Príloha č. 2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev. č.: 2010/00769

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Egilitax 6 mg/ml

Infúzny koncentrát

paklitaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si je znovu prečítali. Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. Tento liek bol predpísaný iba Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:

1. Čo je Egilitax a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Egilitax

3. Ako užívať Egilitax

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Egilitax

6. Ďalšie informácie

1. Čo JE EGILITAX A NA ČO SA POUŽÍVA

Egilitax je cytostatikum (liek proti rakovine). Egilitax zabraňuje rastu rakovinových buniek, čo nakoniec vedie k ich zániku. Môže zastaviť delenie a rast rakovinových buniek.

Egilitax sa používa na liečbu rôznych druhov rakoviny ako napr.:

- Rakovina vaječníkov (pokročilá alebo rozširujúca sa (metastazujúca), alebo zostatkový nádor väčší ako

1 cm po chirurgickom zákroku v dutine brušnej);

- Rakovina prsníka(liečba počiatočnej rakoviny prsníka po chirurgickom odstránení primárneho nádoru,

pokročilá alebo rozširujúca sa rakovina prsníkov);

- Nemalobunkový karcinóm pľúc (pokročilý);

- Rakovina kože(Kaposiho sarkóm) súvisiaci s AIDS.

Egilitax sa môže podávať samostatne alebo v kombinácii s cisplatinou alebo s liekom, ktorý patrí do skupiny

antracyklínov (napr. doxorubicín) alebo s trastuzumabom.

2. SKÔR AKO UŽIJETE EGILITAX

Neužívajte Egilitax

• keď ste alergický (precitlivený) na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Egilitaxu 6 mg/ml, najmä na ricínoleoymakrogol-glycerol;

• keď ste tehotná alebo dojčíte;

• keď máte príliš nízky počet bielych krviniek alebo krvných doštičiek;

• keď máte Kaposiho sarkóm a súčasne ťažké, nezvládnuteľné infekcie.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Egilitaxu

• keď máte ochorenie krvi; Váš lekár Vám bude kontrolovať krvný obraz pred každým podaním Egilitaxu.

• keď pocítite srdcové problémy počas podania Egilitaxu 6 mg/ml; Váš lekár by mal skontrolovať správnu funkciu Vášho srdca pred ďalším podaním Egilitaxu.

• keď spozorujete výraznú alergickú (precitlivelú) reakciu (napr. dýchavičnosť, nízky krvný tlak, opuch tváre alebo vyrážku).

• keď ste liečený(á) kombináciou liekov Egilitax a doxorubicín alebo trastuzumab; Vaša funkcia srdca bude vyšetrená pred liečbou i počas liečby.

• keď sa u Vás vyskytne pretrvávajúci pocit tŕpnutia, mravenčenia alebo bolesť rúk a nôh (periférna neuropatia); môže byť nevyhnutné dávku Egilitaxu znížiť.

• keď máte závažnú poruchu funkcie pečene; v tomto prípade sa použitie Egilitaxu neodporúča.

• keď máte hnačku počas alebo krátko po podaní Egilitaxu; môže sa jednať o zápal hrubého čreva (pseudomembranózna kolitída). Váš lekár by mal byť oboznámený s týmto rizikom.

• keď sa súčasne podrobujete ožarovaniu pľúc. Môže sa u Vás objaviť zápal pľúc (intersticiálna pneumónia).

• keď máte zápal slizníc (mukozitída); môže byť nevyhnutné dávku Egilitaxu znížiť.

Pacientky a pacienti v plodnom veku, a/alebo ich partneri, musia používať účinnú antikoncepciu najmenej 6 mesiacov po liečbe Egilitaxom.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Interakcia znamená, že rôzne lieky sa môžu navzájom ovplyvňovať. Interakcie sa môžu objaviť ak sa podáva Egilitax súčasne s niektorým z nasledovných liekov:

• Erytromycín (na ličbu bakteriálnych infekcií), fluoxetín (na liečbu depresie) alebo gemfibrozil (na zníženie cholesterolu). Môže byť nevyhnutné dávku Egilitaxu znížiť.

• Rifampicín (na liečbu bakteriálnych infekcií), karbamazepín a fenytoín (na liečbu epilepsie), efavitenz alebo nevirapín (na liečbu infekcie). Môže byť nevyhnutné dávku Egilitaxu zvýšiť.

• Niektoré lieky proti HIV alebo AIDS, tzv. inhibítory proteázy. Ak ste liečení súčasne Egilitaxom 6

mg/ml a takýmito liekmi, môže byť nevyhnutné dávku Egilitaxuupraviť.

• Cisplatina (na liečbu rakoviny); Egilitax sa má podať pred cisplatinou. Vaše obličkové funkcie by mali byť kontrolované častejšie.

• Doxorubicín (na liečbu rakoviny); Egilitax sa má podávať 24 hodín po doxorubicíne, aby sa predišlo

zvýšenej hladine doxorubicínu vo Vašom tele.

Tehotenstvo a dojčenie

Tehotenstvo je počas chemoterapie alebo bezprostredne po nej absolútne nežiaduce a musíte prijať všetky opatrenia, aby ste neotehotneli.

Ak zistíte, že ste tehotná, ihneď o tom informujte svojho lekára.

Počas liečby Egilitaxom nesmiete dojčiť. Nezačnite opäť dojčiť, pokiaľ Vám to nepovolí Váš lekár.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Neexistuje dôvod prečo by ste nemohli viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje medzi cyklami liečby Egilitaxom. Tento liek obsahuje alkohol (Pozrite časť 6). Neodporúča sa viesť motorové vozidlo a obsluhovať stroje bezprostredne po liečebnom cykle. Tak ako aj v iných prípadoch, ak máte závraty alebo sa cítite malátny, nešoférujte a neobsluhujte stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Egilitaxu

Koncentrát obsahuje 396 mg/ml alkoholu. Tento liek môže byť nebezpečný pre pacientov s poruchami pečene, epilepsiou, poškodením alebo ochorením mozgu, pre deti, alkoholikov a tehotné ženy. Alkohol môže tiež ovplyvniť alebo zvýšiť účinok iných liekov.

