Príloha č.3 k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2009/07072

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Doxorubicin medac 2 mg/ml infúzny roztok

doxorubicíniumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať tento liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Doxorubicin medac a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Doxorubicin medac

3. Ako používať Doxorubicin medac

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Doxorubicin medac

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE Doxorubicin medac A NA ČO SA POUŽÍVA

Doxorubicín je jedným zo skupiny liekov známych ako antracyklíny. Účinkuje tak, že zabíja rakovinové bunky v nádore a krvi. Váš lekár Vám vysvetlí, ako Vám môže doxorubicín pomôcť pri Vašom konkrétnom ochorení.

Tento liek sa používa na liečbu:

• karcinómu prsníka

• karcinómu vaječníkov

• karcinómu maternice

• karcinómu močového mechúra

• karcinómu pľúc

• karcinómu štítnej žľazy

• karcinómu mäkkých tkanív a kosti (sarkóm)

• neuroblastómu (karcinóm nervových buniek)

• Wilmsovho tumoru

• malígneho lymfómu (Hodgkinov a non-Hodgkinov)

• leukémií (rakovina spôsobuje nezvyčajnú tvorbu krviniek)

• karcinóm bielych krviniek (mnohopočetný myelóm)

2. SKÔR AKO POUŽIJETE Doxorubicin medac

Doxorubicin medac nesmiete používaťv nasledovných prípadoch a vopred oznámte svojmu lekárovi

 ak ste alergický na doxorubicín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Doxorubicin medacalebo na iné antracyklíny.

 ak viete že ste chudokrvný (kostná dreň nepracuje správne).

 ak máte alebo ste mali akékoľvek srdcové ťažkosti.

 ak ste predtým užívali doxorubicín, iné antracyklíny, iné lieky proti rakovine alebo imunosupresívne (znižujúce obranyschopnosť) lieky.

 ak trpíte zvýšenou krvácavosťou.

 ak máte akúkoľvek infekciu.

 ak máte vredy ústnej sliznice.

 ak Vaša pečeň nepracuje správne.

 ak máte infekciu močového mechúraalebo ak máte krv vo Vašom moči(v prípade, že Vám je liek podávaný priamo do močového mechúra)

 ak dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Doxorubicinu medac a oznámte svojmu lekárovi

 ak ste už absolvovali rádioterapiu.

 ak ste tehotná, snažíte sa otehotnieť alebo budete chcieť otehotnieť v budúcnosti alebo ak sa chcete stať otcom.

 ak ste na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Ak pociťujete pálenie v oblasti infúzie, môže to byť znak chybnej injekcie a infúzia sa musí okamžite ukončiť.

Keď sa liečite s Doxorubicinom medac, vyhýbajte sa kontaktu s osobami, ktoré boli nedávno očkované proti detskej obrne.

Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Nasledujúce lieky sa môžu vzájomne ovplyvňovať s Doxorubicinom medac:

• Ostatné cytostatiká (lieky proti rakovine), napr. antracyklíny (daunorubicín, epirubicín, idarubicín), cisplatina, cyklofosfamid, cyklosporín, cytarabín, dakarbazín, daktinomycín, fluóruracil, mitomycín C, taxány (napr. paklitaxel), merkaptopurín, metotrexát, streptozocín

• Kardioaktívne lieky (lieky pri srdcových ochoreniach), napr. blokátory kalciového kanála, verapamil, digoxín

• Inhibítory cytochrómu P-450 (lieky, ktoré zastavia činnosť cytochrómu P-450, ktorý je dôležitý pri zbavovaní sa toxínov z tela, napr. cimetidín),

• liek indukujúci cytochróm P-450 (napr. rifampicín, barbituráty)

• Antiepileptické lieky (napr. karbamazepín, fenytoín, valproát)

• Heparín (zabraňuje zrážaniu krvi)

• Amidopyrínové deriváty (lieky na zmiernenie bolesti)

• antiretrovírusové liečivá (lieky proti určitým formám vírusov, napr. ritonavir na AIDS)

• chloramfenikol

• sulfónamidy (lieky proti baktériám)

• progesterón (napr. pri hroziacom potrate)

• amfotericín (používaný na liečbu mykotických infekcií)

• živé vakcíny (napr. proti poliomyelitíde, malárii)

• trastuzumab (používaný na liečbu karcinómu prsníka)

• klozapín (antipsychotikum)

• môže byť potrebná úprava dávky látok, ktoré znižujú hladiny kyseliny močovej

Prosím uvedomte si, že toto upozornenie sa môže taktiež vzťahovať na lieky používané v minulosti alebo v budúcnosti.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste žena, nemali by ste otehotnieť počas liečby doxorubicínom a ešte 6 mesiacov po liečbe.

Ak ste muž, mali by ste urobiť vhodné opatrenia, aby ste zabezpečili, že Vaša partnerka neotehotnie počas Vašej liečby doxorubicínom a ešte 6 mesiacov po liečbe. Ak plánujete po liečbe splodiť dieťa, porozprávajte sa, prosím, so svojím lekárom. Pretože doxorubicín môže spôsobiť trvalú neplodnosť, odporúča sa porozprávať sa so svojím lekárom o možnosti zmrazenia spermií pred začiatkom liečby (kryoprezervácia alebo kryokonzervácia).

Doxorubicín sa neodporúča, ak ste tehotná.

Počas trvania liečby s Doxorubicinom medac sa musí dojčenie prerušiť.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Z dôvodu častého výskytu ospalosti, nevoľnosti a vracania sa neodporúča viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkáchDoxorubicinu medac

Prosím oznámte svojmu lekárovi, ak ste na diéte s nízkym obsahom sodíka. Lekár vezme do úvahy, že 1 ml Doxorubicinu medac obsahuje 3,5 mg sodíka.

3. AKO POUŽÍVAŤ Doxorubicin medac

Spôsob a cesty podania

Nepodávajte si liek sami. Liek sa podáva ako súčasť intravenóznej infúzie do cievy, pod vedením špecialistov. Počas liečby a po jej ukončení Vás budú pravidelne sledovať.

Ak trpíte superficiálnym nádorom močového mechúra, je možné, že dostanete liek do močového mechúra (intravezikálne podanie).

Dávkovanie

Dávka sa obyčajne vypočíta na základe povrchu Vášho tela. Ak sa podáva samostatne, môže sa podať 60 – 75 mg na meter štvorcový telesného povrchu každé tri týždne. Dávka sa môže znížiť na 30 – 40 mg na meter štvorcový telesného povrchu, pokiaľ sa podáva v kombinácii s inými protinádorovými liekmi. Dávka sa môže podať buď ako jednotlivá dávka každé tri týždne alebo sa môže rozdeliť do 3 po sebe nasledujúcich dní (20 – 25 mg na meter štvorcový telesného povrchu každý deň). Ak sa podáva raz za týždeň, odporúčaná dávka je 20 mg na meter štvorcový telesného povrchu.

Váš lekár Vám poradí, akú dávku budete potrebovať.

Pacienti so zníženou funkciou pečene alebo obličiek

Ak máte zníženú funkciu pečene alebo obličiek, dávky sa majú znížiť. Váš lekár Vám poradí, akú dávku potrebujete.

Deti/obézni pacienti/starší pacienti/pacienti po rádioterapii

Možno bude potrebné znížiť dávkovanie u detí, obéznych a starších pacientov, alebo ak ste podstúpili akúkoľvek rádioterapiu.

Váš lekár Vám poradí, akú dávku potrebujete.

Ak použijete viac Doxorubicinu medac ako máte

Počas liečby a po jej ukončení Vás bude Váš lekár alebo zdravotná sestra starostlivo sledovať. Predávkovanie sa prejaví zvýraznením možných vedľajších účinkov doxorubicínu, najmä zmenami krvného obrazu a srdcovými problémami. Ochorenia srdca sa môžu objaviť až do 6 mesiacov po predávkovaní.

V prípade predávkovania Váš lekár použije vhodné postupy, ako je transfúzia krvi a/alebo liečba antibiotikami.

Prosím oznámte svojmu lekárovi, ak sa objaví ktorýkoľvek z príznakov.

Účinky liečby Doxorubicinom medac pri jej prerušení alebo predčasnom ukončení

Váš lekár rozhodne, ako dlho bude trvať liečba Doxorubicinom medac. Ak sa liečba ukončí predčasne, pred odporúčaným ukončením liečebného cyklu, účinky liečby doxorubicínom sa môžu znížiť.

Poraďte sa so svojím lekárom, ak si prajete liečbu ukončiť.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Doxorubicin medacmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ihneď kontaktujte lekára, ak spozorujete ktorýkoľvek z nasledovných závažných vedľajších účinkov.

Účinky sú zoradené podľa ich možnej závažnosti.

 Môže sa objaviť žihľavka, horúčka, zimnica, závažná precitlivenosť. Tieto typy alergických reakcií môžu byť život-ohrozujúce.

 Problémy so srdcom – napríklad môže spozorovať, že Vám srdce búši príliš rýchlo, so zvýšením srdcového tepu. V prípade srdcových problémov sa bežne požaduje pravidelné sledovanie EKG. Ak ste mali problémy so srdcom (hoci aj veľmi dávno) pred liečbou Doxorubicinom medac, nezabudnite o tom informovať svojho lekára.

 Krvné zmeny – môže sa zvýšiť náchylnosť voči infekciám, môžete trpieť nezvyčajným krvácaníma pozorovať príznaky anémie(slabosť, únava, obtiažne dýchanie sprevádzané pocitom úzkosti).

Váš moč môže byť červený, najmä pri prvom močení po každej injekcii Doxorubicinu medac. Nie je dôvod na obavy, Vás moč zakrátko nadobudne zvyčajnú farbu.

Frekvencia vedľajších účinkov je klasifikovaná do nasledujúcich kategórií:

Veľmi časté	u viac ako 1 z 10 pacientov
Časté	pravdepodobnosť výskytu u 1 až 10 zo 100 pacientov
Menej časté	pravdepodobnosť výskytu u 1 až 10 z 1 000 pacientov
Zriedkavé	pravdepodobnosť výskytu u 1 až 10 z 10 000 pacientov
Veľmi zriedkavé	u menej ako 1 z 10 000 pacientov

Časté:

• Znížená aktivita kostnej drene zapríčiňuje znížený počet krviniek

• Kardiomyopatia (srdcové ochorenie, pri ktorom srdcový sval nepracuje dostatočne)

• EKG zmeny (zahŕňajú nepravidelný srdcový pulz)

• Nedostatok krvných buniek spôsobujúci infekciu

• Nauzea a/alebo vracanie (pocit na vracanie/alebo vracanie)

• Mukozitída (zápal sliznice tráviaceho traktu, ktorý začína pocitmi pálenia v ústach alebo v hltane)

• Anorexia (problémy s jedením)

• Hnačka – môže zapríčiť dehydratáciu (odvodnenie)

• Zápal močového mechúra niekedy s bolestivým močením, potreba častého močenie alebo močenie počas noci alebo krv v moči (po podaní do močového mechúra)

• Alopécia (vypadávanie vlasov)

• Sepsa (závažná infekcia celého tela)

• Septikémia (bakteriálna infekcia krvi)

Menej časté:

• Dehydratácia

• Flebitída

• Lokálna reakcia z precitlivenosti ožarovanej oblasti

• Krvácanie v žalúdku alebo črevách

• Bolesť brucha

• Ulcerácia a nekróza tráviaceho traktu

• Zápal hrtana a hltana

Zriedkavé:

• Sekundárna leukémia (rakovina krvi spôsobená kombinovanou liečbou so špeciálnym typom iných protirakovinových liekov)

• Syndróm lýzy (rozpadu) tumoru (komplikácie chemoterapie)

• Závažné alergické reakcie vrátane kožnej vyrážky, svrbenia, horúčky, zimnice a ťažkostí s dýchaním

• Nezvyčajné zníženie počtu bielych krviniek, keď sa podáva s inými liekmi na rakovinu

• Konjunktivitída (zvyčajne spôsobuje červené vodnaté oči)

• Žihľavka

• Vyrážka

• Erytematózne reakcie (príznaky podobné vyrážke) pozdĺž žily používanej na injekciu

• Koža a nechty sa môžu zdať tmavšie ako zvyčajne

• Oddeľovanie nechtových platničiek sa môže tiež objaviť po liečbe doxorubicínom

• Chvenie

• Horúčka

• Závrat

Neznáme:

• Závažné zníženie počtu krviniek môže spôsobiť spontánne krvácanie alebo anémiu

• Návaly horúčavy

• Závažné srdcové zlyhanie (nedostatočná funkcia srdca)

• Zápal žíl

• Tvorba zrazeniny v krvnej cieve

• Nepravidelný rytmus srdca

• Bronchospazmus (kašeľ alebo ťažkosti s dýchaním)

• Zápal pľúc po ožiarení

• Zvýšenie pečeňových enzýmov

• Lokálne odumretie buniek tkaniva

• Nedostatočná funkcia obličiek môže spôsobiť zlyhanie obličiek

• Vysoká hladina kyseliny močovej v krvi

• Chýbajúca menštruácia

• Neplodnosť u mužov, malý objem spermií alebo nedostatok spermií

Môže sa vyskytnúť pálenie, sčervenanie a opuch v mieste podania. Ak k tomu dôjde počas infúzie, informujte lekára alebo zdravotnú sestru, pretože injekcia sa má okamžite ukončiť a znovu začať na inom mieste.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Doxorubicin medac

Uchovávajte mimo dosahu detí.

