Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/03671

Písomná informácia pre používateľa

Dutasterid Cipla 0,5 mg mäkké kapsuly

dutasterid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Dutasterid Cipla a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Dutasterid Cipla

3. Ako užívať Dutasterid Cipla

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Dutasterid Cipla

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Dutasterid Cipla a na čo sa používa

Dutasterid Cipla sa používa na liečbu mužov, ktorí majú zväčšenú predstojnú žľazu (benígna hyperplázia prostaty) – nerakovinové zväčšenie predstojnej žľazy, ktoré je spôsobené prílišnou tvorbou hormónu nazývaného dihydrotestosterón.

Liečivom v tomto lieku je dutasterid. Dutasterid patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory 5-alfa-reduktázy.

Keď sa predstojná žľaza zväčšuje, môže to viesť k problémom s močením, ako je sťažené močenie a častejšia potreba ísť na toaletu. Môže to spôsobiť aj pomalší a slabší prúd moču. Ak sa tento stav nelieči, existuje riziko úplného zablokovania prietoku moču (akútna retencia moču). V takomto prípade je potrebná okamžitá liečba. V niektorých situáciách je nevyhnutný chirurgický zákrok, pomocou ktorého sa predstojná žľaza odstráni alebo sa zmenší jej veľkosť. Dutasterid Cipla znižuje tvorbu dihydrotestosterónu, čím pomáha zmenšiť zväčšenú prostatu a zmierniť príznaky. V dôsledku toho sa zníži riziko akútnej retencie (zadržania) moču a potreba chirurgického zákroku.

Dutasterid Cipla sa môže používať aj s iným liekom nazývaným tamsulozín (používa sa na liečbu príznakov zväčšenej prostaty).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Dutasterid Cipla

Neužívajte Dutasterid Cipla

• ak ste alergický na dutasterid, iné inhibítory 5-alfa-reduktázy, sóju, arašidy alebo ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak máte ťažké ochorenie pečene.

• Ak sa vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Dutasterid Cipla, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

Tento liek je len pre mužov. Nesmú ho užívať ženy, deti alebo dospievajúci.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Dutasteridu Cipla

• V niektorých klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí užívali dutasterid a ďalší liek nazývaný alfablokátor (ako tamsulozín) zistil častejší výskyt srdcového zlyhania ako u pacientov, ktorí užívali iba dutasterid alebo iba alfablokátor. Srdcové zlyhanie znamená, že srdce neprečerpáva krv tak dobre, ako by malo.

• Uistite sa, že váš lekár vie o vašich ťažkostiach s pečeňou. Ak ste mali akékoľvek ochorenie postihujúce vašu pečeň, možno bude potrebné, aby ste počas užívania dutasteridu absolvovali ďalšie vyšetrenia.

• Ženy, deti a dospievajúci nesmú manipulovať s presakujúcimi kapsulami Dutasteridu, pretože toto liečivo sa môže vstrebať cez kožu. Ak dôjde ku kontaktu s kožou, postihnutú oblasť okamžite umyte mydlom a vodou.

• Pri pohlavnom styku používajte prezervatív. Dutasterid bol zistený v spermiách mužov, ktorí užívali tento liek. Ak je vaša partnerka tehotná alebo ak môže byť tehotná, musíte zabrániť tomu, aby bola vystavená vašim spermiám, pretože dutasterid môže ovplyvniť normálny vývoj dieťaťa mužského pohlavia. Dokázalo sa, že dutasterid znižuje počet spermií, objem spermy a pohyblivosť spermií.Tieto zmeny môžu znížiť vašu plodnosť.

• Dutasterid ovplyvňuje krvný test na PSA (prostatický špecifický antigén), ktorý sa v niektorých prípadoch používa na zistenie nádoru prostaty. Váš lekár si musí byť vedomý tohto účinku a ešte vždy ho môže použiť na zistenie nádoru prostaty. Ak Vám robia krvné testy na PSA, povedzte svojmu lekárovi, že užívate Dutasterid Cipla. U mužov, ktorí užívajú Dutasterid Cipla, sa musia pravidelne robiť krvné skúšky na PSA.

• V klinickej štúdii s mužmi, ktorí mali zvýšené riziko vzniku rakoviny prostaty, sa u mužov užívajúcich Dutasterid zistil častejší výskyt závažnej formy rakoviny prostaty ako u mužov, ktorí neužívali Dutasterid Cipla. Vplyv lieku Dutasterid Cipla na túto závažnú formu rakoviny prostaty nie je jasný.

• Dutasterid Cipla môže spôsobiť zväčšenie a bolestivosť prsníkov. Ak vám to začne byť na obtiaž, alebo ak spozorujete hrčky v prsníku alebo výtok z bradaviek, musíte sa o týchto zmenách porozprávať so svojím lekárom, pretože môžu byť príznakmi závažného stavu, ako je rakovina prsníka.

Deti a dospievajúci

Dutasterid Cipla nesmú užívať deti a dospievajúci.

• Ak máte akékoľvek otázky o užívaní lieku Dutasterid Cipla, obráťte sa na svojho lekára lebo lekárnika.

Iné lieky a Dutasterid Cipla

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Sem patria aj lieky, ktoré môžete kúpiť bez lekárskeho predpisu.

Niektoré lieky môžu reagovať s liekom Dutasterid Cipla a môžu zvýšiť pravdepodobnosť vedľajších účinkov. Medzi ne patria:

• verapamil alebo diltiazem (na liečbu vysokého krvného tlaku);

• ritonavir alebo indinavir (proti HIV);

• itrakonazol alebo ketakonazol (proti plesňovým infekciám);

• nefazodón (antidepresívum);

• alfablokátory (na liečbu zväčšenej prostaty alebo vysokého krvného tlaku).

Oznámte svojmu lekárovi, ak užívate niektoré z vyššie uvedených liekov. Je možné, že vašu dávku lieku Dutasterid Cipla bude potrebné upraviť.

Dutasterid Cipla a jedlo a nápoje

Dutasterid Cipla sa môže užiť s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ženy, ktoré sú tehotné (alebo ktoré môžu byť tehotné) nesmú manipulovať s presakujúcimi kapsulami. Dutasterid sa absorbuje cez kožu a môže narušiť normálny vývin dieťaťa mužského pohlavia. Toto riziko existuje hlavne v priebehu prvých 16 týždňov tehotenstva.

Pri pohlavnom styku používajte prezervatív. Dutasterid bol zistený v spermiách mužov, ktorí užívali tento liek. Ak je vaša partnerka tehotná alebo ak môže byť tehotná, musíte zabrániť tomu, aby bola vystavená vašim spermiám.

Dokázalo sa, že dutasterid znižuje počet spermií, objem spermy a pohyblivosť spermií. Preto sa môže znížiť plodnosť mužov.