Tento liek obsahuje ricinoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže vyvolať reakcie z precitlivenosti spojené s nízkym tlakom krvi, šokom, dýchavičnosťou a návalmi tepla.

3. Ako UŽÍVAŤ EGILITAX

Dávka

Váš lekár rozhodne o dávke v závislosti od Vašej telesnej výšky a hmotnosti.

Pred podaním Egilitaxu dostanete lieky, ktoré zabránia vzniku možných reakcií z precitlivenosti.

Dávka, ktorú dostanete, bude závisieť aj od výsledkov Vašich krvných testov.

V závislosti od typu a závažnosti rakoviny dostanete len Egilitax samostatne alebo v kombinácii s iným liekom proti rakovine.

Váš lekár Vám poskytne informácie o počte liečebných cyklov s Egilitaxom, ktoré musíte dostať.

Spôsob podania

Egilitax sa podáva formou infúzie do žily počas 3 až 24 hodín. Egilitax sa zvyčajne podáva každé 2 alebo 3 týždne, ak lekár nerozhodne inak.

Ak užijete viac Egilitaxu ako máte

Nie je dôležité, pretože Egilitax podáva lekár alebo zdravotná sestra.

Ak zabudnete užiť Egilitax

Nie je dôležité, pretože Egilitax podáva lekár alebo zdravotná sestra.

Ak prestanete užívať Egilitax

Nie je dôležité, pretože Egilitax podáva lekár alebo zdravotná sestra.

Ak máte ďalšie otázky, spýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Egilitax môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Najčastejšími vedľajšími účinkami sú vypadávanie vlasov a znížené množstvo krviniek. Po skončení liečby Vám vlasy znovu narastú a Váš krvný obraz sa vráti do normálu.

Veľmi časté (vyskytujú sa viac ako 1 z 10 užívateľov):

• Infekcie (predovšetkým infekcie močového systému a horného dýchacieho systému), s hlásenými prípadmi smrti. Ak máte horúčku alebo iné príznaky infekcie, ihneď to oznámte svojmu lekárovi. Niekedy sa môžu vyskytnúť závažné infekcie, ktoré si vyžadujú liečbu antibiotikami v nemocnici.

• Ochorenia krvi spôsobené útlmom kostnej drene; nedostatok krvných doštičiek má za následok častejšiu tvorbu modrín a podliatin (trombopénia), nedostatok bielych krviniek má za následok zvýšenú náchylnosť na infekcie (leukopénia, neutropénia), anémia, krvácanie.

• Menej závažné reakcie precitlivenosti (hlavne začervenanie a kožná vyrážka).

• Pretrvávajúca znížená citlivosť, pálenie alebo bolesť v horných aj dolných končatinách (periférna neuropatia).

• Nespavosť.

• Nízky krvný tlak.

• Vypadávanie vlasov.

• Bolesť kĺbov alebo svalov.

• Nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápal slizníc.

Časté (vyskytujú sa viac ako u 1 z 100 , ale menej ako u 1 z 10 užívateľov):

• Pomalý tep srdca (bradykardia).

• Mierne zmeny nechtov a kože.

• Reakcie v mieste podania injekcie (ako opuch, bolesť, začervenanie, zatvrdnutie tkaniva, zhrubnutie kože (fibróza kože), odumretie kožného tkaniva (nekróza kože)).

• Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov naznačujúce poškodenie pečene.

Menej časté (vyskytujú sa viac ako u 1 z 1000 , ale menej ako u 1 zo 100 užívateľov):

• Šokový stav ako výsledok otravy krvi, závažný pokles krvného tlaku kvôli baktériám v krvi, spojené s bledosťou, nepokojom, zrýchleným tepom, potením (septický šok).

• Závažné reakcie precitlivenosti (angioedém) vyžadujúce liečbu (napr. pokles krvného tlaku, opuch jazyka alebo pier, sťažené dýchanie a vyrážka po celom tele).

• Zimnica a bolesť chrbta.

• Infarkt myokardu; ochorenie srdcového svalu (kardiomyopatia); zmeny srdcového rytmu (zrýchlený srdcový rytmus: asymptomatická ventrikulárna tachykardia, tachykardia s bigemíniou); poruchy srdcového vedenia signálu (AV-blokáda), niekedy strata vedomia; zmeny v elektrokardiograme.

• Vysoký krvný tlak.

• Trombóza; zápaly žíl a krvné zrazeniny spojené s bolestivou, napnutou a začervenanou kožou;

• Zvýšená hladina bilirubínu, žltý produkt rozpadu žlče, v krvi.

• Reakcie precitlivenosti ako bolesť na hrudníku, zrýchlený srdcový rytmus, bolesť brucha, bolesť horných a dolných končatín, výrazné potenie a vysoký krvný tlak.

Zriedkavé (vyskytujú sa viac ako u 1 z 10 000 , ale menej ako u 1 z 1000 užívateľov):

• Závažná a až život ohrozujúca reakcia precitlivenosti (anafylaktická reakcia).

• Znížený počet bielych krviniek súvisiaci s horúčkou a zvýšeným rizikom infekcie (febrilná neutropénia).

• Otrava krvi.

• Zápal výstelky brušnej dutiny (peritonitída).

• Poškodenie nervov, čo vedie k svalovej slabosti horných a dolných končatín.

