

Po prerušení liečby je vidno postupné oslabenie pozitívnych účinkov Donepezilu Accord.

Poškodenie funkcie obličiek a pečene:

U pacientov s poškodením funkcie obličiek možno použiť podobný dávkovací režim, nakoľko klírens donepeziliumchloridu nie je ovplyvnený týmto stavom.

Vzhľadom na možnú zvýšenú expozíciu pri miernej až stredne ťažkej poruche funkcie pečene (pozri časť 5.2) sa dávka má zvýšiť na základe individuálnej tolerancie. O pacientoch s ťažkým poškodením pečene neexistujú žiadne údaje.

Deti a dospievajúci

Donepezil Accord sa neodporúča pre deti a dospievajúcich.

Donepezil Accord je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na donepeziliumchlorid, deriváty piperidínu alebo ktorúkoľvek pomocnú látku.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Užívanie Donepezilu Accord nebolo skúmané u pacientov s ťažkou Alzheimerovou demenciou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäte (napr. kognitívne zhoršenie spôsobené vekom).

Anestézia: Donepezil Accord má ako inhibítor cholínesterázy tendenciu zvyšovať svalovú relaxáciu sukcinylcholínového typu počas anestézie.

Vplyv na kardiovaskulárny systém:Z dôvodu svojho farmakologického účinku môžu mať inhibítory cholínesterázy vagotonické účinky na srdcovú frekvenciu (napr. bradykardia). Možnosť tohto účinku môže byť špeciálne dôležitá pre pacientov so syndrómom „chorého sínusu“ („sick sinus syndrom“) alebo inými supraventrikulárnymi poruchami srdcového prevodu, ako sinoatriálny alebo atrioventrikulárny blok.

Boli zaznamenané mdloby a záchvaty. Pri vyšetrovaní týchto pacientov treba zvážiť možnosť srdcovej blokády alebo dlhých sínusových páuz.

Vplyv na gastrointestinálny systém:Pacienti so zvýšeným rizikom tvorby vredov, napr. pacienti s anamnézou vredovej choroby alebo pacienti, ktorí súčasne užívajú nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), sa majú monitorovať na výskyt symptómov. Klinické štúdie s Donepezilom Accord však nepreukázali žiadne zvýšenie výskytu peptického vredu ani gastrointestinálneho krvácania v porovnaní s placebom.

Vplyv na urogenitálny systém:Aj keď to nebolo pozorované v klinických štúdiách Donepezilu Accord, cholínomimetiká môžu spôsobiť obštrukciu vývodných močových ciest.

Vplyv na nervový systém:Záchvaty: predpokladá sa, že cholínomimetiká majú určitý potenciál spôsobovať generalizované kŕče. Záchvaty však môžu byť aj prejavom Alzheimerovej choroby.

Cholínomimetiká môžu mať potenciál exacerbovať alebo indukovať extrapyramidálne symptómy.

Vplyv na pľúcny systém:Inhibítory cholínesterázy sa majú predpisovať opatrne pacientom s anamnézou astmy alebo obštrukčnej choroby pľúc kvôli ich cholínomimetickým účinkom.

Treba sa vyhnúť súčasnému podávaniu Donepezilu Accord s inými inhibítormi acetylcholínesterázy, agonistami alebo antagonistami cholinergného systému.

Ťažké poškodenie pečene: O pacientoch s ťažkým poškodením pečene neexistujú žiadne údaje.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo‑galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Úmrtnosť v klinických skúškach cievnej demencie

Boli uskutočnené tri 6‑mesačné štúdie vykonané na jednotlivcoch, ktorí spĺňali kritériá NINDS‑AIREN pre pravdepodobnú alebo možnú cievnu demenciu (VaD). Kritériá NINDS‑AIREN sú vytvorené na identifikovanie pacientov, ktorých demencia je spôsobená iba cievnymi príčinami, a na to, aby sa vylúčili pacienti s Alzheimerovou chorobou. V prvej štúdii bol výskyt mortality 2/198 (1,0 %) pri dávke 5 mg donepeziliumchloridu, 5/206 (2,4 %) pri dávke 10 mg donepeziliumchloridu a 7/199 (3,5 %) pri placebe. V druhej štúdii bol výskyt mortality 4/208 (1,9 %) pri dávke 5 mg donepeziliumchloridu, 3/215 (1,4 %) pri dávke 10 mg donepeziliumchloridu a 1/193 (0,5 %) pri placebe. V tretej štúdii bol výskyt mortality 11/648 (1,7 %) pri dávke 5 mg donepeziliumchloridu a 0/326 (0 %) pri placebe. Výskyt mortality pre tieto tri VaD štúdie bol po ich skombinovaní v skupine donepeziliumchloridu (1,7 %) číselne vyšší ako v placebo skupine (1,1 %), avšak rozdiel nebol štatisticky významný. Zdá sa, že väčšina úmrtí u pacientov, ktorí užívali donepeziliumchlorid alebo placebo, vzišla z rôznych cievnych príčin, čo sa dá očakávať pri tejto staršej populácii s vlastnou cievnou chorobou. Analýza všetkých závažných nefatálnych a fatálnych cievnych príhod nepreukázala rozdiel vo frekvencii výskytu v skupine užívajúcej donepeziliumchlorid v porovnaní s placebom.