Nepoužívajte Doxorubicin medacpo dobe použitelnosti, ktorý je uvedený na štítku a na vonkajšom obale. Doba použitelnosti sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Neotvorené injekčné liekovky uchovávajte v chladničke (2 – 8 °C). Uchovávajte vo vonkajšom papierovom obale na ochranu pred svetlom.

Liek sa má použiť ihneď po otvorení.

Len na jednorazové použitie. Akýkoľvek nepoužitý roztok sa má znehodnotiť ihneď po použití.

Nepoužívajte Doxorubicin medac, ak spozorujete, že roztok nie je číry, červený a bez mechanických nečistôt.

Zvyšky lieku rovnako ako všetky látky, ktoré sa používali na riedenie a podanie, sa musia zlikvidovať podľa štandardných postupov nemocnice, ktoré sa týkajú cytotoxických látok s ohľadom na v súčasnosti platnú legislatívu o likvidácii nebezpečného odpadu.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Doxorubicin medacobsahuje

1 ml obsahuje 2 mg doxorubicíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 5 ml obsahuje 10 mg doxorubicíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 10 ml obsahuje 20 mg doxorubicíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 25 ml obsahuje 50 mg doxorubicíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 75 ml obsahuje 150 mg doxorubicíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 100 ml obsahuje 200 mg doxorubicíniumchloridu.

Ďalšie zložky sú: chlorid sodný, kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) a voda na injekciu.

Ako Doxorubicin medacvyzerá a obsah balenia

Doxorubicin medac je číry červený roztok bez mechanických nečistôt.

Veľkosti balenia:

Roztok je dostupný v baleniach po 1 alebo 5 injekčných liekovkách s objemom 5/10/25/75 alebo 100 ml roztoku. To zodpovedá 10/20/50/150 alebo 200 mg liečiva doxorubicíniumchloriduv jednej injekčnej liekovke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Nemecko

Miesto výroby:

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Nemecko

V prípade akýchkoľvek otázok o tomto lieku prosím kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

(názov a adresa spoločnosti, ak je to vhodné)

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 03/2010.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Terapeutické indikácie

Doxorubicín je cytotoxické liečivo, ktoré je indikované pri nasledujúcich neoplastických ochoreniach:

• Malobunkový karcinóm pľúc (SCLC)

• Karcinóm prsníka

• Rekurentný ovariálny karcinóm

• Systémová liečba lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu močového mechúra

• Intravezikálna profylaxia rekurencií superficiálneho karcinómu močového mechúra po transuretrálnej resekcii

• Neoadjuvantná a adjuvantná liečba osteosarkómu

• Pokročilý sarkóm mäkkých tkanív u dospelých

• Ewingov sarkóm

• Hodgkinova choroba

• Non-Hodgkinov lymfóm

• Akútna lymfatická leukémia

• Akútna myeloblastická leukémia

• Pokročilý mnohopočetný myelóm

• Pokročilý alebo rekurentný karcinóm endometria

• Wilmsov tumor

• Pokročilý papilárny/folikulárny karcinóm štítnej žľazy

• Anaplastický karcinóm štítnej žľazy

• Pokročilý neuroblastóm

Doxorubicín sa často používa v kombinovaných chemoterapeutických režimoch s inými cytostatikami.

Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba doxorubicínom sa má začať konzultáciou s lekárom, ktorý má rozsiahle skúsenosti v cytostatickej liečbe alebo po takejto konzultácii.

Z dôvodu rizika letálnej kardiomyopatie sa majú pred každou aplikáciou zvážiť pre individuálneho pacienta riziká a prínosy.

Intravenózne podávanie

Intravenózne podávanie:

Dávkovanie doxorubicínu závisí od dávkovacieho režimu, celkového stavu a predchádzajúcej liečby pacienta.

Odporúča sa neprekračovať celkovú kumulatívnu životnú dávku doxorubicínu (vrátane príbuzných liečiv, ako je daunorubicín) 450‑550 mg/m²plochy povrchu tela, aby sa zabránilo kardiomyopatii. Ak sú pacienti so súbežným ochorením srdca ožarovaní v oblasti mediastína a/alebo srdca, pred liečbou alkylujúcimi látkami alebo súbežnou liečbou potenciálne kardiotoxickými látkami a u vysokorizikových pacientov (s arteriálnou hypertenziou > 5 rokov, s predchádzajúcim koronárnym, valvulárnym poškodením alebo poškodením myokardu, vo veku nad 70 rokov) sa nemá prekročiť maximálna celková dávka 400 mg/m²plochy povrchu tela a funkcia srdca sa má u týchto pacientov sledovať (pozri časť 4.4).

Roztok sa podáva formou voľne tečúcej infúzie 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo 5 % roztoku glukózy do veľkej žily s použitím kanyly v priebehu 2 až 3 minút. Tento postup minimalizuje riziko vzniku trombózy alebo perivenóznej extravazácie, ktoré môžu viesť k závažnej lokálnej celulitíde a nekróze.

Dávka sa zvyčajne vypočítava na základe plochy telesného povrchu. V prípade, že sa doxorubicín podáva samostatne, odporúča sa rozmedzie dávok 60 – 75 mg/m²telesného povrchu každé tri týždne. Ak sa používa v kombinácii s inými protinádorovými látkami, dávky doxorubicínu by sa mali znížiť na 30 – 40 mg/m²každé tri týždne.

Pre pacientov, ktorí nemôžu dostávať celú dávku (napr. v prípade imunosupresie, vysokého veku), je alternatívne dávkovanie 15‑20 mg/m²povrchu tela týždenne.

Pacienti s predchádzajúcou rádioterapiou

U pacientov, ktorí predtým podstúpili rádioterapiu mediastinálnej/perikardiálnej oblasti, by nemala byť prekročená celková kumulatívna dávka doxorubicínu 400 mg/m².

Starší pacienti

Dávkovanie je potrebné znížiť u starších pacientov.

Deti

Dávkovanie u detí

Dávkovanie u detí sa má znížiť, pretože sú vystavené zvýšenému riziku srdcovej toxicity, predovšetkým neskorej toxicity. Je potrebné očakávať myelotoxicitu s najnižšími hodnotami na 10. až 14. deň od začiatku liečby. Maximálna kumulatívna dávka u detí je 400 mg/m².

Porucha funkcie pečene

Ak je poškodená funkcia pečene, dávkovanie sa má znížiť podľa nasledujúcej tabuľky:

Sérové hladiny bilirubínu	Retencia BSP	Odporúčaná dávka
20 ‑ 50 mikromol/l	9 ‑ 15 %	50 % obvyklej dávky
nad 50 mikromol/l	nad 15 %	25 % obvyklej dávky

Porucha funkcie obličiek

V prípadoch renálnej insuficiencie s GFR menej ako 10 ml/min sa má podať 75 % vypočítanej dávky.

Obézni pacienti

U obéznych pacientov bude možno potrebné zvážiť nižšiu úvodnú dávku alebo predĺžený dávkovací interval (pozri 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“).

Intravezikálne podávanie

Intravezikálne podávanie:

Doxorubicín sa môže podávať intravezikálnou instiláciou pri liečbe superficiálneho karcinómu močového mechúra a na prevenciu relapsu po transuretrálnej resekcii (T.U.R). Odporúčaná dávka pre intravezikálnu liečbu superficiálneho karcinómu močového mechúra je 30‑50 mg v 25‑50 ml fyziologického roztoku na instiláciu. Optimálna koncentrácia je približne 1 mg/ml. Roztok má zotrvať v močovom mechúre po dobu 1‑2 hodín. Počas tohto obdobia sa má pacient otáčať o 90° každých 15 minút. Pacienta je potrebné upozorniť, aby neprijímal žiadne tekutiny v priebehu 12 hodín pred instiláciou (to má znížiť tvorbu moču na približne 50 ml/hod), aby sa zabránilo neželanému zriedeniu s močom. Instilácia sa môže zopakovať s intervalom 1 týždeň až 1 mesiac v závislosti od toho, či je liečba terapeutická alebo profylaktická.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na účinnú látku doxorubicíniumchloridalebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Kontraindikácie pre intravenózne podávanie:

• perzistentná myelosupresia alebo závažná stomatitída, ktorá sa vyskytla počas predchádzajúcej cytotoxickej liečby a/alebo ožarovania

• celková infekcia

• závažná porucha funkcie pečene

• závažná arytmia, zlyhanie srdca, predchádzajúci srdcový infarkt, akútne zápalové srdcové ochorenie

• predchádzajúca liečba antracyklínmi s maximálnymi kumulatívnymi dávkami (pozri časť 4.4 Špeciálne upozornenia a opatrenia pri používaní)

• zvýšená náchylnosť na krvácanie

• dojčenie

Kontraindikácie pre intravezikálne podávanie:

• invazívne tumory, ktoré prenikli močovým mechúrom (za T1)

• infekcie močového traktu

• zápal močového mechúra

• problémy s katetrizáciou napr. uretrálna stenóza

• hematúria

• dojčenie

Dávka sa nemá opakovať v prípade už existujúceho alebo následného útlmu kostnej drene alebo bukálnej ulcerácie. Poslednému môže predchádzať varovný pocit pálenia v ústach a na tvári. Opakovanie sa za prítomnosti tohto príznaku neodporúča.

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tak ako každá iná chemoterapia, aj liečba Doxorubicinom medac sa má vykonávať pod dozorom kvalifikovaného lekára so skúsenosťami v používaní chemoterapeutických liekov. Primeraný manažment liečby a jej komplikácií je možný len v prípade, že sú plne dostupné adekvátne diagnostické a liečebné prostriedky.

Pred začiatkom liečby doxorubicínom sa pacienti majú zotaviť z akútnych toxicít predchádzajúcej cytotoxickej liečby (ako je stomatitída, neutropénia, trombocytopénia a celkové infekcie).

Pred začiatkom liečby doxorubicínom a počas nej sa odporúčajú nasledujúce monitorovacie vyšetrenia (ako často sa budú vykonávať tieto vyšetrenia závisí od celkového stavu, dávky a súbežnej liečby):

• rádiografia pľúc a hrudníka a EKG

• pravidelné sledovanie funkcie srdca (LVEF pomocou napr. EKG, ultrazvukovej kardiografie a MUGA snímku)

• denná kontrola zmien sliznice v ústnej dutine a hltane

• krvné testy: hematokrit, krvné doštičky, diferenciálny počet bielych krviniek, AST, ALT, LDH, bilirubín, kyselina močová.

Kardiálna toxicita

Kardiotoxicita je rizikom antracyklínovej liečby, ktorá sa môže prejavovať včasnými (t.j. akútnymi) alebo neskorými (t.j. oneskorenými) udalosťami.

