Príloha č.3 k rozhodnutiu o ZMENE v registrácii lieku, ev. č.2107/2376

Príloha č.3 k Notifikáciií registrácie lieku, ev. č. 2107/2270

Písomná informácia pre používateľov

Informácie o použití, čítajte pozorne!

Doxorubicin “Ebewe” 2 mg/ml

injekčný a infúzny roztok

(doxorubicini hydrochloridum)

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EBEWE Pharma, Ges.m.b.H. Nfg. KG, A-4866 Unterach, Rakúsko

Zloženie lieku

Liečivo: doxorubicini hydrochloridum 10, 50, 100 alebo 200 mg v jednej fľaštičke

Pomocné látky: natrii chloridum (chlorid sodný) a aqua ad iniectabilia (voda na injekciu)

Indikačná skupina

Cytostatikum

Charakteristika

Doxorubicín patrí do skupiny antracyklínov. Používa sa ako cytostatikum, jeho antimikrobiálne vlastnosti sa terapeuticky nevyužívajú. Mechanizmus účinku je založený na niekoľkých mechanizmoch. Doxorubicín sa inkorporuje do dvojvlákna DNA a dochádza tým k inhibícii matričnej funkcie pri replikácii a transkripcii. Okrem toho vzniká porušenie DNA. Doxorubicín sa tiež zúčastňuje na tvorbe voľných radikálov, vďaka svojej chinon-hydrochinonovej štruktúre. Tie spôsobujú rozštiepenie DNA, peroxidáciu lipidov, alkyláciu proteínov a DNA. Voľné radikály sú zodpovedné za protinádorové pôsobenie, ale aj za kardiotoxicitu a mutagénny efekt doxorubicínu. Ďalší mechanizmus účinku je založený na ovplyvnení funkcie bunkových membrán chelatačnými látkami. Účinnosť je špecifická pre bunkový cyklus, avšak porušenie buniek v cykle je nezávislé na fáze. Najtoxickejšieho účinku sa dosahuje hlavne v S a G2 fázach.

Farmakokinetické údaje

Po intravenóznom podaní sa plazmatická eliminácia riadi trifázickou kinetikou. Polčas počiatočnej distribučnej fázy je približne 12 minút, polčas strednej fázy je približne 3 hodiny a terminálny polčas je 30 hodín. Približne 35% podaného doxorubicínu sa ireverzibilne viaže na mikrozomálne proteíny v tkanivách. Metabolizmus prebieha hlavne v pečeni a začína niekoľko minút po aplikácii. Viac ako 50% dávky sa eliminuje žlčou, približne 2–10% obličkami. Kumulácia nebola zistená ani pri kontinuálnej infúzii, ani pri opakovanom jednorazovom podaní v troch po sebe nasledujúcich dňoch. Doxorubicín nepreniká hematoencefalickou bariérou.

Indikácie

Solídne tumory, hemoblastózy a lymfómy, napr.: akútna myeloidná alebo lymfocytárna leukémia, Hodgkinove a Nonhodgkinove lymfómy, karcinóm prsníka, močového mechúra, bronchiálnej trubice, uteru, cervixu, ovárií, prostaty, pankreasu, žalúdka, štítnej žľazy, testes, pečene, neuroblastóm, sarkóm mäkkých tkanív, osteosarkóm, Wilmsov tumor, tumory hlavy a krku, mnohopočetný myelóm. Intravezikálna aplikácia v prípade superficiálnych neinvazívnych karcinómov močového mechúra po transuretrálnej resekcii (TUR) a k profylaxii recidív.

Kontraindikácie

Hypersenzitivita na jednu zo zložiek lieku. Doxorubicín sa nesmie podať pacientom so závažným útlmom kostnej drene. Ďalej sa nesmie podať v prípade kardiopatologickej anamnézy (nestabilná angina pectoris, progresívna kardiálna insuficiencia, kardiálna insuficiencia IV. stupňa, závažné poruchy srdcového rytmu a vedenia vzruchu, infarkt myokardu v priebehu posledných 6 mesiacov, kardiomyopatia). V prípade zhoršenia hepatálnych alebo renálnych funkcií, nekontrolovaných infekcií a zvýšeného sklonu k hemorágiám sa nemá liečba doxorubicínom začať. Kontraindikáciou intravezikálneho podania je cystitída. Intravezikálna aplikácia sa nesmie použiť na liečbu invazívnych tumorov, penetrovaných do vezikálnej steny. Pacienti liečení antracyklínmi (napr. epirubicínom, idarubicínom, daunorubicínom) do prípadnej maximálnej kumulatívnej dávky, nesmú byť liečení doxorubicínom. Pozornosť je potrebné venovať simultánnej a predchádzajúcej rádioterapii v mediastinálne-perikardiálnej oblasti alebo po každej liečbe inými kardiotoxickými látkami i u pacientov s jednotlivými na ochorení závislými klinickými stavmi, ako sú anémia, leukemická perikarditída alebo myokarditída. V týchto prípadoch je zvýšené riziko kardiotoxicity doxorubicínu a v priebehu liečby sú

nutné pravidelné sonografické kontroly srdca. Doxorubicín sa nesmie podávať v období gravidity a laktácie. Pred terapiou a najmenej tri mesiace po terapii doxorubicínom musí byť ako u mužov tak u žien garantovaná striktná kontracepcia.

Nežiaduce účinky

Myelosupresia s maximom poklesu krvných elementov v druhom týždni a návratom k norme v 3 týždni. Myelosupresia je závislá na dávke a zvyšuje sa pri súčasnom podávaní iných cytostatík alebo v kombinácii s rádioterapiou. Je nevyhnutná dôkladná kontrola leukocytov, erytrocytov a trombocytov.

Kardiotoxicita. Pacienti liečení dávkami vyššími ako 450 mg/m²majú 10% šancu pre vznik ťažkej obštrukčnej kardiomyopatie, ale subklinické kardiálne poškodenie môže byť detekované už pri dávkach 300 mg/m²i nižších.