V hromadných štúdiách Alzheimerovej choroby (n = 4146) a v spojení týchto štúdií Alzheimerovej choroby s inými štúdiami demencie vrátane štúdií cievnej demencie (celková hodnota n = 6888) stupeň úmrtnosti v skupinách užívajúcich placebo číselne presiahol úmrtnosť v skupinách užívajúcich donepeziliumchlorid.

4.5 Liekové a iné interakcie

Donepeziliumchlorid a/alebo ktorýkoľvek z jeho metabolitov neinhibuje metabolizmus teofylínu, warfarínu, cimetidínu ani digoxínu u ľudí. Metabolizmus donepeziliumchloridu nie je ovplyvnený súbežným podávaním digoxínu alebo cimetidínu. Štúdie in vitro preukázali, že izoenzýmy cytochrómu P450 3A4 a do určitej miery aj 2D6 sa zúčastňujú na metabolizme donepezilu. Štúdie liekových interakcií vykonané in vitro ukazujú, že ketokonazol a chinidín, inhibítory CYP3A4, resp. 2D6, inhibujú metabolizmus donepezilu. Preto tieto a iné inhibítory CYP3A4, ako itrakonazol a erytromycín, a inhibítory CYP2D6, ako fluoxetín, môžu inhibovať metabolizmus donepezilu. V štúdii na zdravých dobrovoľníkoch ketokonazol zvýšil priemerné koncentrácie donepezilu o asi 30 %. Induktory enzýmov, ako rifampicín, fenytoín, karbamazepín a alkohol, môžu znižovať hladiny donepezilu. Keďže rozsah inhibičného alebo indukčného účinku nie je známy, takéto kombinácie liekov treba užívať s opatrnosťou. Donepeziliumchlorid má potenciál interferovať s liekmi s anticholinergickou aktivitou. Tiež existuje možnosť synergickej aktivity so súčasnou liečbou, ktorá zahŕňa lieky ako sukcinylcholín, iné nervovosvalové blokátory alebo cholinergické agonisty alebo betablokátory, ktoré majú účinky na srdcový prevod.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití donepezilu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok, ale preukázali peri‑ a postnatálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Donepezil Accord sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Laktácia:

Donepezil sa vylučuje do mlieka potkanov. Nie je známe, či sa donepeziliumchlorid vylučuje do ľudského materského mlieka, a neexistujú štúdie s dojčiacimi matkami. Preto ženy užívajúce donepezil nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Donepezil má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Demencia môže narušiť schopnosť viesť vozidlo alebo znížiť schopnosť obsluhovať stroje. Donepezil, okrem toho, môže spôsobiť únavu, závraty, svalové kŕče, najmä na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. Schopnosť pacientov naďalej viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje pri liečbe donepezilom musí vždy pravidelne posudzovať ošetrujúci lekár.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú hnačka, svalové kŕče, únava, nevoľnosť, vracanie a nespavosť.

Nežiaduce reakcie zaznamenané viackrát ako len jeden izolovaný prípad sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

*Pri vyšetrovaní pacientov na mdloby alebo kŕče treba zvážiť možnosť zástavy srdca alebo dlhé sínusové pauzy (pozri časť 4.4)

**Záznamy o halucináciách, agitácii a agresívnom správaní ustúpili po znížení dávky alebo vysadení liečby.

***V prípade nezdôvodnenej dysfunkcie pečene treba zvážiť vysadenie Donepezilu Accord.

4.9 Predávkovanie

Odhadovaná stredná letálna dávka donepeziliumchloridu po podaní jednej perorálnej dávky myšiam je 45 a potkanom 32 mg/kg, alebo približne 225‑ a 160‑násobok maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí, ktorá je 10 mg denne. Na zvieratách boli pozorované príznaky cholinergnej stimulácie závislé od dávky a zahŕňali zníženú spontánnu pohyblivosť, polohu na bruchu, tackavú chôdzu, slzenie, klonické záchvaty, oslabené dýchanie, slinenie, miózu, fascikulácie a zníženie teploty povrchu tela.

