Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/00157

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2013/00367, 2013/00368

Písomná informácia pre používateľa

Donepezil Orion 5 mg filmom obalené tablety

Donepezil Orion 10 mg filmom obalené tablety

donepezilchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochoreniaako vy.

- Ak sa u vás vyskytneakýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Donepezil Orion a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Donepezil Orion

3. Ako užívať Donepezil Orion

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Donepezil Orion

6. Obsah balenia a ďalšieinformácie

1. Čo je Donepezil Orion a na čo sa používa

DonepezilOrion(donepezilchlorid) patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú inhibítory acetylcholínesterázy. Donepezil zvyšuje hladiny látky (acetylcholínu) v mozgu, ktorá je zapojená do činnosti pamäti tým, že spomaľuje rozpad acetylcholínu.

Používa sa na liečbu príznakov demencie (poruchy racionálneho správania) u ľudí, u ktorých bola zistená mierna až stredne ťažká Alzheimerova choroba (chronické duševné ochorenie). Príznaky zahŕňajú zhoršenie straty pamäte, zmätenosť a zmeny v spôsobe správania. Následkom toho osoby postihnuté Alzheimerovou chorobou čím ďalej, tým viac ťažšie vykonávajú svoje bežné každodenné činnosti.

DonepezilOrionsa používa iba u dospelých pacientov.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Donepezil Orion

Neužívajte DonepezilOrion

Ak ste alergický na donepezilchlorid alebo na piperidínové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Donepezil Orion, obráťtesa na svojho lekára alebo lekárnika ak máte alebo ste mali:

• žalúdočný alebo dvanástnikový vred

• epileptické záchvaty alebo kŕče

• ťažkosti so srdcom ako je nezvyčajný alebo veľmi pomalý tep srdca

• astmu (dýchavičnosť) alebo dlhotrvajúce ochorenie pľúc

• problémy s pečeňou alebo zápal pečene (dávkovanie lieku bude možno nutné upraviť)

• ťažkosti pri močení alebo ochorenie obličiek

Tiež povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná alebo ak si myslíte, že môžete byť tehotná.

Informujte, prosím, svojho lekára alebo lekárnika, ak sa u vás počas užívania Donepezilu Orion objaví ktorýkoľvek z vyššie uvedených príznakov.

Iné lieky a Donepzil Orion

Ak teraz užívatealebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzteto svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Vždy povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi o užívaní alebo podávaní ktoréhokoľvek z nasledovných liekov súčasne s Donepezilom Orion:

• iné lieky na liečbu Alzheimerovej choroby (ako je galantamín alebo rivastigmín)

• lieky na liečbu bolesti alebo na liečbu artritídy (zápalu kĺbov), napr. kyselina acetylsalicylová, nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako je ibuprofén alebo diklofenak)

• anticholinergiká, napr. tolterodín

- antibiotiká, ako je erytromycín a rifampicín

- antimykotiká (lieky na ničenie plesní alebo lieky blokujúce ich rast), ako je ketokonazol a itrakonazol

- svalové relaxanciá (lieky uvoľňujúce svalové napätie), ako je diazepam, sukcinylcholín

- antidepresíva (lieky na psychickú depresiu), ako je fluoxetín

- antikonvulzíva (lieky používané v prevencii výskytu niektorých druhov epileptických

záchvatov), ako je fenytoín a karbamazepín

- lieky na srdce, ako je chinidín, betablokátory (propanolol a atenolol)

- celkové anestetiká.

Ak ste pred operáciou, ktorá si vyžaduje celkovú anestéziu (narkózu), informujte o tom, že užívate Donepezil Orion svojho lekára, ako aj anestéziológa.

Donepezil Orionsa môže používať u pacientov s ochorením obličiek alebo ľahkým až stredne ťažkým ochorením pečene. Najprv povedzte svojmu lekárovi, ak máte ochorenie obličiek alebo pečene. Pacienti s ťažkým ochorením pečene nesmú užívať Donepezil Orion.

DonepezilOriona jedlo, nápoje a alkohol

DonepezilOrion sa má zapiť tekutinou (pohárom vody). Potrava nemá na účinok tohto lieku žiadny vplyv. Pri užívaní DonepeziluOrion nekonzumujte alkohol, pretože alkohol môže znížiť účinok donepezilu.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

DonepezilOrion sa nesmie používať počas dojčenia.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikompredtým, ako začnete užívať tento liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Alzheimerova choroba môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, a preto nesmiete vykonávať tieto činnosti, pokiaľ vám lekár nepovie, že je to bezpečné. Okrem toho, váš liek môže spôsobiť únavu, závrat a svalové kŕče a pokiaľ vás to postihne, nesmiete viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

DonepezilOrion obsahuje laktózu

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára predtým, než začnete užívať tento liek.