• Pneumónia, skrátený dych, pleurálna efúzia, zjazvenie a zhrubnutie pľúc, krvná zrazenina v pľúcach, problémy s dýchaním.

• Bolesť brucha, napr. ako výsledok nepriechodnosti čriev, prasknutia čriev; zápal hrubého čreva (ischemická kolitída).

• Zápal pankreasu (pankreatitída).

• Svrbenie, začervenanie, kožná vyrážka, slabosť, dehydratácia, opuch, malátnosť.

• Zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi naznačujúce poškodenie obličiek.

Veľmi zriedkavé (vyskytujú sa menej ako u 1 z 10 000 užívateľov):

• Závažná a až život ohrozujúca rekcia precitlivenosti so šokom.

• Náhla porucha krvotvorných buniek (akútna myeloidná leukémia, myelodysplastický syndróm).

• Anorexia (strata chuti do jedla).

• Zmätenosť.

• Poškodenie nervov (autonómna neuropatia), čo vedie k zápche (paralitický ileus).

• Náhly pokles krvného tlaku niekedy aj závrat po náhlych zmenách polohy tela zo sediacej alebo ležiacej polohy (ortostatická hypotenzia).

• Epileptické záchvaty typu grand mal, ochorenie mozgu spojené s kŕčmi a poruchou vedomia, poškodenie mozgu (encefalopatia).

• Závraty; bolesti hlavy; problémy s koordináciou (ataxia), napr. nestabilná chôdza.

• Poruchy očného nervu a/alebo poruchy zraku, ako napr. scintilujúci skotóm.

• Poruchy sluchu (ototoxicita); strata sluchu, zvonenie v ušiach (tinitus).

• Nepravidelný zrýchlený srdcový rytmus (atriálna fibrilácia, supraventrikulárna tachykardia).

• Šok.

• Kašeľ.

• Krvná zrazenia v cieve brucha a čriev (mezenterická trombóza); zápal hrubého čreva niekedy s pretrvávajúcou závažnou hnačkou (pseudomembranózna kolitída; neutropenická kolitída); zápal pažeráka; zápcha; nahromadenie tekutiny v brušnej dutine (ascites).

• Poškodená funkcia pečene (nekróza pečene, hepatálna encefalopatia, ktoré môžu byť život ohrozujúce).

• Závažné reakcie precitlivenosti, vrátane horúčky, začervenania kože, bolesti kĺbov a/alebo zápalu oka (Stevensov-Johnsonov syndróm); lokálne olupovanie kože (epidermálna nekrolýza); začervenanie s nepravidelne červenými (exudatívnymi) škvrnami (multiformný erytém); kožný zápal s vyrážkami a olupovaním kože (exfoliatívna dermatitída); žihľavka.

• Poškodenie nechtov (liečení pacienti by mali nosiť ochranu pred slnkom na rukách a nohách).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi, zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ EGILITAX

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Nepoužívajte Egilitaxpo dátume exspirácie, ktorý je uvedený na krabičke po „Exp“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Egilitaxobsahuje

• Liečivo je paklitaxel. 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

• Ďalšie zložky sú bezvodý etanol, ricínoleoylmakrogol-glycerol.

Ako vyzerá Egilitaxa obsah balenia

Číry, bezfarebný alebo svetložltý viskózny roztok.

Koncentrát je balený v injekčných liekovkách:5 ml obsahuje 30 mg paklitaxelu; 16,7 ml obsahuje 100 mg paklitaxelu; 25 ml obsahuje 150 mg paklitaxelu a 50 ml obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

Výrobca:

Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH

Pfaffenrieder Strasse 5

D-82515 Wolfratshausen

Germany

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskej únie pod nasledovnými názvami:

Bulharsko: Egilitax

Česká republika: Egilitax

Dánsko: Tacli

Rumunsko: Egilitax

Slovenská republika: Egilitax

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v máji 2011.

_________________________________________________________________________

Nasledujúca informácia je určená iba pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Po otvorení pred nariedením:

Bola dokázaná chemická a fyzikálna stabilita počas 28 dní pri teplote 25°C pri opakovanom zavedení a vytiahnutí ihly.

Z mikrobiologického hľadiska sa otvorená injekčná liekovka môže uchovávať maximálne 28 dní pri teplote do 25°C. Iné doby uchovávania a podmienky uchovávania po otvorení sú na zodpovednosť používateľa.

Po nariedení infúzneho koncentrátu bola dokázaná fyzikálno-chemická stabilita roztoku počas 96 hodín pri teplote do 25°C.

Pripravená infúzia sa nemá uchovávať v chladničke.

Pokyny pre použitie:

Cytostatická látka.

Zaobchádzanie

Tak ako pri všetkých antineoplastických látkach, pri zaobchádzaní s Egilitaxom je potrebná opatrnosť. Riedenie sa má vykonávať za aseptických podmienok vyškoleným personálom vo vyhradenom priestore. Majú sa používať vhodné ochranné rukavice. Majú sa vykonať opatrenia, aby sa zabránilo kontaktu s kožou a sliznicami. V prípade kontaktu s kožou sa má postihnuté miesto umyť mydlom a vodou. Po lokálnej expozícii bolo pozorované štípanie, pálenie a začervenanie. V prípade kontaktu so sliznicami ich treba dôkladne opláchnuť vodou. Po inhalácii bolo hlásené dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nevoľnosť. Gravidné ženy nemôžu zaobchádzať s Egilitaxom.

Ak sa neotvorené injekčné liekovky uchovávajú v chladničke alebo mrazničke, môže sa vytvoriť zrazenina, ktorá sa po miernom pretrepaní alebo bez pretrepania po dosiahnutí izbovej teploty rozpustí. Kvalita lieku sa neovplyvní. Ak roztok zostane zakalený alebo v ňom zostane nerozpustná zrazenina, injekčnú liekovku treba zlikvidovať.