Včasné (t.j. akútne) udalosti. Včasná kardiotoxicita doxorubicínu pozostáva hlavne zo sínusovej tachykardie a/alebo EKG abnormalít, ako sú nešpecifické zmeny ST-T vlny. Boli tiež zaznamenané tachyarytmie, vrátane predčasných ventrikulárnych kontrakcií a ventrikulárnej tachykardie, bradykardie, rovnako ako atrioventrikulárna blokáda alebo ramienková blokáda. Tieto symptómy zvyčajne naznačujú akútnu prechodnú toxicitu. Sploštenie a rozšírenie QRS‑komplexu nad limity normálu môže naznačovať kardiomyopatiu indukovanúdoxorubicíniumchloridom. Ako zvyčajne u pacientov s normálnou východiskovou hodnotou LVEF (=50 %) zníženie absolútnej hodnoty o 10 % alebo pokles pod hranicu 50 % naznačuje srdcovú dysfunkciu a v tejto situácii sa má liečba doxorubicíniumchloridomstarostlivo zvážiť.

Neskoré (t.j. oneskorené) udalosti. Oneskorená kardiotoxicita sa zvyčajne vyvinie neskôr v priebehu liečby doxorubicínom alebo v priebehu 2 až 3 mesiacov po ukončení liečby, avšak boli tiež zaznamenané aj neskoršie udalosti, niekoľko mesiacov až rokov po skončení liečby. Oneskorená kardiomyopatia sa prejavuje zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) a/alebo znakmi a príznakmi kongestívneho srdcového zlyhania (CHF), ako je dyspnoé, pľúcny edém, dependentný edém, kadiomegália a hepatomegália, oligúria, ascites, pleurálny výpotok a galopový rytmus. Boli tiež zaznamenané subakútne účinky, ako je perikarditída/myokarditída. Najzávažnejšou formou kardiomyopatie vyvolanej antracyklínom je život ohrozujúce CHF a predstavuje toxicitu liečiva, ktorá obmedzuje kumulatívnu dávku.

Funkcia srdca sa má hodnotiť pred začatím liečby doxorubicínom a musí sa sledovať v priebehu liečby na minimalizáciu rizika spôsobujúceho závažnú srdcovú poruchu. Riziko sa môže znížiť pravidelným sledovaním LVEF počas liečby s okamžitým vysadením doxorubicínu pri prvom prejave poruchy funkcie. Vhodnou kvantitatívnou metódou opakovaného hodnotenia funkcie srdca (hodnotenie LVEF) je viacvstupová rádionuklidová angiografia (MUGA) alebo echokardiografia (ECHO). Odporúča sa vyhodnotenie východiskovej funkcie srdca pomocou EKG a MUGA snímku alebo ECHO, najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre zvýšenú kardiotoxicitu. MUGA alebo ECHO vyšetrenia LVEF sa majú vykonávať opakovane, hlavne pri vyšších, kumulatívnych dávkach antracyklínov. Počas celej doby sledovania sa má používať rovnaká technika vyšetrovania.

Pravdepodobnosť rozvoja CHF, odhadovaná na približne 1 % až 2 % pri kumulatívnej dávke 300 mg/m², sa pomaly zvyšuje až do celkovej kumulatívnej dávky 450‑550 mg/m². Riziko rozvoja CHF sa potom prudko zvyšuje a neodporúča sa prekračovať maximálnu kumulatívnu dávku 550 mg/m2. Ak má pacient iné potenciálne rizikové faktory kardiotoxicity (kardiovaskulárne ochorenie v anamnéze, predchádzajúca liečba s inými antracyklínmi alebo antracéndiónmi, predchádzajúca alebo súbežná rádioterapia mediastiálnej/perikardiálnej oblasti a súbežné používanie liekov, ktoré sú schopné potláčať kontraktilitu srdca, vrátane cyklofosfamidu a 5‑fluóruracilu), môže sa objaviť kardiotoxicita v súvislosti s doxorubicínom pri nízkych kumulatívnych dávkach a funkcia srdca sa má starostlivo sledovať.

Je pravdepodobné, že toxicita doxorubicínu a iných antracyklínov alebo antracéndiónov je aditívna.

Predchádzajúca liečba digoxínom (250 µg denne, ktorá má začať 7 dní pred podaním doxorubicínu) preukázala ochranný účinok voči kardiotoxicite.

Myelosupresia

Zaznamenal sa vysoký výskyt depresie kostnej drene, predovšetkým leukocytov, ktorý si vyžaduje starostlivé hematologické sledovanie. Pri odporúčanej dávkovacej schéme je leukopénia zvyčajne dočasná, pričom jej najnižšia hodnota sa dosiahne medzi 10. a 14. dňom po liečbe a k normalizácii dôjde do 21. dňa. Predpokladá sa, že počas liečby vhodnými dávkami doxorubicínu bude počet bielych krviniek iba 1 000/mm³. Je potrebné sledovať aj počet červených krviniek a krvných doštičiek, pretože aj ich hladiny môžu byť znížené. Medzi klinické následky závažnej myelosupresie patrí horúčka, infekcie, sepsa/septikémia, septický šok, hemorágia, tkanivová hypoxia alebo úmrtie.

Myelosupresia sa častejšie vyskytuje u pacientov, ktorí podstúpili rozsiahlu rádioterapiu, mali nádorovú infiltráciu kosti, poruchu funkcie pečene (ak je to potrebné, dávkovanie sa nezníži) a súbežnú liečbu s inými myelosupresívnymi látkami. Hematologická toxicita môže vyžadovať zníženie dávky alebo vysadenie alebo oneskorenie liečby doxorubicínom. Pretrvávajúca závažná supresia môže zapríčiniť superinfekciu alebo hemorágiu. Z dôvodu myelosupresívnych účinkov sa vyžaduje starostlivé hematologické sledovanie.

Výskyt sekundárnej akútnej myeloidnej leukémie s preleukemickou fázou alebo bez nej sa zriedkavo zaznamenal u pacientov súbežne liečených doxorubicínom súbežne s antineoplastickými látkami poškodzujúcimi DNA. Takéto prípady by mohli mať krátku (1‑3 roky) inkubačnú dobu.

Rádioterapia

Zvláštna opatrnosť je záväzná u pacientov, ktorí predtým podstúpili rádioterapiu, podstupujú rádioterapiu súbežne alebo sa chystajú na rádioterapiu. Títo pacienti sú vystavení špeciálnemu riziku lokálnych reakcií v ožarovanej oblasti (fenomén návratu reakcie) pri používaní doxorubicínu. V tejto súvislosti bola zaznamenaná závažná, niekedy fatálna, hepatotoxicita (poškodenie pečene). Predchádzajúce ožarovanie mediastína zvyšuje kardiotoxicitu doxorubicínu. Kumulatívna dávka 400 mg/m²sa nesmie prekročiť obzvlášť v tomto prípade.

Imunosupresia

Doxorubicín je silné avšak dočasné imunosupresívum. Na zabránenie sekundárnej infekcie sa majú robiť príslušné opatrenia.

Vakcíny

Tento liek sa zvyčajne neodporúča v kombinácii so živými, oslabenými vakcínami. Je potrebné sa vyhýbať kontaktu s osobami, ktoré boli nedávno očkované proti detskej obrne.

Zvýšená toxicita

Zaznamenalo sa, že doxorubicín môže zvýšiť závažnosť toxicity iných protirakovinových terapií, ako je cyklofosfamidom indukovaná hemoragická cystitída, mukozitída indukovaná rádioterapiou, hepatotoxicita 6‑merkaptopurínu a toxicita streptozocínu alebo metotrexátu (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Porucha funkcia pečene

Toxicita odporúčaných dávok doxorubicínu sa zvyšuje poruchou funkcie pečene. Pred individuálnym dávkovaním sa odporúča vyšetriť funkciu pečene pomocou bežných klinických laboratórnych testov, ako je AST, ALT, alkalická fosfatáza, bilirubín a BSP. V prípade potreby sa má dávkovanie náležite znížiť (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

Karcinogenéza, mutagenéza a porucha fertility:

Doxorubicín bol genotoxický a mutagénny v in vitro a in vivo testoch.

U žien môže doxorubicín vyvolať neplodnosť počas obdobia podávania liečiva. Doxorubicín môže spôsobiť amenoreu. Zdá sa, že ovulácia a menštruácia sa obnovia po ukončení liečby, hoci sa môže vyskytnúť predčasná menopauza.

Doxorubicín je mutagénny a môže indukovať chromozomálne poškodenie ľudských spermií. Oligospermia alebo azoospermia môže byť trvalá; avšak zaznamenalo sa, že v niektorých prípadoch počty spermií dosiahli normospermické hladiny. Môže k tomu dôjsť niekoľko rokov po skončení liečby. Muži podstupujúci liečbu doxorubicínom majú používať účinné metódy antikoncepcie. Preto sa mužom liečeným doxorubicínom odporúča, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po liečbe a aby sa pred liečbou informovali o kryokonzervácii (alebo kryoprezervácii) spermií z dôvodu možnej reverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou doxorubicínom. Ženy nemajú otehotnieť počas liečby a ešte 6 mesiacov po liečbe.

Reakcie v mieste podania

Lokálny erytémový pruh pozdĺž žily rovnako akozačervenanie pokožky môžu signalizovať príliš rýchle podanie lieku.

Pri intravenóznom podaní doxorubicínu dokazuje pocit pichania alebo pálenia extravazáciu. A hoci je návrat krvi pri aspirácii v infúznej ihle správny, injekcia alebo infúzia sa má ihneď ukončiť a začať podávať do inej žily. V prípade neúmyselnejextravazácie sa má miesto vpichu chladiť ľadom. Lokálna injekcia dexametazónu alebo hydrokortizónu sa môže aplikovať, aby sa minimalizovala nekróza lokálnych tkanív. Lokálne sa môže použiť 1 % hydrokortizónovy krém.

Doxorubicín sa nesmie podávať intratekálne ani intramuskulárne alebo dlhotrvajúcou infúziou. Priama intravenózna infúzia sa neodporúča kvôli poškodeniu tkaniva, ktoré sa môže vyskytnúť, ak do tkanív prenikne infúzia. V prípade použitia centrálneho katétra sa odporúča infúzia doxorubicínu v 0,9 % injekčnom roztoku chloridu sodného.

Iné

Opatrnosť je tiež potrebná počas súbežnej alebo predošlej rádioterapii mediastinálnej/perikardiálnej oblasti alebo po liečbe s inými kardiotoxickými látkami.

Doxorubicín môže vyvolať hyperurikémiu ako dôsledok nadmerného purínového katabolizmu, ktorý sprevádza rapídnu lýzu neoplastických buniek indukovanú liečivom (syndróm lýzy tumoru) (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Po úvodnej liečbe sa majú vyšetriť hladiny kyseliny močovej v krvi, draslíka, fosforečnanu vápenatého a kreatinínu. Hydratácia, alkalinizácia moču a profylaxia alopurinolom na prevenciu hyperurikémie môžu minimalizovať možné komplikácie syndrómu lýzy tumoru.

Intravezikálne podanie

Intravezikálne podávanie doxorubicínu môže vyvolať symptómy chemickej cystitídy (t.j. dyzúria, časté močenie, noktúria, strangúria, hematúria, nekróza steny močového mechúra).

Špeciálna pozornosť sa vyžaduje pri problémoch s katetrizáciou (t.j. uretrálna obštrukcia spôsobená preniknutím intravezikulárneho tumoru).

Intravezikálne podávanie je kontraindikované v prípade tumorov, ktoré prenikli močovým mechúrom (za T1).

Intravezikálny spôsob podávania sa nemá skúšať u pacientov s invazívnymi tumormi, ktoré prenikli stenou močového mechúra, s infekciami močového traktu, so zápalovými ochoreniami močového mechúra.

Pacientov treba informovať, že moč môže mať červenkastú farbu, predovšetkým v prvej vzorke po podaní, ale aj o tom, že to nie je dôvod na obavy.

Prípravok obsahuje 3,5 mg sodíka v 1 ml infúzneho roztokudoxorubicíniumchloridu. Je to nutné vziať do úvahy u pacientov, ktorí sú na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.

Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie iných protinádorových látok, napr. antracyklínov (daunorubicín, epirubicín, idarubicín), cisplatiny, cyklofosfamidu, cyklosporínu, cytarabínu, dakarbazínu, daktinomycínu, fluóruracilu, mitomycínu C a taxánov môže zosilniť riziko doxorubicínom indukovaného chronického srdcového zlyhania. Eliminácia doxorubicínu sa významne zmenila, keď sa podával ihneď po krátkej intravenóznej infúzii paklitaxelu. Súbežné podávanie paklitaxelu spôsobuje zníženie clearance doxorubicínu a takisto bol pozorovaný vyšší počet neutropenických epizód a epizód stomatitídy.

Zvýšená kardiotoxicita sa objavila aj po súbežnom podaní kardioaktívnych liekov, napr. blokátorov kalciového kanála a verapamilu (so zvýšením maximálnych hladín doxorubicínu, eliminačného polčasu a distribučného objemu). Počas liečby doxorubicínom sa znižuje biologická dostupnosť digoxínu. Vyžaduje sa starostlivé monitorovanie srdcových funkcií vo všetkých takýchto súbežných liečebných programoch.

Používanie trastuzumabu v kombinácii s antracyklínmi (ako je doxorubicín) súvisí s vysokým kardiotoxickým rizikom. Trastuzumab a antracyklíny sa nemajú používať v kombinácii, s výnimkou dobre kontrolovaných klinických štúdií, kde je srdcová funkcia sledovaná. Keď sa antracyklíny používajú po ukončení liečby trastuzumabom, môže sa zvýšiť riziko kadiotoxicity. Ak je to možné, medzi ukončením liečby trastuzumabom a začiatkom antracyklínovej liečby má uplynúť dostatočne dlhý interval (až 22 týždňov). Starostlivé monitorovanie funkcie srdca je životne dôležité.

Doxorubicín podlieha metabolizmu prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP450) a je substrátom pre Pgp transportér. Súbežné podávanie inhibítorov CYP450 a/alebo Pgp by mohlo spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií doxorubicínu a tým zvýšiť toxicitu. Naopak súbežné podávanie induktorov CYP450, ako je rifampicín a barbituráty, by mohlo znížiť plazmatické koncentrácie doxorubicínu a znížiť účinnosť.

Cyklosporín, inhibítor CYP3A4 a Pgp, zvýšil AUC doxorubicínu o 55 % a doxorubicinolu o 350 %. Kombinácia si môže vyžadovať úpravu dávky. Preukázalo sa tiež, že cimetidín znižuje plazmatický klírens a zvyšuje AUC doxorubicínu.

Ak po liečbe doxorubicínom nasledovalo podanie cyklofosfamidu, bolo hlásené zvýšené množstvo hemoragických cystitíd.

Absorpcia antiepileptík (napr. karbamazepínu, fenytoínu, valproátu) sa pri súbežnej liečbe doxorubicínom znižuje.

Keďže sa doxorubicín rýchlo metabolizuje a eliminuje prevažne biliárnym systémom, súbežné podanie známych hepatotoxických chemoterapeutík (napr. merkaptopurínu, metotrexátu, streptozocínu) môže potenciálne zvýšiť toxicitu doxorubicínu ako dôsledok zníženého hepatálneho clearance lieku. Dávkovanie doxorubicínu je nutné upraviť, ak je nevyhnutná súbežná liečba hepatotoxickými liekmi.

Porucha krvotvorby bola pozorovaná pri súbežnom podávaní liekov ovplyvňujúcich funkciu kostnej drene (napr. deriváty amidopyrínu, antiretrovirotiká, chloramfenikol, fenytoín, sulfónamidy). Zvýšenie neutropénie a trombocytopénie bolo hlásené po súčasnom použití progesterónu. Počas liečby doxorubicínom sa môže vyskytnúť značná nefrotoxicita Amfotericínu B. Po súbežnom podávaní doxorubicínu s ritonavirom sa zaznamenali zvýšené sérové koncentrácie doxorubicínu.

Toxické účinky liečby doxorubicínom sa môžu zvýšiť v kombinácii s inými cytostatikami (napr. cytarabínom, cisplatinou, cyklofosfamidom). Nekrózy hrubého čreva s masívnou hemorágiou a závažné infekcie v súvislosti s kombinovanou liečbou s cytarabínom.

Klozapín môže zvýšiť riziko a závažnosť hematologickej toxicity doxorubicínu.

Doxorubicín je silná, rádiosenzibilizačná látka („rádiosenzibilizátor“) a návrat reakcie z ožiarenia ním indukovaný môže byť život ohrozujúci. Akákoľvek predchádzajúca, súbežná alebo následná rádioterapia môže zvýšiť kardiotoxicitu alebo hepatotoxicitu doxorubicínu.

Doxorubicín môže vyvolať exacerbácie hemoragickej cystitídy spôsobenej predchádzajúcou liečbou cyklofosfamidom.

Doxorubicín môže znížiť biologickú dostupnosť digoxínu.

Liečba doxorubicínom môže viesť k zvýšeniu sérovej kyseliny močovej, a preto môže byť nevyhnutná úprava dávky liečiv znižujúcich hladinu kyseliny močovej.

Živé vakcíny sa nesmú aplikovať počas liečby doxorubicínom z dôvodu rizika generalizovaného ochorenia, ktoré by mohlo byť smrteľné. Riziko sa zvyšuje u pacientov s imunosupresiou spôsobenou základným ochorením. Počas liečby doxorubicínom sa majú pacienti vyhýbať kontaktu aj s osobami, ktoré boli nedávno zaočkované proti detskej obrne.

Súbežné podávanie heparínu a doxorubicínu môže viesť k zvýšeniu rýchlosti klírensu doxorubicínu. Navyše sa môžu vytvárať zrazeniny, ktoré vedú k strate účinnosti oboch liečiv (pozri časť 6.2, Inkompatibility).

Nežiaduce účinky

Liečba doxorubicínom často spôsobuje nežiaduce účinky a niektoré z týchto účinkov sú dostatočne závažné na to, aby bol pacient starostlivo sledovaný. Frekvencia a typ nežiaducich účinkov sú ovplyvnené rýchlosťou podávania a dávkovaním. Supresia kostnej drene je akútny nežiaduci účinok obmedzujúci dávku, je však väčšinou dočasný. Klinické následky toxicity kostnej drene/hematologickej toxicity doxorubicínu môžu byť horúčka, infekcie, sepsa/septikémia, hemorágie, tkanivová hypoxia alebo úmrtie. Nauzea a vracanie rovnako ako alopécia sa pozorovali takmer u všetkých pacientov.

V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce udalosti zoradené pod názvom frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú uvedené ako prvé. Na hodnotenie nežiaducich účinkov sa budú používať nasledujúce stanovené frekvencie:

veľmi časté ( 1/10)

časté ( 1/100 až < 1/10)

menej časté ( 1/1 000 až < 1/100)

zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000)

veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

neznáme(nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Infekcie a nákazy	Časté:	Sepsa, septikémia
Benígne a malígne nádory	Zriedkavé:	Sekundárna akútna myeloidná leukémia, keď sa podáva v kombinácii s antineoplastickými liečivami, ktoré poškodzujú DNA (pozri časť 4.4); syndróm lýzy tumoru;
Poruchy krvi a lymfatického systému	Časté:	Depresia kostnej drene, leukopénia (pozri časť 4.4);
	Neznáme:	Trombocytopénia, anémia (pozri časť 4.4);
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé:	Anafylaktické reakcie
Poruchy endokrinného systému	Neznáme:	Návaly horúčavy
Poruchy oka	Zriedkavé:	Konjunktivitída, lakrimácia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté:	Kardiotoxicita, t.j. kardiomyopatia (2 %; napr. zníženie LVEF, dyspnoé); EKG zmeny (napr. sínusová tachykardia, kongestívne srdcové zlyhanie; tachyarytmia, ventrikulárna tachykardia, bradykardia, ramienková blokáda)
	Neznáme:	Arytmia; závažné srdcové zlyhanie sa môže objaviť náhle, bez varovných EKG zmien
Poruchy ciev	Menej časté:	Fleboskleróza
	Neznáme:	Tromboflebitída, tromboembólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Neznáme:	Bronchospazmus, radiačná pneumonitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté:	Nauzea; vracanie; anorexia; hnačka; Mukozitída sa najčastejšie vyskytuje 5 až 10 dní po liečbe a zvyčajne začína ako pocit pálenia v ústach a hltane. Môže postihovať vagínu, konečník a pažerák a môže sa vyvinúť do ulcerácie s rizikom sekundárnej infekcie a zvyčajne ustúpi v priebehu 10 dní. Mukozitída môžu byť závažná u pacientov, ktorí predtým podstúpili ožiarenie slizníc.
	Menej časté:	Gastrointestinálna hemorágia, abdominálna bolesť; ulcerácia a nekróza hrubého čreva; stomatitída; ezofagitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Neznáme:	Hepatotoxicita, prechodné zvýšenie pečeňových enzýmov (pozri časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté:	Alopécia
	Menej časté:	Návrat kožnej reakcie z dôvodu predchádzajúcej rádioterapie
	Zriedkavé:	Urtikária; nekróza tkaniva; lokálne erytematózne reakcie pozdĺž žily, ktoré sa používali na injekciu, hyperpigmentácia nechtových lôžok, onycholýza, dermálne vyvýšeniny (predovšetkým u detí)
	Neznáme:	Tkanivová hypoxia
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté:	Hemoragická cystitída; Lokálne reakcie (chemická cystitída) sa môžu objaviť pri intravezikálnej liečbe (t.j. dyzúria, časté močenie, noktúria, strangúria, hematúria, nekróza steny močového mechúra)
	Neznáme:	Renálne poškodenie, akútne renálne zlyhanie; hyperurikémia (pozri časť 4.4)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Neznáme:	Doxorubicín môže spôsobiť neplodnosť počas obdobia podávania liečiva. Aj keď sa zdá, že ovulácia a menštruácia sa obnoví po ukončení liečby, existujú len nedostatočné informácie o obnove mužskej fertility. Amenorea, oligospermia, azoospermia (pozri časť 4.4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté:	Dehydratácia
	Zriedkavé:	Anafylaktické reakcie, zimnica, horúčka, závrat
	Neznáme:	Pálčivý alebo pálivý pocit v mieste podania (pozri časť 4.4); mdloba/slabosť; červené sfarbenie moča
Chirurgické a liečebné postupy	Neznáme:	Extravazácia môže viesť k závažnej celulitíde, vezikácii a lokálnej tkanivovej nekróze, ktorá si môže vyžadovať chirurgické opatrenia (vrátane kožných štepov)

Predávkovanie

Symptómy predávkovania sú pravdepodobne dôsledkom prehĺbenia farmakologického účinku doxorubicínu. Bolo dokázané, že jednotlivé dávky 250 mg a 500 mg doxorubicínu sú fatálne. Takéto dávky môžu spôsobiť akútnu degeneráciu myokardu do 24 hodín a závažnú myelosupresiu, ktorá jej najväčšia 10. až 15. deň po podaní. Do 6 mesiacov po predávkovaní sa môže objaviť oneskorené zlyhanie srdca. V tomto čase sa má liečba sústrediť na podporu pacienta. Zvláštna pozornosť sa má venovať prevencii a liečbe možného závažného krvácania alebo infekcií, ktoré vznikajú sekundárne ako následok závažnej, pretrvávajúcej depresie kostnej drene. Možno zvážiť podanie krvnej transfúzie a ošetrenia reverznou bariérou. Hemoperfúzia ihneď po predávkovaní sa osvedčila tiež ako prostriedok prvej pomoci.

Oneskorené srdcové zlyhanie sa môže objaviť až do 6 mesiacov po predávkovaní. Pacientov treba starostlivo sledovať a ak sa objavia príznaky srdcového zlyhania, liečiť ich obvyklými metódami.