Akútna fáza – v priebehu prvých 24 hodín po začatí terapie sa objavujú na dávke nezávislé zmeny EKG, ako sú zmeny ST úseku, sínusová tachykardia, supraventrikulárna a ventrikulárna tachykardia. Tieto prejavy sú väčšinou reverzibilné, príp. môžu byť liečené antiarytmikami. Ročne boli hlásené zriedkavé prípady životohrozujúcich arytmií, ktoré sa objavili v priebehu niekoľkých minút. Po skončení arytmie môže terapia pokračovať.

Pozdná fáza – na dávke dependentná a kumulatívna indukovaná kardiotoxicita. Objavuje sa hlavne ako kongestívne zlyhanie srdca v priebehu terapie i po mesiacoch a rokoch po skončení terapie.

Alopecia bola pozorovaná často (85%). Často sa objavujú nauzea, vomitus, anorexia, gastrointestinálne kŕče, diarea. Stomatitída a ezofagitída, zriedkavo spôsobujú až ulcerácie. Zápaly v gastrointestinálnom trakte. Na začiatku terapie sa môže objaviť červené sfarbenie moču, ktoré je väčšinou reverzibilné v priebehu 48 hodín a bez akéhokoľvek významu.

Zriedkavé sú prípady hyperurikémie, nefropatia sa objavuje hlavne na začiatku terapie u pacientov s leukémiou alebo lymfómom a je spôsobená rýchlym a zvýšeným rozpadom nádorových buniek, ktorý vedie ku zvýšeným sérovým hodnotám kyseliny močovej.

Alergické reakcie: erytém, pruritus, žihľavka, horúčka, zimnica, zriedka anafylaxia.

U pacientov s predchádzajúcou alebo súčasnou rádioterapiou je zvýšené riziko lokálnych reakcií v radiačnom poli (recall fenomén); po doxorubicíne sa môžu znovu objaviť skôr vyhojené radiačné poškodenia.

Nežiaduce účinky indukované aplikačnou cestou:

Po injekcii do veľmi tenkých žíl alebo po opakovanej aplikácii do tej istej žily sa môže objaviť skleróza žíl. Závažná lokálna nekróza tkaniva v mieste vpichu sa môže objaviť v priebehu paravenóznej defektnej injekcie doxorubicínu. Nebezpečenstvo tromboflebitídy v mieste injekcie možno redukovať, ak sa dodržiavajú predpisy o spôsobe aplikácie. Zriedka sa objavuje erytém v okolí aplikovanej injekcie (pri príliš rýchlej i.v. aplikácii).

Interakcie

Liekové interakcie možno očakávať u všetkých prípravkov, ktoré pôsobia myelosupresívne, kardiotoxicky alebo hepatotoxicky. Doxorubicín môže spôsobiť zvýšenie hladín kyseliny močovej, preto sa pri súčasnom podaní liekov na liečbu dny vyžaduje zodpovedajúca úprava dávky. Pri kombinácii s cyklosporínom nemožno vylúčiť neurologické poruchy a kómu. Existujú inkompatibility s heparínom a alkalickými roztokmi. Fenobarbital môže zvýšiť plazmatický klírens doxorubicínu. Doxorubicín môže redukovať biologickú dostupnosť perorálne podaného digoxínu. V priebehu liečby doxorubicínom sa nesmie uskutočniť žiadna aktívna vakcinácia (pacienti sa musia vyvarovať kontaktu s osobami nedávno očkovanými proti poliomyelitíde). Existuje skrížená rezistencia medzi doxorubicínom a daunorubicínom.

Dávkovanie

Dávkovanie doxorubicínu závisí na predchádzajúcom terapeutickom cykle a na celkovom stave pacienta. Preto sú nasledujúce údaje len orientačnou pomôckou.

Intervalová terapia 75 mg/m²každý tretí týždeň vo forme jednorazovej dávky alebo delených dávok v 2–3 po sebe nasledujúcich dňoch pri monoterapii.

Intervalová terapia 60 mg/m²každý tretí týždeň vo forme jednorazovej dávky u pacientov s relevantným útlmom kostnej drene alebo neoplastickou infiltráciou kostnej drene.

Intervalová terapia 25 mg/m²denne (zodpovedá približne 0,6 mg/kg telesnej hmotnosti) po dobu 3 dní alebo 35 mg/m²(zodpovedá 0,8 mg/kg telesnej hmotnosti) 2 dni pri terapii hematologických ochorení ako sú hemoblastózy; u nich interval medzi liečbou doxorubicínom nesmie byť pod 10-denným limitom.

V pediatrii: 10–20 mg/m²každý týždeň alebo každý druhý týždeň, celkovo neprekračovať 500 mg/m².

U pacientov, ktorí nemôžu dostať úplnú dávku v dôsledku určitých okolností (vek, myelosupresia, imunosupresia, relatívna kontraindikácia), sa odporúčajú nasledujúce terapeutické cykly mono - a polychemoterapie:

• Dlhodobá infúzia 60 mg/m²trvajúca 48–96 hodín

• 5–15 mg/m²ako jednorazová týždenná dávka, celková dávka nemá prekročiť 20 mg na jednotlivú terapiu

• Týždenné podanie 20 mg/m²ako alternatíva 3-týždňovej terapie 60 mg/m²

Z dôvodov možných vedľajších kardiálnych účinkov nesmie celková kumulatívna dávka prekročiť 500–550 mg/m².

V nasledujúcich prípadoch musí byť celková dávka redukovaná na 400 mg/m²:

Predchádzajúce ožarovanie mediastína, predchádzajúca alebo súčasná terapia kardiotoxickými látkami (napr. cyklofosfamidom, mitoxantronom) alebo príbuznými látkami (daunorubicínom). V prípade stomatitídy alebo mukozitídy možno pokračovať v chemoterapii len po vyhojení lézií, pričom musí byť dávka redukovaná na približne 50%.