Príprava na intravenózne podanie

Pred infúziou sa musí infúzny koncentrát Egilitax s použitím aseptických metód nariediť v 0,9% infúznom roztoku chloridu sodného, alebo v 5% infúznom roztoku glukózy, alebo v zmesi infúznych roztokov 0,9% chloridu sodného a 5% glukózy, alebo v Ringerovom infúznom roztoku obsahujúcom 5% glukózy na výslednú koncentráciu 0,3 až 1,2 mg/ml.

Po príprave sa v roztoku môže objaviť zakalenie, ktoré sa vysvetľuje tvorbou vehikula, a ktoré sa neodstráni filtráciou. Egilitax sa má podávať cez zaradený in-line filter s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov ≤ 0,22 µm. Po simulovanom podávaní roztoku cez i.v. katéter obsahujúci zaradený in-line filter neboli zaznamenané výrazné straty účinnosti lieku.

Zriedkavo sa hlásil vznik zrazeniny počas infúzie Egilitaxu, zvyčajne ku koncu 24 hodinovej infúzie. Hoci príčina tejto zrazeniny nebola objasnená, pravdepodobne súvisí so supersaturáciou nariedeného roztoku. Aby sa znížilo riziko vzniku zrazeniny, Egilitax sa má použiť čo najskôr po nariedení a je treba sa vyhnúť prílišnému miešaniu, otrasom alebo trepaniu.

Infúzne sety sa majú pred použitím dôkladne prepláchnuť.

Vzhľad roztoku sa má v priebehu infúzie pravidelne sledovať a ak sa objaví zrazenina, infúziu treba ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacienta voči DEHP [di-(2-etylhexyl)ftalátu], ktorý sa môže uvoľňovať z mäkčených PVC infúznych materiálov, nariedené roztoky Egilitaxu sa majú uchovávať vo fľašiach, ktoré neobsahujú PVC (sklo, polypropylén) alebo plastových vakoch (polypropylén, polyolefín) a podávať cez polyetylénové súpravy. Použitie zariadení filtrov s krátkymi vstupnými a/alebo výstupnými segmentami z mäkčeného PVC, neviedlo k významnému uvoľňovaniu DEHP.

Likvidácia

Všetko vybavenie, ktoré sa použilo na prípravu, podávanie, alebo iným spôsobom prišlo do kontaktu s Egilitaxom, má byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

Príloha č. 1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev. č.: 2010/00769

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Egilitax 6 mg/ml

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 5 ml obsahuje 30 mg paklitaxelu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 16,7 ml obsahuje 100 mg paklitaxelu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 25 ml obsahuje 150 mg paklitaxelu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 50 ml obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Pomocné látky:

bezvodý etanol: 396 mg/ml

ricínoleoylmakrogol-glycerol: 527 mg/ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ formA

Infúzny koncentrát.

Číry, bezfarebný alebo svetložltý viskózny roztok.

4. KlinicKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ovariálny karcinóm

Ako chemoterapia prvej línie ovariálneho karcinómu je Egilitax indikovaný u pacientok s pokročilým ovariálnym karcinómom alebo s reziduálnym tumorom (>1 cm) po predchádzajúcej laparotómii, v kombinácii s cisplatinou.

Ako chemoterapia druhej línie ovariálneho karcinómu je Egilitax indikovaný na liečbu mestastázujúceho ovariálneho karcinómu po zlyhaní štandardnej liečby obsahujúcej platinu.

Karcinóm prsníka

Pri adjuvantnej liečbe je Egilitax indikovaný na liečbu pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnym nálezom v uzlinách po liečbe antracyklínmi a cyklofosfamidom (AC terapia). Adjuvantná liečba liekom Egilitax sa má zvážiť ako alternatíva k rozšírenej AC terapii.

Egilitax je indikovaný na zahájenie liečby lokálneho pokročilého štádia alebo metastazujúceho karcinómu prsníka buď v kombinácii s antracyklínom u pacientok, pre ktoré je antracyklínová liečba vhodná, alebo v kombinácii s trastuzumabom u pacientok u ktorých sa imunohistochemickým vyšetrením zistila nadmerná expresia receptora HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2) na úrovni 3+, a pre ktoré liečba antracyklínom nie je vhodná (pozri časti 4.4 a 5.1).

V monoterapii je Egilitax indikovaný na liečbu metastazujúceho karcinómu prsníka u pacientok, u ktorých zlyhala alebo nie je pre ne vhodná štandardná liečba antracyklínmi.

Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc

Paklitaxel v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) u pacientov, u ktorých nie je možný potenciálny kuratívny operačný zákrok a/alebo rádioterapia.

Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS

Egilitax je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým Kaposiho sarkómom (KS) súvisiacim s AIDS, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba lipozomálnymi antracyklínmi.

K dispozícii sú limitované údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto indikácii, súhrn relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pred liečbou paklitaxelom musia byť všetci pacienti premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a antagonistami H₂ receptora, napr.:

Liečivo	Dávka	Podanie pred liekom Egilitax
dexametazón	20 mg perorálne* alebo i.v.	Pre perorálne podanie: približne 12 a 6 hodín alebo pre i.v. podanie: 30 až 60 minút
difenhydramín**	50 mg i.v.	30-60 minút
cimetidín alebo ranitidín	300 mg i.v. alebo 50 mg i.v.	30-60 minút

* 8-20 mg u pacientov s KS

** alebo ekvivalentné antihistaminikum, napr. chlórfeniramín

Egilitax sa má podávať intravenózne cez zaradený in-line filter s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov ≤ 0,22 μm (pozri časť 6.6).