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum (antracyklíny a príbuzné zlúčeniny)

ATC kód: L01DB01

Doxorubicín je antracyklínové antibiotikum. Mechanizmom jeho antiproliferatívneho účinku je cytotoxické pôsobenie, najmä interkaláciou do DNA, inhibíciou enzýmu topoizomerázy II a tvorbou vysoko reaktívnych kyslíkových radikálov. Všetky tieto mechanizmy narušujú syntézu DNA: interkalácia molekuly doxorubicínu vedie k inhibícii RNA- a DNA-polymeráz prostredníctvom rušenia rozpoznávania báz a špecifikácie ich sekvencie. Inhibíciou topoizomerázy II sa zabraňuje opätovnému spojeniu oboch vlákien DNA. Štiepenie DNA je tiež spôsobené chemickou reakciou s vysoko reaktívnymi kyslíkovými zlúčeninami ako je hydroxylový radikál OH^. Dôsledkom tohto pôsobenia dochádza k mutagenéze a chromozomálnej aberácii.

Citlivosť tkanív na toxické pôsobenie doxorubicínu súvisí predovšetkým s proliferatívnou aktivitou zdravého tkaniva. Preto dochádza k poškodeniu najmä kostnej drene, gastrointestinálneho traktu a gonád

Hlavnou príčinou zlyhania liečby doxorubicínom a inými antracyklínmi je rozvoj rezistencie. Keďže primárnym cieľom jeho pôsobenia je bunková membrána, zvažuje sa použitie antagonistov vápnika napr.verapamilu ako jeden zo spôsobov zabránenia vzniku rezistencie. Verapamil inhibuje pomalé vápnikové kanály a môže zvýšiť bunkové vychytávanie doxorubicínu. Pri pokusoch na zvieratách došlo za použitia kombinácie doxorubicínu a verapamilu k rozvoju závažných nežiadúcich účinkov.

Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznej aplikácii sa doxorubicín rýchlo dostáva z krvi a distribuuje do tkanív vrátane pľúc, pečene, srdca, sleziny, lymfatických uzlín, kostnej drene a obličiek. Relatívne nízke, ale pretrvávajúce hladiny boli nájdené v nádorovom tkanive.

Doxorubicín sa rýchlo metabolizuje v pečeni. Najčastejším metabolitom je doxorubicinol, hoci u značnej časti pacientov sa vytvára doxorubicín‑7‑deoxyaglykón a doxorubicinol‑7‑deoxyaglykón. Do 7 dní sa asi 40 až 50 % dávky vylúči žlčou, z čoho asi polovica je nezmenené liečivo. Len asi 5 % dávky sa do 5 dní vylúči močom. Doxorubicinol, hlavný (aktívny) metabolit, sa vylučuje žlčou aj močom. Neprechádza hematoencefalickou bariérou, ale prechádza placentou a vylučuje sa do materského mlieka. Eliminácia doxorubicínu z krvi prebieha v troch fázach s priemernými polčasmi 12 minút, 3,3 hodiny a asi 30 hodín.

Distribučný objem V_d je 25 l, stupeň väzby na bielkoviny je 60 – 70 %. V biotransformácii existuje značná variácia medzi pacientami. Clearance je zrejme nezávislý od dávky, ale je vyšší u mužov ako u žien.

U pacientov so zhoršenou funkciou pečene dochádza k spomaleniu eliminácie, a tým aj zvýšeniu retencie a akumulácie v plazme a tkanivách. Všeobecne sa odporúča zníženie dávky aj v prípade, že nie je jasná súvislosť medzi testami hepatálnych funkcií, clearance doxorubicínu a klinickou toxicitou. Keďže doxorubicín a jeho metabolity sú vylučované močom len v malom rozsahu, neexistujú žiadne jasné dôkazy, že farmakokinetika alebo toxicita doxorubicínu je zmenená u pacientov s poškodenou funkcie obličiek.

Hoci je renálne vylučovanie menej významnou eliminačnou cestou pre doxorubicín, závažné renálne poškodenie by mohlo ovplyvňovať celkovú elimináciu a môže si vyžadovať zníženie dávky.

V štúdii u obéznych pacientov (> 130 % ideálnej telesnej hmotnosti) sa klírens doxorubicínu znížil a polčas sa zvýšil v porovnaní s kontrolnou skupinou s normálnou hmotnosťou. U týchto obéznych pacientov bude možno nevyhnutná úprava dávky.

Inkompatibility

Doxorubicín sa nemá miešať s heparínom, keďže sa môže vytvoriť zrazenina, a nemá sa miešať s 5-fluóruracilom, lebo sa môže vyskytnúť rozklad. Pri dlhšom kontakte s akýmkoľvek roztokom s alkalickým pH dochádza k hydrolýze liečiva.

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Pripravené infúzne roztoky

Bola dokázaná chemická a fyzikálna stabilita 0,9 % roztoku chloridu sodného a 5 % roztoku glukózy až po dobu 48 hodín pri 2 – 8°C a po dobu 24 hodín pri 25°C v prípade, že je roztok pripravený v sklenených nádobách a chránený pred svetlom.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, je za dodržanie podmienok skladovania a doby použiteľnosti zodpovedný používateľ a roztok by nemal byť uchovávaný dlhšie než 24 hodín pri 2°C až 8°C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

Dodržujte pokyny na zaobchádzanie s cytostatikami.

Vzhľadom na toxický účinok lieku je potrebné dodržať nasledujúce opatrenia:

 Personál má byť poučený o správnych postupoch pri zaobchádzaní s liekom.

 Gravídny personál nesmie s týmto liekom pracovať.

 Personál musí pri zaobchádzaní s doxorubicínom používať ochranné pomôcky: ochranné okuliare, ochranný plášť, rukavice na jedno použitie a masky.

 Liek má byť riedený na mieste k tomu určenom (pokiaľ možno v laminárnom boxe). Pracovný povrch sa má chrániť absorbujúcim papierom s plastovým podkladom určeným na jedno použitie.

 Všetky pomôcky použité pri podaní alebo čistení, vrátane rukavíc sa majú znehodnotiť ako vysoko rizikový odpad vysokoteplotným (700°C) spopolnením.

 V prípade kontaktu s pokožkou dôkladne omyte postihnuté miesto vodou a mydlom alebo roztokom bikarbonátu sodného. Vyhnite sa poškodeniu pokožky čistením hrubou kefou.

 V prípade kontaktu s očami vyvráťte očné viečko naruby a vyplachujte postihnuté oko výdatným množstvom vody aspoň 15 minút. Následne vyhľadajte lekárske ošetrenie.

 Pokvapkané alebo poliate predmety a plochy umyte roztokom chlórnanu sodného (1 % voľného chlóru), pokiaľ je to možné, namočte cez noc a potom opláchnite vodou.

 Všetky čistiace pomôcky sa majú znehodnotiť tak, ako je odporúčané vyššie.

 Vždy si po odstránení rukavíc umyte ruky.

Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2009/07072

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1 NÁZOV LIEKU

Doxorubicin medac 2 mg/ml infúzny roztok

2 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE zLOŽENIE LIEKU

1 ml obsahuje 2 mg doxorubicíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 5 ml obsahuje 10 mg doxorubicíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 10 ml obsahuje 20 mg doxorubicíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 25 ml obsahuje 50 mg doxorubicíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 75 ml obsahuje 150 mg doxorubicíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 100 ml obsahuje 200 mg doxorubicíniumchloridu.

Liek obsahuje chlorid sodný (3,5 mg sodíka v 1 ml).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3 lIEKOVÁ formA

Infúzny roztok

Liek je číry červený roztok bez mechanických nečistôt.

4 KlinicKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Doxorubicín je cytotoxické liečivo, ktoré je indikované pri nasledujúcich neoplastických ochoreniach:

• Malobunkový karcinóm pľúc (SCLC)

• Karcinóm prsníka

• Rekurentný ovariálny karcinóm

• Systémová liečba lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu močového mechúra

• Intravezikálna profylaxia rekurencií superficiálneho karcinómu močového mechúra po transuretrálnej resekcii

• Neoadjuvantná a adjuvantná liečba osteosarkómu

• Pokročilý sarkóm mäkkých tkanív u dospelých

• Ewingov sarkóm

• Hodgkinova choroba

• Non-Hodgkinov lymfóm

• Akútna lymfatická leukémia

• Akútna myeloblastická leukémia

• Pokročilý mnohopočetný myelóm

• Pokročilý alebo rekurentný karcinóm endometria

• Wilmsov tumor

• Pokročilý papilárny/folikulárny karcinóm štítnej žľazy

• Anaplastický karcinóm štítnej žľazy

• Pokročilý neuroblastóm

Doxorubicín sa často používa v kombinovaných chemoterapeutických režimoch s inými cytostatikami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba doxorubicínom sa má začať konzultáciou s lekárom, ktorý má rozsiahle skúsenosti v cytostatickej liečbe alebo po takejto konzultácii.

Z dôvodu rizika letálnej kardiomyopatie sa majú pred každou aplikáciou zvážiť pre individuálneho pacienta riziká a prínosy.

4.2.1 Intravenózne podávanie

Intravenózne podávanie:

Dávkovanie doxorubicínu závisí od dávkovacieho režimu, celkového stavu a predchádzajúcej liečby pacienta.

Odporúča sa neprekračovať celkovú kumulatívnu životnú dávku doxorubicínu (vrátane príbuzných liečiv, ako je daunorubicín) 450‑550 mg/m²plochy povrchu tela, aby sa zabránilo kardiomyopatii. Ak sú pacienti so súbežným ochorením srdca ožarovaní v oblasti mediastína a/alebo srdca, pred liečbou alkylujúcimi látkami alebo súbežnou liečbou potenciálne kardiotoxickými látkami a u vysokorizikových pacientov (s arteriálnou hypertenziou > 5 rokov, s predchádzajúcim koronárnym, valvulárnym poškodením alebo poškodením myokardu, vo veku nad 70 rokov) sa nemá prekročiť maximálna celková dávka 400 mg/m²plochy povrchu tela a funkcia srdca sa má u týchto pacientov sledovať (pozri časť 4.4).

Roztok sa podáva formou voľne tečúcej infúzie 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo 5 % roztoku glukózy do veľkej žily s použitím kanyly v priebehu 2 až 3 minút. Tento postup minimalizuje riziko vzniku trombózy alebo perivenóznej extravazácie, ktoré môžu viesť k závažnej lokálnej celulitíde a nekróze.

Dávka sa zvyčajne vypočítava na základe plochy telesného povrchu. V prípade, že sa doxorubicín podáva samostatne, odporúča sa rozmedzie dávok 60 – 75 mg/m²telesného povrchu každé tri týždne. Ak sa používa v kombinácii s inými protinádorovými látkami, dávky doxorubicínu by sa mali znížiť na 30 – 40 mg/m²každé tri týždne.

Pre pacientov, ktorí nemôžu dostávať celú dávku (napr. v prípade imunosupresie, vysokého veku), je alternatívne dávkovanie 15‑20 mg/m²povrchu tela týždenne.

Pacienti s predchádzajúcou rádioterapiou

U pacientov, ktorí predtým podstúpili rádioterapiu mediastinálnej/perikardiálnej oblasti, by nemala byť prekročená celková kumulatívna dávka doxorubicínu 400 mg/m².

Starší pacienti

Dávkovanie je potrebné znížiť u starších pacientov.

Deti

Dávkovanie u detí

Dávkovanie u detí sa má znížiť, pretože sú vystavené zvýšenému riziku srdcovej toxicity, predovšetkým neskorej toxicity. Je potrebné očakávať myelotoxicitu s najnižšími hodnotami na 10. až 14. deň od začiatku liečby. Maximálna kumulatívna dávka u detí je 400 mg/m².

Porucha funkcie pečene

Ak je poškodená funkcia pečene, dávkovanie sa má znížiť podľa nasledujúcej tabuľky:

Sérové hladiny bilirubínu	Retencia BSP	Odporúčaná dávka
20 ‑ 50 mikromol/l	9 ‑ 15 %	50 % obvyklej dávky
nad 50 mikromol/l	nad 15 %	25 % obvyklej dávky

Porucha funkcie obličiek

V prípadoch renálnej insuficiencie s GFR menej ako 10 ml/min sa má podať 75 % vypočítanej dávky.

Obézni pacienti

U obéznych pacientov bude možno potrebné zvážiť nižšiu úvodnú dávku alebo predĺžený dávkovací interval (pozri 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“).