3. Ako používať Donepezil Orion

Vždy užívajte tento liekpresne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Sila tabliet, ktoré budete užívať, sa môže meniť v závislosti od dĺžky liečby a podľa odporúčania lekára. Zvyčajne budete na začiatku užívať 5 mg DonepeziluOrion každý večer. Po mesiaci vám môže lekár dávku zvýšiť na 10 mg každý večer. Najvyššia odporúčaná denná dávka je 10 mg každý večer.

DonepezilOrion užívajte večer pred spaním tak, že tabletu vložíte do úst a zapijete vodou.

Ako dlho máte užívať DonepezilOrion?

Vždy užívajte DonepezilOrion presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Nemeňte dávkovanie bez predchádzajúcej konzultácie s lekárom. Lekár alebo lekárnik vám odporučí ako dlho máte v užívaní tabliet pokračovať. Vášho lekára budete musieť z času na čas navštíviť, aby skontroloval vašu liečbu a posúdil vaše príznaky.

Ak užijete viac DonepeziluOrion,ako máte

Neužívajte viac tabliet ako je odporúčaná dávka na každý deň.

Ak užijete viac, ako máte, ihneď zavolajte svojmu lekárovi. Ak sa vám nepodarí kontaktovať svojho lekára, okamžite vyhľadajte pohotovostnú službu najbližšej nemocnice. Do nemocnice si vždy so sebou zoberte tablety a obal lieku, aby lekár vedel, čo ste užili. Príznaky predávkovania zahŕňajú pocit nevoľnosti alebo nevoľnosť, slinenie, potenie, pomalý tep srdca, nízky krvný tlak (závraty alebo točenie hlavy pri vstávaní), problémy s dýchaním, stratu vedomia a epileptické záchvaty alebo kŕče.

Ak zabudnete užiť DonepezilOrion

Ak zabudnete užiť tento liek, užite jednu tabletu nasledujúci deň vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak zabudnete užiť svoj liek viac ako jeden týždeň, zavolajte svojmu lekárovi skôr ako užijete ďalšiu dávku lieku.

Ak prestanete užívať DonepezilOrion

Neprestaňte užívať tablety, ak vám to nepovie váš lekár. Ak prestanete užívať DonepezilOrion, prínosy vašej liečby postupne vymiznú.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

U osôb užívajúcich DonepezilOrionsa hlásili nasledovné vedľajšie účinky:

Závažné vedľajšie účinky

Okamžite musíte povedať svojmu lekárovi, ak spozorujete uvedené závažné vedľajšie účinky.

Môžete potrebovať rýchlu lekársku pomoc.

• poškodenie pečene, napr. zápal pečene (hepatitída). Príznaky hepatitídy sú pocit nevoľnosti a prejavy nevoľnosti (vracanie), strata chuti do jedla, celkový pocit nepohody, horúčka, svrbenie, zožltnutie kože a očí a tmavý moč (zriedkavé vedľajšie účinky: môžu postihovať menej ako1 z 1 000 pacientov).

• žalúdočné alebo dvanástnikové vredy. Príznaky vredov sú bolesť žalúdka a pocit nepohodlia (tráviace ťažkosti) medzi pupkom a hrudnou kosťou (menej časté vedľajšie účinky: môžu postihovať menej ako 1 zo 100 pacientov).

• krvácanie do žalúdka alebo čriev. To môže spôsobiť čierno sfarbenú stolicu alebo viditeľné krvácanie z konečníka (menej časté vedľajšie účinky: môžu postihovať menej ako1 zo 100 pacientov).

• epileptické záchvaty alebo kŕče (menej časté vedľajšie účinky: môžu postihovať menej ako1 zo 100 pacientov).

• horúčka so stuhnutosťou svalov, potením alebo zníženou hladinou vedomia (ochorenie nazývané neuroleptický malígny syndróm) (môže postihovať menej ako1 zo 10 000 pacientov).