Ak sa tehotná žena dostane do styku s dutasteridom, poraďte sa so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Pri liečbe liekom Dutasterid Cipla sa nepredpokladá ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Dutasterid Cipla obsahuje červeň allura

Tento liek obsahuje farbivo allura červená, ktoré môže vyvolať alergické reakcie. Ak ste alergický na farbivo allura červená, neužívajte tento liek.

3. Ako užívať Dutasterid Cipla

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak ho nebudete pravidelne užívať, môže to ovplyvniť sledovanie vašich hladín PSA. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Koľko kapsúl užívať

Zvyčajná dávka je jedna kapsula (0,5 mg) užitá raz denne. Kapsuly prehltnite celé a zapite vodou. Kapsuly sa nesmú žuvať alebo otvárať. Kontakt s obsahom kapsuly môže spôsobiť bolesť úst alebo hrdla.

Liečba liekom Dutasterid Cipla je dlhodobá. Niektorí muži spozorujú rýchle zlepšenie svojich príznakov. Iní však musia užívať Dutasterid Cipla až 6 mesiacov alebo dlhšie, kým pocítia nejaký účinok. Dutasterid Cipla užívajte tak dlho, ako vám povedal váš lekár.

Ak užijete viac lieku Dutasterid Cipla, ako máte

Ak užijete priveľa kapsúl lieku Dutasterid Cipla, musíte sa poradiť so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak zabudnete užiť Dutasterid Cipla

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávkou. Užite vašu nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.

Neprestaňte užívať Dutasterid Cipla bez toho, aby ste sa poradili so svojím lekárom

Neprestaňte užívať Dutasterid bez toho, aby ste najprv hovorili so svojím lekárom. Môže trvať až 6 mesiacov alebo dlhšie, kým zaznamenáte nejaký účinok.

• Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Alergické reakcie

Príznaky alergických reakcií môžu zahŕňať:

• kožnú vyrážku (ktorá môže svrbieť)

• žihľavku (podobnú popŕhleniu žihľavou)

• opuchy očných viečok, tváre, pier, rúk alebo nôh.

• Ak dostanete niektorý z týchto príznakov, okamžite vyhľadajte lekára a prerušte užívanie lieku Dutasterid Cipla.

Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 mužov užívajúcich Dutasterid Cipla)

• neschopnosť dosiahnuť alebo udržať erekciu (impotencia); tento stav môže pretrvávať aj po prerušení užívania lieku Dutasterid Cipla

• znížený záujem o sex (libido); môže pretrvávať aj po prerušení užívania lieku Dutasterid Cipla

• ťažkosti s ejakuláciou; môžu pretrvávať aj po prerušení užívania lieku Dutasterid Cipla

• zväčšenie alebo bolestivosť prsníkov (gynekomastia)

• závrat pri užívaní s tamsulozínom.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 mužov užívajúcich Dutasterid Cipla)

• srdce začne menej efektívne prečerpávať krv do všetkých častí tela (zlyhanie srdca). Môžu sa dostaviť príznaky, ako napríklad dýchavičnosť, extrémna únava a opuch členkov a nôh.

• strata vlasov (obvykle ochlpenia tela) alebo nadmerný rast vlasov

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou (ich častosť a nedá určiť z dostupných údajov)

• skleslá nálada

• bolesť a opuch vo vašich semenníkoch

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete ohlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Dutasterid Cipla

Uchovávajte tento liek pri teplote do 25 °C.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli/štítku. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Dutasterid Cipla obsahuje

• Liečivo je dutasterid. Každá mäkká kapsula obsahuje 0,5 mg dutasteridu.

• Ďalšie zložky sú:

Obsah kapsúl:

- butylhydroxytoluén (E321), mono a diglyceridy kyseliny kaprylovej/kyseliny kaprinovej

Obal kapsuly:

- želatína, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172(iii)),

Tlačiarenská farba:

- hlinitý lak allura červená AC (E129), propylénglykol (E1520), hypromelóza (E464) a oxid titaničitý (E171)

Ako vyzerá Dutasterid Cipla a obsah balenia

Číry olejnatý bezfarebný roztok uzatvorený do žltej, nepriehľadnej, oválnej mäkkej želatínovej kapsuly s dĺžkou 19,7 mm ± 1,5 mm a šírkou 6,70 mm ± 1 mm s písmenami „DU" vytlačenými červenou farbou v pozdĺžnom smere tela na jednej strane kapsuly

Kapsuly sú dostupné v baleniach obsahujúcich:

blistre z bieleho nepriehľadného PVC/PVDC/hliníkového filmu obsahujúce 10 mäkkých želatínových kapsúl balených do obalov po 10, 30, 50, 60 a 90 kapsulách.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Cipla Europe NV

Uitbreidingstraat 80, 2600 Antwerp (Berchem), Belgicko

Výrobca

S&D Pharma CZ, spol. s r.o

Theodor 28, 273 08 Pchery (závod Pharmos a.s.), Česká republika

Cipla (EU) Limited

4th Floor, 1 Kingdom Street, London, W2 6BY, Spojené kráľovstvo

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Členský štát	Názov lieku
Spojené kráľovstvo	Dutasteride 0.5 mg soft capsules
Bulharsko	Dutasteride Cipla 0,5 мг меки капсули
Cyprus	Dutasteride Cipla 0,5 mg καψάκια, μαλακά
Dánsko	Dutasterid Cipla0,5 mg bløde kapsler
Grécko	Dutasteride Cipla 0,5 mg καψάκια, μαλακά
Španielsko	CiplaDutasteride0.5mg cápsulas blandas
Fínsko	Dutasteride Cipla
Francúzsko	Ledutastéride Cipla 0,5 mg,capsule molle
Írsko	Dutasteride 0.5 mg soft capsules
Taliansko	Dutasteride Cipla
Malta	Dutasteride 0.5 mg soft capsules
Nórsko	Dutasteride Cipla 0,5 mg myke kapsler
Portugalsko	Dutasteride Cipla 0,5 mg cápsulas moles
Rumunsko	Dutasterida Cipla 0,5 mg capsule moi
Švédsko	Dutasterid Cipla 0,5 mg mjuka kapslar
Slovenská republika	Dutasterid Cipla 0,5 mg mäkké kapsuly

Táto písomná informácia bola naposledy aktualizovaná v 10/2014.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2013/03671

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Dutasterid Cipla 0,5 mg mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá mäkká kapsula obsahuje 0,5 mg dutasteridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

Pomocná látka so známym účinkom: allura červená (E129)

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula,

Číry olejnatý bezfarebný roztok uzatvorený do žltej, nepriehľadnej, oválnej mäkkej želatínovej kapsuly s dĺžkou 19,7 mm ± 1,5 mm a šírkou 6,70 mm ± 1 mm s písmenami „DU" vytlačenými červenou farbou v pozdĺžnom smere tela na jednej strane kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba miernych až ťažkých symptómov benígnej hyperplázie prostaty (BPH).

