Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2012/08510-ZME

Písomná informácia pre používateľOV

Duodart 0,5 mg/0,4 mg tvrdé kapsuly

Dutasterid/tamsulozíniumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať váš liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Duodart a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Duodart

3. Ako užívať Duodart

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Duodart

6. Ďalšie informácie

1. Čo je Duodart a na čo sa používa

Duodart sa používa na liečbu mužov, ktorí majú zväčšenú prostatu(benígnu hyperpláziu prostaty) - nerakovinové zväčšenie prostaty, ktoré je spôsobené prílišnou tvorbou hormónu nazývaného dihydrotestosterón.

Duodart je kombináciou dvoch rôznych liečiv nazývaných dutasterid a tamsulozín. Dutasterid patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory enzýmu 5-alfa-reduktázya tamsulozín patrí do skupiny liekov nazývaných alfa blokátory.

Keď sa prostata zväčšuje, môže to viesť k problémom s močením, ako je sťažené močenie a objavuje sa potreba častejšie chodiť na toaletu. Môže to spôsobiť aj pomalší a slabší prúd moču. Ak sa ponechá bez liečby, existuje riziko úplného zablokovania prietoku moču (akútna retencia moču). V takomto prípade je potrebná okamžitá liečba. V niektorých situáciách je nevyhnutný chirurgický zákrok, pomocou ktorého sa prostata odstráni alebo sa zmenší jej veľkosť.

Dutasterid znižuje tvorbu hormónu nazývaného dihydrotestosterón, čím pomáha zmenšiť zväčšenú prostatu a zmierniť príznaky. V dôsledku toho sa zníži riziko akútnej retencie moču a potreba chirurgického zákroku. Tamsulozín pôsobí tak, že uvoľňuje svaly vo vašej prostate, čo uľahčuje močenie a rýchlo zlepšuje vaše príznaky.

2. skôr ako užijete Duodart

Neužívajte Duodart

- keď ste alergický (precitlivený) na dutasterid, na iné inhibítory enzýmu 5-alfa-reduktázy, na tamsulozín, na sóju, arašidyalebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Duodartu.

- keď máte nízky krvný tlak, ktorý vám spôsobuje závrat, točenie hlavy alebo mdlobu (ortostatickú hypotenziu)

- keď máte ťažké ochorenie pečene.

Ak si myslíte, že sa vás niečo z tohto týka, povedzte to svojmu lekárovi.

Tento liek je len pre mužov. Nesmú ho užívať ženy, deti ani mladiství.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Duodartu

- V niektorých klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí užívali dutasterid a ďalší liek nazývaný alfa‑blokátor, ako tamsulozín, zistil častejší výskyt srdcového zlyhania ako u pacientov, ktorí užívali iba dutasterid, alebo iba alfa‑blokátor. Srdcové zlyhanie znamená, že srdce neprečerpáva krv tak dobre, ako by malo.

• Uistite sa, že váš lekár vie o vašich ťažkostiach s pečeňou. Ak ste mali akékoľvek ochorenie postihujúce vašu pečeň, možno bude potrebné, aby ste počas užívania Duodartu absolvovali ďalšie vyšetrenia.

• Ak máte závažné problémy s obličkami, uistite sa, že váš lekár o tom vie.

• Operácia sivého zákalu (zakalené šošovky). Ak sa pripravujete na chirurgický zákrok na odstránenie sivého zákalu, lekár vás môže požiadať, aby ste nejaký čas pred operáciou ukončili užívanie Duodartu. Pred operáciou povedzte svojmu očnému lekárovi, že užívate Duodart alebo tamsulozín (alebo ste ho predtým užívali). Váš odborný lekár bude musieť vykonať primerané opatrenia, aby tak pomohol zabrániť vzniku komplikácií počas vašej operácie.

• Ženy, deti a mladiství nesmú manipulovať s vytekajúcimi kapsulami Duodartu, pretože liečivo sa môže vstrebať cez kožu. Ak došlo ku kontaktu s kožou, miesto kontaktu okamžite umyte mydlom a vodou.

• Počas pohlavného styku používajte prezervatív. Dutasterid sa zistil v spermiách mužov, ktorí užívali Duodart. Ak je vaša partnerka tehotná alebo ak môže byť tehotná, musíte zabrániť tomu, aby bola vystavená vašim spermiám, pretože dutasterid môže ovplyvniť normálny vývoj dieťaťa mužského pohlavia. Dokázalo sa, že dutasterid znižuje počet spermií, objem spermy a pohyblivosť spermií. Môže to znížiť vašu plodnosť.

• Duodart ovplyvňuje krvný test na PSA (prostatický špecifický antigén), ktorý sa v niektorých prípadoch používa na zistenie nádoru prostaty. Váš lekár si má byť vedomý tohto účinku a ešte vždy môže použiť test na zistenie nádoru prostaty. Ak vám robia krvný test na PSA, povedzte svojmu lekárovi, že užívate Duodart. U mužov, ktorí užívajú Duodart, sa musia krvné testy na PSA vykonávať pravidelne.

- V klinickej štúdii s mužmi, ktorí mali zvýšené riziko vzniku rakoviny prostaty, sa u mužov užívajúcich dutasterid zistil častejší výskytzávažnej formy rakoviny prostaty ako u mužov, ktorí neužívali dutasterid. Vplyv dutasteridu na túto závažnú formu rakoviny prostaty nie je jasný.

- Duodart môže spôsobovať zväčšenie a bolestivosť prsníkov. Ak vám to začne spôsobovať problémy, alebo ak spozorujete hrčky v prsníku alebo výtok z bradaviek, musíte sa o týchto zmenách porozprávať so svojím lekárom, pretože môžu byť prejavmi závažného ochorenia, akým je rakovina prsníka.

Ak máte akékoľvek otázky o užívaníDuodartu, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky,vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Duodart neužívajte s týmito liekmi:

- iné alfa‑blokátory (na liečbu zväčšenej prostaty alebo vysokého krvného tlaku)

Duodart sa neodporúča užívať s týmto liekom:

- ketokonazol (používa sa na liečbu plesňových infekcií)

Niektoré lieky sa s Duodartom môžu vzájomne ovplyvňovať a môžu zvýšiť pravdepodobnosť, že sa u vás prejavia vedľajšie účinky. Medzi tieto lieky patria:

- inhibítory PDE5 (pomáhajú dosiahnuť alebo udržať erekciu), napríklad vardenafil, sildenafil citrát a tadalafil

• verapamil alebo diltiazem (na liečbu vysokého krvného tlaku)

• ritonavir alebo indinavir (proti HIV)

• itrakonazol alebo ketokonazol (proti hubovitým infekciám)

• nefazodon (antidepresívum)

• cimetidín (na liečbu žalúdočných vredov)

• warfarín (proti zrážaniu krvi)

• erytromycín (antibiotikum používané na liečbu infekcií) v kombinácii s paroxetínom (antidepresívum) alebo v kombinácii s terbinafínom (používa sa na liečbu plesňových infekcií)

Ak užívate niektorý z týchto liekov, povedzte to svojmu lekárovi.

Užívanie Duodartu s jedlom a nápojmi

Duodart sa má užívať 30 minút po jedle v tom istom čase každý deň.

Tehotenstvo a dojčenie

Ženy, ktoré sú tehotné (alebo ktoré môžu byť tehotné) nesmú manipulovať s vytekajúcimi kapsulami.Dutasterid sa vstrebáva cez kožu a môže narušiť normálny vývoj dieťaťa mužského pohlavia. Toto riziko existuje hlavne v priebehu prvých 16 týždňov tehotenstva.

Počas pohlavného styku používajte prezervatív.Dutasterid sa zistil v spermiách mužov, ktorí užívali Duodart. Ak je vaša partnerka tehotná alebo ak môže byť tehotná, musíte zabrániť tomu, aby bola vystavená vašim spermiám.

Dokázalo sa, že Duodart znižuje počet spermií, objem spermy a pohyblivosť spermií. Preto sa môže znížiť plodnosť mužov.

 Ak sa tehotná žena dostane do kontaktu s Duodartom, poraďte sa so svojím lekárom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Duodart spôsobuje niektorým ľuďom závraty, tým môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlo alebo bezpečne obsluhovať stroje.

Ak stetýmto spôsobom ovplyvnený, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Duodartu

Tento liek obsahuje farbivo oranžovú žlť (E110), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

Tento liek obsahuje lecitín zo sóje, ktorý môže obsahovať sójový olej. Ak ste alergický na arašidy alebo sóju, neužívajte tento liek.

3. ako užívať duodart

Vždy užívajte Duodart presne tak, ako vám povedal váš lekár.Ak ho nebudete užívať pravidelne, môže to ovplyvniť výsledky sledovania vašich hladín PSA. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Koľko kapsúl užívať

Zvyčajná dávka je jedna kapsula užívaná jedenkrát denne, 30 minút po jedle v tom istom čase každý deň.