Predávkovanie inhibítormi cholínesterázy môže vyústiť do cholinergickej krízy charakterizovanej ťažkou nauzeou, vracaním, slinením, potením, bradykardiou, hypotenziou, oslabeným dýchaním, kolapsom a záchvatmi. Možná je aj zvýšená svalová slabosť a môže vyústiť až do smrti, ak sú postihnuté dýchacie svaly.

Ako pri každom predávkovaní, aj v tomto prípade je potrebné zabezpečiť všeobecné podporné opatrenia. Ako antidotum pri predávkovaní Donepezilom Accord možno použiť terciárne anticholinergiká, ako je atropín. Odporúča sa intravenózny atropíniumsulfát titrovaný do nástupu účinku: úvodná dávka 1,0 až 2,0 mg podaná intravenózne s následnými dávkami na základe klinickej odpovede.

Atypické odpovede krvného tlaku a srdcovej frekvencie boli zaznamenané pri iných cholínomimetikách, ak boli podané súbežne s kvartérnymi anticholinergikami, ako je glykopyrolát. Nie je známe, či sa donepeziliumchlorid a/alebo jeho metabolity dajú odstrániť dialýzou (hemodialýzou, peritoneálnou dialýzou alebo filtráciou krvi).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lieky na demenciu; anticholínesterázy;

ATC kód: N06DA02.

Donepeziliumchlorid je špecifický a reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy, dominantnej cholínesterázy v mozgu. Donepeziliumchlorid je in vitro viac ako 1 000‑krát silnejším inhibítorom tohto enzýmu ako inhibítorom butyrylcholínesterázy, enzýmu, ktorý sa vyskytuje najmä mimo centrálnej nervovej sústavy.

Alzheimerova demencia

U pacientov s Alzheimerovou demenciou, ktorí sa zúčastnili klinických skúšok, podávanie jednotlivých denných dávok Donepezilu Accord 5 mg alebo 10 mg spôsobilo rovnovážnu inhibíciu aktivity acetylcholínesterázy (meranú v membránach erytrocytov) 63,6 % respektíve 77,3 %, pri meraní po užití dávky. Ukázalo sa, že inhibícia acetylcholínesterázy (AChE) donepeziliumchloridom v červených krvinkách zodpovedá zmenám v ADAS‑cog, citlivej škále, ktorá skúma vybrané aspekty vedomia. Nebol skúmaný potenciál donepeziliumchloridu ovplyvniť priebeh neuropatológie choroby. Preto sa Donepezil Accord nemôže považovať za liek s vplyvom na progresiu ochorenia.

Účinnosť liečby Donepezilom Accord bola skúmaná v štyroch placebom kontrolovaných štúdiách (2 z nich trvali 6 mesiacov a 2 trvali 1 rok).

V 6‑mesačnom klinickom výskume bola na záver liečby donepezilom vykonaná analýza, v ktorej sa použila kombinácia troch kritérií účinnosti: ADAS‑Cog (meranie kognitívneho výkonu), hodnotiaci rozhovor lekára s ošetrovateľom o zmene stavu pacienta (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input) (hodnotenie globálnej funkcie) a hodnotenie subškálou aktivít každodenného života podľa frekvenčnej stupnice klinickej demencie (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale) (hodnotenie komunikačných schopností, aktivita doma, záľuby a osobná starostlivosť).

Pacienti, ktorí splnili kritériá uvedené nižšie, boli považovaní za ľudí reagujúcich na liečbu.

* p<0,05

** p<0,01

Donepezil Accord vytvoril štatisticky významné a od dávky závislé zvýšenie percenta pacientov, ktorí boli hodnotení ako ľudia reagujúci na liečbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú približne 3 až 4 hodiny po perorálnom podaní. Plazmatické koncentrácie a plocha pod krivkou rastú úmerne s veľkosťou dávky. Terminálny polčas rozpadu je približne 70 hodín, takže podanie viacerých jednotlivých denných dávok vyústi do postupného priblíženia sa k rovnovážnemu stavu. Približný rovnovážny stav sa dosahuje

v priebehu 3 týždňov po začatí liečby. Po dosiahnutí rovnovážneho stavu vykazujú plazmatické koncentrácie donepeziliumchloridu a príslušná farmakodynamická aktivita počas dňa malú variabilitu.

Jedlo neovplyvnilo absorpciu donepeziliumchloridu.