Zníženie nebezpečenstva akútnej retencie moču (AUR) a operácie u pacientov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BPH.

Informácie o účinkoch liečby a populáciách pacientov skúmaných v rámci klinických skúšaní si pozrite, prosím, v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie:

Dospelí (vrátane starších pacientov):

Odporúčaná dávka lieku Dutasterid Cipla je jedna kapsula (0,5 mg) užitá perorálne raz denne. Kapsuly sa majú prehĺtať celé, nie požuté alebo otvorené, nakoľko kontakt s obsahom kapsuly môže mať za následok podráždenie orofaryngeálnej sliznice.Kapsuly sa môžu užiť s jedlom alebo bez jedla. Hoci zlepšenie môže byť pozorované v ranom štádiu, môže trvať až 6 mesiacov, kým sa dosiahne odpoveď na liečbu. U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Porucha funkcie obličiek

Účinok poruchy obličiek na farmakokinetiku dutasteridu nebol doposiaľ predmetom skúšania.U pacientov s poruchou obličiek sa nepredpokladá úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Keďže účinok poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu doposiaľ nebol študovaný, treba u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene postupovať obozretne (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je použitie dutasteridu kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia:

Dutasterid je kontraindikovaný u detí a dospievajúcich (pozri časti 4.3 a 4.6).

Spôsob podávania:

Dutasterid sa môže podávať samotný alebo v kombinácii s alfablokátorom tamsulozínom (0,4 mg) (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

4.3 Kontraindikácie

Dutasterid je kontraindikovaný u:

– žien, detí a dospievajúcich (pozri časť 4.6),

– pacientov s precitlivenosťou na dutasterid, iné inhibítory 5-alfa-reduktázy, sóju, arašidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

– pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kombinovaná terapia by sa mala predpísať až po starostlivom vyhodnotení pomeru prínosu a rizika spojeného s možnosťou zvýšeného rizika nežiaducich účinkov (vrátane zlyhania srdca) a po posúdení alternatívnych liečebných možností vrátane monoterapií (pozri časť 4.2).

Zlyhanie srdca

V dvoch 4-ročných klinických štúdiách bol výskyt zlyhania srdca (spoločný výraz pre zaznamenané príhody najmä zlyhania srdca a kongestívneho zlyhania srdca) častejší u jednicov užívajúcich kombináciu lieku Dutasterid Cipla a niektorého alfablokátora, hlavne tamsulozínu, než u jedincov, ktorí neužívali túto kombináciu.V týchto dvoch skúšaniach bol výskyt srdcového zlyhania nízky (≤1 %) a premenlivý medzi obomi štúdiami (pozri časť 5.1).

Účinky na prostatický špecifický antigén (PSA) a detekciu rakoviny prostaty

Digitálne rektálne vyšetrenie, ako aj ostatné spôsoby vyhodnotenia rakoviny prostaty sa musia vykonať na pacientoch pred začiatkom liečby liekom Dutasterid Cipla a po jej začatí v pravidelných intervaloch.

Koncentrácia prostatického špecifického antigénu (PSA) v sére je dôležitou zložkou detekcie rakoviny prostaty. Po 6 mesiacoch liečby spôsobuje dutasterid zníženie priemerných hladín PSA v sére o približne 50 %.

U pacientov, ktorí dostávajú liek Dutasterid Cipla, je nutné po 6 mesiacoch liečby liekom Dutasterid Cipla určiť novú východiskovú hodnotu PSA. Potom sa odporúča monitorovať hodnoty PSA v pravidelných intervaloch. Každé potvrdené zvýšenie z najnižšej hladiny PSA počas liečby liekom Dutasteride môže signalizovať prítomnosť rakoviny prostaty (najmä karcinómu vysokého stupňa) alebo nedodržiavanie predpísanej liečby Dutasteridom a preto by sa malo starostlivo vyhodnotiť, a to aj vtedy, ak sú tieto hodnoty ešte v rámci normálneho rozpätia u mužov, ktorí neužívajú inhibítor 5‑reduktázy (pozri časť 5.1).U pacienta, ktorý užíva Dutasterid Cipla, sa musí hodnota PSA interpretovať na základe porovnania s jeho predchádzajúcimi hodnotami PSA.

Po určení novej východiskovej hodnoty PSA neprekáža liečenie Dutasteridom Cipla pri použití PSA ako pomôcky pri diagnostikovaní rakoviny prostaty (pozri časť 5.1).

Celkové hladiny PSA v sére sa vrátia k východiskovým hodnotám do 6 mesiacov po prerušení liečby. Pomer voľného k celkovému PSA ostáva nezmenený aj napriek vplyvu Dutasteridu Cipla. Ak sa lekári rozhodnú používať voľný PSA ako pomôcku detekcie rakoviny prostaty u mužov, ktorí sa podrobujú terapii Dutasteridom Cipla, zdá sa, že nie je potrebné prispôsobenie sa k jeho hodnote.

Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa

Výsledky jednej klinickej štúdie (štúdia REDUCE) s mužmi so zvýšeným rizikom rakoviny prostaty odhalili vyšší výskyt Gleasonovho skóre 8–10 u rakoviny prostaty u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi, ktorí dostávali placebo.Táto súvislosť medzi dutasteridom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasná.U mužov, ktorí užívajú Dutasterid Cipla, by sa malo pravidelne vyhodnocovať riziko rakoviny prostaty včítane kontroly PSA (pozri časť 5.1).

Presakujúce kapsuly

Dutasterid sa absorbuje cez kožu, preto ženy a pediatrická populácia by sa mali vyhnúť kontaktu s presakujúcimi kapsulami (pozri časť 4.6). Ak dôjde ku kontaktu s presakujúcimi kapsulami, postihnutá oblasť sa musí okamžite umyť mydlom a vodou.

Porucha funkcie pečene

Dutasterid nebol skúmaný u pacientov s ochorením pečene. Pacientom s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene je treba dutasterid podávať opatrne (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Neoplázia prsníkov

Rakovina prsníka bola zaznamenaná u mužov, ktorí užívali dutasterid v rámci klinických skúšaní (pozri časť 5.1) a v období po uvedení lieku na trh. Lekári majú poučiť svojich pacientov, aby okamžite hlásili akékoľvek zmeny v tkanive prsníka, akými sú hrčky alebo výtok z bradaviek.V súčasnosti nie je jasné, či je medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a dlhodobým používaním dutasteridu príčinný vzťah.

Tento liek obsahuje farbivo allura červená (E129), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Informáciu o znížení sérových hladín PSA počas liečby dutasteridom a odporúčania týkajúce sa detekcie rakoviny prostaty, pozri časť 4.4.