Chemoterapia prvej línie ovariálneho karcinómu

Hoci sa skúmajú iné dávkovacie režimy, odporúča sa kombinovaný režim podávania paklitaxelu a cisplatiny. Podľa dĺžky trvania infúzie sa odporúča dvojaké dávkovanie paklitaxelu: paklitaxel v dávke 175 mg/m²,podávaný intravenózne po dobu 3 hodín, nasledovaný podaním cisplatiny v dávke 75 mg/m²každé tri týždne alebo paklitaxel v dávke 135 mg/m²,podaný vo forme 24-hodinovej infúzie, nasledovaný podaním cisplatiny v dávke 75 mg/m², s trojtýždňovým intervalom medzi liečebnými cyklami (pozri časť 5.1).

Chemoterapia druhej línie ovariálneho karcinómu

Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m², podávaná intravenózne po dobu 3 hodín, s trojtýždňovým intervalom medzi liečebnými cyklami.

Adjuvantná chemoterapia karcinómu prsníka

Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m², podávaná po dobu 3 hodín každé 3 týždne v štyroch liečebných cykloch, po predchádzajúcej AC terapii.

Chemoterapia prvej línie karcinómu prsníka

Pri použití v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m²) sa mápaklitaxel podať 24 hodín po podaní doxorubicínu.Odporúčaná dávka paklitaxelu je 220 mg/m², podávaná intravenózne po dobu 3 hodín, s trojtýždňovým intervalom medzi liečebnými cyklami (pozri časti 4.5 a 5.1).

Pri použití v kombinácii s trastuzumabom je odporúčaná dávka paklitaxelu 175 mg/m²,podávaná intravenózne po dobu 3 hodín, s trojtýždňovým intervalommedzi liečebnými cyklami (pozri časť 5.1).

Infúzia paklitaxelu sa môže začať v deň, ktorý nasleduje po podaní prvej dávky trastuzumabu alebo bezprostredne po nasledujúcich dávkach trastuzumabu, pokiaľ predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná (podrobné informácie o dávkovaní trastuzumabu pozri v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre trastuzumab).

Chemoterapia druhej línie karcinómu prsníka

Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m², podávaná po dobu 3 hodín, s trojtýždňovým intervalom medzi liečebnými cyklami.

Liečba pokročilého štádia nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC)

Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m², podávaná po dobu 3 hodín, nasledovaná podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m², s trojtýždňovým intervalom medzi liečebnými cyklami.

Liečba KS súvisiaceho s AIDS

Odporúčaná dávka paklitaxelu je 100 mg/m², podávaná každé dva týždne vo forme 3-hodinovej intravenóznej infúzie.

Nasledujúce dávky paklitaxelu musia byť podávané podľa individuálnej znášanlivosti pacienta.

Paklitaxel sa nesmie opätovne podávať, pokiaľ počet neutrofilov nie je ≥ 1,5 x 10⁹/l (≥ 1 x 10⁹/l u pacientov s KS) a počet trombocytov nie je ≥ 100 x 10⁹/l (≥ 75 x 10⁹/l u pacientov s KS). Pacienti, ktorí majú závažnú neutropéniu (počet neutrofilov < 0,5 x 10⁹/l po dobu ≥ 7 dní) alebo závažnú periférnu neuropatiu, musia v nasledujúcich liečebných cykloch dostať dávku zníženú o 20% (o 25% u pacientov s KS) (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporučenie úpravy dávkovania u pacientov s mierne až stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Pacienti so závažným poškodením pečene nesmú byť liečení paklitaxelom.

Použitie v pediatrii

Paclitaxel sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov, lebo údaje týkajúce sa jeho bezpečnosti a účinku nie sú k dispozícii.

Spôsob podávania: Infúzny koncentrát sa musí pred použitím zriediť (pozri časť 6.6) a podať iba intravenózne.

4.3 Kontraindikácie

Egilitax je kontraindikovaný u pacientov so závažnou precitlivenosťou na paklitaxel alebo na niektorú z pomocných látok, obzvlášť na ricínoleoylmakrogol-glycerol (pozri časť 4.4).

Egilitaxje kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.6) a nesmie sa používať u pacientov so základnou hodnotou neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l (< 1 x 10⁹/l u pacientov s KS).

Pri KS je Egilitax taktiež kontraindikovaný u pacientov so súbežnou závažnou nezvládnutou infekciou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Egilitax sa má podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových chemoterapeutík. Nakoľko sa môžu vyskytnúť závažné reakcie precitlivenosti, musí byť dostupné vhodné vybavenie na podpornú liečbu.

Pacienti musia byť preliečení kortikosteroidmi, antihistaminikami a antagonistami H₂receptora (pozri časť 4.2).

Ak sa Egilitax podáva v kombinácii s cisplatinou, musí sa podať pred cisplatinou (pozri časť 4.5).

Závažné reakcie precitlivenosticharakterizované dyspnoe a hypotenziou vyžadujúcou liečbu, angioedémom a generalizovanou urtikáriou, sa vyskytli u < 1% pacientov, ktorým sa paklitaxel podával po zodpovedajúcej premedikácii. Mediátorom týchto reakcií je pravdepodobne histamín. V prípade závažných hypersenzitívnych reakcií musí byť infúzia paklitaxelu okamžite prerušená, musí sa nasadiť symptomatická liečba a pacientovi sa nesmie opätovne podať liek.

Útlm kostnej drene (primárne neutropénia) limituje dávkovanie z hľadiska toxicity. Je potrebné časté sledovanie počtu krviniek. Pacientom sa liek nesmie znovu podať, pokiaľ sa počet neutrofilov neobnoví na hodnotu ≥ 1,5 x 10⁹/l (≥ 1 x 10⁹/l u pacientov s KS) a počet trombocytov sa neobnoví na hodnotu ≥ 100 x 10⁹/l (≥ 75 x 10⁹/l u pacientov s KS). V klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s KS bol väčšine pacientov podávaný faktor stimulujúci granulocytové kolónie (G-CSF).