V prípade zmien krvného obrazu, porúch hepatálnych a renálnych funkcií má byť dávka redukovaná podľa laboratórnych výsledkov:

Leukocyty nad Trombocyty nad Dávka doxorubicínu

5x10⁹/l 150 x10⁹/l 100%

4x10⁹/l 100 x10⁹/l 75%

3x10⁹/l 75 x10⁹/l 50%

2x10⁹/l 50 x10⁹/l 25%

Ak je počet leukocytov pod 2 x 10⁹/l a trombocytov pod 50 x 10⁹/l, nemá sa doxorubicín ďalej podávať.

Spôsob podania

Doxorubicín možno aplikovať i.v. vo forme jednorazovej injekcie, intraarteriálne, intravenózne vo forme dlhodobej infúzie trvajúcej 48–96 hodín alebo intravezikálne. Nesmie sa podať intramuskulárne, intrathekálne, subkutánne alebo perorálne. Striktne sa vyvarujeme paravazálnej aplikácii, pretože môže indukovať lokálne nekrózy a tromboflebitídu. Dlhodobá infúzia je indikovaná len vo výnimočných prípadoch.

Vysoké lokálne koncentrácie sa dosiahli pomocou intraarteriálnej aplikácie. V perfundovaných tkanivách sa môžu objaviť značne rozšírené nekrózy. Pretože je tento spôsob aplikácie nebezpečný, musí sa dôkladne uvážiť.

Presná aplikácia sa musí dodržať pri podávaní bolusovej injekcie, príp. pri krátkodobej infúzii. Vopred je nutné prekontrolovať presné nastavenie ihly podaním približne 5 ml štandardného infúzneho roztoku (fyziologický roztok). Roztok doxorubicínu sa podáva pomaly i.v. (10–20 minút). Potom sa infúzna kanyla vymyje štandardným roztokom (NaCl) pre zníženie rizika trombóz.

Pri intravezikálnej aplikácii sa vyhýbame zriedeniu močom v močovom mechúre. Pre zníženie tvorby moču na približne 50 ml/h. nemá pacient piť tekutiny 12 hodín pred začiatkom terapie. Keď je instilát v močovom mechúre, musí byť menená poloha pacienta každých 15 minút. Všeobecne trvá dĺžka aplikácie jednu hodinu. Následne sa má pacient vymočiť.

Pred aplikáciou sa má Doxorubicin “Ebewe” uchovávať pri izbovej teplote. Na riedenie sa má používať fyziologický roztok. Pri intravezikálnej instilácii sa odporúča rozpustiť 50 mg doxorubicínu v 30–50 ml fyziologického roztoku.

Špeciálne upozornenia

Kontrola hematologických parametrov – krvný obraz vrátane diferenciálu. Pre úspešnú terapiu je nevyhnutná včasná liečba závažných hemoragických stavov, prípadne infekcie. Kontrola hepatálnych a renálnych funkcií - bilirubínu, sérového kreatinínu; v prípade potreby úprava dávky. Kontrola kyseliny močovej v sére; v prípade hyperurikémie musí nasledovať adekvátna terapia. Kontrola kardiologických parametrov - EKG, echokardiogram, ejekčná frakcia ľavej komory. Pre terapeutický úspech je nevyhnutná včasná diagnóza a rýchla liečba kardiomyopatie. Predošlé srdcové ochorenia, predošlá terapia kardiotoxickými látkami, napr. antracyklínmi vo vysokých kumulatívnych dávkach zvyšujú riziko kardiotoxicity. U postihnutých pacientov je nutné zobrať v úvahu pomer riziko/úžitok. Kontrola infekcií - pred začiatkom terapie sa musia skontrolovať systémové infekcie.

Ak je po ukončení terapie žiaduca gravidita, odporúča sa genetická konzultácia.

Doxorubicín môže zhoršiť schopnosť ovládať motorové vozidlá a stroje.

Používať len čerstvo pripravené a číre roztoky!

Len pre jednorazové použitie!

Predávkovanie:

Akútne predávkovanie môže spôsobiť mukozitídy, srdcovú insuficienciu, srdcové arytmie (v priebehu 24 hodín) a myelosupresiu, ktorá kulminuje v priebehu 14 dní. Odporučenou terapiou je symptomatická liečba mukozitídy. Prejavy srdcovej intoxikácie sú väčšinou reverzibilné a prechodné a môžu viesť k nešpecifickým zmenám EKG (depresie ST úseku, sínusová tachykardia, extrasystoly). V prípade myelosupresie sa vyžaduje ochrana pacienta pred infekciou (vrátane antibiotík) i substitúcia erytrocytov, trombocytov a leukocytárnych rastových faktorov.

Chronická intoxikácia sa prejavuje ako kardiomyopatia (insuficiencia ľavého srdca), hlavne pri podávaní kumulatívnych dávok nad 500 mg/m². Liečba je symptomatická. Pre diagnózu kumulatívnej kardiotoxicity sa vyžaduje echokardiografia, meranie systolických intervalov a radionuklidová angiografia.

Doxorubicín nie je dialyzovateľný.

Inštrukcie pre manipulujúci personál:

Podobne ako u manipulácie s inými cytostatikami, vyžaduje sa opatrnosť pri manipulovaní s doxorubicínom. Ak sa vyskytne kontaminácia, je potrebné postihnuté miesta ihneď umyť mydlom a vodou. Tehotné ženy sa musia vyvarovať kontaktu s doxorubicínom.

Doxorubicín je inaktivovaný :

– zahriatím na 700 °C

– roztokom chlórnanu sodného zriedeného 10 časťami vody

Uchovávanie

Uchovávať pri teplote 2–8 °C, na bezpečnom mieste, mimo dosahu detí. Chrániť pred svetlom.

Varovanie

Liek sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti, ktorý je vyznačený na obale.