Účinok iných liekov na farmakokinetiku dutasteridu

Použitie spolu s inhibítormi CYP3A4 a/alebo inhibítormi P-glykoproteínu:

Dutasterid sa vylučuje najmä metabolizmom. In vitro štúdie ukazujú, že tento metabolizmus je katalyzovaný prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5. Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie s účinnými inhibítormi CYP3A4. V populačnej farmakokinetickej štúdii však boli sérové koncentrácie dutasteridu v priemere 1,6 až 1,8-násobne vyššie u malého počtu pacientov liečených súčasne verapamilom alebo diltiazemom (mierne inhibítory CYP3A4 a inhibítory P-glykoproteínu) ako u iných pacientov.

Dlhodobá kombinácia dutasteridu s liekmi, ktoré sú účinnými inhibítormi enzýmu CYP3A4 (napr. ritonavir, indinavir, nefazodón, itrakonazol, ketokonazol podávané perorálne) môže zvýšiť sérové koncentrácie dutasteridu. Ďalšia inhibícia 5-alfa-reduktázy pri zvýšenej expozícii dutasteridu nie je pravdepodobná. Zníženie frekvencie dávok dutasteridu sa však môže zvážiť, ak sú pozorované vedľajšie účinky. Je potrebné vziať na vedomie, že v prípade enzymatickej inhibície sa môže dlhý polčas ešte viac predĺžiť a môže trvať viac ako 6 mesiacov súbežnej liečby, kým sa dosiahne nový ustálený stav.

Podávanie 12 g cholestyramínu hodinu po podaní 5 mg jednorazovej dávky dutasteridu nemalo vplyv na farmakokinetiku dutasteridu.

Účinok dutasteridu na farmakokinetiku iných liekov

Dutasterid nemá žiadny účinok na farmakokinetiku warfarínu alebo digoxínu. To ukazuje, že dutasterid neinhibuje/neindukuje CYP2C9 alebo transportér P-glykoproteínu. In vitro interakčné štúdie ukazujú, že dutasterid neinhibuje enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 alebo CYP3A4.

In vitro dutasterid nie je metabolizovaný izoenzýmami ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 a CYP2D6).

V malej štúdii so zdravými mužmi (N=24) trvajúcej 2 týždne dutasterid (0,5 mg denne) nemal žiaden účinok na farmakokinetiku tamsulozínu alebo terazosínu.V tejto štúdii nič nenaznačovalo farmakodynamickú interakciu.

Používanie dutasteridu u žien je kontraindikované.

Fertilita

U zdravých mužov bol zaznamenaný vplyv dutasteridu na charakteristické vlastnosti spermy (zníženie počtu spermií, objem spermy a motilitu spermií) (pozri časť 5.1). Možnosť zníženia mužskej fertility sa nedá vylúčiť.

Gravidita

Dutasterid tak ako iné inhibítory 5-alfa-reduktázy inhibuje konverziu testosterónu na dihydrotestosterón, a môže, ak je podávaný gravidnej žene, ktorej plod je mužského pohlavia, zabrániť vývoju vonkajších pohlavných orgánov plodu (pozri časť 4.4). Zo spermií jedincov užívajúcich Dutasterid Cipla denne boli získané malé množstvá dutasteridu. Nie je známe, či mužský plod môže byť nepriaznivo ovplyvnený, ak je jeho matka vystavená spermiám pacienta liečeného dutasteridom (takéto riziko je vyššie počas prvých 16 týždňov gravidity).

Tak ako u iných inhibítorov 5-alfa-reduktázy sa odporúča, aby v prípadoch, keď pacientova partnerka je gravidná alebo je potenciálne gravidná, pacient zabránil expozícii partnerky spermiám použitím prezervatívu.

Informácie o predklinických údajoch si pozrite v časti 5.3.

Laktácia

Nie je známe, či sa dutasterid vylučuje do materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamických vlastností dutasteridu sa neočakáva, že by liečba dutasteridom mohla narušiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

DUTASTERIDE AKO MONOTERAPIA

Nežiaduce účinky sa počas prvého roku liečby rozvinuli približne u 19 % z 2 167 pacientov, ktorí užívali dutasterid v rámci dvojročnej štúdie fázy III kontrolovanej placebom. Väčšina nežiaducich udalostí bola ľahkého alebo stredne ťažkého stupňa a postihovala reprodukčný systém. Nepozorovali sa žiadne zmeny v profile nežiaducich účinkov v priebehu ďalších 2 rokov predĺženia otvorených štúdií.

Nasledovná tabuľka uvádza nežiaduce účinky z kontrolovaných klinických skúšaní a z postmarketingových skúseností. Uvedené nežiaduce účinky z klinických skúšaní sú účinky posúdené skúšajúcimi ako súvisiace s liekom (s incidenciou väčšou alebo rovnou 1 %), ktorých výskyt bol vyšší u pacientov liečených dutasteridom v porovnaní s placebom počas prvého roku liečby. Nežiaduce účinky po uvedení lieku na trh boli identifikované zo spontánnych postmarketingových hlásení; preto ich presný výskyt nie je známy:

veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Výskyt podľa údajov klinického skúšania
		Výskyt počas 1. roku liečby (n=2 167)	Výskyt počas 2. roku liečby (n=1 744)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Impotencia*	6,0 %	1,7 %
	Pozmenené (znížené) libido*	3,7 %	0,6 %
	Poruchy ejakulácie*	1,8 %	0,5 %
	Ochorenia prsníkov+	1,3 %	1,3%
Poruchy imunitného systému	Alergické reakcie zahŕňajúce vyrážku, pruritus, urtikáriu, lokalizovaný edém a angioedém.	Výskyt odhadovaný na základe údajov po uvedení liečiva na trh
		Neznáme
Psychické poruchy	Skleslá nálada	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (najmä strata telesného ochlpenia), hypertrichóza	Menej časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Bolesť a opuch semenníkov	Neznáme

*Tieto sexuálne nežiaduce účinky sú spojené s liečbou dutasteridom (zahŕňajúc monoterapiu a kombináciu s tamsulozínom). Tieto nežiaduce účinky môžu pretrvávať aj po prerušení liečby. Úloha dutasteridu v tomto pretrvávaní nie je známa.

⁺zahŕňa citlivosť prsníkov a ich zväčšenie

DUTASTERIDE V KOMBINÁCII S ALFABLOKÁTOROM TAMSULOZÍNOM

Údaje zo štvorročnej štúdie CombAT, ktorá porovnávala dutasterid 0,5 mg (n=1 623) a tamsulozín 0,4 mg (n=1 611) podávané jedenkrát denne samostatne a v kombinácii (n=1 610), ukázali, že incidencia všetkých nežiaducich účinkov kvalifikovaných skúšajúcimi ako súvisiace so skúmanými liekmi, počas prvého, druhého, tretieho a štvrtého roku liečby bola pri liečbe kombináciou dutasterid/tamsulozín 22 %, 6 %, 4 % a 2 %, pri monoterapii dutasteridom 15 %, 6 %, 3 % a 2 % a pri monoterapii tamsulozínom 13 %, 5 %, 2 % a 2 %. Vyšší výskyt nežiaducich účinkov v skupine s kombinovanou liečbou počas prvého roku liečby bola dôsledkom vyššieho výskytu ochorení reprodukčného systému, najmä porúch ejakulácie, pozorovaných v tejto skupine.