Závažné poruchy srdcového vedeniaboli zriedkavo hlásené pri podávaní paklitaxelu v monoterapii. Ak sa počas podávania paklitaxelu u pacientov rozvinú závažné poruchy vedenia, má sa poskytnúť príslušná terapia a počas ďalšej liečby paklitaxelom sa má zabezpečiť kontinuálne sledovanie funkcie srdca. Počas podávania paklitaxelu bola pozorovaná hypotenzia, hypertenzia a bradykardia; pacienti sú zvyčajne asymptomatickí a vo všeobecnosti nevyžadujú liečbu. Odporúča sa však časté monitorovanie vitálnych funkcií, predovšetkým počas prvej hodiny infúzie Egilitaxu. Závažné kardiovaskulárne príhody boli častejšie pozorované u pacientov s NSCLC ako u pacientok s karcinómom prsníka alebo ovárií. Jediný prípad srdcového zlyhania v súvislosti s podávaním paklitaxelu bol pozorovaný v klinickej štúdii pacientov s KS súvisiacim s AIDS.

Pri použití paklitaxelu v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom pri úvodnej liečbe metastazujúceho karcinómu prsníka musí byť venovaná pozornosť sledovaniu funkcie srdca.

Pokiaľ je u pacientok vhodná liečba paklitaxelom v týchto kombináciách, má sa u nich vykonať základné kardiologické vyšetrenie vrátane anamnézy, fyzikálneho vyšetrenia, EKG, echokardiogramu a/alebo izotopového vyšetrenia MUGA (Multiple Gated Acquisition). Funkcia srdca má byť počas liečby naďalej sledovaná (napr. každé tri mesiace). Sledovanie môže pomôcť pri identifikácii pacientok, u ktorých sa rozvíja kardiálna dysfunkcia a ošetrujúci lekári musia starostlivo vyhodnocovať kumulatívnu dávku (mg/m²) podávaného antracyklínu pri rozhodovaní o frekvencii vyšetrovania funkcie srdcových komôr. Pokiaľ vyšetrenie zistí zhoršenie srdcovej funkcie, a to i asymptomatické, ošetrujúci lekári majú starostlivo zvážiť klinické prínosy ďalšej liečby v porovnaní s možnosťou poškodenia srdca, vrátane možného ireverzibilného poškodenia. Ak sa podáva ďalšia liečba, sledovanie funkcie srdca má byť častejšie (napr. každé 1-2 cykly). Podrobnejšie informácie pozri v Súhrne charakteristických vlastností lieku trastuzumab alebo doxorubicín.

Hoci výskyt periférnej neuropatie je častý, vznik závažných príznakov je zriedkavý. V závažných prípadoch sa odporúča vo všetkých nasledujúcich kúrach Egilitaxu znížiť dávku o 20% (o 25% u pacientov s KS). U pacientov s NSCLC a u pacientok s ovariálnym karcinómom s nastavením liečby prvej línie viedlo podanie paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v kombinácii s cisplatinou k vyššej incidencii závažnej neurotoxicity ako pri monoterapii paklitaxelom alebo cyklofosfamidom a následným podaním cisplatiny.

U pacientov s poškodením funkcie pečene existuje zvýšené riziko toxicity, predovšetkým myelosupresie stupňa III-IV. Neexistuje žiadny dôkaz, že toxicita paklitaxelu sa zvýši, keď sa podáva vo forme 3-hodinovej infúzie pacientom s mierne abnormálnou funkciou pečene. Keď sa paklitaxel podáva vo forme dlhšie trvajúcej infúzie, zvýšená myelosupresia sa môže pozorovať u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením pečene. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní z dôvodu rozvoja závažnej myelosupresie (pozri časť 4.2). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporučenie úpravy dávkovania u pacientov s mierne až stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch so závažnou cholestázou. Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene nesmú byť liečení paklitaxelom.

Keďže Egilitax obsahuje etanol (396 mg/ml), je potrebné vziať do úvahy jeho možné účinky na CNS a iné účinky.

Egilitax obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže spôsobiť závažné alergické reakcie.

Osobitnú opatrnosť treba venovať tomu, aby nedošlo k intraarteriálnemu podaniu paklitaxelu, pretože v štúdiách na zvieratách, skúmajúcich miestnu znášanlivosť, sa po intraarteriálnom podaní vyskytli závažné tkanivové reakcie.

Zriedkavo bol hlásený výskyt pseudomembranóznej kolitídy, vrátane prípadov, kedy pacienti neboli súbežne liečení antibiotikami. Táto reakcia sa musí vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike v prípadoch závažnej alebo pretrvávajúcej hnačky, ktorá sa vyskytla počas alebo krátko po liečbe paklitaxelom.

Paklitaxel v kombinácii s rádioterapiou pľúc, bez ohľadu na časovú následnosť oboch terapií, môže prispieť k rozvoju intersticiálnej pneumonitídy.

V mnohých experimentálnych systémoch sa dokázalo, že paklitaxel má teratogénne, embryotoxické a mutagénne účinky. Preto pacienti a pacientky vo fertilnom veku a/alebo ich partneri majú používať kontraceptíva najmenej 6 mesiacov po liečbe paklitaxelom.

U pacientov s KS je výskyt závažnej mukozitídy zriedkavý. Ak sa vyskytnú závažné reakcie, dávka paklitaxelu sa musí znížiť o 25%.

Klírens paklitaxelu nie je ovplyvnený premedikáciou cimetidínom.