4.2.2 Intravezikálne podávanie

Intravezikálne podávanie:

Doxorubicín sa môže podávať intravezikálnou instiláciou pri liečbe superficiálneho karcinómu močového mechúra a na prevenciu relapsu po transuretrálnej resekcii (T.U.R). Odporúčaná dávka pre intravezikálnu liečbu superficiálneho karcinómu močového mechúra je 30‑50 mg v 25‑50 ml fyziologického roztoku na instiláciu. Optimálna koncentrácia je približne 1 mg/ml. Roztok má zotrvať v močovom mechúre po dobu 1‑2 hodín. Počas tohto obdobia sa má pacient otáčať o 90° každých 15 minút. Pacienta je potrebné upozorniť, aby neprijímal žiadne tekutiny v priebehu 12 hodín pred instiláciou (to má znížiť tvorbu moču na približne 50 ml/hod), aby sa zabránilo neželanému zriedeniu s močom. Instilácia sa môže zopakovať s intervalom 1 týždeň až 1 mesiac v závislosti od toho, či je liečba terapeutická alebo profylaktická.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na účinnú látku doxorubicíniumchlorid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Kontraindikácie pre intravenózne podávanie:

• perzistentná myelosupresia alebo závažná stomatitída, ktorá sa vyskytla počas predchádzajúcej cytotoxickej liečby a/alebo ožarovania

• celková infekcia

• závažná porucha funkcie pečene

• závažná arytmia, zlyhanie srdca, predchádzajúci srdcový infarkt, akútne zápalové srdcové ochorenie

• predchádzajúca liečba antracyklínmi s maximálnymi kumulatívnymi dávkami (pozri časť 4.4 Špeciálne upozornenia a opatrenia pri používaní)

• zvýšená náchylnosť na krvácanie

• dojčenie

Kontraindikácie pre intravezikálne podávanie:

• invazívne tumory, ktoré prenikli močovým mechúrom (za T1)

• infekcie močového traktu

• zápal močového mechúra

• problémy s katetrizáciou napr. uretrálna stenóza

• hematúria

• dojčenie

Dávka sa nemá opakovať v prípade už existujúceho alebo následného útlmu kostnej drene alebo bukálnej ulcerácie. Poslednému môže predchádzať varovný pocit pálenia v ústach a na tvári. Opakovanie sa za prítomnosti tohto príznaku neodporúča.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tak ako každá iná chemoterapia, aj liečba Doxorubicinom medac sa má vykonávať pod dozorom kvalifikovaného lekára so skúsenosťami v používaní chemoterapeutických liekov. Primeraný manažment liečby a jej komplikácií je možný len v prípade, že sú plne dostupné adekvátne diagnostické a liečebné prostriedky.

Pred začiatkom liečby doxorubicínom sa pacienti majú zotaviť z akútnych toxicít predchádzajúcej cytotoxickej liečby (ako je stomatitída, neutropénia, trombocytopénia a celkové infekcie).

Pred začiatkom liečby doxorubicínom a počas nej sa odporúčajú nasledujúce monitorovacie vyšetrenia (ako často sa budú vykonávať tieto vyšetrenia závisí od celkového stavu, dávky a súbežnej liečby):

• rádiografia pľúc a hrudníka a EKG

• pravidelné sledovanie funkcie srdca (LVEF pomocou napr. EKG, ultrazvukovej kardiografie a MUGA snímku)

• denná kontrola zmien sliznice v ústnej dutine a hltane

• krvné testy: hematokrit, krvné doštičky, diferenciálny počet bielych krviniek, AST, ALT, LDH, bilirubín, kyselina močová.

Kardiálna toxicita

Kardiotoxicita je rizikom antracyklínovej liečby, ktorá sa môže prejavovať včasnými (t.j. akútnymi) alebo neskorými (t.j. oneskorenými) udalosťami.

Včasné (t.j. akútne) udalosti. Včasná kardiotoxicita doxorubicínu pozostáva hlavne zo sínusovej tachykardie a/alebo EKG abnormalít, ako sú nešpecifické zmeny ST-T vlny. Boli tiež zaznamenané tachyarytmie, vrátane predčasných ventrikulárnych kontrakcií a ventrikulárnej tachykardie, bradykardie, rovnako ako atrioventrikulárna blokáda alebo ramienková blokáda. Tieto symptómy zvyčajne naznačujú akútnu prechodnú toxicitu. Sploštenie a rozšírenie QRS‑komplexu nad limity normálu môže naznačovať kardiomyopatiu indukovanú doxorubicíniumchloridom. Ako zvyčajne u pacientov s normálnou východiskovou hodnotou LVEF (=50 %) zníženie absolútnej hodnoty o 10 % alebo pokles pod hranicu 50 % naznačuje srdcovú dysfunkciu a v tejto situácii sa má liečba doxorubicíniumchloridom starostlivo zvážiť.

Neskoré (t.j. oneskorené) udalosti. Oneskorená kardiotoxicita sa zvyčajne vyvinie neskôr v priebehu liečby doxorubicínom alebo v priebehu 2 až 3 mesiacov po ukončení liečby, avšak boli tiež zaznamenané aj neskoršie udalosti, niekoľko mesiacov až rokov po skončení liečby. Oneskorená kardiomyopatia sa prejavuje zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) a/alebo znakmi a príznakmi kongestívneho srdcového zlyhania (CHF), ako je dyspnoé, pľúcny edém, dependentný edém, kadiomegália a hepatomegália, oligúria, ascites, pleurálny výpotok a galopový rytmus. Boli tiež zaznamenané subakútne účinky, ako je perikarditída/myokarditída. Najzávažnejšou formou kardiomyopatie vyvolanej antracyklínom je život ohrozujúce CHF a predstavuje toxicitu liečiva, ktorá obmedzuje kumulatívnu dávku.

Funkcia srdca sa má hodnotiť pred začatím liečby doxorubicínom a musí sa sledovať v priebehu liečby na minimalizáciu rizika spôsobujúceho závažnú srdcovú poruchu. Riziko sa môže znížiť pravidelným sledovaním LVEF počas liečby s okamžitým vysadením doxorubicínu pri prvom prejave poruchy funkcie. Vhodnou kvantitatívnou metódou opakovaného hodnotenia funkcie srdca (hodnotenie LVEF) je viacvstupová rádionuklidová angiografia (MUGA) alebo echokardiografia (ECHO). Odporúča sa vyhodnotenie východiskovej funkcie srdca pomocou EKG a MUGA snímku alebo ECHO, najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre zvýšenú kardiotoxicitu. MUGA alebo ECHO vyšetrenia LVEF sa majú vykonávať opakovane, hlavne pri vyšších, kumulatívnych dávkach antracyklínov. Počas celej doby sledovania sa má používať rovnaká technika vyšetrovania.

Pravdepodobnosť rozvoja CHF, odhadovaná na približne 1 % až 2 % pri kumulatívnej dávke 300 mg/m², sa pomaly zvyšuje až do celkovej kumulatívnej dávky 450‑550 mg/m². Riziko rozvoja CHF sa potom prudko zvyšuje a neodporúča sa prekračovať maximálnu kumulatívnu dávku 550 mg/m2. Ak má pacient iné potenciálne rizikové faktory kardiotoxicity (kardiovaskulárne ochorenie v anamnéze, predchádzajúca liečba s inými antracyklínmi alebo antracéndiónmi, predchádzajúca alebo súbežná rádioterapia mediastiálnej/perikardiálnej oblasti a súbežné používanie liekov, ktoré sú schopné potláčať kontraktilitu srdca, vrátane cyklofosfamidu a 5‑fluóruracilu), môže sa objaviť kardiotoxicita v súvislosti s doxorubicínom pri nízkych kumulatívnych dávkach a funkcia srdca sa má starostlivo sledovať.

Je pravdepodobné, že toxicita doxorubicínu a iných antracyklínov alebo antracéndiónov je aditívna.

Predchádzajúca liečba digoxínom (250 µg denne, ktorá má začať 7 dní pred podaním doxorubicínu) preukázala ochranný účinok voči kardiotoxicite.

Myelosupresia

Zaznamenal sa vysoký výskyt depresie kostnej drene, predovšetkým leukocytov, ktorý si vyžaduje starostlivé hematologické sledovanie. Pri odporúčanej dávkovacej schéme je leukopénia zvyčajne dočasná, pričom jej najnižšia hodnota sa dosiahne medzi 10. a 14. dňom po liečbe a k normalizácii dôjde do 21. dňa. Predpokladá sa, že počas liečby vhodnými dávkami doxorubicínu bude počet bielych krviniek iba 1 000/mm³. Je potrebné sledovať aj počet červených krviniek a krvných doštičiek, pretože aj ich hladiny môžu byť znížené. Medzi klinické následky závažnej myelosupresie patrí horúčka, infekcie, sepsa/septikémia, septický šok, hemorágia, tkanivová hypoxia alebo úmrtie.

Myelosupresia sa častejšie vyskytuje u pacientov, ktorí podstúpili rozsiahlu rádioterapiu, mali nádorovú infiltráciu kosti, poruchu funkcie pečene (ak je to potrebné, dávkovanie sa nezníži) a súbežnú liečbu s inými myelosupresívnymi látkami. Hematologická toxicita môže vyžadovať zníženie dávky alebo vysadenie alebo oneskorenie liečby doxorubicínom. Pretrvávajúca závažná supresia môže zapríčiniť superinfekciu alebo hemorágiu. Z dôvodu myelosupresívnych účinkov sa vyžaduje starostlivé hematologické sledovanie.

Výskyt sekundárnej akútnej myeloidnej leukémie s preleukemickou fázou alebo bez nej sa zriedkavo zaznamenal u pacientov súbežne liečených doxorubicínom súbežne s antineoplastickými látkami poškodzujúcimi DNA. Takéto prípady by mohli mať krátku (1‑3 roky) inkubačnú dobu.

Rádioterapia

Zvláštna opatrnosť je záväzná u pacientov, ktorí predtým podstúpili rádioterapiu, podstupujú rádioterapiu súbežne alebo sa chystajú na rádioterapiu. Títo pacienti sú vystavení špeciálnemu riziku lokálnych reakcií v ožarovanej oblasti (fenomén návratu reakcie) pri používaní doxorubicínu. V tejto súvislosti bola zaznamenaná závažná, niekedy fatálna, hepatotoxicita (poškodenie pečene). Predchádzajúce ožarovanie mediastína zvyšuje kardiotoxicitu doxorubicínu. Kumulatívna dávka 400 mg/m²sa nesmie prekročiť obzvlášť v tomto prípade.

Imunosupresia

Doxorubicín je silné avšak dočasné imunosupresívum. Na zabránenie sekundárnej infekcie sa majú robiť príslušné opatrenia.

Vakcíny

Tento liek sa zvyčajne neodporúča v kombinácii so živými, oslabenými vakcínami. Je potrebné sa vyhýbať kontaktu s osobami, ktoré boli nedávno očkované proti detskej obrne.

Zvýšená toxicita

Zaznamenalo sa, že doxorubicín môže zvýšiť závažnosť toxicity iných protirakovinových terapií, ako je cyklofosfamidom indukovaná hemoragická cystitída, mukozitída indukovaná rádioterapiou, hepatotoxicita 6‑merkaptopurínu a toxicita streptozocínu alebo metotrexátu (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Porucha funkcia pečene

Toxicita odporúčaných dávok doxorubicínu sa zvyšuje poruchou funkcie pečene. Pred individuálnym dávkovaním sa odporúča vyšetriť funkciu pečene pomocou bežných klinických laboratórnych testov, ako je AST, ALT, alkalická fosfatáza, bilirubín a BSP. V prípade potreby sa má dávkovanie náležite znížiť (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

Karcinogenéza, mutagenéza a porucha fertility:

Doxorubicín bol genotoxický a mutagénny v in vitro a in vivo testoch.

U žien môže doxorubicín vyvolať neplodnosť počas obdobia podávania liečiva. Doxorubicín môže spôsobiť amenoreu. Zdá sa, že ovulácia a menštruácia sa obnovia po ukončení liečby, hoci sa môže vyskytnúť predčasná menopauza.