Balenie

1 injekčná liekovka 5 ml/10 mg

1 injekčná liekovka 25 ml/50 mg

1 injekčná liekovka 50 ml/100 mg

1 injekčná liekovka 100 ml/200 mg

Dátum poslednej revízie textu

Apríl 2008

Príloha č.2 k rozhodnutiu o ZMENE v registrácii lieku, ev. č.2107/2376

Príloha č.2 k Notifikáciií registrácie lieku, ev. č. 2107/2270

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov Lieku

Doxorubicin "Ebewe" 2 mg/ml

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

1 ml obsahuje 2 mg doxorubicín hydrochloridu.

3. Lieková forma

Injekčný a infúzny roztok

4. Klinické Údaje

Doxorubicín sa používa v týchto indikáciách: sarkómy mäkkých tkanív a osteogénne sarkómy, Hodgkinova choroba a non-Hodgkinové lymfómy, akútna lymfoblastová leukémia, akútna myeloblastová leukémia, karcinómy štítnej žľazy, prsníka, ovárií, močového mechúra, malobunkový bronchogénny karcinóm a neuroblastóm.

Protinádorový účinok má tiež u: myelómu, karcinómu endometria, Wilmsovho nádoru, nádorov hlavy a krku, karcinómu žalúdka, pankreasu, prostaty, semenníkov a pečene.

Uvádza sa prínos intravezikálnej instilácie u pacientov so superficiálnym karcinómom močového mechúra.

Doxorubicín sa môže podávať vo forme

• intravenóznej injekcie (ako bolus) aplikovanej 2-5 minút, alebo ako kontinuálna infúzia do tečúcej infúzie 0,9% roztoku chloridu sodného, s intravenóznou injekciou 5% glukózy alebo s intravenóznou injekciou chloridu sodného a glukózy.

Následkom bolusovej injekcie je vyššia vrcholová plazmatická koncentrácia, preto je pravdepodobne viacej kardiotoxická.

Dávkovanie pre dospelých

Monoterapia

Dávkovanie záleží nadruhu nádoru, pečeňových funkciách a súbežne prebiehajúcej chemoterapii.

Odporúčaná dávka pri monoterapii:Všeobecne odporúčaná dávkovacia schéma pri monoterapii je 60-75 mg/ m² v intravenóznej injekcii, raz za tri týždne. Alternatívna dávkovacia schéma je 20 mg/m² intravenózne tri dni po sebe, raz za tri týždne.

Maximálna kumulatívna dávka:nesmie sa prekročiť 550 mg/m²

Podávanie doxorubicínu v týždennom režime je rovnako efektívne ako trojtýždňový režim, naviac má nižšiu kardiotoxicitu. Odporúčaná dávka je 20 mg/m² raz týždenne, i keď objektívne účinky boli zaznamenané pri dávkach 6 až 12 mg/m²

Kombinovaná terapia

Ak sa liečba kombinuje s použitím iných cytostatík s podobnou toxicitou, dávka sa musí znížiť.

Maximálna kumulatívna dávka:Ak sa pacient lieči mediastinálnou rádioterapiou, ak má pridružené ochorenie srdca, alebo ak sa lieči ešte inými kardiotoxickými neantracyklínovými onkolytikami, odporúča sa maximálna kumulatívna dávka 450 mg/m².

Úpravy dávkovania v špecifických skupinách pacientov:

Pečeňová dysfunkcia: U pacientov s poruchou pečeňových funkcií sa dávka musí znížiť. Dávka doxorubicínu sa pri hyperbilirubinémii musí znížiť takto: sérový bilirubín 12-30 mg – podať polovicu normálnej dávky, bilirubín > 30 mg – podať štvrtinu normálnej dávky.

Renálna dysfunkcia:

Porucha obličkových funkcií obyčajne nevyžaduje znižovanie dávky.

V prípade zmien krvného obrazu, porúch hepatálnych a renálnych funkcií má byť dávka redukovaná podľa laboratórnych výsledkov:

Leukocyty nad Trombocyty nad Dávka doxorubicínu

5x10⁹/l 150 x10⁹/l 100%

4x10⁹/l 100 x10⁹/l 75%

3x10⁹/l 75 x10⁹/l 50%

2x10⁹/l 50 x10⁹/l 25%

Ak je počet leukocytov pod 2 x 10⁹/l a trombocytov pod 50 x 10⁹/l, nemá sa doxorubicín ďalej podávať.

Pacienti s rizikom kardiálnych komplikácií:

Pacienti s vyšším rizikom kardiotoxicity sa majú liečiť radšej 24-hodinovou kontinuálnou infúziu, než bolusovou injekciou. Týmto spôsobom sa obmedzí kardiotoxicita bez zníženia terapeutickej účinnosti. Pred každou liečebnou kúrou sa u týchto pacientov musí posúdiť ejekčná frakcia.

Riziko vzniku kardiomyopatie sa s dávkou postupne zvyšuje. Nemá sa prekročiť kumulatívna dávka 550 mg/m². Liečba doxorubicínom sa má monitorovať elektrokardiograficky, echokardiograficky a sledovaním karotickej krivky: ak sa voltáž komplexu QRS zníži o 30% alebo pri frakčnom znížení o 5% sa odporúča ukončenie liečby. V prípade existujúceho ochorenia srdca alebo pri prechádzajúcej rádioterapii srdca sa nemá prekročiť kumulatívna dávka 400 mg/m².

Pri liečbe kombinovanej s inými onkolytikmi sa podáva dávka 50-75 mg/m². Kvôli aditívnemu efektu liekov sa môže vyskytnúť výraznejšia myelosupresia.

Dávkovanie pre deti

10–20 mg/m²každý týždeň alebo každý druhý týždeň, celkovo neprekračovať 500 mg/m².

Dávkovanie pre deti má byť nižšie, pretože deti majú vyššie riziko kardiotoxicity resp. oneskorenej kardiotoxicity. Deti sa majú následne kardiologicky sledovať.