Ako kapsuly užívať

Kapsuly sa prehĺtajú celé a zapíjajú sa vodou. Kapsula sa nesmie žuvať alebo lámať otváraním. Kontakt s obsahom kapsúl môže spôsobiť bolesť úst alebo hrdla.

Ak užijete viac Duodartu, ako máte

Ak užijete príliš veľa kapsúl Duodartu, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak zabudnete užiť Duodart

Neužívajte kapsuly navyše, aby ste tým nahradili vynechanú dávku. Užite vašu nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Duodart

Neprestaňte užívať Duodart bez toho, že by ste sa o tom poradili so svojím lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Duodart môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Alergické reakcie

Znaky alergických reakcií môžu zahŕňať:

• kožnú vyrážku (ktorá môže byť svrbiaca)

• žihľavku (podobnú ako po popŕhlení žihľavou)

• opuch očných viečok, tváre, pier, rúk alebo nôh.

Ak máte akýkoľvek z týchto príznakov,okamžite vyhľadajte lekára a ukončite užívanie Duodartu.

Závrat, točenie hlavy a mdloba

Duodart môže spôsobiť závrat, točenie hlavy a v zriedkavých prípadoch mdlobu. Buďte opatrný ak vstávate z ľahu alebo sedu do sedu alebo stoja, predovšetkým keď sa prebúdzate v noci, pokiaľ ešte neviete ako na vás pôsobí tento liek. Ak pociťujete závrat alebo točenie hlavy kedykoľvek počas liečby, sadnite si alebo si ľahnite, pokiaľ príznaky nevymiznú.

Závažné kožné reakcie

Príznaky závažných kožných reakcií môžu zahŕňať:

- rozsiahlu vyrážku spojenú s tvorbou pľuzgierov a odlupovaním kože, najmä v oblasti úst, nosa, očí a pohlavných orgánov (Stevensov‑Johnsonov syndróm).

 Ak sa u vás vyskytnú tieto príznaky, okamžite vyhľadajte lekára a ukončite užívanie Duodartu.

Časté vedľajšie účinky

Môžu postihnúť 1 z 10 mužov užívajúcich Duodart:

- impotencia (neschopnosť dosiahnuť alebo udržať erekciu)*

- znížený sexuálna túžba (libido)*

- ťažkosti s ejakuláciou*

• zväčšenie alebo bolestivosť prsníkov (gynekomastia)

• závrat.

* U malého počtu osôb môžu niektoré z týchto vedľajších účinkov pretrvávať aj po ukončení užívania Duodartu.

Menej časté vedľajšie účinky

Môžu postihnúť 1 zo 100 mužov

• zlyhanie srdca (srdce začne menej efektívne prečerpávať krv do všetkých častí tela. Môžete mať príznaky ako napríklad dýchavičnosť, extrémna únava a opuch členkov a nôh)

• nízky krvný tlak pri vstávaní

• zrýchlený tlkot srdca (palpitácie)

• zápcha, hnačka, vracanie, pocit nevoľnosti (nauzea)

• slabosť alebo strata sily

• bolesť hlavy

• svrbenie, upchatý nos alebo nádcha (rinitída)

• kožná vyrážka, žihľavka, svrbenie.

• strata telesného ochlpenia alebo nadmerný rast ochlpenia.

Zriedkavé vedľajšie účinky

Môžu postihnúť 1 z 1 000 mužov

• opuch očných viečok, tváre, pier, rúk alebo nôh (angioedém)

• mdloba.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky

Môžu postihnúť 1 z 10 000 mužov

• pretrvávajúca bolestivá erekcia penisu (priapizmus)

• závažné kožné reakcie (Stevensov‑Johnsonov syndróm)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Neznáme vedľajšie účinky

Častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov:

- abnormálny alebo rýchly tlkot srdca (arytmia alebo tachykardia alebo fibrilácia srdcových predsiení)

- dýchavičnosť (dyspnoe)

- depresia

- bolesť a opuch semenníkov

5. AKO uchovávaŤ Duodart

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Duodart po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke alebo na fľaši. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Duodart uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Ak máte nejaké nepoužité kapsuly Duodartu, nesmú sa likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Vezmite ich späť vášmu lekárnikovi, ktorý ich zlikviduje spôsobom, ktorý nepoškodí životné prostredie.

6. Ďalšie informácie

Čo Duodart obsahuje

Liečivá sú dutasterid a tamsulozíniumchlorid.Každá kapsula obsahuje 0,5 mg dutasteridu a 0,4 mg tamsulozíniumchloridu.

Ďalšie zložky sú:

• v obale tvrdej kapsuly: hypromelóza, karagén (E407), chlorid draselný, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), oranžová žlť (E110), karnaubský vosk, kukuričný škrob.

• vo vnútri tvrdej kapsuly: mono- di-glyceridy oktánovej/dekánovej kyseliny a butylhydroxytoluén (E321), želatína, glycerol, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), stredne nasýtené triacyglyceroly, lecitín (môže obsahovať sójový olej), mikrokryštalická celulóza, kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (obsahujúci polysorbát 80 a laurylsulfát sodný), mastenec, trietylcitrát.

• v čiernom atramente na potlač (SW-9010 alebo SW-9008): šelak, propylénglykol, čierny oxid železitý (E172), hydroxid draselný (len v čiernom atramente SW-9008).

Ako vyzerá Duodart a obsah balenia

Tento liek je podlhovastá tvrdá kapsula s hnedým telom a oranžovým uzáverom kapsuly s čiernym atramentom vytlačeným GS 7CZ. Sú dostupné v baleniach so 7, 30 a 90 kapsulami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.,

Galvaniho 7/A

821 04 Bratislava

Slovenská republika

Výrobca:

Catalent Germany Schorndorf GmbH

Steinbeisstrasse 2

73614 Schorndorf

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Duodart - Rakúsko, Bulharsko, Cyprus, Česká republika, Fínsko, Nemecko, Grécko, Maďarsko, Island, Nórsko, Poľsko, Rumunsko, Slovenská republika, Španielsko

Combodart– Belgicko, Dánsko, Estónsko, Francúzsko, Taliansko, Lotyšsko, Holandsko, Írsko, Litva, Luxembursko, Malta, Portugalsko, Slovinsko, Veľká Británia

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 06/2014.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2012/08510-ZME

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

Duodart 0,5 mg/0,4 mg tvrdé kapsuly

2. kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Každá tvrdá kapsula obsahuje 0,5 mg dutasteridu a 0,4 mg tamsulozíniumchloridu (čo zodpovedá 0,367 mg tamsulozínu.

Obsahuje oranžovú žlť (E 110). Každá kapsula obsahuje ≤ 0,1 mg oranžovej žlte.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Tvrdá kapsula.

Podlhovastá, tvrdá kapsula s hnedým telom a oranžovým uzáverom kapsuly s čiernym atramentom vytlačeným GS 7CZ.

Každá tvrdá kapsula obsahuje tamsulozíniumchlorid v peletách s riadeným uvoľňovaním a dutasterid v mäkkej želatínovej kapsule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba stredne ťažkých až ťažkých symptómov benígnej hyperplázie prostaty (BPH).

Zníženie rizika akútnej retencie moču (AUR) a chirurgického zákroku u pacientov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BPH.

Informácie o účinkoch liečby a populáciách pacientov skúmaných v klinických skúšaniach, prosím, pozri časť 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí (vrátane starších ľudí):

Odporúčaná dávka Duodartu je jedna kapsula (0,5 mg/0,4 mg), ktorá sa užíva perorálne približne 30 minút po jedle v rovnakom čase každý deň. Kapsuly sa majú prehltnúť celé a nie rozhryzené alebo otvorené. Kontakt s obsahom kapsuly, ktorá obsahuje dutasterid v kapsule s tvrdým obalom môže vyvolať podráždenie orofaryngeálnej sliznice.

Ak je to vhodné, Duodart možno použiť na nahradenie súbežného užívania dutasteridu a tamsulozíniumchloridupri prebiehajúcej duálnej terapii, aby sa liečba zjednodušila.

Ak je to klinicky vhodné, možno zvážiť priame prestavenie z monoterapie dutasteridom alebo tamsulozíniumchloridom na Duodart.

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu-tamsulozíniumchloridu sa neskúmal. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nepredpokladá potreba úpravy dávkovania (pozri časť 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu-tamsulozíniumchloridu sa neskúmal, ale je potrebná opatrnosť u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4 a časť 5.2). U pacientov s ťažkými poruchami funkcií pečene je použitie Duodartu kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.3 Kontraindikácie

Duodart je kontraindikovaný u:

- žien, detí a mladistvých (pozri časť 4.6).

- pacientov s precitlivenosťou na dutasterid, na iné inhibítory 5-alfa-reduktázy, tamsulozín (vrátane angioedému vyvolaného tamsulozínom), na sóju, arašidy, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

- pacientov s ortostatickou hypotenziou v anamnéze.