Doxorubicín je mutagénny a môže indukovať chromozomálne poškodenie ľudských spermií. Oligospermia alebo azoospermia môže byť trvalá; avšak zaznamenalo sa, že v niektorých prípadoch počty spermií dosiahli normospermické hladiny. Môže k tomu dôjsť niekoľko rokov po skončení liečby. Muži podstupujúci liečbu doxorubicínom majú používať účinné metódy antikoncepcie. Preto sa mužom liečeným doxorubicínom odporúča, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po liečbe a aby sa pred liečbou informovali o kryokonzervácii (alebo kryoprezervácii) spermií z dôvodu možnej reverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou doxorubicínom. Ženy nemajú otehotnieť počas liečby a ešte 6 mesiacov po liečbe.

Reakcie v mieste podania

Lokálny erytémový pruh pozdĺž žily rovnako akozačervenanie pokožky môžu signalizovať príliš rýchle podanie lieku.

Pri intravenóznom podaní doxorubicínu dokazuje pocit pichania alebo pálenia extravazáciu. A hoci je návrat krvi pri aspirácii v infúznej ihle správny, injekcia alebo infúzia sa má ihneď ukončiť a začať podávať do inej žily. V prípade neúmyselnejextravazácie sa má miesto vpichu chladiť ľadom. Lokálna injekcia dexametazónu alebo hydrokortizónu sa môže aplikovať, aby sa minimalizovala nekróza lokálnych tkanív. Lokálne sa môže použiť 1 % hydrokortizónovy krém.

Doxorubicín sa nesmie podávať intratekálne ani intramuskulárne alebo dlhotrvajúcou infúziou. Priama intravenózna infúzia sa neodporúča kvôli poškodeniu tkaniva, ktoré sa môže vyskytnúť, ak do tkanív prenikne infúzia. V prípade použitia centrálneho katétra sa odporúča infúzia doxorubicínu v 0,9 % injekčnom roztoku chloridu sodného.

Iné

Opatrnosť je tiež potrebná počas súbežnej alebo predošlej rádioterapii mediastinálnej/perikardiálnej oblasti alebo po liečbe s inými kardiotoxickými látkami.

Doxorubicín môže vyvolať hyperurikémiu ako dôsledok nadmerného purínového katabolizmu, ktorý sprevádza rapídnu lýzu neoplastických buniek indukovanú liečivom (syndróm lýzy tumoru) (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Po úvodnej liečbe sa majú vyšetriť hladiny kyseliny močovej v krvi, draslíka, fosforečnanu vápenatého a kreatinínu. Hydratácia, alkalinizácia moču a profylaxia alopurinolom na prevenciu hyperurikémie môžu minimalizovať možné komplikácie syndrómu lýzy tumoru.

Intravezikálne podanie

Intravezikálne podávanie doxorubicínu môže vyvolať symptómy chemickej cystitídy (t.j. dyzúria, časté močenie, noktúria, strangúria, hematúria, nekróza steny močového mechúra).

Špeciálna pozornosť sa vyžaduje pri problémoch s katetrizáciou (t.j. uretrálna obštrukcia spôsobená preniknutím intravezikulárneho tumoru).

Intravezikálne podávanie je kontraindikované v prípade tumorov, ktoré prenikli močovým mechúrom (za T1).

Intravezikálny spôsob podávania sa nemá skúšať u pacientov s invazívnymi tumormi, ktoré prenikli stenou močového mechúra, s infekciami močového traktu, so zápalovými ochoreniami močového mechúra.

Pacientov treba informovať, že moč môže mať červenkastú farbu, predovšetkým v prvej vzorke po podaní, ale aj o tom, že to nie je dôvod na obavy.

Prípravok obsahuje 3,5 mg sodíka v 1 ml infúzneho roztoku doxorubicíniumchloridu. Je to nutné vziať do úvahy u pacientov, ktorí sú na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie iných protinádorových látok, napr. antracyklínov (daunorubicín, epirubicín, idarubicín), cisplatiny, cyklofosfamidu, cyklosporínu, cytarabínu, dakarbazínu, daktinomycínu, fluóruracilu, mitomycínu C a taxánov môže zosilniť riziko doxorubicínom indukovaného chronického srdcového zlyhania. Eliminácia doxorubicínu sa významne zmenila, keď sa podával ihneď po krátkej intravenóznej infúzii paklitaxelu. Súbežné podávanie paklitaxelu spôsobuje zníženie clearance doxorubicínu a takisto bol pozorovaný vyšší počet neutropenických epizód a epizód stomatitídy.

Zvýšená kardiotoxicita sa objavila aj po súbežnom podaní kardioaktívnych liekov, napr. blokátorov kalciového kanála a verapamilu (so zvýšením maximálnych hladín doxorubicínu, eliminačného polčasu a distribučného objemu). Počas liečby doxorubicínom sa znižuje biologická dostupnosť digoxínu. Vyžaduje sa starostlivé monitorovanie srdcových funkcií vo všetkých takýchto súbežných liečebných programoch.

Používanie trastuzumabu v kombinácii s antracyklínmi (ako je doxorubicín) súvisí s vysokým kardiotoxickým rizikom. Trastuzumab a antracyklíny sa nemajú používať v kombinácii, s výnimkou dobre kontrolovaných klinických štúdií, kde je srdcová funkcia sledovaná. Keď sa antracyklíny používajú po ukončení liečby trastuzumabom, môže sa zvýšiť riziko kadiotoxicity. Ak je to možné, medzi ukončením liečby trastuzumabom a začiatkom antracyklínovej liečby má uplynúť dostatočne dlhý interval (až 22 týždňov). Starostlivé monitorovanie funkcie srdca je životne dôležité.

Doxorubicín podlieha metabolizmu prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP450) a je substrátom pre Pgp transportér. Súbežné podávanie inhibítorov CYP450 a/alebo Pgp by mohlo spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií doxorubicínu a tým zvýšiť toxicitu. Naopak súbežné podávanie induktorov CYP450, ako je rifampicín a barbituráty, by mohlo znížiť plazmatické koncentrácie doxorubicínu a znížiť účinnosť.

Cyklosporín, inhibítor CYP3A4 a Pgp, zvýšil AUC doxorubicínu o 55 % a doxorubicinolu o 350 %. Kombinácia si môže vyžadovať úpravu dávky. Preukázalo sa tiež, že cimetidín znižuje plazmatický klírens a zvyšuje AUC doxorubicínu.

Ak po liečbe doxorubicínom nasledovalo podanie cyklofosfamidu, bolo hlásené zvýšené množstvo hemoragických cystitíd.

Absorpcia antiepileptík (napr. karbamazepínu, fenytoínu, valproátu) sa pri súbežnej liečbe doxorubicínom znižuje.

Keďže sa doxorubicín rýchlo metabolizuje a eliminuje prevažne biliárnym systémom, súbežné podanie známych hepatotoxických chemoterapeutík (napr. merkaptopurínu, metotrexátu, streptozocínu) môže potenciálne zvýšiť toxicitu doxorubicínu ako dôsledok zníženého hepatálneho clearance lieku. Dávkovanie doxorubicínu je nutné upraviť, ak je nevyhnutná súbežná liečba hepatotoxickými liekmi.

Porucha krvotvorby bola pozorovaná pri súbežnom podávaní liekov ovplyvňujúcich funkciu kostnej drene (napr. deriváty amidopyrínu, antiretrovirotiká, chloramfenikol, fenytoín, sulfónamidy). Zvýšenie neutropénie a trombocytopénie bolo hlásené po súčasnom použití progesterónu. Počas liečby doxorubicínom sa môže vyskytnúť značná nefrotoxicita Amfotericínu B. Po súbežnom podávaní doxorubicínu s ritonavirom sa zaznamenali zvýšené sérové koncentrácie doxorubicínu.

Toxické účinky liečby doxorubicínom sa môžu zvýšiť v kombinácii s inými cytostatikami (napr. cytarabínom, cisplatinou, cyklofosfamidom). Nekrózy hrubého čreva s masívnou hemorágiou a závažné infekcie v súvislosti s kombinovanou liečbou s cytarabínom.

Klozapín môže zvýšiť riziko a závažnosť hematologickej toxicity doxorubicínu.

Doxorubicín je silná, rádiosenzibilizačná látka („rádiosenzibilizátor“) a návrat reakcie z ožiarenia ním indukovaný môže byť život ohrozujúci. Akákoľvek predchádzajúca, súbežná alebo následná rádioterapia môže zvýšiť kardiotoxicitu alebo hepatotoxicitu doxorubicínu.

Doxorubicín môže vyvolať exacerbácie hemoragickej cystitídy spôsobenej predchádzajúcou liečbou cyklofosfamidom.

Doxorubicín môže znížiť biologickú dostupnosť digoxínu.

Liečba doxorubicínom môže viesť k zvýšeniu sérovej kyseliny močovej, a preto môže byť nevyhnutná úprava dávky liečiv znižujúcich hladinu kyseliny močovej.

Živé vakcíny sa nesmú aplikovať počas liečby doxorubicínom z dôvodu rizika generalizovaného ochorenia, ktoré by mohlo byť smrteľné. Riziko sa zvyšuje u pacientov s imunosupresiou spôsobenou základným ochorením. Počas liečby doxorubicínom sa majú pacienti vyhýbať kontaktu aj s osobami, ktoré boli nedávno zaočkované proti detskej obrne.

Súbežné podávanie heparínu a doxorubicínu môže viesť k zvýšeniu rýchlosti klírensu doxorubicínu. Navyše sa môžu vytvárať zrazeniny, ktoré vedú k strate účinnosti oboch liečiv (pozri časť 6.2, Inkompatibility).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:

Doxorubicín sa nemá podávať počas gravidity. Vo všeobecnosti sa majú cytostatiká podávať počas gravidity len v prípade striktnej indikácie a v prípade, že prínos pre matku prevýši možné riziká pre plod. V štúdiách na zvieratách preukázal doxorubicín embryo-, feto- a teratogénne účinky (pozri časť 5.3).

Muži a ženy majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte 6 mesiacov po liečbe (pozri časť 4.4).

Laktácia:

Zaznamenalo sa, že doxorubicín sa vylučuje do materského mlieka u ľudí. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Keďže používanie doxorubicínu počas dojčenia je kontraindikované, počas liečby doxorubicínom sa má dojčenie prerušiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Z dôvodu častého výskytu nauzey a vracania sa treba vyhýbať vedeniu vozidla a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Liečba doxorubicínom často spôsobuje nežiaduce účinky a niektoré z týchto účinkov sú dostatočne závažné na to, aby bol pacient starostlivo sledovaný. Frekvencia a typ nežiaducich účinkov sú ovplyvnené rýchlosťou podávania a dávkovaním. Supresia kostnej drene je akútny nežiaduci účinok obmedzujúci dávku, je však väčšinou dočasný. Klinické následky toxicity kostnej drene/hematologickej toxicity doxorubicínu môžu byť horúčka, infekcie, sepsa/septikémia, hemorágie, tkanivová hypoxia alebo úmrtie. Nauzea a vracanie rovnako ako alopécia sa pozorovali takmer u všetkých pacientov.