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 pacientov):

• hnačka

• pocit nevoľnosti alebo nevoľnosť (nauzea)

• bolesť hlavy

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 pacientov):

• bežné prechladnutie

• únava

• strata chuti do jedla

• halucinácie (videnie alebo počutie vecí, ktoré nie sú skutočné)

• rozrušenie (agitácia)

• agresívne správanie

• mdloby

• závraty

• ťažkosti so spaním (nespavosť)

• pocit nepohodlia v oblasti žalúdka

• vyrážka

• svrbenie

• svalové kŕče

• neschopnosť udržať moč

• vyčerpanosť

• bolesť

• úrazy (pacienti sú náchylnejší na pády a náhodné poranenia)

• nezvyčajné sny vrátane nočných môr

• vracanie

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 pacientov):

• pomalý tep srdca

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 pacientov):

• poruchy pohybu, ako je trasenie/tras, strnulosť, alebo nekontrolované pohyby, najmä tváre a jazyka, no aj končatín

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Donepezil Orion

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistroch a na škatuľke po skratke EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo DonepezilOrionobsahuje

Liečivoje donepezilchlorid.

Donepezil Orion 5 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg donepezilchloridu, čo zodpovedá 4,56 mg donepezilu.

Donepezil Orion 10 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg donepezilchloridu, čo zodpovedá 9,12 mg donepezilu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hyproxypropylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, magneziumstearát

Filmotvorný obal tablety:

Hypromelóza 2910 (E464), oxid titaničitý (E171), propylénglykol, mastenec

Ako vyzerá DonepezilOrion a obsah balenia

Donepezil Orion 5 mg sú biele okrúhle filmom obalené tablety s priemerom približne 7,5 mm.

Donepezil Orion 10 mg sú biele okrúhle filmom obalené tablety s priemerom približne 9,3 mm s deliacou ryhou na jednej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky

Veľkosti balenia

14, 28, 56, 84, 98 a 112 filmom obalených tabliet (v blistroch po 14)

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02101 Espoo

Fínsko

Výrobca

Orion Corporation, Orion Pharma

Orionintie 1

FI-02101 Espoo

Fínsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Nemecko: Donepezilhydrochlorid Orion 5, 10 mg Filmtabletten

Švédsko: Donepezil Orion 5, 10 mg, filmdragerade tabletter

Dánsko: Doneprion 5, 10 mg, tabletter filmovertrukne

Nórsko: Doneprion 5, 10 mg, filmdrasjerte tabletter

Fínsko: Donepezil Orion 5, 10 mg, tabletti kalvopäällysteinen

Poľsko: Doneprion

Slovensko: Donepezil Orion 5, 10 mg filmom obalené tablety

Maďarsko: Donepezil Orion 5, 10 mg, filmtabletta

Lotyšsko: Donepezil Orion 5, 10 mg, plèvele dengta tabletè

Litva: Donepezil Orion 5, 10 mg, apvalkotās tabletes

Estónsko: Donepezil Orion

Veľká Británia: Donepezil Hydrochloride 5, 10 mg film coated tablets

Írsko: Doneprion 5, 10 mg film coated tablets

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júli 2014.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/00157

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2013/00367, 2013/00368

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. názOv lIEKU

Donepezil Orion 5 mg filmom obalené tablety

Donepezil Orion 10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Donepezil Orion 5 mg filmom obalené tablety:

Každáfilmom obalená tableta obsahuje 5 mg donepezilchloridu, čo zodpovedá 4,56 mg voľnej bázy donepezilu.

Pomocná látka so známym účinkom: približne 75,35 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete.

Donepezil Orion 10 mg filmom obalené tablety:

Každáfilmom obalená tableta obsahuje 10 mg donepezilchloridu, čo zodpovedá 9,12 mg voľnej bázy donepezilu.

Pomocná látka so známym účinkom: približne 150,71 mg laktózy v jednej filmom obalenej t tablete

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. lIEková forma

Filmom obalená tableta.

5 mg: biele, okrúhle tablety s priemerom približne 7,5 mm.