Musí sa počítať s myelotoxicitou s maximom 10 až 14 dní po začiatku liečby. Obyčajne sa však rýchlo upravuje vďaka veľkej rezerve kostnej drene u detí v porovnaní s dospelými.

Povrchový karcinóm močového mechúra a karcinóm močového mechúra in situ

Odporúčaná dávka pre instiláciu do močového mechúra je 50 mg v 50 ml fyziologického roztoku, podávaného sterilným katétrom. Spočiatku sa dávka podáva raz za týždeň, neskôr raz za mesiac. Optimálne trvanie liečby ešte nebolo stanovené, pohybuje sa v rozmedzí 6 až 12 mesiacov.

Obmedzenia týkajúce sa maximálnej kumulatívnej dávky u intravezikálneho (na rozdiel od intravenózneho) podávania neexistujú, pretože systémová absorpcia doxorubicínu je zanedbateľná.

Pri podávaní sa vyvarujte perivenóznej infiltrácie, následkom ktorej je lokálna nekróza a tromboflebitída.

Doxorubicín sa nesmie podávať intratekálne alebo intramuskulárne, subkutánne či v dlhodobej infúzii. (Pretože bola opísaná tvorba precipitátov doxorubicínu v kombinácii s heparínom a 5-fluorouracilom, nemá sa doxorubicín miešať s nijakým iným liekom).

Doxorubicín je kontraindikovaný u pacientov so zjavnou myelosupresiou (napr. indukovanou predošlou protinádorovou liečbou), pri závažnej arytmii či akútnej srdcovej nedostatočnosti alebo u pacientov, ktorí v minulosti dostali maximálnu kumulatívnu dávku doxorubicínu alebo daunorubicínu.

Prítomnosť ulcerácií na bukálnej sliznici. Pri výskyte tohto symptómu sa neodporúča opakovanie liečby.

Gravidita a laktácia.

Precitlivenosť na doxorubicín, chemicky príbuzné produkty alebo iné pomocné látky.

Doxorubicín sa nemá používať intravezikálne pri liečbe karcinómu mechúra u pacientov so stenózou uretry, ktorí nemôžu byť cievkovaní.

Intravezikálny spôsob podania sa nemá skúšať u pacientov s invazívnymi tumormi penetrujúcimi cez stenu mechúra, pri infekciách močovej sústavy alebo pri zápalových stavoch mechúra.

Všeobecné bezpečnostné opatrenia:

Doxorubicín sa má podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s chemoterapiou.

Cytostatiká, predovšetkým ak sa podávajú v kombinovaných schémach, môžu interferovať s imunitným systémom a zvyšovať riziko sekundárnych neoplázií (ako napríklad sekundárnej akútnej leukémie s preleukemickou fázou alebo bez nej).

Počas prvej fázy liečenia sa odporúča liečba za hospitalizácie, pretože je potrebné pozorné sledovanie a laboratórna kontrola pacienta. Pred začatím liečby doxorubicínom sa má vykonať testy hepatálnych funkcií a základné hematologické vyšetrenia.

Často sa vyskytuje veľmi silná nauzea, vracanie a mukozitída, ktoré je treba príslušne liečiť. Doxorubicín sa nemá podávať intramuskulárne alebo subkutánne.

Extravazácia:

Následkom extravazácie je ťažká a progredujúca tkanivová nekróza. Extravazácia sa prejavuje bolesťou a/alebo pálením v mieste intravenóznej aplikácie doxorubicínu. V prípade výskytu extravazácie sa musí injekcia ihneď zastaviť a podávanie musí pokračovať do inej žily. Na miesto extravazácie sa majú aplikovať obklady s ľadom. Udáva sa premenlivý účinok premývania fyziologickým roztokom, lokálnej infiltrácie kortikosteroidov alebo hydrogénuhličitanu sodného (8,4%) a aplikácie dimetylsulfoxidu. Užitočná môže byť lokálna aplikácia krému s 1% hydrokortizónom. Má sa konzultovať plastický chirurg a zvážiť široká excízia postihnutého miesta.

Kardiotoxicita:

Doxorubicín je kardiotoxický, čo sa môže manifestovať tachykardiou, zmenami na EKG alebo zlyhaním srdca, ktoré môže nastať náhle po niekoľkých týždňoch liečby a bez varovných zmien na EKG. Zlyhanie srdca v súvislosti s liečbou doxorubicínom môže byť rezistentné na terapiu.

Riziko vzniku kardiomyopatie sa so zvyšovaním dávky postupne zvyšuje.

Odporúčaná kumulatívna dávka doxorubicínu počas života pacienta nemá prevýšiť 450-550 mg/m² povrchu tela. Riziko nevratného kongestívneho zlyhania srdca pri vyšších dávkach stúpa. Celková kumulatívna dávka musí vziať do úvahy predošlú alebo súbežnú liečbu inými cytostatikami, napr. vysokými dávkami cyklofosfamidu, inými antracyklínmi typu daunorubicínu, alebo mediastinálnu rádioterapiu.

Za rizikový faktor sa považuje vek nad 70 a pod 15 rokov, ako aj súbežné ochorenie srdca.

Môžu sa vyskytnúť akútne zmeny na EKG, alebo chronická kardiomyopatia. U malého počtu pacientov môže vzniknúť perikardiálny výpotok. Ejekčná frakcia sa môže znížiť.

U pacientov, ktorí boli predtým liečení inými antracyklínmi, cyklofosfamidom, mitomycínom C alebo dakarbazínom, a u pacientov po mediastinálnej rádioterapii, sa môžu kardiotoxické účinky vyskytnúť pri dávkach nižších než je odporúčaná hraničná hodnota.

V priebehu podávania doxorubicínu alebo niekoľko hodín po jeho ukončení boli pozorované ťažké akútne arytmie.