Počas prvého roku liečby v rámci štúdie CombAT boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky kvalifikované skúšajúcimi ako súvisiace so študijnými liekmi, ktorých výskyt bol väčší alebo rovnajúci sa 1 %; výskyt týchto účinkov počas štyroch rokov liečby je uvedený v nasledujúcej tabuľke:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Výskyt počas liečebného obdobia
		1. rok	2. rok	3. rok	4. rok
	Kombináciaa (n)	(n=1 610)	(n=1 428)	(n=1 283)	(n=1 200)
	Dutasterid	(n=1 623)	(n=1 464)	(n=1 325)	(n=1 200)
	Tamsulozín	(n=1 611)	(n=1 468)	(n=1 281)	(n=1 112)
Poruchy nervového systému	Závrat Kombináciaa Dutasterid Tamsulozín	1,4 % 0,7 % 1,3 %	0,1 % 0,1 % 0,4 %	< 0,1 % < 0,1 % < 0,1 %	0,2 % < 0,1 % 0 %
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zlyhanie srdca (spoločný výrazb) Kombináciaa Dutasterid Tamsulozín	0,2 % < 0,1 % 0,1 %	0,4% 0,1 % < 0,1 %	0,2 % < 0,1 % 0,4 %	0,2 % 0 % 0,2 %
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov, psychické poruchy, laboratórne a funkčné vyšetrenia	Impotenciac
	Kombináciaa	6,3 %	1,8 %	0,9 %	0,4 %
	Dutasterid	5,1 %	1,6 %	0,6 %	0,3 %
	Tamsulozín	3,3 %	1,0 %	0,6 %	1,1 %
	Zmenené (znížené) libidoc
	Kombináciaa	5,3 %	0,8 %	0,2 %	0 %
	Dutasterid	3,8 %	1,0 %	0,2 %	0 %
	Tamsulozín	2,5 %	0,7 %	0,2 %	< 0,1 %
	Poruchy ejakuláciec
	Kombináciaa	9,0 %	1,0 %	0,5 %	< 0,1 %
	Dutasterid	1,5 %	0,5 %	0,2 %	0,3 %
	Tamsulozín	2,7 %	0,5 %	0,2 %	0,3 %
	Poruchy prsníkovd
	Kombináciaa	2,1 %	0,8 %	0,9 %	0,6 %
	Dutasterid	1,7 %	1,2 %	0,5 %	0,7 %
	Tamsulozín	0,8 %	0,4 %	0,2 %	0 %

^a Kombinácia = dutasterid 0,5 mg raz denne plus tamsulozín 0,4 mg raz denne.
^b Srdcové zlyhanie ako spoločný výraz zahŕňalo kongestívne zlyhanie srdca, srdcové zlyhanie, zlyhanie ľavej srdcovej komory, akútne srdcové zlyhanie, kardiogénny šok, akútne zlyhanie ľavej srdcovej komory, zlyhanie pravej srdcovej komory, akútne zlyhanie pravej srdcovej komory, zlyhanie oboch srdcových komôr, kardiopulmonálne zlyhanie, kongestívnu kardiomyopatiu.
^c Tieto sexuálne nežiaduce účinky sú spojené s liečbou dutasteridom (zahŕňajúc monoterapiu a kombináciu s tamsulozínom). Tieto nežiaduce účinky môžu pretrvávať aj po prerušení liečby. Úloha dutasteridu v tomto pretrvávaní nie je známa.

^d Zahŕňa citlivosť prsníkov a ich zväčšenie.

ĎALŠIE ÚDAJE

Štúdia REDUCE odhalila vyšší výskyt Gleasonovho skóre 8–10 u rakoviny prostaty u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi, ktorí dostávali placebo (pozri časti 4.4 a 5.1). Nebolo zistené, do akej miery boli výsledky tejto štúdie ovplyvnené znížením objemu prostaty, alebo faktormi súvisiacimi so štúdiou.

V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh bol zaznamenaný nasledujúci nežiaduci účinok – rakovina prsníka u mužov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce účinky prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

4.9 Predávkovanie

V štúdiách dutasteridu na dobrovoľníkoch bol dutasterid podávaný v jednorazových denných dávkach do 40 mg/ deň (80-násobok terapeutickej dávky) po dobu 7 dní bez významných znepokojení týkajúcich sa bezpečnosti. V klinických štúdiách, v ktorých boli jedincom podávané 5 mg dávky denne po dobu 6 mesiacov, neboli zaznamenané nežiaduce účinky okrem tých, ktoré boli pozorované pri terapeutických dávkach 0,5 mg. Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre dutasterid, a preto sa musí pri podozrení na predávkovanie poskytnúť primeraná symptomatická a podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory testosterón‑5‑alfa‑reduktázy, ATC kód: G04C B02

Dutasterid znižuje hladiny cirkulujúceho dihydrotestosterónu (DHT) inhibovaním izoenzýmov 5-alfa-reduktázy typu I aj typu II, ktoré sú zodpovedné za konverziu testosterónu na DHT.

DUTASTERIDE AKO MONOTERAPIA

Účinky na DHT/testosterón

Účinok denných dávok dutasteridu na redukciu DHT je závislý od dávky a je pozorovaný v priebehu 1–2 týždňov (85 %, resp. 90 % redukcia).

U pacientov s BPH liečených dutasteridom v dávke 0,5 mg/deň bola stredná hodnota zníženia sérového DHT 94 % po 1 roku a 93 % po 2 rokoch a stredná hodnota zvýšenia testosterónu bola po 1 aj po 2 rokoch 19 %.

Účinok na objem prostaty

Signifikantné redukcie objemu prostaty boli detekované už po jednom mesiaci po začiatku liečby a redukcie pokračovali až do 24. mesiaca (p<0,001). Dutasterid viedol k priemernej redukcii celkového objemu prostaty o 23,6 % (z východiskovej hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml) v 12. mesiaci v porovnaní s priemernou redukciou o 0,5 % (z 54,0 ml na 53,7 ml) v skupine s placebom. Signifikantné (p<0,001) redukcie sa tiež vyskytli v prechodnej zóne objemu prostaty už po jednom mesiaci a pokračovali až do 24. mesiaca, s priemernou redukciou v prechodnej zóne objemu prostaty o 17,8 % (z východiskovej hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml) v skupine užívajúcej dutasterid v porovnaní s priemerným zvýšením o 7,9 % (z 26,8 ml na 27,5 ml) u skupiny užívajúcej placebo v 12. mesiaci. Zmenšenie objemu prostaty pozorované počas prvých dvoch rokov dvojito zaslepenej liečby sa udržiavalo aj počas ďalších 2 rokov otvorených predĺžených štúdií. Redukcia veľkosti prostaty viedla k zlepšeniu symptómov a znížila riziko AUR a chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH.