V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce udalosti zoradené pod názvom frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú uvedené ako prvé. Na hodnotenie nežiaducich účinkov sa budú používať nasledujúce stanovené frekvencie:

veľmi časté ( 1/10)

časté ( 1/100 až < 1/10)

menej časté ( 1/1 000 až < 1/100)

zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000)

veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Infekcie a nákazy	Časté:	Sepsa, septikémia
Benígne a malígne nádory	Zriedkavé:	Sekundárna akútna myeloidná leukémia, keď sa podáva v kombinácii s antineoplastickými liečivami, ktoré poškodzujú DNA (pozri časť 4.4); syndróm lýzy tumoru;
Poruchy krvi a lymfatického systému	Časté:	Depresia kostnej drene, leukopénia (pozri časť 4.4);
	Neznáme:	Trombocytopénia, anémia (pozri časť 4.4);
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé:	Anafylaktické reakcie
Poruchy endokrinného systému	Neznáme:	Návaly horúčavy
Poruchy oka	Zriedkavé:	Konjunktivitída, lakrimácia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté:	Kardiotoxicita, t.j. kardiomyopatia (2 %; napr. zníženie LVEF, dyspnoé); EKG zmeny (napr. sínusová tachykardia, kongestívne srdcové zlyhanie; tachyarytmia, ventrikulárna tachykardia, bradykardia, ramienková blokáda)
	Neznáme:	Arytmia; závažné srdcové zlyhanie sa môže objaviť náhle, bez varovných EKG zmien
Poruchy ciev	Menej časté:	Fleboskleróza
	Neznáme:	Tromboflebitída, tromboembólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Neznáme:	Bronchospazmus, radiačná pneumonitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté:	Nauzea; vracanie; anorexia; hnačka; Mukozitída sa najčastejšie vyskytuje 5 až 10 dní po liečbe a zvyčajne začína ako pocit pálenia v ústach a hltane. Môže postihovať vagínu, konečník a pažerák a môže sa vyvinúť do ulcerácie s rizikom sekundárnej infekcie a zvyčajne ustúpi v priebehu 10 dní. Mukozitída môžu byť závažná u pacientov, ktorí predtým podstúpili ožiarenie slizníc.
	Menej časté:	Gastrointestinálna hemorágia, abdominálna bolesť; ulcerácia a nekróza hrubého čreva; stomatitída; ezofagitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Neznáme:	Hepatotoxicita, prechodné zvýšenie pečeňových enzýmov (pozri časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté:	Alopécia
	Menej časté:	Návrat kožnej reakcie z dôvodu predchádzajúcej rádioterapie
	Zriedkavé:	Urtikária; nekróza tkaniva; lokálne erytematózne reakcie pozdĺž žily, ktoré sa používali na injekciu, hyperpigmentácia nechtových lôžok, onycholýza, dermálne vyvýšeniny (predovšetkým u detí)
	Neznáme:	Tkanivová hypoxia
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté:	Hemoragická cystitída; Lokálne reakcie (chemická cystitída) sa môžu objaviť pri intravezikálnej liečbe (t.j. dyzúria, časté močenie, noktúria, strangúria, hematúria, nekróza steny močového mechúra)
	Neznáme:	Renálne poškodenie, akútne renálne zlyhanie; hyperurikémia (pozri časť 4.4)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Neznáme:	Doxorubicín môže spôsobiť neplodnosť počas obdobia podávania liečiva. Aj keď sa zdá, že ovulácia a menštruácia sa obnoví po ukončení liečby, existujú len nedostatočné informácie o obnove mužskej fertility. Amenorea, oligospermia, azoospermia (pozri časť 4.4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté:	Dehydratácia
	Zriedkavé:	Anafylaktické reakcie, zimnica, horúčka, závrat
	Neznáme:	Pálčivý alebo pálivý pocit v mieste podania (pozri časť 4.4); mdloba/slabosť; červené sfarbenie moča
Chirurgické a liečebné postupy	Neznáme:	Extravazácia môže viesť k závažnej celulitíde, vezikácii a lokálnej tkanivovej nekróze, ktorá si môže vyžadovať chirurgické opatrenia (vrátane kožných štepov)

4.9 Predávkovanie

Symptómy predávkovania sú pravdepodobne dôsledkom prehĺbenia farmakologického účinku doxorubicínu. Bolo dokázané, že jednotlivé dávky 250 mg a 500 mg doxorubicínu sú fatálne. Takéto dávky môžu spôsobiť akútnu degeneráciu myokardu do 24 hodín a závažnú myelosupresiu, ktorá jej najväčšia 10. až 15. deň po podaní. Do 6 mesiacov po predávkovaní sa môže objaviť oneskorené zlyhanie srdca. V tomto čase sa má liečba sústrediť na podporu pacienta. Zvláštna pozornosť sa má venovať prevencii a liečbe možného závažného krvácania alebo infekcií, ktoré vznikajú sekundárne ako následok závažnej, pretrvávajúcej depresie kostnej drene. Možno zvážiť podanie krvnej transfúzie a ošetrenia reverznou bariérou. Hemoperfúzia ihneď po predávkovaní sa osvedčila tiež ako prostriedok prvej pomoci.

Oneskorené srdcové zlyhanie sa môže objaviť až do 6 mesiacov po predávkovaní. Pacientov treba starostlivo sledovať a ak sa objavia príznaky srdcového zlyhania, liečiť ich obvyklými metódami.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum (antracyklíny a príbuzné zlúčeniny)

ATC kód: L01DB01

Doxorubicín je antracyklínové antibiotikum. Mechanizmom jeho antiproliferatívneho účinku je cytotoxické pôsobenie, najmä interkaláciou do DNA, inhibíciou enzýmu topoizomerázy II a tvorbou vysoko reaktívnych kyslíkových radikálov. Všetky tieto mechanizmy narušujú syntézu DNA: interkalácia molekuly doxorubicínu vedie k inhibícii RNA- a DNA-polymeráz prostredníctvom rušenia rozpoznávania báz a špecifikácie ich sekvencie. Inhibíciou topoizomerázy II sa zabraňuje opätovnému spojeniu oboch vlákien DNA. Štiepenie DNA je tiež spôsobené chemickou reakciou s vysoko reaktívnymi kyslíkovými zlúčeninami ako je hydroxylový radikál OH^. Dôsledkom tohto pôsobenia dochádza k mutagenéze a chromozomálnej aberácii.

Citlivosť tkanív na toxické pôsobenie doxorubicínu súvisí predovšetkým s proliferatívnou aktivitou zdravého tkaniva. Preto dochádza k poškodeniu najmä kostnej drene, gastrointestinálneho traktu a gonád

Hlavnou príčinou zlyhania liečby doxorubicínom a inými antracyklínmi je rozvoj rezistencie. Keďže primárnym cieľom jeho pôsobenia je bunková membrána, zvažuje sa použitie antagonistov vápnika napr.verapamilu ako jeden zo spôsobov zabránenia vzniku rezistencie. Verapamil inhibuje pomalé vápnikové kanály a môže zvýšiť bunkové vychytávanie doxorubicínu. Pri pokusoch na zvieratách došlo za použitia kombinácie doxorubicínu a verapamilu k rozvoju závažných nežiadúcich účinkov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznej aplikácii sa doxorubicín rýchlo dostáva z krvi a distribuuje do tkanív vrátane pľúc, pečene, srdca, sleziny, lymfatických uzlín, kostnej drene a obličiek. Relatívne nízke, ale pretrvávajúce hladiny boli nájdené v nádorovom tkanive.

Doxorubicín sa rýchlo metabolizuje v pečeni. Najčastejším metabolitom je doxorubicinol, hoci u značnej časti pacientov sa vytvára doxorubicín‑7‑deoxyaglykón a doxorubicinol‑7‑deoxyaglykón. Do 7 dní sa asi 40 až 50 % dávky vylúči žlčou, z čoho asi polovica je nezmenené liečivo. Len asi 5 % dávky sa do 5 dní vylúči močom. Doxorubicinol, hlavný (aktívny) metabolit, sa vylučuje žlčou aj močom. Neprechádza hematoencefalickou bariérou, ale prechádza placentou a vylučuje sa do materského mlieka. Eliminácia doxorubicínu z krvi prebieha v troch fázach s priemernými polčasmi 12 minút, 3,3 hodiny a asi 30 hodín.

Distribučný objem V_d je 25 l, stupeň väzby na bielkoviny je 60 – 70 %. V biotransformácii existuje značná variácia medzi pacientami. Clearance je zrejme nezávislý od dávky, ale je vyšší u mužov ako u žien.

U pacientov so zhoršenou funkciou pečene dochádza k spomaleniu eliminácie, a tým aj zvýšeniu retencie a akumulácie v plazme a tkanivách. Všeobecne sa odporúča zníženie dávky aj v prípade, že nie je jasná súvislosť medzi testami hepatálnych funkcií, clearance doxorubicínu a klinickou toxicitou. Keďže doxorubicín a jeho metabolity sú vylučované močom len v malom rozsahu, neexistujú žiadne jasné dôkazy, že farmakokinetika alebo toxicita doxorubicínu je zmenená u pacientov s poškodenou funkcie obličiek.

Hoci je renálne vylučovanie menej významnou eliminačnou cestou pre doxorubicín, závažné renálne poškodenie by mohlo ovplyvňovať celkovú elimináciu a môže si vyžadovať zníženie dávky.

V štúdii u obéznych pacientov (> 130 % ideálnej telesnej hmotnosti) sa klírens doxorubicínu znížil a polčas sa zvýšil v porovnaní s kontrolnou skupinou s normálnou hmotnosťou. U týchto obéznych pacientov bude možno nevyhnutná úprava dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie z literatúry uskutočnené u zvierat preukázali, že doxorubicín ovplyvňuje fertilitu, je embryo- a fetotoxický a teratogénny. Iné údaje ukazujú, že doxorubicín je mutagénny.

6 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekciu

Chlorid sodný

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Doxorubicín sa nemá miešať s heparínom, keďže sa môže vytvoriť zrazenina, a nemá sa miešať s 5-fluóruracilom, lebo sa môže vyskytnúť rozklad. Pri dlhšom kontakte s akýmkoľvek roztokom s alkalickým pH dochádza k hydrolýze liečiva.

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky: 2 roky

Otvorené injekčné liekovky: Liek sa má použiť ihneď po otvorení liekovky.

Pripravené infúzne roztoky:

Bola dokázaná chemická a fyzikálna stabilita 0,9 % roztoku chloridu sodného a 5 % roztoku glukózy až po dobu 48 hodín pri 2 – 8°C a po dobu 24 hodín pri 25°C v prípade, že je roztok pripravený v sklenených nádobách a chránený pred svetlom.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, je za dodržanie podmienok skladovania a doby použiteľnosti zodpovedný používateľ a roztok by nemal byť uchovávaný dlhšie než 24 hodín pri 2°C až 8°C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom papierovom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebné sklenené injekčné liekovky (sklo typu I) s nominálnym objemom 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml alebo 100 ml. Chlorobutylové gumené uzávery s vrstvou ETFE.

Balenie obsahuje 1 alebo 5 injekčných liekoviek s objemom 5 ml / 10 ml / 25 ml/ 75 ml/ 100 ml.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

Dodržujte pokyny na zaobchádzanie s cytostatikami.

Vzhľadom na toxický účinok lieku je potrebné dodržať nasledujúce opatrenia:

 Personál má byť poučený o správnych postupoch pri zaobchádzaní s liekom.

 Gravídny personál nesmie s týmto liekom pracovať.

 Personál musí pri zaobchádzaní s doxorubicínom používať ochranné pomôcky: ochranné okuliare, ochranný plášť, rukavice na jedno použitie a masky.

 Liek má byť riedený na mieste k tomu určenom (pokiaľ možno v laminárnom boxe). Pracovný povrch sa má chrániť absorbujúcim papierom s plastovým podkladom určeným na jedno použitie.

 Všetky pomôcky použité pri podaní alebo čistení, vrátane rukavíc sa majú znehodnotiť ako vysoko rizikový odpad vysokoteplotným (700°C) spopolnením.

 V prípade kontaktu s pokožkou dôkladne omyte postihnuté miesto vodou a mydlom alebo roztokom bikarbonátu sodného. Vyhnite sa poškodeniu pokožky čistením hrubou kefou.

 V prípade kontaktu s očami vyvráťte očné viečko naruby a vyplachujte postihnuté oko výdatným množstvom vody aspoň 15 minút. Následne vyhľadajte lekárske ošetrenie.

 Pokvapkané alebo poliate predmety a plochy umyte roztokom chlórnanu sodného (1 % voľného chlóru), pokiaľ je to možné, namočte cez noc a potom opláchnite vodou.

 Všetky čistiace pomôcky sa majú znehodnotiť tak, ako je odporúčané vyššie.

 Vždy si po odstránení rukavíc umyte ruky.

7 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRáCII

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstraße 3

20354 Hamburg

Nemecko

8 REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0122/10-S

9 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10 DÁTUM REVÍZIE TEXTU