Veľmi veľkú starostlivosť je treba venovať pacientom s prítomným ochorením srdca, napríklad po nedávnom infarkte myokardu, srdcovom zlyhaní, pri kardiomyopatii, perikarditíde alebo dysrytmiách, a tiež pacientom, ktorí dostávajú aj iné kardiotoxické látky typu cyklofosfamidu.

Funkcie srdca sa majú vyšetriť pred, počas a po liečbe doxorubicínom napr. elektrokardiograficky, echokardiograficky alebo stanovením ejekčnej frakcie.

Myelosupresia:

Vysoká incidencia supresie kostnej drene vyžaduje starostlivú hematologickú kontrolu. Neutropénia má vysoké riziko, trombocytopénia a anémia sa vyskytujú menej často. Najvýraznejšie problémy nastávajú 10-14 dní po podaní. Hodnoty krvného obrazu sa normalizujú obvykle počas 21 dní po podaní. Liečba doxorubicínom sa nemá začínať ani sa v nej nemá pokračovať, ak klesne počet polymorfonukleárnych granulocytov pod 2000/mm^3. Pri liečení akútnych leukémií sa môže podľa okolností táto hranica znížiť.

Následkom ťažkej myelosupresie môže byť krvácanie alebo superinfekcia, ktoré sú indikáciou k redukcii alebo k prerušeniu liečby doxorubicínom.

Vzhľadom k možnej imunosupresii je potrebná prevencia sekundárnej infekcie.

Hyperurikémia:

Podobne ako u iných cytostatických chemoterapeutík, pri lýze tumoru doxorubicínom hrozí riziko vzniku hyperurikémie, ktorá môže viesť k akútnej dne alebo k urátovej nefropatii.

Poškodenie pečene:

Pretože sa doxorubicín vylučuje hlavne pečeňou, porucha hepatálnych funkcií alebo zlyhanie pečene môžu narušiť jeho vylučovanie a zvýšiť tak celkovú toxicitu. Preto sa pred začatím a počas liečby odporúča vyšetrenie hepatálnych funkcií (AST, ALT, alkalickej fosfatázy a bilirubínu).

Je treba sledovať hladinu kyseliny močovej v krvi a presvedčiť sa o dostatočnom príjme tekutín (denne najmenej 3 l/m²). V prípade potreby sa môže podať inhibítor xantínoxidázy (allopurinol).

Muži i ženy majú užívať spoľahlivé antikoncepčné prostriedky počas liečby doxorubicínom a najmenej tri mesiace po jej ukončení.

Zmena farby moču:

Pacienta je treba upozorniť na to, že doxorubicín sfarbuje moč do červena, predovšetkým prvú vzorku po podaní lieku. Netreba sa toho však obávať.

Intravezikálna cesta:

O intravezikálnej ceste podania sa nemá uvažovať u pacientov s invazívnymi tumormi penetrujúcimi cez stenu močového mechúra, pri infekciách močovej sústavy a pri zápalových stavoch močového mechúra.

Podávanie doxorubicínu po alebo zároveň s inými kardiotoxickými alebo protinádorovými (hlavne myelotoxickými) látkami musí byť veľmi opatrné.

Vrcholové hladiny, terminálny polčas a distribučný objem doxorubicínu sa môžu zvýšiť, ak sa liek podáva zároveň s verapamilom.

Doxorubicín môže byť príčinou exacerbácie hemoragickej cystitídy, ktorá vznikla počas predošlej liečby cyklofosfamidom.

Pretože sa doxorubicín rýchlo metabolizuje a eliminuje prevážne prostredníctvom biliárneho systému, súčasné užívanie známych hepatotoxických chemoterapeutík (napr. metotrexátu) môže následkom redukcie hepatálneho klírensu doxorubicínu zvýšiť jeho toxicitu.

Vysoké dávky cyklosporínu a doxorubicínu zvyšujú navzájom svoje sérové hladiny. Môže to byť príčinou zvýšenej myelotoxicity a excesívnej imunosupresie a zhoršenia iných nežiaducich účinkov oboch liekov.

Inhibítory cytochrómu P-450 (napr. cimetidín a ranitidín) môžu znižovať metabolizmus doxorubicínu, s možnosťou zvýšenia jeho toxických účinkov. Induktory enzýmu cytochrómu P-450 (napr. rifampicín a barbituráty) môžu stimulovať metabolizmus doxorubicínu, s možnosťou poklesu jeho účinnosti.

Doxorubicín potenciuje účinok rádioterapie. Dokonca aj keď sa podá s odstupom po ukončení rádioterapie, môže byť príčinou závažných príznakov v postihnutej oblasti.

Reprodukčné štúdie na zvieratách potvrdili, že doxorubicín je teratogénny a embryotoxický (pozri časť 5.3). Doxorubicín sa vylučuje do materského mlieka. Doxorubicín sa nemá užívať počas tehotenstva alebo dojčenia (pozri časť 4.3.)

Doxorubicín sa vylučuje do materského mlieka. Užívanie pri laktácii sa preto neodporúča.

Pacientova schopnosť riadenia motorových vozidiel alebo obsluhovania strojov môže byť narušená v závislosti na jeho individuálnej vnímavosti.

Toxicitu terapie závislú na dávke predstavujú myelosupresia a kardiotoxicita.

Hematologické:

Myelosupresia zahŕňa prechodnú leukopéniu, anémiu a trombocytopéniu, najvýraznejšia býva 10-14 dní po liečbe. Výskyt sekundárnej akútnej myeloidnej leukémie, s preleukemickou fázou alebo beznej, je vzácny a vyskytuje sa u pacientov liečených doxorubicínom v kombinácii s protinádorovými liekmi poškodzujúcimi DNA. Tieto prípady majú krátku periódu latencie (1-3 roky).

Kardiovaskulárne:

Kardiotoxicita sa môže prejaviť vo forme arytmií ihneď po podaní lieku. Zmeny na EKG, vrátane sploštenia vlny T a S-T depresií, sa môžu vyskytnúť až dva týždne po podaní lieku.