10 mg: biele, okrúhle tablety s priemerom približne 9,3 mm s deliacou ryhou na jednej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tablety Donepezilu Orion sú indikované na symptomatickú liečbu miernej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí/Starší pacienti

Liečba sa začína dávkou 5 mg/deň (dávkovanie raz denne). Dávkovanie 5 mg/deň sa má ponechať najmenej jeden mesiac, aby sa čo najskôr mohla zhodnotiť klinická odpoveď na liečbu a aby sa dosiahli stabilné koncentrácie donepezilchloridu. Následne po jednomesačnom klinickom zhodnotení liečby pri dávkovaní 5 mg/deň možno dávku Donepezil Orion zvýšiť na 10 mg/deň (dávkovanie raz denne). Maximálna odporúčaná denná dávka je 10 mg. Dávky vyššie ako 10 mg/deň sa v klinických štúdiách neskúmali.

Liečbu má začať a sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikou a liečbou Alzheimerovej demencie.Diagnóza sa má stanoviť na podklade prijatých odporúčaní (napr. DSM IV, ICD 10). Liečbu donepezilom možno začať len vtedy, ak je k dispozícii opatrovateľ, ktorý bude pravidelne dozerať, aby pacient užil liek. V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ liečba vedie k terapeutickému prínosu pre pacienta. Preto sa má klinický prínos donepezilu pravidelne vyhodnocovať. V prípade klinickej neúčinnosti, sa má zvážiť prerušenie liečby.

Individuálnu odpoveď na donepezil nie je možné predvídať.

Po prerušení liečby sa pozoruje postupné oslabenie prospešných účinkov Donepezilu Orion.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek a pečene

U pacientov s poruchou funkcie obličiek možno použiť podobnú schému dávkovania, keďže tento stav nemá vplyv na klírens donepezilchloridu.

Vzhľadom na možnosť zvýšenej expozície pri miernej až stredne ťažkej poruche funkcie pečene (pozri časť 5.2.) sa má zvýšenie dávky vykonať podľa individuálnej znášanlivosti. Nie sú údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Pediatrická populácia

V pediatrickej populácii nie je relevantné použitie Donepezilu Orion.

Spôsob podávanie

Donepezil Orion sa má užívať perorálne večer, krátko pred spaním.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na donepezilchlorid, piperidínové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie Donepezilu Orion u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej demencie, pri iných typoch demencie alebo iných typoch poškodenia pamäti (napr. zníženie kognitívnych schopností súvisiace s vekom) sa neštudovalo.

Anestéza:

Donepezilchlorid má ako inhibítor cholínesterázy tendenciu zvyšovať svalovú relaxáciu sukcinylcholínového typu počas anestézie.

Vplyv na kardiovaskulárny systém:

Z dôvodu svojho farmakologického účinku môžu mať inhibítory cholínesterázy vagotonické účinky na srdcovú frekvenciu (napr. bradykardia). Možnosť tohto účinku môže byť zvlášť dôležitá u pacientov so syndrómom chorého sínusu alebo inými supraventrikulárnymi poruchami srdcového vedenia, ako je sinoatriálna alebo atrioventrikulárna blokáda.

Boli hlásené synkopy a záchvaty. Pri vyšetrovaní týchto pacientov treba zvážiť možnosť srdcovej blokády alebo dlhých sínusových páuz.

Vplyv na gastrointestinálny systém:

U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku peptických vredov, napr. s vredovou chorobou v anamnéze alebo u tých, ktorí súčasne užívajú nesteroidové antiflogistiká (NSAIDs), sa majú sledovať možné symptómy. Klinické štúdie s donepezilom však nepreukázali v porovnaní s placebom zvýšenie výskytu choroby peptického vredu alebo gastrointestinálneho krvácania.

Vplyv na urogenitálny systém:

Cholinomimetiká môžu spôsobiť obštrukciu odtoku moča z močového mechúra, hoci sa tento jav v klinických štúdiách s donepezilom nepozoroval.

Vplyv na nervový systém:

Epileptické záchvaty: cholinomimetikám sa pripisuje určitý potenciál vyvolávať generalizované konvulzie. Epileptické záchvaty však môžu byť aj prejavom Alzheimerovej choroby.

Cholinomimetiká môžu potencionálne exacerbovať alebo indukovať extrapyramídové symptómy.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS):

NMS je potenciálne život ohrozujúci stav a prejavuje sa hypertermiou, svalovou rigiditou, autonómnou instabilitou, zmeneným vedomím a zvýšenými hladinami kreatínfosfokinázy v sére; ďalšie znaky môžu zahŕňať myoglobinúriu (rabdomyolýzu) a akútne renálne zlyhanie. V súvislosti s donepezilom, najmä u pacientov, ktorí dostávali súbežne aj antipsychotiká sa veľmi zriedkavo hlásil výskyt NMS. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, naznačujúce prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku neobjasneného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, liečba sa musí ukončiť.