KLINICKÉ ŠTÚDIE

Dutasterid v dávke 0,5 mg/deň alebo placebo boli vyhodnotené u 4 325 mužov s miernymi až ťažkými symptómami BPH, ktorí mali prostatu 30 ml a hodnotu PSA v rozsahu 1,5–10 ng/ml, v troch 2-ročných multicentrických, medzinárodných, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách primárnej účinnosti. Štúdie potom pokračovali ako otvorené predĺžené na 4 roky so všetkými pacientmi zotrvávajúcimi v štúdii, ktorí užívali dutasterid v rovnakej dávke 0,5 mg. 37 % pacientov randomizovaných na začiatku k užívaniu placeba a 40 % pacientov randomizovaných k užívaniu dutasteridu zotrvalo v štúdii 4 roky. Väčšina (71 %) z 2 340 jedincov absolvovala v rámci predĺženej otvorenej štúdie ďalšie 2 roky otvorenej liečby.

Najdôležitejšími parametrami klinickej účinnosti bol Index symptómov Americkej urologickej asociácie (AUA-SI), maximálny prietok moču (Q_max) a výskyt akútnej retencie moču a chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH.

AUA-SI je 7-položkový dotazník o symptómoch týkajúcich sa BPH s maximálnym bodovým skóre 35. Na začiatku štúdií mali pacienti priemerné skóre približne17. Po šesťmesačnej, jedno- a dvojročnej liečbe mala skupina užívajúca placebo priemerné zlepšenia o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatiaľ čo skupina užívajúca dutasterid sa zlepšila o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdiely medzi skupinami boli štatisticky signifikantné. Zlepšenie uvedené v AUA-SI pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa udržalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.

Q_max (maximálny prietok moču)

Priemerná východisková hodnota Q_max v štúdiách bola približne 10 ml/sek (normálna hodnota Q_max15 ml/sek.). Po jednom a dvoch rokoch liečby sa prietok v skupine s placebom zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/sek., v skupine s dutasteridom o 1,7 a 2,0 ml/sek.. Rozdiel medzi skupinami bol štatisticky signifikantný od 1. mesiaca po 24. mesiac. Zvýšenie maximálnej rýchlosti prietoku moču pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.

Akútna retencia moču a chirurgická intervencia

Po dvoch rokoch liečby bol výskyt AUR v skupine užívajúcej placebo 4,2 % oproti 1,8 % v skupine, ktorá užívala dutasterid (zníženie rizika o 57 %). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 42 pacientov (95 % CI 30–73) musí byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo jednému prípadu akútnej retencie moču (AUR).

Výskyt chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH po dvoch rokoch bol 4,1 % v skupine užívajúcej placebo a 2,2 % v skupine užívajúcej dutasterid (zníženie rizika o 48 %).Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 51 pacientov (95 % CI 33–109) musí byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo jednej chirurgickej intervencii.

Poruchy vlasov

Účinok dutasteridu na poruchy vlasov sa počas fázy III programu formálne neskúmal, inhibítory 5-alfa-reduktázy však môžu znížiť stratu vlasov a môžu vyvolať rast vlasov u jedincov s mužským vzorom plešatosti (mužskou androgenetickou alopéciou).

Funkcia štítnej žľazy

Funkcia štítnej žľazy u zdravých mužov bola vyhodnotená v jednoročnej štúdii. Hladiny voľného tyroxínu boli počas liečby dutasteridom stabilné, ale hladiny TSH boli na konci jednoročnej liečby v porovnaní s placebom mierne zvýšené (o 0,4 MCIU/ml). Keďže hladiny TSH boli variabilné, rozsahy stredných hodnôt TSH (1,4–1,9 MCIU/ml) však zostali v rámci normálnych hraníc (0,5–5/6 MCIU/ml), hladiny voľného tyroxínu boli stabilné v rámci normálneho rozsahu a podobné hladinám pri liečbe placebom, ako aj dutasteridom, zmeny v TSH neboli považované za klinicky signifikantné.V žiadnej klinickej štúdii sa nenašiel dôkaz nepriaznivého vplyvu dutasteridu na funkciu štítnej žľazy.

Neoplázia prsníkov

V dvojročných klinických skúšaniach, ktoré poskytujú 3 374 pacientorokov expozície dutasteridu, a v čase registrácie v rámci 2-ročného otvoreného predĺženia, boli zaznamenané 2 prípady rakoviny prsníka u pacientov liečených dutasteridom a 1 prípad u pacienta užívajúceho placebo. V 4-ročných klinických skúšaniach CombAT a REDUCE, ktoré poskytujú 17 489 pacientorokov expozície dutasteridu a 5 027 pacientorokov expozície kombinácii dutasteridu a tamsulozínu, neboli u žiadnej z liečebných skupín zaznamenané žiadne prípady rakoviny prsníka.

V súčasnosti nie je jasné, či je medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a dlhodobým používaním dutasteridu príčinný vzťah.

Účinky na mužskú fertilitu

Účinky dutasteridu v dávke 0,5 mg/deň na charakteristické vlastnosti spermy boli hodnotené u zdravých dobrovoľníkov vo veku 18 až 52 rokov (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) počas 52 týždňov liečby a 24 týždňov sledovania po liečbe. Po 52 týždňoch bolo priemerné percentuálne zníženie východiskových hodnôt celkového počtu spermií u skupiny užívajúcej dutasterid 23 %, objemu spermy 26 % a motility spermií 18% po prepočte na zmeny oproti východiskovým hodnotám u skupiny s placebom. Koncentrácia spermií a morfológia spermií nebola ovplyvnená. Po 24 týždňoch sledovania zostal priemerný celkový počet spermií v skupine s dutasteridom o 23 % nižšií ako východiskové hodnoty. Zatiaľ čo priemerné hodnoty pre všetky parametre zostali vo všetkých časových bodoch v rámci normálnych rozsahov a nezodpovedali vopred definovaným kritériám klinicky významnej zmeny (30 %), dvaja jedinci v skupine s dutasteridom mali v 52. týždni zníženia počtu spermií vyššie ako 90 % oproti východiskovým hodnotám, s čiastočným obnovením pôvodných počtov počas 24-týždňového sledovania. Možnosť zníženia mužskej fertility sa nedá vylúčiť.