Riziko vzniku kardiomyopatie postupne stúpa so zvyšujúcou sa dávkou. Nemá sa prekročiť kumulatívna dávka 550 mg/m², avšak ireverzibilné kongestívne zlyhanie srdca môže nastať i pri dávke 240 mg/m².

Kongestívna kardiomyopatia sa môže prejaviť dýchavicou, opuchmi nôh a členkov.

Vek nad 70 a pod 15 rokov sa považuje za rizikový faktor. Taktiež súčasná alebo predošlá liečba mitomycínom C, cyklofosfamidom alebo dakarbazínom potenciuje doxorubicínom indukovanú kardiomyopatiu.

Kardiotoxicita sa môže prejaviť aj niekoľko týždňov až mesiacov po prerušení liečby doxorubicínom.

Gastrointestinálne:

5 až 10 dní po podaní lieku sa môže vyskytnúť nauzea, vracanie, mukozitída (stomatitída a proktitída) a hnačka. Následkom poškodenia gastrointestinálneho traktu môžu byť ulcerácie, krvácanie a perforácia.

Mukozitída obyčajne začína pocitmi pálenia v ústach a v hrdle. 5-10 dní po liečbe môže progredovať do ulcerácií, spojených s rizikom sekundárnej infekcie. Mukozitída môže postihnúť i pošvu, konečník a pažerák.

Dermatologické:

U väčšiny pacientov reverzibílna alopécia, hyperpigmentácie nechtových lôžok, kožné ryhy, onycholýza.

Doxorubicín je veľmi dráždivý. Extravazácia v mieste infúzie spôsobuje lokálnu bolestivosť, podráždenie, zápal, tromboflebitídu, dokonca až závažné ulcerácie a kožné nekrózy.

Výnimočne sa vyskytujú hypersenzitívne reakcie (vyrážka, svrbenie, urtikária, angioedém, horúčka a anafylaxia).

Doxorubicín ovplyvňuje a potenciuje reakciu normálnych tkanív na radiáciu a to aj v prípade ak sa liek podá s časovým odstupom po rádioterapii.

Iné:zápal spojoviek, slzenie. Zvýraznenie vedľajších účinkov: doxorubicín môže potenciovať toxicitu rádioterapie a iných protinádorových terapií (streptozocín, metotrexát, cyklofosfamid).

Ak sa injekcia aplikuje príliš rýchlo, spôsobuje sčervenanie tváre.

Boli opísané tromboflebitídy a konjunktivitídy.

Vyskytlo sa mierne zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov. Súčasná rádioterapia pečene môže spôsobiť ťažkú hepatotoxicitu, niekedy progredujúcu do cirhózy.

Intravezikálne podanie môže spôsobiť tieto nežiaduce účinky: hematúriu, podráždenie mechúra a uretry, strangúriu a polakizúriu. Tieto reakcie sú obyčajne mierne a krátkodobé.

Intravezikálne podanie doxorubicínu môže niekedy spôsobiť hemoragickú cystitídu, následkom ktorej je pokles objemu mechúra.

Predávkovanie sa prejaví ako zvýraznenie/rozšírenie farmakologických účinkov lieku. Vyskytli sa úmrtia po jednorazovej dávke 250 mg a 500 mg doxorubicínu. Do 24 hodín môže nastať akútna degenerácia myokardu. Ťažká myelosupresia môže nastať predovšetkým 10 až 15 dní po podaní doxorubicínu. Zlyhanie srdca môže nastať až 6 mesiacov po predávkovaní.

Pri predávkovaní sa uplatňuje podporná terapia.

Čo najskôr sa musia uskutočniť príslušné opatrenia, ako napríklad podanie srdcových glykozidov a diuretík.

Je nevyhnutné liečiť prípadné krvácanie a infekcie, súvisiace so závažnou myelo- a imunosupresiou. Môžu byť potrebné krvné transfúzie a ošetrovanie v ochrannom prostredí.

Hemodialýza nie je prínosom, pretože doxorubicín sa vylučuje predovšetkým biliárnym traktom a črevom.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakologická skupina: cytostatikum – doxorubicín

ATC klasifikácia: L01D B01

Doxorubicín preukázal protinádorový účinok na niekoľkých zvieracích modeloch a účinkuje i u ľudí. Zatiaľ však nie je konsenzus o tom, ako doxorubicín a iné antracyklíny uplatňujú svoju protinádorovú aktivitu. Uvažuje sa o troch základných biochemických mechanizmoch, a to: interkalácia DNA, väzba na membrány a metabolická aktivácia cestou redukcie.

Dôležitou príčinou zlyhania liečby doxorubicínom a inými antracyklínmi je rozvoj rezistencie. Pri pokusoch o prekonanie bunkovej rezistencie na doxorubicín sa uvažovalo o antagonistoch vápnika typu verapamilu, pretože primárnym cieľom je bunková membrána. Verapamil inhibuje pomalý kanál vápnikového transportu a môže zvyšovať vstup doxorubicínu do buniek. In vitro pokusy na troch bunkových líniách karcinómu pankreasu preukázali , že cytotoxicita doxorubicínu je verapamilom zosilnená.

Skúmala sa aj možná úloha hlavného redukčného metabolitu doxorubicinolu, ktorý sa nachádza v ľudskej plazme. Zistilo sa však, že sa nezúčastnili intracelulárnej akumulácie/retencie doxorubicínu. Kombinácia doxorubicínu a verapamilu je v pokusoch na zvieratách združená so závažnými toxickými účinkami.

Intravenózne podanie doxorubicínu je charakterizované rýchlou elimináciou (t_½= 10 min) a významnou tkanivovou väzbou. Terminálny polčas je približne 30 hodín.