- pacientov s ťažkými poruchami funkcií pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kombinovaná liečba sa má vzhľadom na potenciálne zvýšené riziko nežiaducich príhod (vrátane srdcového zlyhania) predpísať po starostlivom vyhodnotení pomeru rizika k prínosu a po zohľadnení alternatívnych liečebných možností vrátane monoterapií.

Srdcové zlyhanie

V dvoch štvorročných klinických štúdiách bola incidencia srdcového zlyhania (kombinácia termínov hlásených príhod, primárne srdcové zlyhanie a kongestívne zlyhanie srdca) vyššia medzi jedincami, ktorí užívali kombináciu dutasterid a alfa-blokátor, predovšetkým tamsulozín, než medzi jedincami, ktorí kombináciu neužívali. V týchto dvoch štúdiách bola incidencia srdcového zlyhania nízka (≤ 1 %) a premenlivá medzi štúdiami (pozri časť 5.1).

Účinky na prostatický špecifický antigén (PSA) a detekcia rakoviny prostaty

U pacientov sa pred začatím terapie Duodartom, a potom pravidelne po ňom, musí vykonať palpačné vyšetrenie konečníka, ako aj ďalšie vyšetrenia na rakovinu prostaty alebo iné stavy, ktoré môžu vyvolať podobné príznaky, ako má BPH.

Sérová koncentrácia prostatického špecifického antigénu (PSA) je dôležitou súčasťou pri detekcii rakoviny prostaty. Duodart spôsobuje zníženie priemerných sérových hladín PSA o približne 50% po 6 mesiacoch liečby.

U pacientov užívajúcich Duodart sa má stanoviť nová bazálna hodnota PSA po 6 mesiacoch liečby Duodartom. Potom sa odporúča monitorovať hodnoty PSA v pravidelných intervaloch. Každé potvrdené zvýšenie z najnižšej hladiny PSA, ku ktorému dôjde počas liečby Duodartom, môže signalizovať prítomnosť rakoviny prostaty (najmä karcinóm vysokého stupňa) alebo nedodržiavanie liečby Duodartom zo strany pacienta a treba ho starostlivo vyhodnotiť, dokonca aj vtedy, ak sú namerané hodnoty stále v rozpätí referenčných hodnôt pre mužov, ktorí neužívajú inhibítor 5‑reduktázy (pozri časť 5.1). U pacienta užívajúceho dutasterid treba hodnotu PSA interpretovať na základe porovnania s jeho predchádzajúcimi hodnotami PSA.

Liečba Duodartom nebráni používať PSA ako pomôcku pri diagnostikovaní rakoviny prostaty po stanovení novej bazálnej hodnoty (pozri časť 5.1).

Celkové sérové hladiny PSA sa vrátia do bazálnych hodnôt do 6 mesiacov po prerušení liečby. Pomer voľného k celkovému PSA zostáva nemenný aj napriek vplyvu Duodartu. Ak lekári zvolia použitie voľného PSA ako pomôcku pri detekcii rakoviny prostaty u mužov, ktorí podstupujú terapiu Duodartom, úprava jeho hodnoty sa nejaví ako potrebná.

Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa

Výsledky jednej klinickej štúdie (štúdia REDUCE) s mužmi, ktorí mali zvýšené riziko rakoviny prostaty, odhalili vyššiu incidenciu karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi užívajúcimi placebo. Súvislosť medzi dutasteridom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasný. U mužov užívajúcich Duodart treba pravidelne vyhodnocovať riziko vzniku rakoviny prostaty, vrátane vyšetrovania PSA (pozri časť 5.1).

Porucha funkcie obličiek

K liečbe pacientov s ťažkými poruchami funkcie obličiek (klírens kreatinínu nižší než 10 ml/min) sa má pristupovať s opatrnosťou, pretože s týmito pacientmi sa nevykonali žiadne štúdie.

Hypotenzia

Ortostatická: Tak ako pri iných alfa-blokátoroch, aj počas liečby tamsulozínom sa môže znížiť krvný tlak, následkom čoho sa môže zriedkavo vyskytnúť synkopa. Pacienti, ktorí začínajú liečbu Duodartom majú byť upozornení, aby si pri začiatočných príznakoch ortostatickej hypotenzie (závrat, slabosť) sadli alebo ľahli, kým príznaky nevymiznú.

Pacient liečený alfa‑blokátorom musí byť pred začatím užívania inhibítorov PDE5 hemodynamicky stabilizovaný, aby sa minimalizovala možnosť vzniku posturálnej hypotenzie.

Symptomatická: Odporúča sa obozretnosť, keď sa alfa‑adrenergné blokátory, vrátane tamsulozínu, podávajú súbežne s inhibítormi PDE5 (napr. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Tak alfa‑adrenergné blokátory, ako aj inhibítory PDE5 sú vazodilatanciami, ktoré môžu znižovať krvný tlak. Súbežné použitie týchto dvoch liekových skupín môže potenciálne spôsobiť symptomatickú hypotenziu (pozri časť 4.5).

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky

U niektorých pacientov teraz alebo v minulosti liečených tamsulozínom sa počas operácie sivého zákalu pozoroval peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (Intraoperative Floppy Iris Syndrome,IFIS, variant syndrómu úzkej zrenice). IFIS môže viesť k zvýšeným procedurálnym komplikáciám počas operácie. Neodporúča sa začínať liečbu Duodartom u pacientov, u ktorých je naplánovaná operácia sivého zákalu.

Počas predoperačného vyšetrenia majú oftalmochirurgovia a operačné tímy stanoviť, či pacienti určení na operáciu sivého zákalu sú alebo boli liečení Duodartom, aby sa zabezpečili príslušné opatrenia, ktoré budú vhodné na manažment IFIS počas operácie.

Prerušenie užívania tamsulozínu 1-2 týždne pred operáciou sivého zákalu sa v zásade považuje za prospešné, no prínos a dĺžka požadovaného ukončenia liečby pred operáciou sivého zákalu sa dosiaľ nestanovili.

Vytekajúce kapsuly

Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto ženy, deti a mladiství sa musia vyhnúť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami (pozri časť 4.6). Ak došlo ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou.

Inhibítory CYP3A4 a CYP2D6

Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol) alebo, v menšej miere, so silnými inhibítormi CYP2D6 (napr. paroxetín) môže zvýšiť expozíciu tamsulozínu (pozri časť 4.5). Tamsulozíniumchlorid sa preto neodporúča u pacientov, ktorí užívajú silný inhibítor CYP3A4 a má sa používať opatrne u pacientov, ktorí užívajú silný (napr. paroxetín) inhibítor CYP2D6.

Tamsulozíniumchlorid sa má používať opatrne u pacientov, ktorí užívajú stredne silný inhibítor CYP3A4 (napr. erytromycín) v kombinácii buď so silným (napr. paroxetín), alebo so stredne silným (napr. terbinafín) inhibítorom CYP2D6, alebo u pacientov, o ktorých je známe, že sú pomalými metabolizátormi CYP2D6.

Porucha funkcie pečene

Duodart sa neskúmal u pacientov s ochorením pečene. Duodart sa má podávať s opatrnosťou pacientom s miernym až stredne ťažkým ochorením pečene (pozri časť 4.2, časť 4.3 a časť 5.2).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje farbivo oranžovú žlť (E110), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

Neoplázia prsníkov

U mužov, ktorí užívali dutasterid v klinických štúdiách (pozri časť 5.1) a v období po uvedení lieku na trh, bola hlásená rakovina prsníka. Lekári majú poučiť svojich pacientov, aby okamžite hlásili akékoľvek zmeny v tkanive prsníka, akými sú hrčky alebo výtok z bradaviek. V súčasnosti nie je jasné, či je medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a dlhodobým používaním dutasteridu príčinný vzťah.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pre Duodart sa nevykonali žiadne štúdie interakcií. Nasledovné údaje odrážajú informácie dostupné pre jednotlivé zložky.

Dutasterid

Informáciu o znížení sérových hladín PSA počas liečby dutasteridom a odporúčania týkajúce sa detekcie rakoviny prostaty, pozri časť 4.4.

Účinky iných liekov na farmakokinetiku dutasteridu

Použitie spolu s inhibítormi CYP3A4 a/alebo inhibítormi P-glykoproteínu:

Dutasterid je vylučovaný prevažne metabolizmom. In vitro štúdie ukazujú, že tento metabolizmus je katalyzovaný prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5. Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie s potentnými inhibítormi CYP3A4. V populačnej farmakokinetickej štúdii však boli sérové koncentrácie dutasteridu v priemere 1,6 až 1,8-násobne vyššie u malého počtu pacientov liečených súčasne verapamilom alebo diltiazemom (mierne inhibítory CYP3A4 a inhibítory P-glykoproteínu) ako u iných pacientov.

Dlhodobá kombinácia dutasteridu a iných liekov, ktoré sú potentnými inhíbitormi enzýmu CYP3A4 (napr. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol podávané perorálne) môže zvýšiť sérové koncentrácie dutasteridu. Ďalšia inhibícia 5-alfa-reduktázy pri zvýšenej expozícii dutasteridu nie je pravdepodobná. Zníženie frekvencie dávok dutasteridu sa však môže zvážiť, ak sa spozorujú vedľajšie účinky. Je potrebné vziať na vedomie, že v prípade inhibície enzýmu sa môže dlhý polčas ďalej predĺžiť a môže trvať viac ako 6 mesiacov súbežnej liečby, kým sa dosiahne nový rovnovážny stav.