Distribúcia:

Donepeziliumchlorid je približne na 95 % viazaný na ľudské plazmatické bielkoviny. Väzba aktívneho metabolitu 6‑O‑desmetyldonepezilu na plazmatické bielkoviny nie je známa. Distribúcia donepeziliumchloridu do rôznych telových tkanív nebola definitívne preskúmaná. Avšak v štúdii rovnováhy množstiev vykonanej na zdravých mužských dobrovoľníkoch zostalo po 240 hodinách po podaní jednej dávky 5 mg ¹⁴C‑značeného donepeziliumchloridu približne 28 % značenej látky nevylúčenej. To naznačuje, že donepeziliumchlorid a/alebo jeho metabolity môžu pretrvať v tele dlhšie ako 10 dní.

Metabolizmus/Vylučovanie:Donepeziliumchlorid sa vylučuje do moču nezmenený, ako aj metabolizovaný systémom cytochrómu P450 na viacero metabolitov, z ktorých nie všetky boli identifikované. Následne po podaní jednej dávky 5 mg ¹⁴C‑značeného donepeziliumchloridu bola rádioaktivita v plazme, vyjadrená ako percento podanej dávky, prítomná primárne ako nezmenený donepeziliumchlorid (30 %), 6‑O‑desmetyldonepezil (11 % ‑ jediný metabolit, ktorý vykazuje aktivitu podobnú donepeziliumchloridu), donepezil‑cis‑N‑oxid (9 %), 5‑O‑desmetyldonepezil (7 %) a glukuronidový konjugát 5‑O‑desmetyldonepezil (3 %). Približne 57 % izotopom značenej látky sa vylúčilo močom (17 % ako nezmenený donepezil), a 14,5 % sa vylúčilo stolicou, čo naznačuje, že biotransformácia a vylučovanie močom sú primárnymi cestami eliminácie. Nie sú žiadne dôkazy naznačujúce enterohepatálnu recirkuláciu donepeziliumchloridu a/alebo ktoréhokoľvek z jeho metabolitov.

Plazmatické koncentrácie donepezilu sa znižujú s polčasom približne 70 hodín.

Pohlavie, rasa a anamnéza fajčenia nemajú klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie donepeziliumchloridu. Farmakokinetika donepezilu sa formálne neštudovala u zdravých starších jedincov ani u pacientov s Alzheimerovou demenciou alebo cievnou demenciou. Stredné plazmatické hladiny u pacientov sa však približne zhodovali s tými, ktoré boli zaznamenané u mladých zdravých dobrovoľníkov.

Pacienti s ľahkým až stredne ťažkým poškodením pečene mali zvýšené rovnovážne koncentrácie donepezilu; strednú AUC o 48 % a stredné C_maxo 39 % (pozri časť 4.2).

Rozsiahle testovania na pokusných zvieratách preukázali, že táto látka spôsobuje málo iných účinkov, ako sú želané farmakologické účinky zodpovedajúce jej pôsobeniu ako cholínergného stimulátora (pozri časť 4.9). Donepezil nie je mutagénny v skúškach mutácií bakteriálnych a cicavčích buniek. Boli pozorované niektoré klastogénne účinky in vitro pri koncentráciách zjavne toxických pre bunky a pri vyšších ako 3 000‑násobok plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave. Na modeli mikronuklea myši neboli in vivopozorované žiadne klastogénne ani genotoxické účinky. Nebol zaznamenaný žiaden dôkaz o onkogénnom potenciáli v štúdiách dlhodobej karcinogenity na potkanoch alebo myšiach.

Donepeziliumchlorid nemal účinok na plodnosť potkanov a nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale mierne ovplyvnil počet mŕtvo narodených mláďat a prežívanie mláďat krátko po narodení, ak bol podaný gravidným potkanom v dávke 50‑krát vyššej ako je stanovená dávka pre ľudí (pozri časť 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

monohydrát laktózy

kukuričný škrob

mikrokryštalická celulóza

nízkomolekulová hydroxypropylcelulóza

magnéziumstearát

Obal tablety

5 mg:

hypromelóza (E464)

oxid titaničitý (E171)

makrogol 400

mastenec (E553b)

10 mg:

hypromelóza (E464)

makrogol 400

mastenec (E553b)

oxid titaničitý (E171)

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister PVC s hliníkovou fóliou a fľaša HDPE s polypropylénovým vrchnákom a tesniacim uzáverom.

Veľkosť balenia:

Fľaša HDPE: 100 tabliet.

Pretlačovacie balenie z PVC/hliníkovej fólie: 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 a 120 tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Donepezil Accord 5 mg filmom obalené tablety: 06/0396/10-S

Donepezil Accord 10 mg filmom obalené tablety: 06/0397/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2010