DUTASTERID V KOMBINÁCII S ALFABLOKÁTOROM TAMSULOZÍNOM

Dutasterid Cipla 0,5 mg/deň (n=1 623), tamsulozín 0,4 mg/deň (n=1 611) alebo kombinácia dutasterid 0,5 mg plus tamsulozín 0,4 mg (n=1 610) sa vyhodnocovali u mužov s miernymi až ťažkými symptómami benígnej hyperplázie prostaty (BPH), ktorí mali prostatu  30 ml a hodnotu PSA v rozmedzí 1,5–10 ng/ml v multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami (štúdia CombAT). Približne 53 % jedincov bolo predtým liečených inhibítorom 5-alfa-reduktázy alebo alfablokátorom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti počas prvých 2 rokov liečby bola zmena medzinárodného skóre symptómov prostaty (International Prostate Symptom Score – IPSS), čo je 8-položkový dotazník vychádzajúci z AUA-SI s dodatočnou otázkou o kvalite života. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 2 rokoch liečby zahŕňali maximálnu rýchlosť prietoku moču (Q_max) a objem prostaty.

Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie u IPSS od 3. mesiaca v porovnaní s dutasteridom a od 9. mesiaca v porovnaní s tamsulozínom. Pokiaľ ide o Q_max, pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie od 6. mesiaca v porovnaní s dutasteridom aj tamsulozínom.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti po 4 rokoch liečby bol čas do objavenia sa prvej epizódy AUR alebo do chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH. Po 4 rokoch liečby sa pri kombinovanej liečbe štatisticky významne znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH (65,8 % zníženie rizika, p<0,001 [95 % CI 54,7 % až 74,1 %]) v porovnaní s monoterapiou tamsulozínom. Výskyt AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH do 4. roka bol 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 11,9 % pri tamsulozíne (p<0,001). V porovnaní s monoterapiou dutasteridom sa pri kombinovanej liečbe znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH o 19,6 % (p=0,18 [95 % CI –10,9 % až 41,7 %]). Výskyt AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH do 4. roka bol 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 5,2 % pri dutasteride.

Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 4 rokoch liečby zahŕňali čas do klinickej progresie (definovanej ako kombinácia: zhoršenia skóre IPSS o 4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencie, infekcie močových ciest (UTI) a renálnej insuficiencie, zmenu medzinárodného skóre symptómov prostaty (IPSS), maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty.Výsledky po 4 rokoch liečby sú uvedené nižšie:

Parameter	Časový bod	Kombinácia	Dutasterid Cipla 0,5 mg mäkké kapsuly	Tamsulozín
AUR alebo chirurgický zákrok súvisiaci s BPH (%)	Výskyt v 48. mesiaci	4,2	5,2	11,9a
Klinická progresia* (%)	48. mesiac	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (jednotky)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,3b	[16,4] -3,8a
Qmax (ml/s)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)	[10,9] 2,4	[10,6] 2,0	[10,7] 0,7a
Objem prostaty (ml)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)	[54,7] -27,3	[54,6] -28,0	[55,8] +4,6a
Objem prechodnej zóny prostaty (ml)#	[Východisková hodnota] 48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)	[27,7] -17,9	[30,3] -26,5	[30,5] 18,2a
BPH Index dopadu (BII) (jednotky)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)	[5,3] -2,2	[5,3] -1,8b	[5,3] -1,2a
IPSS otázka 8 (zdravotný stav vo vzťahu k BPH) (jednotky)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)	[3,6] -1,5	[3,6] -1,3b	[3,6] -1,1a

Východiskové hodnoty sú priemerné hodnoty a zmeny oproti východiskovej hodnote sú upravené priemerné zmeny.

* Klinická progresia bola definovaná ako kombinácia: zhoršenia skóre IPSS o 4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencia, UTI a renálna insuficiencia.

# Merané na vybraných pracoviskách štúdie (13 % randomizovaných pacientov) ***

a. Kombinácia dosiahla významnosť (p<0,001) oproti tamsulozínu v 48. mesiaci

b. Kombinácia dosiahla významnosť (p<0,001) oproti dutasteridu v 48. mesiaci

Zlyhanie srdca

V 4-ročnej štúdii BPH, v ktorej sa 4 844 mužom (štúdia CombAT) podávala kombinácia dutasteridu s tamsulozínom, bol výskyt zlyhania srdca ako spoločného výrazu v skupine užívajúcej kombináciu (14/1 610, 0,9 %) vyšší, než v ktorejkoľvek skupine liečenej monoterapiou: dutasterid (4/1 623, 0,2 %) a tamsulozín (10/1 611, 0,6 %).

V samostatnej 4-ročnej štúdii na 8 231 mužoch vo veku 50 až 75 rokov s predchádzajúcou negatívnou biopsiou na stanovenie rakoviny prostaty a východiskovou hodnotou PSA medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov vo veku 50 až 60 rokov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), bol výskyt spoločného výrazu zlyhanie srdca u jedincov užívajúcich dutasterid raz denne (30/4 105, 0,7 %) vyšší ako u jedincov užívajúcich placebo (16/4 126, 0,4 %). Následná analýza tejto štúdie preukázala vyšší výskyt spoločného výrazu zlyhanie srdca u jedincov súčasne užívajúcich dutasterid a alfablokátor (12/1 152, 1,0 %) v porovnaní so subjektmi užívajúcimi dutasterid a žiaden alfablokátor (18/2 953, 0,6 %), placebo a alfablokátor (1/1 399, <0,1 %), alebo placebo a žiaden alfablokátor (15/2 727, 0,6 %)(pozri časť 4.4).

Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa

V 4-ročnej porovnávacej štúdii placeba a dutasterinu, ktorá sa uskutočnila na 8 231 mužoch vo veku 50 až 75 rokov s predchádzajúcou negatívnou biopsiou na stanovenie rakoviny prostaty a východiskovou hodnotou PSA medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov vo veku 50 až 60 rokov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), 6 706 jedincov malo k dispozícii výsledky biopsie prostaty ihlou (primárne nariadenej protokolom) využiteľné pri analýze na stanovenie Gleasonovho skóre. V štúdii bolo 1 517 jedincov s diagnostikovanou rakovinou prostaty.Väčšina rakovín prostaty detekovateľných biopsiou bola v oboch liečebných skupinách nízkeho stupňa (Gleason 5–6, 70 %).

Výskyt rakoviny prostaty s Gleasonovým skóre 8–10 bol v liečebnej skupine s dutasteridom (n=29, 0,9 %) vyšší, ako v liečebnej skupine, ktorá užívala placebo (n=19, 0,6 %) (p=0,15). V 1.–2. roku bol počet jedincov s rakovinou s Gleasonovým skóre 8-10 podobný počtu zistenému v skupine liečenej dutasteridom (n=17, 0,5 %) a skupine liečenej placebom (n=18, 0,5 %). V 3.–4. roku bolov liečebnej skupine s dutasteridom (n=12, 0,5 %) diagnostikovaných viac rakovín prostaty s Gleasonovým skóre 8–10, ako v liečebnej skupine s placebom (n=1,< 0,1 %) (p=0,0035). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku dutasteridu po 4 rokoch u mužov s rizikom rakoviny prostaty. Percentá jedincov, u ktorých bola diagnostikovaná rakovina prostaty s Gleasonovým skóre 8–10, boli u skupiny s dutasteridom konzistentné (0,5 % v každom časovom období) naprieč časovým obdobiam štúdie (1.–2. rok a 3.–4. rok), zatiaľ čo u skupiny užívajúcej placebo bolo percento jedincov s diagnostikovanou rakovinou prostaty s Gleasonovým skóre 8–10 nižšie počas 3.–4. roku, než v 1.–2. Roku (<0,1 % oproti 0,5 %) (pozri časť 4.4). Vo výskyte rakoviny s Gleasonovým skóre 7–10 nebol žiaden rozdiel (p=0,81).