Podávanie 12 g cholestyramínu hodinu po podaní 5 mg jednorazovej dávky dutasteridu nemá vplyv na farmakokinetiku dutasteridu.

Účinky dutasteridu na farmakokinetiku iných liekov

V malej dvojtýždňovej štúdii (N=24) u zdravých mužov dutasterid (0,5 mg denne) nemal žiaden účinok na farmakokinetiku tamsulozínu alebo terazosínu. V tejto štúdii neboli ani žiadne znaky farmakodynamickej interakcie.

Dutasterid nemá žiadny účinok na farmakokinetiku warfarínu alebo digoxínu. To svedčí o tom, že dutasterid neinhibuje/neindukuje CYP2C9 alebo transportér P-glykoproteínu. In vitro interakčné štúdie ukazujú, že dutasterid neinhibuje enzýmy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP3A4.

Tamsulozín

Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridus liečivami, ktoré môžu znižovať krvný tlak vrátane anestetík, inhibítorov PDE5 a iných alfa₁-adrenergných blokátorov môže viesť k zvýšenýmhypotenzným účinkom. Dutasterid-tamsulozín sa nemá používať v kombinácii s inými alfa₁-adrenergnými blokátormi.

Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridu a ketokonazolu (silný inhibítor CYP3A4) viedlo k 2,2‑násobnému zvýšeniu C_maxa k 2,8‑násobnému zvýšeniu AUC tamsulozíniumchloridu. Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridu a paroxetínu (silný inhibítor CYP2D6) viedlo k 1,3‑násobnému zvýšeniu C_maxa k 1,6‑násobnému zvýšeniu AUC tamsulozíniumchloridu. Podobné zvýšenie expozície sa očakáva u pomalých metabolizátorov CYP2D6 v porovnaní s rýchlymi metabolizátormi, keď sa tamsulozíniumchlorid podáva súbežne so silným inhibítorom CYP3A4. Účinky súbežného podávania inhibítora CYP3A4 aj inhibítora CYP2D6 s tamsulozíniumchloridom sa klinicky nehodnotili, existuje však možnosť významného zvýšenia expozície tamsulozínu (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridu (0,4 mg) a cimetidínu (400 mg každých šesť hodín počas šiestich dní) malo za následok znížený klírens (26 %) a zvýšenú AUC (44 %) tamsulozíniumchloridu. Ak sa dutasterid-tamsulozín používa v kombinácii s cimetidínom je potrebná opatrnosť.

Definitívna štúdia interakcií liečiv medzi tamsulozíniumchloridom a warfarínom sa nevykonala. Výsledky obmedzených štúdiíin vitro a in vivo nič nedokazujú. Pri súbežnom podávaní warfarínu a tamsulozíniumchloridu sa vyžaduje opatrnosť.

Nepozorovali sa žiadne interakcie pri podávaní tamsulozíniumchloridu súbežne s atenololom, enalaprilom, nifedipínom alebo teofylínom. Súbežne podávaný furosemid znižuje plazmatické koncentrácie tamsulozínu, no keďže koncentrácia tamsulozínu zotrváva v normálnom rozmedzí, nie je potrebné upravovať dávkovanie.

Ani diazepam, ani propranolol, trichlórmetiazid, chlúrmadinón, amitriptylín, diklofenak, glibenklamid, a simvastatín in vitro nemenia voľnú frakciu tamsulozínu v ľudskej plazme. Ani tamsulozín nemení voľné frakcie diazepamu, propranololu, trichlórmetiazidu a chlórmadinónu.

Žiadne interakcie na úrovni pečeňového metabolizmu sa nepozorovali počas in vitroštúdií s pečeňovými mikrozómovými frakciami (reprezentujúcimi metabolizujúci enzýmový systém súvisiaci s cytochrómom P450) vrátane amitriptylínu, salbutamolu a glibenklamidu. Diklofenak však môže zvyšovať mieru vylučovania tamsulozínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Používanie Duodartu je u žien kontraindikované. Nie sú žiadne štúdie, ktoré skúmajú účinok Duodartu na graviditu, laktáciu a fertilitu. Nasledovné údaje odrážajú informácie dostupné zo štúdií pre jednotlivé zložky (pozri časť 5.3).

Fertilita

Bolo hlásené, že dutasterid má vplyv na charakteristické vlastnosti spermy (zníženie počtu spermií, objem spermy a motilita spermií) u zdravých mužov (pozri časť 5.1). Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné vylúčiť.

Účinky tamsulozíniumchloridu na počet spermií alebo funkciu spermií sa nehodnotili.

Gravidita

Dutasterid tak ako iné inhibítory 5-alfa-reduktázy inhibuje konverziu testosterónu na dihydrotestosterón, a ak je podávaný žene, ktorá nosí mužský plod, môže zabrániť vývoju vonkajších pohlavných orgánov plodu (pozri časť 4.4).Malé množstvá dutasteridu sa získali zo spermií jedincov užívajúcich dutasterid. Nie je známe, či bude mužský plod nepriaznivo postihnutý, ak je jeho matka vystavená spermiám pacienta liečeného Duodartom (takéto riziko je vyššie počas prvých 16 týždňov gravidity).

Tak ako u iných inhibítorov 5-alfa-reduktázy sa odporúča, aby v prípadoch, kedy pacientova partnerka je alebo pravdepodobne môže byť gravidná, pacient zabránil expozícii partnerky spermiám použitím prezervatívu.

Podávanie tamsulozíniumchloridu gravidným samiciam potkanov a králikov neukázalo žiadne známky poškodenia plodu.

Informácie o predklinických údajoch si pozrite v časti 5.3.

Laktácia

Nie je známe, či sa dutasterid alebo tamsulozín vylučujú do materského mlieka u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch Duodartu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pri užívaní Duodartu však pacienti majú byť informovaní o možnom výskyte symptómov súvisiacich s ortostatickou hypotenziou, ako je závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Tu uvedené údaje sa vzťahujú k súbežnému podávaniu dutasteridu s tamsulozínom zo štvorročnej analýzy štúdieCombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), porovnávajú dutasterid 0,5 mg a tamsulozín 0,4 mg raz denne počas štyroch rokov ako súbežné podávanie alebo ako monoterapiu. Preukázala sa bioekvivalencia Duodartu a súbežného podávania dutasteridu a tamsulozínu (pozri časť 5.2). Poskytnuté sú aj informácie o profile nežiaducich účinkov jednotlivých zložiek (dutasterid a tamsulozín). Treba poznamenať, že nie všetky nežiaduce účinky hlásené pri jednotlivých zložkách boli hlásené aj pri Duodarte a takéto nežiaduce účinky sú zahrnuté pre informáciu predpisujúceho lekára.

Údaje zo 4‑ročnej štúdie CombAT ukázali, že incidencia všetkých skúšajúcimi -posúdených nežiaducich udalostí súvisiacich s liekom počas prvého, druhého, tretieho a štvrtého roku liečby bola pri liečbe kombináciou dutasterid/tamsulozín 22 %, 6 %, 4 % a 2 %, v uvedenom poradí, pri monoterapii dutasteridom 15 %, 6 %, 3 % a 2 %, v uvedenom poradí, a pri monoterapii tamsulozínom 13 %, 5 %, 2 % a 2 %, v uvedenom poradí. Vyššia incidencia nežiaducich udalostí v skupine s kombinovanou liečbou počas prvého roku liečby bola v dôsledku vyššej incidencie ochorení reprodukčného systému, osobitne porúch ejakulácie pozorovaných v tejto skupine.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené skúšajúcimi - posudzované nežiaduce udalosti súvisiace s liekom, ktoré boli hlásené s incidenciou vyššou alebo rovnou 1 % počas prvého roku liečby v štúdii CombAT, v klinických štúdiách monoterapie BPH a v štúdii REDUCE.