Odporúčaný režim pre podávanie Egilitaxu ako chemoterapie prvej línie ovariálneho karcinómu je, aby sa Egilitax podal predcisplatinou. Keď sa paklitaxel podá predcisplatinou, bezpečnostný profil paklitaxelu je zhodný s profilom získaným pri monoterapii. Keď sa paklitaxel podal pocisplatine, u pacientov bola pozorovaná závažnejšia myelosupresia a pokles klírensu paklitaxelu približne o 20%. Pacientky s gynekologickými nádorovými ochoreniami liečené paklitaxelom a cisplatinou môžu mať zvýšené riziko zlyhania obličiek v porovnaní s cisplatinou v monoterapii.

Keďže eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov sa môže znížiť, keď sa paklitaxel a doxorubicín podávajú krátko po sebe, paklitaxel sa pri úvodnej terapii metastazujúceho karcinómu prsníka má podať 24 hodín po podaní doxorubicínu (pozri časť 5.2).

Metabolizmus paklitaxelu je čiastočne katalyzovaný izoenzýmami CYP2C8 a CYP3A4 cytochrómuP450 (pozri časť 5.2). Klinické štúdie dokázali, že hlavnou metabolickou cestou u ľudí je metabolizmus paklitaxelu na 6α-hydroxypaklitaxel, sprostredkovaný izoenzýmom CYP2C8. Súbežné podanie ketokonazolu, ktorý je známy ako silný inhibítor CYP3A4, nespôsobuje inhibíciu eliminácie paklitaxelu u pacientov; takže obidve tieto liečivá sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávkovania. Ďalšie údaje o možnosti liekových interakcií medzi paklitaxelom a inými CYP3A4 substrátmi/inhibítormi sú limitované. Preto je potrebná opatrnosť, ak sa paklitaxel podáva súbežne s liekmi, o ktorých je známe, že inhibujú (napr. erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil) alebo indukujú (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, efavirenz, nevirapín) CYP2C8 alebo CYP3A4.

Štúdie u pacientov s KS, užívajúcich súbežne viacero liekov, naznačujú, že systémový klírens paklitaxelu bol signifikantne nižší v prítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, nie však indinaviru. O interakciách s inými inhibítormi proteázy nie sú k dispozícii dostačujúce informácie. Preto sa má paklitaxel s opatrnosťou podávať pacientom, ktorí dostávajú ako súbežnú terapiu inhibítory proteázy.

4.6 Gravidita a laktácia

Použitie v gravidite

Dokázalo sa, že paklitaxel je embryotoxický a fetotoxický u králikov a znižuje fertilitu u potkanov. Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití paklitaxelu u gravidných žien. Tak ako iné cytotoxické lieky, môže Egilitax spôsobiť poškodenie plodu a preto je počas gravidity kontraindikovaný. Ženy majú byť informované, aby sa počas liečby paklitaxelom vyhli otehotneniu a aby okamžite informovali ošetrujúceho lekára, ak otehotnejú.

Použitie počas obdobia laktácie

Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do materského mlieka. Egilitax je počas dojčenia kontraindikovaný. Dojčenie sa počas liečby musí prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paklitaxel nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak je potrebné mať na pamäti, že tento liek obsahuje alkohol (pozri časti 4.4 a 6.1).

Pokiaľ nie je uvedené inak, nasledujúca diskusia sa odkazuje na celkovú databázu o bezpečnosti u 812 pacientov so solídnymi tumormi, ktorí boli v klinických štúdiách liečení paklitaxelom v monoterapii. Keďže populácia pacientov s KS je veľmi špecifická, na konci tejto časti je uvedená osobitná kapitola, vychádzajúca z klinickej štúdie zahŕňajúcej 107 pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov, pokiaľ nie je uvedené inak, sú vo všeobecnosti podobné medzi pacientmi užívajúcimi paklitaxel na liečbu ovariálneho karcinómu, karcinómu prsníka alebo NSCLC. Žiadny z pozorovaných typov toxicity nebol zreteľne ovplyvnený vekom.

Najčastejším klinicky významným nežiaducim účinkom bol útlm kostnej drene. Závažná neutropénia (< 0,5 x 10⁹/l) sa vyskytla u 28% pacientov, nebola však sprevádzaná horúčkovitými stavmi. Iba u 1% pacientov sa vyskytla závažná neutropénia trvajúca 7 alebo viac dní. Trombocytopénia bola hlásená u 11% pacientov. 3% pacientov malo najmenej jedenkrát počas štúdie nadir (najnižšia dosiahnutá hodnota) trombocytov < 50 x 10⁹/l. Anémia bola pozorovaná u 64% pacientov, ale iba u 6% pacientov bola závažná (Hb < 5 mmol/l). Výskyt a závažnosť anémie majú vzťah k východzej hodnote hemoglobínu.

Zistilo sa, že neurotoxicita, predovšetkým periférna neuropatia, sa javila ako častejšia a závažnejšia pri dávke 175 mg/m² vo forme 3-hodinovej infúzie (neurotoxicita v 85%, závažná v 15%) ako pri dávke 135 mg/m² vo forme 24-hodinovej infúzie (periférna neuropatia v 25%, závažná v 3%), keď bol paklitaxel kombinovaný s cisplatinou. U pacientov s NSCLC a pacientok s ovariálnym karcinómom liečených paklitaxelom po dobu 3 hodín s následným podaním cisplatiny je zreteľné zvýšenie výskytu závažnej neurotoxicity. Periférna neuropatia sa môže vyskytnúť po prvom cykle liečby a môže sa zhoršovať so stúpajúcou expozíciou paklitaxelom. V niekoľkých prípadoch bola periférna neuropatia dôvodom ukončenia liečby paklitaxelom. Senzorické symptómy sa zvyčajne zlepšili alebo vymizli v priebehu niekoľkých mesiacov po ukončení podávania paklitaxelu. Preexistujúce neuropatie, zapríčinené dôsledkom predchádzajúcich terapií, nie sú kontraindikáciou pre liečbu paklitaxelom.