Doxorubicín sa čiastočne metabolizuje, predovšetkým na doxorubicinol a v menšej miere na aglykón, konjuguje sa s glukuronidom a sulfátom. Hlavnou cestou vylučovania je biliárna a fekálna exkrécia. Asi 10% dávky sa vylučuje renálnou exkréciou. Doxorubicín sa viaže na plazmatické proteíny z 50-85%. Distribučný objem je 800-3500 l/m².

Doxorubicín sa po perorálnom podaní nevstrebáva. Neprechádza cez hematoencefalickú bariéru.

Poškodenie hepatálnych funkcií môže znižovať klírens doxorubicínu a jeho metabolitov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

LD₅₀ po jednorazovej bolusovej injekcii doxorubicínu činila u potkanov 12,6 mg/kg, u myší 9,4 mg/kg a u králikov 6 mg/kg.

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 2,5 mg/kg starým potkanom a 5 mg/kg mladým potkanom došlo ku zníženiu ich telesnej hmotnosti a doby prežívania.

Údaje získané v pokusoch na zvieratách svedčia o zvýšenej toxicite u starších potkanov.

Vzhľadom k interakcii s DNA a kvôli svojim cytotoxickým vlastnostiam je doxorubicín mutagénny, poškodzuje chromozómy ľudských lymfocytov in vitro a je karcinogénny i pre zvieratá. Je tiež teratogénny a embryocídny. Hoci po i.v. a i.p. podaní dávky do 1 mg/kg u myší a potkanov medzi 7. až 13. dňom gestácie neboli prítomné známky teratogenicity, dávka 2 mg/kg i.p. vyvolávala u potkanov atrézie pažeráka a čriev a kardiovaskulárne abnormality. Po podaní i.v. dávky do 0,6 mg/kg králikom 16.-18. deň gestácie zvieratá potratili, ale nevyskytli sa abnormality fétov. U potkanov, ktoré dostali dávku 1 alebo 1,5 mg/kg doxorubicínu 6.-9. alebo 10.-12. deň gestácie, vzniklo postnatálne poškodenie obličiek.

Histologické vyšetrenie srdca pacientov potvrdilo prítomnosť ťažkej kardiomyopatie a rôznych iných poškodení, ktorých väčšinu bolo možné reprodukovať na zvieracích modeloch (myš, potkan, králik, pes a opica). Rozvoj a charakter poškodenia sa u potkana a králika veľmi podobá zmenám u ľudí, hoci u potkanov vzniká kardiomyopatia pri celkových nižších dávkach než u králikov. Je ťažké presne definovať patogenézu poškodenia, pretože sa jej účastní veľký počet komplexných biochemických pochodov v srdci.

6. farmaceutické Údaje

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina chlorovodíková, chlorid sodný, voda na injekciu.

Je treba zabrániť kontaktu s akýmkoľvek roztokom so zásaditým pH, pretože spôsobuje hydrolýzu lieku. Doxorubicín by sa nemal miešať s heparínom a 5-fluorouracilom kvôli riziku tvorby precipitátov. Neodporúča sa miešanie doxorubicínu s akýmkoľvek iným liekom.

24 mesiacov

Skladujte pri teplote 2-8 °C. Ponechajte obal liečiva v papierovej škatuľke kvôli ochrane proti svetlu. Roztok z ampulky odstráňte tesne pred použitím. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa tak nestane, zodpovednosť za skladovacie časy a podmienky pred použitím má užívateľ. Bežne to nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, ak nebol roztok pripravený za kontrolovaných a potvrdených aseptických podmienok. Testy zriedeného roztoku nevykazujú do 24 hodín pri teplote 2-8 °C signifikantné zmeny s ochranou proti svetlu ani bez nej.

Vnútorný obal:

Injekčná liekovka, sklo I. typu, gumová zátka, hliníkový uzáver s plastovým krytom

Vonkajší obal:

Papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov

Veľkosť balení:

5 ml ampulka: 10 mg doxorubicín hydrochloridu.

25 ml ampulka: 50 mg doxorubicín hydrochloridu.

50 ml ampulka: 100 mg doxorubicín hydrochloridu.

100 ml ampulka: 200 mg doxorubicín hydrochloridu.

Len na jednorazové použitie.

Zaobchádzanie s liekom podľa smerníc pre cytostatiká.

Vzhľadom na toxicitu liečiva sa odporúčajú tieto ochranné opatrenia:

• Personál má byť vyškolený v správnej technike zaobchádzania s liekom.

• Gravidné ženy nemajú pracovať s týmto liekom.

• Personál pracujúci s doxorubicínom má mať ochranný odev: ochranné okuliare, plášť , rukavice a masky na jedno použitie.

Všetky veci použité pri podaní lieku alebo pri upratovaní po podaní, vrátane rukavíc, sa majú likvidovať ako vysoko nebezpečný odpad a spália sa pri teplote (700°C).

Po náhodnom kontakte lieku s kožou alebo očami ihneď vypláchnuť veľkým množstvom vody, alebo mydlom s vodou, alebo roztokom hydrogenuhličitanu sodného, a ihneď vyhľadať lekárske ošetrenie.

Ak sa liek rozleje alebo vytečie, aplikovať roztok chlórnanu sodného (1% použiteľný chlórnan), najlepšie namočiť cez noc a potom vypláchnuť vodou.

Všetky predmety použité pri čistení sa majú likvidovať vyššie uvedeným spôsobom.

Odporúčané infúzne roztoky: intravenózna infúzia chloridu sodného 0,9%, intravenózna infúzia 5% glukózy alebo intravenózna infúzia chloridu sodného a glukózy (pozri časť 4.2.).

Odporúča sa výlučne použitie pod vedením osoby so skúsenosťami s cytostatickou terapiou, pretože existujú rozličné dávkovacie schémy.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG, A-4866 Unterach, Rakúsko

8. RegistraČné císlo

44/0463/97-S

9. Dátum registrácie lieku/Predĺženia REGISTRÁCIE

23.10.1997

10. Dátum poslednej revízie textu

Apríl 2008