Okrem toho sú uvedené nežiaduce účinky týkajúce sa tamsulozínu založené na informáciách dostupných verejne. Frekvencie výskytu nežiaducich udalostí sa môžu zvýšiť, keď sa používa kombinovaná liečba.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií zistených v klinických skúšaniach:

Časté ≥ 1/100 až < 1/10, menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100, zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, veľmi zriedkavé < 1/10 000. V rámci jednotlivých skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie	Dutasterid+ tamsulozína	Dutasterid	Tamsulozínc
Poruchy nervového systému	Synkopa	-	-	Zriedkavé
	Závrat	Časté		Časté
	Bolesť hlavy	-	-	Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Srdcové zlyhanie (kombinovaný termín1)	Menej časté	Menej častéd	-
	Palpitácie	-	-	Menej časté
Poruchy ciev	Ortostatická hypotenzia	-	-	Menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Rinitída	-	-	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha	-	-	Menej časté
	Hnačka	-	-	Menej časté
	Nauzea	-	-	Menej časté
	Vracanie	-	-	Menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Angioedém	-	-	Zriedkavé
	Stevensov‑Johnsonov syndróm	-	-	Veľmi zriedkavé
	Urtikária	-	-	Menej časté
	Vyrážka	-	-	Menej časté
	Pruritus	-	-	Menej časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Priapizmus	-	-	Veľmi zriedkavé
	Impotencia3	Časté	Častéb	-
	Zmenené (znížené) libido3	Časté	Častéb	-
	Poruchy ejakulácie3	Časté	Častéb	Časté
	Poruchy prsníkov2	Časté	Častéb	-
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia	-	-	Menej časté

^aDutasterid + tamsulozín: zo štúdie CombAT ‑ frekvencie výskytu týchto nežiaducich udalostí sa počas liečby postupom času znižovali, od 1. roku po 4. rok liečby.

^bDutasterid: z klinických štúdií monoterapie BPH.

^cTamsulozín: z EÚ hlavného bezpečnostného profilu tamsulozínu.

^dŠtúdia REDUCE (pozri časť 5.1).

¹Srdcové zlyhanie ako kombinovaný termín zahŕňalo kongestívne srdcové zlyhanie, srdcové zlyhanie, zlyhanie ľavej srdcovej komory, akútne srdcové zlyhanie, kardiogénny šok, akútne zlyhanie ľavej srdcovej komory, zlyhanie pravej srdcovej komory, akútne zlyhanie pravej srdcovej komory, zlyhanie oboch srdcových komôr, kardiopulmonálne zlyhanie, kongestívnu kardiomyopatiu.

² Zahŕňa citlivosť prsníkov a zväčšenie prsníkov.

³ Tieto sexuálne nežiaduce udalosti súvisia s liečbou dutasteridom (vrátane monoterapie a kombinácie s tamsulozínom). Tieto nežiaduce udalosti môžu pretrvávať po ukončení liečby. Úloha dutasteridu pri ich pretrvávaní nie je známa.

ĎALŠIE ÚDAJE

Štúdia REDUCE odhalila vyššiu incidenciu karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi užívajúcimi placebo (pozri časti 4.4 a 5.1). Nestanovilo sa, či účinok dustateridu na zníženie objemu prostaty, alebo faktory súvisiace so štúdiou, ovplyvnili výsledky tejto štúdie.

Pri používaní dutasteridu v klinických skúšaniach a v období po uvedení lieku na trh bol hlásený nasledujúci nežiaduci účinok: rakovina prsníka u mužov (pozri časť 4.4).

Údaje po uvedení lieku na trh

Nežiaduce udalosti po celosvetovom uvedení lieku na trh boli identifikované zo spontánnych postmarketingových hlásení, preto presná incidencia nie je známa.

Dutasterid:

Poruchy imunitného systému

Neznáme: alergické reakcie zahŕňajúce vyrážku, pruritus, urtikáriu, lokalizovaný edém a angioedém.

Psychické poruchy

Neznáme: depresia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: alopécia (predovšetkým strata telesného ochlpenia), hypertrichóza.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Neznáme: bolesť semenníkov a opuch semenníkov

Tamsulozín:

Počas operácie sivého zákalu sa syndróm vlajúcej dúhovky (Intraoperative Floppy Iris Syndrome,IFIS), variant syndrómu úzkej zrenicev postmarketingovom sledovaní, spájal s liečbou α₁‑adrenergným blokátorom vrátanetamsulozínu (pozri časť 4.4).

V súvislosti s používaním tamsulozínu boli navyše hlásené fibrilácia predsiení, arytmia, tachykardia a dyspnoe. Frekvencia výskytu týchto nežiaducich udalostí a ich príčinná súvislosť s tamsulozínom sa nedajú spoľahlivo určiť.

4.9. Predávkovanie

Čo sa týka predávkovanie Duodartom nie sú dostupné žiadne údaje. Nasledovné údaje odrážajú informácie dostupné pre jednotlivé zložky.

Dutasterid

V štúdiách s dobrovoľníkmi sa dutasterid podával v jednorazových denných dávkach až do
40 mg/deň (80-násobok terapeutickej dávky) počas 7 dní bez signifikantných znepokojení ohľadom bezpečnosti. V klinických štúdiách, v ktorých boli osobám podávané 5 mg dávky denne počas 6 mesiacov, sa nezaznamenali ďalšie nežiaduce účinky okrem tých, ktoré sa pozorovali pri terapeutických dávkach 0,5 mg. Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre dutasterid, a preto sa pri podozrení na predávkovanie musí podľa potreby poskytnúť symptomatická a podporná liečba.

Tamsulozín

Po 5 mg tamsulozíniumchloridusa nehlásili žiadne prípady akútneho predávkovania.Pozorovala sa akútna hypotenzia (systolický tlak krvi 70 mm Hg), vracanie a hnačka, ktoré sa liečili náhradou tekutín a pacienta možno prepustiť domov v ten istý deň. V prípade výskytu akútnej hypotenzie po predávkovaní sa má poskytnúť podpora kardiovaskulárnym funkciám. Krvný tlak možno upraviť a srdcovú frekvenciu vrátiť do normálu uložením pacienta do ležiacej polohy. Ak to nepomôže, možno použiť lieky na zväčšenie intravazálneho objemu a, ak je to nutné, možno nasadiť vazopresory. Má sa sledovať renálna funkcia a zaviesť celkové podporné opatrenia. Dialýza pravdepodobne nepomôže, pretože tamsulozín sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny.

Na zabránenie absorpcie možno zvážiť opatrenia, ako je vracanie. Po požití veľkých dávok lieku možno vykonať výplach žalúdka a podať aktívne uhlie a osmotické laxatívum, ako je síran sodný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty alpha-adrenergických receptorov.

ATC kód: G04CA52.

Dutasterid-tamsulozín je kombinácia dvoch liečiv: dutasterid, duálny inhibítor 5-alfa- reduktázy (5 ARI) a tamsulozíniumchlorid, antagonista α_1a a α_1dadrenergných receptorov. Tieto liečivá majú komplementrárny mechanizmus účinku, ktorý rýchlo zlepšuje symptómy, prietok moču a znižuje riziko akútnej retencie moču (AUR) a potrebu operácie v súvislosti s BPH.

Dutasterid inhibuje typ 1 aj typ 2 izoenzýmov 5-alfa-reduktázy, ktoré sú zodpovedné za konverziu testosterónu na dihydrotestosterón (DHT). DHT je androgén primárne zodpovedný za rast prostaty a vývoj BPH. Tamsulozín inhibuje α_1aa α_1dadrenergné receptory v hladkých svaloch strómy prostaty a uretry. Približne 75 % α₁-receptorov v prostate je α_1apodtyp.

DUTASTERID V KOMBINÁCII S TAMSULOZÍNOM

S Duodartom sa nevykonali žiadneklinické skúšania. Nasledovné údaje odrážajú informácie dostupné zo súbežného podávania dutasteridu s tamsulozínom.

Dutasterid 0,5 mg/deň (n=1 623), tamsulozín 0,4 mg/deň (n=1 611) alebo kombinácia dutasteridu 0,5 mg plus tamsulozín 0,4 mg (n=1 610) sa vyhodnocovala u mužov so stredne závažnými až závažnými symptómami benígnej hyperplázie prostaty (BHP), ktorí mali prostatu >30 ml a hodnotu PSA v rozmedzí 1,5-10 ng/ml v štvorročnej multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami. Približne 53 % jedincov bolo predtým liečených inhibítorom 5-alfa reduktázy alebo alfablokátorom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti počas prvých dvoch rokov liečby bola zmena medzinárodného skóre symptómov prostaty (International Prostate Symptom Score, IPSS), čo je dotazník s ôsmymi otázkami vychádzajúci z AUA-SI s dodatočnou otázkou o kvalite života. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 2 rokoch liečby zahŕňalimaximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie skóre IPSS od 3. mesiaca v porovnaní s dutasteridom a od 9. mesiaca v porovnaní s tamsulozínom.Pokiaľ ide o Qmax, pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie od 6. mesiaca v porovnaní s dutasteridom aj tamsulozínom.

Kombinácia dutasteridu s tamsulozínom poskytuje superioritu v zlepšení príznakov voči jednotlivým samotným zložkám. Po dvoch rokoch liečby ukázala súbežná liečba štatisticky významnú úpravu priemerného zlepšenia v skóre symptómov z východiskovej hodnoty -6,2 jednotiek.

Tieto zlepšenia v rýchlosti prietoku a BII boli štatisticky významné pri súbežnom podávaní v porovnaní s oboma monoterapiami.