Vplyv na pľúcny systém:

Inhibítory cholínesterázy sa pre svoj cholinomimetický účinok majú predpisovať opatrne pacientom s anamnézou astmy alebo obštrukčnej choroby pľúc.

Donepezil Orion sa nemá podávať súčasne s inými inhibítormi acetylcholínesterázy a agonistami alebo antagonistami cholinergného systému.

Ťažká porucha funkcie pečene:

Nie sú údaje o pacientoch s ťažkým poškodením funkcie pečene.

Mortalita v klinických skúšaniach s vaskulárnou demenciou:

Uskutočnili sa tri klinické štúdie trvajúce 6 mesiacov, v ktorých sa sledovali pacienti spĺňajúci kritériá podľa NINDS‑AIREN možnej alebo pravdepodobnej vaskulárnej demencie (VD). Uvedené kritériá podľa NINDS‑AIREN sú navrhnuté s cieľom identifikovať pacientov, u ktorých demencia vznikla pravdepodobne iba z vaskulárnych príčin, a s cieľom vylúčiť pacientov s Alzheimerovou chorobou.

V prvej štúdii bola mortalita 2/198 (1,0 %) v ramene s donepezilchloridom v dávke 5 mg, 5/206 (2,4 %) v ramene s donepezilchloridom v dávke 10 mg a 7/199 (3,5 %) v ramene s placebom. V druhej štúdiibola mortalita 4/208 (1,9 %) v ramene s donepezilchloridom v dávke 5 mg,3/215 (1,4 %) v ramene s donepezilchloridom v dávke 10 mg a 1/193 (0,5 %) v ramene s placebom. V tretej štúdii bola mortalita 11/648 (1,7 %) v ramene s donepezilchloridom v dávke 5 mga 0/326 (0 %) v ramene s placebom. Kombinovaná mortalita zo všetkých troch štúdií s VD v skupine s donepezilchloridom (1,7 %) bola numericky vyššia než v skupine s placebom (1,1 %), avšak tento rozdiel nebol štatisticky významný. Zdá sa, že väčšina úmrtí u pacientov užívajúcich buď donepezilchlorid alebo placebo súvisí s rôznymi vaskulárne podmienenými príčinami, ktoré možno očakávať u týchto starších ľudí s prítomnými cievnymi ochoreniami. Analýza všetkých závažných fatálnych a nefatálnych cievnych príhod ukázala, že v skupine s donepezilchloridom nebol rozdiel vo frekvencii výskytu v porovnaní s placebom.

V hromadných štúdiách Alzheimerovej choroby (n=4146) a keď boli tieto štúdie Alzheimerovej choroby spojené s inými štúdiami demencie vrátane štúdií vaskulárnej demencie (celkovo n=6888), úmrtnosť v skupinách užívajúcich placebo číselne presiahla úmrtnosť v skupinách užívajúcich donepezilchlorid.

Pomocné látky:

Tento liek obsahuje laktózu.Pacienti so zriedkavými vrodenými poruchami galaktózovej intolerancie, s laponským deficitom laktázy alebo glukózo‑galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Donepezilchlorid a/alebo ktorýkoľvek z jeho metabolitov neinhibuje metabolizmus teofylínu, warfarínu, cimetidínu alebo digoxínu u ľudí. Metabolizmus donepezilchloridu nie je ovplyvnený súbežným podávaním digoxínu alebo cimetidínu. Štúdie in vitro preukázali, že izoenzýmy 3A4 a v menšej miere aj 2D6 cytochrómu P450 sa zúčastňujú metabolizmu donepezilu.Štúdie liekových interakcií vykonané in vitroukazujú, že ketokonazol a chinidín, inhibítory CYP 3A4, a 2D6 v tomto poradí, inhibujú metabolizmus donepezilu. Preto tieto a iné inhibítory CYP3A4, ako je itrakonazol a erytromycín, a inhibítory CYP2D6, ako je fluoxetín, môžu inhibovať metabolizmus donepezilu. V štúdii na zdravých dobrovoľníkoch zvýšil ketokonazol stredné koncentrácie donepezilu asi o 30 %. Induktory enzýmov, ako rifampicín, fenytoín, karbamazepín a alkohol môžu znižovať hladiny donepezilu. Keďže rozsah inhibičného alebo indukčného účinku nie je známy, treba takéto kombinácie liekov používať s opatrnosťou. Donepezilchlorid má potenciál interferovať s liekmi s anticholinergickou aktivitou. Tiež existuje možnosť synergickej aktivity so súbežnou liečbou zahŕňajúcou lieky ako sukcinylcholín, iné nervovosvalové blokátory alebo cholinergické agonisty alebo beta-blokátory, ktoré majú účinok na srdcový prevod.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití donepezilu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok, ale preukázali peri‑ a postnatálnu toxicitu