V 4-ročnej štúdii BPH (CombAT), v rámci ktorej sa nerobili žiadne protokolom vyžadované biopsie a všetky diagnózy rakoviny prostaty sa zakladali na dôvodných (for-cause) biopsiách, boli podiely rakoviny s Gleasonovým skóre 8–10 u dutasteridu (n=8, 0,5 %), u tamsulozínu (n=11, 0,7 %) a u kombinovanej terapie (n=5, 0,3 %).

Táto súvislosť medzi dutasteridom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 0,5 mg dutasteridu sa maximálne sérové koncentrácie dutasteridu dosiahnu za 1 až 3 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť je približne 60 %. Biologická dostupnosť dutasteridu nie je ovplyvnená jedlom.

Distribúcia

Dutasterid má veľký distribučný objem (300 až 500 l) a je vysoko viazaný na plazmatické proteíny (>99,5 %). Po dennom dávkovaní dosiahnu sérové koncentrácie dutasteridu 65 % ustálenej sérovej koncentrácie po 1 mesiaci a približne 90 % po 3 mesiacoch.

Ustálené sérové koncentrácie (C_ss) v hodnote približne 40 ng/ml sa dosiahnu po 6 mesiacoch podávania 0,5 mg raz denne. Priemerná distribúcia dutasteridu zo séra do spermy je 11,5 %.

Eliminácia

Dutasterid sa v rozsiahlej miere metabolizuje in vivo. In vitro, dutasterid je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 a 3A5 na trimonohydroxylované metabolity a jeden dihydroxylovaný metabolit.

Po perorálnej dávke dutasteridu 0,5 mg/deň v ustálenom stave sa 1,0 % až 15,4 % (priemerne 5,4 %) podanej dávky vylúči v nezmenenej forme ako dutasterid stolicou. Zvyšok sa vylučuje stolicou vo forme 4 hlavných metabolitov, z ktorých každý obsahuje 39 %, 21 %, 7 % a 7 % látok súvisiacich s liekom a 6 vedľajších metabolitov (každý menej ako 5 %).V ľudskom moči sú detekované len stopové množstvá nezmeneného dutasteridu (menej ako 0,1 % dávky).

Eliminácia dutasteridu závisí od dávky a zdá sa, že pre proces sú charakteristické dve paralelné eliminačné cesty, jedna –saturovateľná pri klinicky relevantných koncentráciách a druhá – nesaturovateľná.

Pri nízkych sérových koncentráciách (menej ako 3 ng/ml) je dutasterid rýchlo odstránený obidvomi eliminačnými cestami – cestou závislou od koncentrácie a aj cestou nezávislou od koncentrácie. Pri jednorazových dávkach 5 mg alebo menej bol dokázaný rýchly klírens a krátky polčas 3 až 9 dní.

Pri terapeutických koncentráciách, po opakovanej dávke 0,5 mg/deň, prevláda pomalšia, lineárna eliminačná cesta a polčas je približne 3–5 týždňov.

Starší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti dutasteridu boli hodnotené u 36 zdravých mužov vo veku medzi 24 a 87 rokmi po podávaní jednorazovej 5 mg dávky dutasteridu. Nebol pozorovaný žiadny signifikantný vplyv veku na expozíciu dutasteridu, ale u mužov mladších ako 50 rokov bol polčas kratší. Polčas nebol štatisticky rozdielny pri porovnaní skupiny 50–69-ročných so skupinou starších ako 70-ročných.

Porucha funkcie obličiek

Účinok poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu nebol doposiaľ predmetom skúšania. V ľudskom moči je izolované menej ako 0,1 % 0,5 mg dávky dutasteridu podanej v rovnovážnom stave, takže sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nepredpokladá žiadne klinicky signifikantné zvýšenie plazmatických koncentrácií dutasteridu (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Účinok farmakokinetiky dutasteridu na poruchu funkcie pečene doposiaľ nebol študovaný (pozri časť 4.3). Keďže dutasterid sa vylučuje najmä cez metabolizmus, predpokladá sa, že u týchto pacientov budú zvýšené plazmatické hladiny a predĺžený polčas dutasteridu (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Súčasné štúdie všeobecnej toxicity, genotoxicity a karcinogenity nepreukázali žiadne konkrétne nebezpečenstvo pre človeka.

Štúdie reprodukčnej toxicity u samčích potkanov ukázali zníženú hmotnosť prostaty a semenných mechúrikov, zníženú sekréciu z vedľajších genitálnych žliaz a redukciu v indexoch fertility (spôsobenú farmakologickým účinkom dutasteridu). Klinický význam týchto nálezov nie je známy.

Tak ako u iných inhibítorov 5-alfa-reduktázy, bola zaznamenaná feminizácia samčích plodov u potkanov a králikov, keď bol dutasterid podávaný počas gestácie. Dutasterid bol zistený v krvi samičích potkanov po párení so samcami liečenými dutasteridom. Keď bol dutasterid podávaný počas gestácie primátom, nebola pozorovaná žiadna feminizácia samčích plodov pri krvných expozíciách, ktoré značne prevyšovali tie, ktorých výskyt je pravdepodobný pri expozícii spermiám človeka. Nie je známe, či je mužský plod nepriaznivo postihnutý transferom dutasteridu spermiami.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsúl:

butylhydroxytoluén (E321)

mono a diglyceridy kyseliny kaprylovej a kyseliny kaprinovej

Obal kapsuly:

želatína, glycerol

oxid titaničitý (E171)

žltý oxid železitý (E172 (iii))

Tlačiarenská farba:

hlinitý lak allura červená AC (E129)

propylénglykol (E1520),

hypromelóza (E464) a

oxid titaničitý (E171)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Blistre z bieleho nepriehľadného PVC/PVDC/hliníkového filmu obsahujúce 10 mäkkých želatínových kapsúl balených do obalov po 10, 30, 50, 60 a 90 kapsulách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Dutasterid Cipla sa absorbuje cez pokožku, preto je treba zabrániť kontaktu s presakujúcimi kapsulami. Ak došlo ku kontaktu s presakujúcimi kapsulami, musí sa oblasť kontaktu okamžite umyť mydlom a vodou (pozri časť 4.4).

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Cipla Europe NV

Uitbreidingstraat 80,

2600 Antwerp (Berchem),

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0292/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2014