Zníženie celkového objemu prostaty a objemuprechodnej zóny prostaty po dvoch rokoch liečby bolo štatisticky významné pri súbežnom podávaní v porovnaní so samotným tamsulozínom v monoterapii.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti po 4 rokoch liečby bol čas do objavenia sa prvej epizódy AUR alebo do potreby chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH. Po 4 rokoch liečby sa pri kombinovanej liečbe štatisticky významne znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH (65,8 % zníženie rizika, p<0,001 [95 % CI 54,7 % až 74,1 %]) v porovnaní s monoterapiou tamsulozínom. Incidencia AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPHdo 4. roka bola 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 11,9 % pri tamsulozíne (p<0,001). V porovnaní s monoterapioudutasteridom sa pri kombinovanej liečbe znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH o 19,6 % (p=0,18[95 % CI -10,9 % až 41,7 %]).Incidencia AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPHdo 4. roka bola 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 5,2 % pri dutasteride.

Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 4 rokoch liečby zahŕňali čas do klinickej progresie (definovanej kombinovane ako: zhoršenie skóre IPSS o  4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencia, infekcia močových ciest (UTI) a renálna insuficiencia), zmenu medzinárodného skóre symptómov prostaty (IPSS), maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty. IPSS je dotazník s ôsmymi otázkami vychádzajúci z AUA-SI s dodatočnou otázkou o kvalite života. Výsledky po 4 rokoch liečby sú uvedené nižšie:

Parameter	Časový ukazovateľ	Kombinácia	Dutasterid	Tamsulozín
AUR alebo chirurgický zákrok súvisiaci s BPH (%)	Incidencia v 48. mesiaci	4,2	5,2	11,9a
Klinická progresia* (%)	48. mesiac	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (jednotky)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (Zmena oproti východiskovej hodnote)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,3b	[16,4] -3,8a
Qmax (ml/sec)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (Zmena oproti východiskovej hodnote)	[10,9] 2,4	[10,6] 2,0	[10,7] 0,7a
Objem prostaty (ml)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (% zmena oproti východiskovej hodnote)	[54,7] -27,3	[54,6] -28,0	[55,8] +4,6a
Objem prechodnej zóny prostaty (ml)#	[Východisková hodnota] 48. mesiac (% zmena oproti východiskovej hodnote)	[27,7] -17,9	[30,3] -26,5	[30,5] 18,2a
BPH Index dopadu (BII) (jednotky)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (Zmena oproti východiskovej hodnote)	[5,3] -2,2	[5,3] -1,8b	[5,3] -1,2a
IPSS otázka 8 (BPH - súvisiaca so zdravotným stavom) (jednotky)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (Zmena oproti východiskovej hodnote)	[3,6] -1,5	[3,6] -1,3b	[3,6] -1,1a

Východiskové hodnoty sú priemerné hodnoty a zmeny od východiskového stavu sú upravené priemerné zmeny.

*Klinická progresia bola definovaná kombinovane ako: zhoršenie skóre IPSS o  4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencia, UTI a renálna insuficiencia.

# Meraný vo vybraných miestach štúdie (13 % randomizovaných pacientov)

a. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p<0,001) oproti tamsulozínu v 48. mesiaci

b. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p<0,001) oproti dutasteridu v 48. mesiaci

DUTASTERID

Dutasterid v dávke 0,5 mg/deň alebo placebo boli vyhodnotené u 4325 mužov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BPH, ktorí mali prostatu 30 ml a hodnotu PSA v rozsahu 1,5 – 10 ng/ml, v troch 2-ročných multicentrických, medzinárodných, placebom-kontrolovaných, dvojito-zaslepených štúdiách primárnej účinnosti. Štúdie potom pokračovali do 4 rokov ako predĺžené otvorené so všetkými pacientmi zostávajúcimi v štúdii, ktorí užívali dutasterid v rovnakej dávke 0,5 mg. 37 % pacientov pôvodne randomizovaných k placebu a 40 % pacientov randomizovaných k dutasteridu zostalo v štúdii 4 roky. Väčšina (71 %) z 2 340 jedincov v predĺženej otvorenej štúdii dokončila ďalšie 2 roky otvorenej liečby.

Najdôležitejšími parametrami klinickej účinnosti bol Index symptómov Americkej urologickej asociácie (AUA-SI), maximálny prietok moču (Q_max) a výskyt akútnej retencie moču a chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH.

AUA-SI je sedempoložkový dotazník o symptómoch týkajúcich sa BPH s maximálnym bodovým skóre 35. Na začiatku štúdií mali pacienti priemerné skóre približne 17. Po šesťmesačnej, jednoročnej a dvojročnej liečbe mala skupina s placebom priemerné zlepšenia o 2,5, 2,5 a 2,3 bodov, zatiaľ čo skupina s Avodartom sa zlepšila o 3,2, 3,8 a 4,5 bodov. Rozdiely medzi skupinami boli štatisticky signifikantné. Zlepšenie uvedené v AUA-SI pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.

Q_max(maximálny prietok moču):

Priemerná bazálna hodnota Q_maxv štúdiách bola približne 10 ml/sekundu (normálny Q_max15 ml/sek.). Po jednom a dvoch rokoch liečby sa prietok v skupine s placebom zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/sek. a 1,7 a 2,0 ml/sek. v skupine s Avodartom. Rozdiel medzi skupinami bol štatisticky signifikantný od 1. mesiaca po 24. mesiac. Zvýšenie maximálnej rýchlosti prietoku moču pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.

Akútna retencia moču a chirurgická intervencia

Po dvoch rokoch liečby bol výskyt AUR v skupine s placebom 4,2 % oproti 1,8 % v skupine s Avodartom (57 % zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 42 pacientov (95 % CI 30-73) musí byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo 1 prípadu AUR.

Výskyt chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH po dvoch rokoch bol 4,1 % v skupine s placebom a 2,2 % v skupine s Avodartom (48 % zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 51 pacientov (95 % CI 33-109) musí byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo jednej chirurgickej intervencii.

Distribúcia vlasov

Účinok dutasteridu na rozloženie vlasov sa počas fázy III programu formálne neskúmal, inhibítory 5-alfa-reduktázy však môžu znížiť vypadávanie vlasov a môžu vyvolať rast vlasov u osôb s mužským typom vypadávania vlasov (mužskou androgenetickou alopéciou).

Funkcia štítnej žľazy:

Funkcia štítnej žľazy u zdravých mužov bola vyhodnotená v jednoročnej štúdii. Hladiny voľného tyroxínu boli počas liečby dutasteridom stabilné, ale hladiny TSH boli na konci jednoročnej liečby v porovnaní s placebom mierne zvýšené (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH boli variabilné, ale priemerné rozsahy TSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) zostali v rámci normálnych limitov (0,5 – 5/6 MCIU/ml), hladiny voľného tyroxínu boli stabilné v rámci normálneho rozsahu a podobné v liečbe placebom a aj v liečbe dutasteridom, zmeny v TSH neboli považované za klinicky signifikantné. V klinických štúdiách sa nedokázal nepriaznivý vplyv dutasteridu na funkciu štítnej žľazy.

Neoplázia prsníkov:

V dvojročných klinických skúškach, ktoré poskytujú 3374 pacient-rokov expozície dutasteridu, a v čase registrácie v predĺženej dvojročnej otvorenej štúdii, boli hlásené 2 prípady rakoviny prsníka u pacientov liečených dutasteridom a 1 prípad u pacienta užívajúceho placebo. V 4‑ročných klinických skúškach CombAT a REDUCE, ktoré poskytujú 17 489 pacient‑rokov expozície dutasteridu a 5 027 pacient‑rokov expozície kombinácii dutasteridu a tamsulozínu, neboli hlásené žiadne prípady rakoviny prsníka v žiadnej z liečebných skupín.

V súčasnosti nie je jasné, či je medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a dlhodobým používaním dutasteridu príčinný vzťah.

Účinky na mužskú fertilitu

Účinky dutasteridu v dávke 0,5 mg/deň na charakteristické vlastnosti spermy boli hodnotené u zdravých dobrovoľníkov vo veku 18 až 52 rokov (n=27 pre dutasterid, n=23 pre placebo) počas 52 týždňov liečby a 24 týždňov sledovania po liečbe. V 52. týždni bolo v skupine s dutasteridom priemerné percentuálne zníženie od bazálnych hodnôt v celkovom počte spermií 23%, v objeme spermy 26% a v motilite spermií 18%, po prepočte na zmeny od bazálnych hodnôt v skupine s placebom. Koncentrácia spermií a morfológia spermií nebola ovplyvnená. Po 24 týždňoch sledovania zostala priemerná percentuálna zmena v celkovom počte spermií v skupine s dutasteridom o 23% nižšia ako boli bazálne hodnoty. Zatiaľ čo priemerné hodnoty pre všetky parametre zostali vo všetkých časových bodoch v rámci normálnych rozsahov a nesplnili vopred definované kritériá pre klinicky významnú zmenu (30%), dvaja jedinci v skupine s dutasteridom mali v 52. týždni zníženia v počte spermií vyššie ako 90% od bazálnych hodnôt, s čiastočným obnovením počas 24-týždňového sledovania. Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné vylúčiť.