(pozri časť 5.3 predklinické údaje o bezpečnosti). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Donepezil Orion sa má u gravidných žien používať len v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Donepezil sa vylučuje do mlieka potkanov. Nie je známe, či sa donepezilchlorid vylučuje do ľudského materského mlieka a neexistujú štúdie s dojčiacimi matkami. Preto ženy užívajúce donepezil nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Donepezil má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Demencia môže negatívne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Okrem toho donepezil môže spôsobiť únavu, závraty a svalové kŕče, najmä v počiatočnej fáze liečby a pri zvýšení dávky. Ošetrujúci lekár musí u pacientov užívajúcich donepezil pravidelne posudzovať schopnosť naďalej viesť vozidlá alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce príhody sú hnačka, svalové kŕče, únava, nauzea, vracanie a nespavosť.

Nežiaduce reakcie hlásené viackrát ako len jeden izolovaný prípad sú uvedené nižšie, podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (>1/10); časté (1/100 až 1/10); menej časté (1/1 000 až 1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nemožno ich odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté ( 1/10)	Časté ( 1/100 až < 1/10)	Menej časté ( 1/1 000 až < 1/100)	Zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000)	Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
Infekcie a nákazy		obyčajné nachladnutie
Poruchy metabolizmu a výživy		anorexia
Psychické poruchy		halucinácie** agitovanosť** agresívne správanie** nezvyčajné sny a nočné mory**
Poruchy nervového systému		synkopa* závrat nespavosť	záchvat*	extrapyramído- vé symptómy	neuroleptický malígny syndróm (NMS)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			bradykardia	sinoatriálna blokáda atrioventrikulárna blokáda
Poruchy a gastrointestinálneho traktu	hnačka nauzea	vracanie abdominálne ťažkosti	Gastrointesti- nálne krvácanie žalúdočné vredy a vredy na dvanástniku
Poruchy pečene a žlčových ciest				dysfunkcie pečene vrátane hepatitídy***
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest		močová inkontinencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	bolesť hlavy	únava bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			mierne zvýšenie sérovej koncentrácie svalovej kreatínkinázy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		nehoda

* Pri vyšetrovaní pacientov kvôli synkope alebo záchvatom sa má zvážiť možnosť srdcovej blokády alebo dlhej sínusovej pauzy (pozri časť 4.4.).

** Hlásenia o halucináciách, nezvyčajných snoch, nočných morách, agitovanosti a agresívnom správaní ustúpili po znížení dávky alebo prerušení liečby.

*** V prípadoch nevysvetlenej dysfunkcie pečene sa má zvážiť vysadenie Donepezilu Orion.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Odhadovaná stredná letálna dávka donepezilchloridu po podaní jednej perorálnej dávky myšiam a potkanom je 45, resp. 32 mg/kg alebo približne 225-krát a 160-krát vyššia ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí, ktorá je 10 mg denne. Na zvieratách sa pozorovali príznaky cholinergnej stimulácie závislé od dávky a zahŕňali zníženú spontánnu pohyblivosť, polohu na bruchu, tackavú chôdzu, slzenie, klonické kŕče, oslabené dýchanie, slinenie, miózu, fascikulácie a zníženie teploty povrchu tela.

Predávkovanie inhibítormi cholínesterázy môže vyústiť do cholinergickej krízy charakterizovanej ťažkou nauzeou, vracaním, slinením, potením, bradykardiou, hypotenziou, útlmom dýchania, kolapsom a kŕčmi. Možnosťou je zvýšená svalová slabosť a môže vyústiť do smrti, pokiaľ sú postihnuté dýchacie svaly.