Srdcové zlyhanie:

V štvorročnej štúdii BPH s dutasteridom v kombinácii s tamsulozínom, ktorá bola vykonaná so 4 844 mužmi (štúdia CombAT), bola incidencia srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu v skupine liečenej kombináciou (14/1 610; 0,9 %) vyššia než v skupinách liečených monoterapiou: dutasterid(4/1 623; 0,2 %) a tamsulozín (10/1 611; 0,6 %).

V samostatnej 4‑ročnej štúdii s 8 231 mužmi vo veku 50 až 75 rokov, s predchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou rakovinu prostaty a s bazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade 50‑ až 60‑ročných mužov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), sa zistila vyššia incidencia srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu u jedincov, ktorí užívali 0,5 mg dutasteridu jedenkrát denne (30/4 105, 0,7 %) v porovnaní s jedincami, ktorí užívali placebo (16/4 126, 0,4 %). Post‑hocanalýza tejto štúdie preukázala vyššiu incidenciu srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu u jedincov, ktorí užívali dutasterid a alfa‑blokátor súbežne (12/1 152, 1,0 %), v porovnaní s jedincami, ktorí užívali dutasterid a neužívali alfa‑blokátor (18/2 953, 0,6 %), ktorí užívali placebo a alfa‑blokátor (1/1 399, < 0,1 %), alebo ktorí užívali placebo a neužívali alfa‑blokátor (15/2 727, 0,6 %).

Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa

V 4‑ročnom porovnaní placeba a dutasteridu u 8 231 mužov vo veku 50 až 75 rokov, s predchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou rakovinu prostaty a s bazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade 50‑ až 60‑ročných mužov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), boli u 6 706 jedincov k dispozícii údaje o ihlovej biopsii prostaty (predovšetkým vyžiadanej protokolom) na analýzu zameranú na určenie Gleasonovho skóre. V tejto štúdii sa u 1 517 jedincov stanovila diagnóza rakoviny prostaty. Väčšina karcinómov prostaty detegovateľných biopsiou v oboch liečebných skupinách bola diagnostikovaná ako karcinómy nízkeho stupňa (Gleasonovo skóre 5 ‑ 6, 70 %).

Zaznamenala sa vyššia incidencia karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 v skupine s dutasteridom (n = 29, 0,9 %) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). V 1. ‑ 2. roku liečby bol počet jedincov s karcinómami s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 v skupine s dutasteridom (n = 17, 0,5 %) a v skupine s placebom (n = 18, 0,5 %) podobný. V 3. ‑ 4. roku liečby sa diagnostikoval vyšší počet karcinómov s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 v skupine s dutasteridom (n = 12, 0,5 %) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozícii nie sú údaje o vplyve dutasteridu po 4 rokoch liečby u mužov s rizikom vzniku rakoviny prostaty. Percento jedincov, ktorí mali diagnostikovaný karcinóm s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10, bolo v rámci časových období štúdie (1. ‑ 2. rok a 3. ‑ 4. rok) zhodné v skupine s dutasteridom (0,5 % v každom časovom období), kým v skupine s placebom bolo percento jedincov, ktorí mali diagnostikovaný karcinóm s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10, nižšie v priebehu 3. - 4. roku ako v priebehu 1. ‑ 2. roku (< 0,1 % oproti 0,5 %, v uvedenom poradí) (pozri časť 4.4). V incidencii karcinómov s Gleasonovým skóre 7 ‑ 10 sa nezistil žiaden rozdiel (p = 0,81).

V 4‑ročnej štúdii BPH (CombAT), v rámci ktorej sa nerobili žiadne protokolom vyžiadané biopsie a všetky diagnózy rakoviny prostaty sa zakladali na for-cause (diagnostických) biopsiách, bol výskyt karcinómu s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 pri dutasteride (n = 8, 0,5 %), pri tamsulosíne (n = 11, 0,7 %) a pri kombinovanej liečbe (n = 5, 0,3 %).

Súvislosť medzi dutasteridom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasný.

TAMSULOZÍN

Tamsulozín zvyšuje maximálny prietok moču. Zmierňuje obštrukciu relaxáciou hladkého svalstva prostaty a uretry, a tým zlepšuje symptómy vyprázdňovania. Zlepšuje aj symptómy udržiavania moču, pri ktorom hrá dôležitú úlohu nestabilita močového mechúra. Tieto účinky na symptómy udržiavania moču a na vyprázdňovanie sa počas dlhodobej liečby uchovávajú. Potreba chirurgickej liečby alebo katetrizácia sa významne oddiaľujú.

Antagonisti Α1-adrenoreceptorov môžu znižovaním krvného tlaku znižovať periférnu rezistenciu. Počas štúdií s tamsulozínom sa nepozorovalo klinicky významné zníženie krvného tlaku .

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Medzi dutasterid-tamsulozínom a súbežným podávaním samotných kapsúl dutasteridu a tamsulozínu sa potvrdila bioekvivalencia.

Bioekvivalenčná štúdia s jednorazovou dávkou sa vykonala nalačno aj v stave nasýtenia. 30 % zníženie Cmax sa pozorovalo pre tamsulozín, zložku dutasterid-tamsulozínu v stave nasýtenia v porovnaní so stavom nalačno. Jedlo nemá vplyv na AUC tamsulozínu.

Absorpcia

Dutasterid

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 0,5 mg dutasteridu sú maximálne sérové koncentrácie dutasteridu dosiahnuté za 1 až 3 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť je približne 60 %. Biologická dostupnosť dutasteridu nie je ovplyvnená jedlom.

Tamsulozín

Tamsulozín sa vstrebáva z čriev a jeho biologická dostupnosť je takmer úplná. Rýchlosť aj rozsah absorpcie sa znižujú, ak sa užije v priebehu 30 minút po jedle. Uniformitu vstrebávania možno zlepšiť ak pacient vždy užíva Duodart po tom istom jedle. Tamsulozín vykazuje dávkovo proporcionálnu expozíciu v plazme.

Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú približne šesť hodín po jednorazovej dávke tamsulozínu užitej v stave nasýtenia a pri opakovanom podávaní sa rovnovážny stav dosiahne na 5. deň, keď je C_maxu pacientov približne o dve tretiny vyššia než koncentrácia dosiahnutá po jednorazovej dávke. Hoci sa to pozorovalo iba u starších pacientov, rovnaké nálezy možno tiež očakávať aj u mladších pacientov.

Distribúcia

Dutasterid

Dutasterid má veľký distribučný objem (300 až 500 l) a je vysoko viazaný na plazmatické proteíny (99,5 %). Po dennom dávkovaní dosiahnu sérové koncentrácie dutasteridu 65 % rovnovážnej koncentrácie v sére po 1 mesiaci a približne 90 % po 3 mesiacoch.

Rovnovážne koncentrácie v sére (C_SS) v hodnote približne 40 ng/ml sa dosiahnu po 6 mesiacoch pri dávke 0,5 mg jedenkrát denne. Oddelenie dutasteridu zo séra do spermií bolo v priemere 11,5 %.

Tamsulozín

U ľudí sa asi 99 % tamsulozínu viaže na plazmatické bielkoviny. Distribučný objem je nízky (približne 0,2 l/kg).

Metabolizmus

Dutasterid

Dutasterid je v rozsiahlej miere metabolizovaný in vivo. In vitro je dutasterid metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 a 3A5 na tri monohydroxylové metabolity a jeden dihydroxylový metabolit.

Po perorálnej dávke dutasteridu 0,5 mg/deň do rovnovážneho stavu, sa 1,0 % až 15,4 % (5,4 % priemer) podanej dávky vylučuje vo forme nezmeneného dutasteridu stolicou. Zvyšok sa vylučuje stolicou vo forme 4 hlavných metabolitov, z ktorých každý obsahuje 39 %, 21 %, 7 % a 7 % látok súvisiacich s liekom a 6 vedľajších metabolitov (každý v hodnote menej ako 5 %). V ľudskom moči sú detekované len stopové množstvá nezmeneného dutasteridu (menej ako 0,1 % dávky).

Tamsulozín

U ľudí nedochádza k enantiomerickej biokonverzii z tamsulozíniumhydrochloridu [R(-) izomér] na S(+) izomér. Tamsulozíniumchlorid sa rýchlo metabolizuje prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450 v pečeni a menej než 10 % dávky sa vylučuje nezmenenej močom. Farmakokinetický profil metabolitov však nie je u ľudí stanovený. In vitro výsledky naznačujú, že CYP3A4 a CYP2D6 sú zahrnuté v metabolizme tamsulozínu, ako aj spoluúčasť určitých iných menej významných izoenzýmov CYP. Inhibícia pečeňových enzýmov metabolizujúcich liečivá môže viesť k zvýšenej expozícii tamsulozínu (pozri časť 4.4 a 4.5). Metabolity tamsulozíniumchloridu podstupujú pred renálnou exkréciou rozsiahlu konjugáciu na glukuronidy alebo sulfáty.

Eliminácia

Dutasterid

Eliminácia dutasteridu je závislá od dávky a zdá sa, že pre proces sú charakteristické dve paralelné eliminačné cesty, jedna je saturovateľná pri klinicky relevantných koncentráciách a jedna nie je saturovateľná. Pri nízkych sérových koncentráciách (menej ako 3 ng/ml) je dutasterid rýchlo odstránený oboma eliminačnými cestami, cestou závislou od koncentrácie a aj cestou nezávislou od koncentrácie. Pri jednorazových dávkach 5 mg alebo menej bol dokázaný rýchly klírens a krátky polčas 3 až 9 dní.

Pri terapeutických koncentráciách, po opakovanom podávaní 0,5 mg/deň, prevláda pomalšia, lineárna eliminačná cesta a polčas je približne 3-5 týždňov.

Tamsulozín

Tamsulozín i jeho metabolity sa vylučujú prevažne močom a približne 9 % dávky je prítomných v nezmenenej forme.

Po intravenóznom alebo perorálnom podávaní liekových foriem s okamžitým uvoľňovaním je eliminačný polčas tamsulozínu v plazme od 5 do 7 hodín. V dôsledku kontrolovanej farmakokinetiky rýchlosti absorpcie kapsúl tamsulozínu s riadeným uvoľňovaním je zdanlivý polčas vylučovania tamzulosínu v stave nasýtenia približne 10 hodín a v rovnovážnom stave približne 13 hodín.

Staršie osoby

Dutasterid

Farmakokinetické vlastnosti dutasteridu sa hodnotili u 36 zdravých mužov vo veku medzi 24 a 87 rokmi po podávaní jednorazovej 5 mg dávky dutasteridu. Nebol pozorovaný žiadny signifikantný vplyv veku na expozíciu dutasteridu, ale u mužov mladších ako 50 rokov bol polčas kratší. Polčas nebol štatisticky rozdielny pri porovnaní skupiny 50 až 69-ročných so skupinou starších ako 70-ročných.

Tamsulozín

Skrížená štúdia porovnávajúca celkovú expozíciu tamsulozíniumchloridu (AUC) a polčas eliminácie naznačila, že farmakokinetika tamsulozíniumchloridu sa môže mierne predĺžiť u starších mužov v porovnaní s mladšími zdravými dobrovoľníkmi. Skutočný klírens nie je závislý od väzby tamsulozíniumchloridu na AAG, no klesá s vekom, čo vedie k 40 % celkovej vyššej expozícii (AUC) u jedincov vo veku 55 až 75 rokov v porovnaní s jedincami vo veku 20 až 32 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Dutasterid

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal. Menej ako 0,1% 0,5 mg dávky dutasteridu v rovnovážnom stave je však izolované v ľudskom moči, a tak sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nepredpokladá žiadne klinicky signifikantné zvýšenie plazmatických koncentrácií dutasteridu (pozri časť 4.2).

Tamsulozín

Farmakokinetika tamsulozíniumchloridu sa porovnávala u 6 jedincov s miernym-stredne ťažkým (30 ≤ Cl_cr< 70 ml/min/1,73m²) alebo stredne ťažkým-ťažkým (10 ≤ Cl_cr< 30 ml/min/1,73m²) poškodením funkcie obličiek a u 6 normálnych jedincov (Cl_cr> 90 ml/min/1,73m²). Bola pozorovaná zmena celkovej koncentrácie tamsulozíniumchloridu v plazme ako následok zmenenej väzby na AAG, no voľná (aktívna) koncentrácia tamsulozíniumchloridu ako aj skutočný klírens sa uchovali relatívne konštantné. Preto sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek nevyžaduje úprava dávkovania kapsúl s tamsulozíniumchloridom. Pacienti s konečným štádiom renálneho ochorenia (Cl_cr< 10 ml/min/1,73m²) sa však neštudovali.

Porucha funkcie pečene

Dutasterid

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal (pozri časť 4.3). Keďže sa dutasterid vylučuje hlavne cez metabolizmus, očakáva sa, že u týchto pacientov sú zvýšené plazmatické hladiny dutasteridu a predĺžený polčas dutasteridu (pozri časť 4.2 a časť 4.4).

Tamsulozín

Farmakokinetika tamsulozíniumchloridu sa porovnávala u 8 jedincov so stredne ťažkým

poškodením funkcie pečene (Child-Pughova klasifikácia: Štádium A a B) a u 8 normálnych jedincov. Bola pozorovaná zmena celkovej koncentrácie tamsulozíniumchloridu v plazme ako následok zmenenej väzby na AAG, no voľná (aktívna) koncentrácia tamsulozíniumchloridu sa významne nemenila, iba skutočný klírens voľného tamsulozíniumchloridu sa mierne zmenil (32 %).

Preto sa u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nevyžaduje úprava dávkovania tamsulozíniumchloridu. Tamsulozíniumchlorid sa neskúmal u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie sa s Duodartom nevykonali. Dutasterid a tamsulozíniumchlorid sa jednotlivo značne hodnotili v testoch toxicity na zvieratách a nálezy zodpovedali známym farmakologickým účinkom inhibítorov 5-alfa- reduktázy a antagonistom alfa-adrenergných receptorov. Nasledovné údaje odrážajú informácie dostupné o jednotlivých zložkách.

Dutasterid

Súčasné štúdie všeobecnej toxicity, genotoxicity a karcinogenity nepreukázali žiadne konkrétne nebezpečenstvo pre človeka.

Štúdie reprodukčnej toxicity u samčích potkanov ukázali zníženú hmotnosť prostaty a semenných mechúrikov, zníženú sekréciu z vedľajších genitálnych žliaz a redukciu v indexoch fertility (spôsobenú farmakologickým účinkom dutasteridu). Klinická relevancia týchto zistení nie je známa.

Tak ako u iných inhibítorov 5-alfa-reduktázy bola zaznamenaná feminizácia samčích plodov u potkanov a králikov, keď bol dutasterid podávaný počas gestácie. Dutasterid bol zistený v krvi zo samičích potkanov po párení so samcami liečenými dutasteridom. Keď bol dutasterid podávaný počas gestácie primátom, nebola pozorovaná žiadna feminizácia samčích plodov pri krvných expozíciách, ktoré značne prevyšovali tie, ktorých výskyt je pravdepodobný v spermiách človeka. Nie je pravdepodobné, že mužský plod bude nepriaznivo postihnutý po transfere dutasteridu spermiami.

Tamsulozín

Štúdie celkovej toxicity a genotoxicity nepreukázali žiadne osobitné riziko pre ľudí iné než to, ktoré sa spájalo s farmakologickými vlastnosťami tamsulozínu.

V štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach viedol tamsulozíniumchlorid k zvýšenému výskytu proliferatívnych zmien na mliečnych žľazách samíc. Tieto nálezy, ktoré sa pravdepodobne spájali so zvýšenými hladinami prolaktínu a vyskytli sa iba pri vysokých dávkových hladinách, sa nepovažujú za klinicky významné.

Vysoké dávky tamsulozíniumchloridu viedli k reverzibilnému zníženiu fertility u samcov potkanov, čo sa predpokladá pravdepodobne z dôvodu zmien zloženia spermy alebo zníženej ejakulácie. Účinky tamsulozínu na počet spermií alebo funkciu spermií sa neskúmal.

Podávanie tamsulozíniumchloridu brezivým samiciam potkanov a králikov v dávkach vyšších než terapeutické dávky neukázalo žiadne známky poškodenia plodu.

6. FARMACEUTICKÉ informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Obal tvrdej kapsule:

Hypromelóza

Karagén (E407)

Chlorid draselný

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Oranžová žlť (E110)

Karnaubský vosk

Kukuričný škrob

Obsah mäkkej kapsuly s dutasteridom:

Monoglyceridy a diglyceridy oktánovej/dekánovej kyseliny

butylhydroxytoluén (E321).

Obal mäkkej kapsuly:

Želatína

Glycerol

Oxid titaničitý (E171)

Žltý oxid železitý (E172)

Stredne nasýtené triacylglyceroly

Lecitín (môže obsahovať sójový olej).

Pelety tamsulozínu:

Mikrokryštalická celulóza

Kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu 1:1 disperzia 30 percent (obsahuje aj polysorbát 80 a laurylsulfát sodný)

Mastenec

Trietylcitrát

Čierny atrament (SW-9010 alebo SW-9008):

Šelak

Propylénglykol

Čierny oxid železitý (E172)

Hydroxid draselný (len v čiernom atramente SW-9008)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadné biele fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi, ktorý je pokrytý polyetylénom, fólia teplom zatavená na okrajoch fľaše:

7 tvrdých kapsúl v 40 ml fľaši

30 tvrdých kapsúl v 100 ml fľaši

90 tvrdých kapsúl v 200 ml fľaši

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto sa musí zabrániť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami. Ak došlo ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou (pozri časť 4.4).

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ Rozhodnutia o registrácii

GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.,

Galvaniho 7/A

821 04 Bratislava

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

77/0268/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

17.05.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

jún 2014