Ako v akomkoľvek prípade predávkovania, treba zabezpečiť všeobecné podporné opatrenia. Ako antidotum pri predávkovaní Donepezilom Orion možno použiť terciárne anticholinergiká ako je atropín. Odporúča sa intravenózny atropíniumsulfát titrovaný do nástupu účinku: počiatočná dávka 1,0 až 2,0 mg intravenózne s následnými dávkami na základe klinickej odpovede. Boli zaznamenané atypické odpovede krvného tlaku a srdcovej frekvencie pri iných cholinomimetikách, ak boli podané súčasne s kvartérnymi anticholinergikami ako je glykopyrolát. Nie je známe, či sa donepezilchlorid a/alebo jeho metabolity dajú odstrániť dialýzou (hemodialýzou, peritoneálnou dialýzou alebo hemofiltráciou).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lieky proti demencii; anticholínesterázy.

ATC kód: N06DA02

Donepezilchlorid je špecifický a reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy, dominantnej cholínesterázy v mozgu. Donepezilchlorid je in vitroviac ako 1000-krát silnejším inhibítorom tohto enzýmu ako butyrylcholínesteráza, enzým, ktorý sa vyskytuje hlavne mimo centrálneho nervového systému.

Alzheimerova demencia

U pacientov s Alzheimerovou demenciou, ktorí sa zúčastnili klinických skúšok, spôsobilo podávanie jednotlivých denných dávok 5 mg alebo 10 mg donepezilchloridu ustálenú inhibíciu aktivity acetylcholínesterázy (meranej v membránach erytrocytov) 63,6 %, a 77,3 % v tomto poradí, meranej po užití dávky. Ukázalo sa, že inhibícia acetylcholínesterázy (AChE) donepezilchloridom v červených krvinkách zodpovedá zmenám v ADAS-Cog, citlivej škále, ktorá skúma vybrané aspekty poznania. Nebol skúmaný potenciál donepezilchloridu ovplyvniť priebeh základnej neuropatológie choroby. Preto nemožno uvažovať o akomkoľvek vplyve donepezilchloridu na progresiu ochorenia.

Účinnosť liečby donepezilom sa skúmala v štyroch placebom kontrolovaných štúdiách, z ktorých 2 štúdie trvali 6 mesiacov a 2 štúdie trvali 1 rok.

V 6-mesačnej klinickej štúdii bola na záver liečby donepezilom vykonaná analýza, ktorá použila kombináciu troch kritérií účinnosti: ADAS-Cog (meranie kognitívneho výkonu), CIBIC + (“Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input“) - hodnotiaci rozhovor lekára s ošetrovateľom o zmene stavu pacienta (hodnotenie globálnej funkcie) a ADL – CDRS (“Activities of Daily Living Subscale of the Clinician Dementia Rating Scale“) - hodnotenie podškálou aktivít každodenného života podľa frekvenčnej stupnice klinickej demencie (hodnotenie komunikačných schopností, domácich aktivít, záľub a osobnej starostlivosti).

Pacienti, ktorí splnili kritériá uvedené nižšie, boli považovaní za pacientov odpovedajúcich na liečbu.

Odpoveď = Zlepšenie ADAS-Cog o minimálne 4 body

Žiadne zhoršenie CIBIC +

Žiadne zhoršenie hodnotenia podškálou aktivít každodenného života podľa frekvenčnej stupnice klinickej demencie

* p<0,05

** p<0,01

Donepezilchlorid viedol k štatisticky významnému, od dávky závislému zvýšeniu percenta pacientov, ktorí boli hodnotení ako odpovedajúci na liečbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Maximálne plazmatické hladiny sa dosiahnu približne 3 – 4 hodiny po perorálnom podaní. Plazmatické koncentrácie a plocha pod krivkou sa zvyšujú proporcionálne s dávkou. Terminálny polčas je približne 70 hodín, to znamená, že opakované podávanie dávok 1‑krát denne vedie k postupnému dosiahnutiu rovnovážneho stavu. Približne rovnovážny stav sa dosiahne do 3 týždňov od začiatku terapie. Po dosiahnutí rovnovážneho stavu majú plazmatické koncentrácie donepezilchloridu a s tým súvisiaci farmakodynamický účinok iba malú variabilitu počas dňa.

Príjem potravy neovplyvňoval absorpciu donepezilchloridu.

Distribúcia:

Približne 95 % donepezilchloridu sa viaže na plazmatické bielkoviny u ľudí. Väzba účinného metabolitu 6‑O‑desmetyldonepezilu na plazmatické proteíny nie je známa. Distribúcia donepezilchloridu do rozličných tkanív tela sa definitívne nestanovila. Avšak v štúdii hmotnostnej rovnováhy (“mass balance study“) so zdravými dobrovoľníkmi mužského pohlavia 240 hodín po podaní jednorazovej dávky 5 mg ¹⁴C označeného donepezilchloridu sa nevylúčilo približne 28 % označeného donepezilu. To naznačuje, že donepezilchlorid, resp. jeho metabolity môžu ostávať v tele viac než 10 dní.

Biotransformácia/Eliminácia:

Donepezilchlorid sa vylučuje do moču jednak nezmenený a jednak metabolizovaný cytochrómovým systémom P‑450 na viacero metabolitov, z ktorých nie všetky sa zatiaľ podarilo identifikovať. Po podaní jednorazovej dávky 5 mg ¹⁴C označeného donepezilchloridu bola plazmatická rádioaktivita vyjadrená ako percento z podanej dávky prítomná predovšetkým ako nezmenený donepezilchlorid (30 %), 6‑O‑desmetyldonepezil (11 % ‑ jediný metabolit, ktorý má podobný účinok ako donepezilchlorid), donepezil‑cis‑N‑oxid (9 %), 5‑O‑desmetyldonepezil (7 %) a konjugát glukuronidu 5‑O‑desmetyldonepezilu (3 %). Približne 57 % celkovej podanej rádioaktivity sa objavilo v moči (17 % ako nezmenený donepezil) a 14,5 % v stolici, z čoho sa dá usudzovať, že biotransformácia a vylučovanie do moču sú hlavné spôsoby eliminácie. Nie sú žiadne dôkazy, ktoré by naznačovali, že dochádza k enterohepatálnej recirkulácii donepezilchloridu, resp. niektorého z jeho metabolitov.

Plazmatické koncentrácie donepezilu sa znižujú s polčasom približne 70 hodín.

Pohlavie, rasa a fajčenie nemajú klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie donepezilchloridu. Farmakokinetika donepezilu sa zatiaľ metodicky nesledovala u zdravých starších osôb alebo u pacientov s Alzheimerovou demenciou. Avšak priemerné plazmatické hladiny u pacientov boli veľmi blízke hladinám u mladých zdravých dobrovoľníkov.

Pacienti s miernym až stredne závažným stupňom poškodenia pečene mali zvýšené rovnovážne koncentrácie donepezilu; priemernú hodnotu AUC o 48 % a priemernú hodnotu C_maxo 39 % (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Rozsiahle sledovanie na experimentálnych zvieratách ukázalo, že táto látka spôsobuje máloodlišných účinkov ako predpokladané farmakologické účinky vyplývajúce z jej aktivity ako cholinergného stimulátora (pozri časť 4.9).

Donepezil nie je mutagénny podľa analyzovaných zmien v bunkách baktérií a cicavcov. Určité klastogénne účinky sa pozorovali in vitropri koncentráciách zjavne toxických pre bunky a pri vyšších ako 3000 násobok plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave. Nezistili sa klastogénne, ani iné genotoxické účinky na mikronukleárnom modeli myši in vivo. V dlhodobých štúdiách karcinogenicity či už na potkanoch alebo na myšiach sa nedokázal žiadny onkogénny potenciál.

Donepezilchlorid nemal žiadny vplyv na fertilitu potkanov a nemal teratogénny účinok na potkany a králiky, zistil sa však mierny účinok na počet mŕtvonarodených mláďat a prežívanie mláďat krátko po narodení pri podávaní gravidným samiciam potkanov v dávke 50‑krát vyššej, ako je stanovená dávka pre ľudí (pozri časť 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

monohydrát laktózy

kukuričný škrob

hyproxypropylcelulóza

mikrokryštalická celulóza

magneziumstearát

Filmotvorná vrstva obalu:

biela Opadry:

hypromelóza 2910 (E464)

oxid titaničitý (E171)

propylénglykol

mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú dostupné v blistrovom balení (PVC-PE-PVDC/Al blister)

14, 28, 56, 84, 98 a 112 filmom obalených tabliet (v blistroch po 14 tabliet)

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02101 Espoo

Fínsko

8. registračnÉ číslA

Donepezil Orion 5 mg: 06/0075/09-S

Donepezil Orion 10 mg: 06/0076/09-S

9. Dátum PRVEJ registrácie/predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 24.02.2009

Dátum posledného predĺženia registrácie:

9. Dátum revízie textu

Júl 2014