Artralgia alebo myalgia postihli 60% pacientov a u 13% pacientov boli závažného charakteru.

Závažná reakcia precitlivenosti s možným fatálnym následkom (definovaná ako hypotenzia vyžadujúca liečbu, angioedém, dýchacie ťažkosti vyžadujúce bronchodilatačnú terapiu alebo generalizovaná urtikária) sa vyskytla u dvoch (<1%) pacientov. U 34% pacientov (17% zo všetkých cyklov) sa vyskytli mierne reakcie precitlivenosti. Tieto mierne reakcie, predovšetkým začervenanie a kožná vyrážka, si nevyžadovali terapeutický zásah, ani nebránili pokračovaniu v liečbe paklitaxelom.

Reakcie v mieste vpichu v priebehu intravenózneho podávania môžu viesť k lokalizovanému edému, bolesti, erytému a indurácii; príležitostne môže extravazácia viesť k celulitíde. Bola hlásená tvorba chrást a/alebo olupovanie kože, niekedy v spojitosti s extravazáciou. Môže sa vyskytnúť aj zmena sfarbenia kože. Zriedkavo bolo hlásené znovuobjavenie sa kožných reakcií v mieste predchádzajúcej extravazácie po podaní paklitaxelu na inom mieste, tzv.“recall”. V súčasnosti nie je známa špecifická liečba na reakcie extravazácie.

Nižšie uvedená tabuľka uvádza zoznam nežiaducich účinkov, bez ohľadu na závažnosť, ktoré sa vyskytujú v súvislosti s podaním paklitaxelu v monoterapii vo forme trojhodinovej infúzie pri metastazujúcom ochorení (812 pacientov liečených v klinických štúdiách), a ktoré boli hlásené v postmarketingovom sledovaní (označené*) paklitaxelu.

Frekvencia nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná s použitím nasledujúcej konvencie:

veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Infekcie a nákazy:	Veľmi časté: infekcie (predovšetkým infekcie močového systému a horného respiračného systému), s hlásenými prípadmi s fatálnym následkom Menej časté: septický šok Zriedkavé*: pneumónia, peritonitída, sepsa
Poruchy krvi a lymfatického systému:	Veľmi časté: myelosupresia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, leukopénia, krvácanie Zriedkavé*: febrilná netropénia Veľmi zriedkavé*: akútna myeloidná leukémia, myelodysplastický syndróm
Poruchy imunitného systému:	Veľmi časté: mierne reakcie precitlivenosti (predovšetkým začervenanie a kožná vyrážka) Menej časté: závažné reakcie precitlivenosti vyžadujúce liečbu (napr. hypotenzia, angioneurotický edém, dýchacie ťažkosti, generalizovaná urtikária, zimnica, bolesť chrbta, bolesť na hrudi, tachykardia, bolesť brucha, bolesť končatín, potenie a hypertenzia) Zriedkavé*: anafylaktické reakcie Veľmi zriedkavé*: anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy:	Veľmi zriedkavé*: anorexia
Psychické poruchy:	Veľmi zriedkavé*: stav zmätenosti
Poruchy nervového systému:	Veľmi časté: neurotoxicita (predovšetkým periférna neuropatia) Zriedkavé*: motorická neuropatia (s výslednou miernou distálnou slabosťou) Veľmi zriedkavé*: autonómna neuropatia (vedúca k paralytickému ileu a ortostatickej hypotenzii), záchvaty typu grand mal, kŕče, encefalopatia, závraty, bolesť hlavy, ataxia
Poruchy oka:	Veľmi zriedkavé*: poruchy zrakového nervu a/alebo poruchy videnia (scintilujúci skotóm), predovšetkým u pacientov, ktorí dostali vyššie dávky, ako sú odporúčané
Poruchy ucha a labyrintu:	Veľmi zriedkavé*: ototoxicita, strata sluchu, tinitus, závrat
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:	Časté: bradykardia Menej časté: kardiomyopatia, asymptomatická ventrikulárna tachykardia, tachykardia s bigemíniou, AV blok a synkopa, infarkt myokardu Veľmi zriedkavé*: fibrilácia predsiení, supraventrikulárna tachykardia
Poruchy ciev:	Veľmi časté: hypotenzia Menej časté: hypertenzia, trombóza, tromboflebitída Veľmi zriedkavé*: šok
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:	Zriedkavé*: dyspnoe, pleurálna efúzia, intersticiálna pneumónia, pľúcna fibróza, pľúcna embólia, respiračné zlyhanie Veľmi zriedkavé*: kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu:	Veľmi časté: nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápal slizníc Zriedkavé*: nepriechodnosť čriev, črevná perforácia, ischemická kolitída, pankreatitída Veľmi zriedkavé*: mezenterická trombóza, pseudomembranózna kolitída, ezofagitída, zápcha, ascites, neutropenická kolitída
Poruchy pečene a žlčových ciest:	Veľmi zriedkavé*: hepatálna nekróza, hepatálna encefalopatia (obe s hlásenými prípadmi s fatálnym následkom)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:	Veľmi časté: alopécia Časté: prechodné a mierne zmeny nechtov a kože Zriedkavé*: pruritus, vyrážka, erytém Veľmi zriedkavé*: Stevensov-Johnsonov syndróm, epidermálna nekrolýza, erythema multiforme, exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza (liečení pacienti by mali nosiť ochranu pred slnkom na rukách a nohách)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:	Veľmi časté: artralgia, myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:	Časté: reakcie v mieste podania injekcie (zahŕňajú lokalizovaný edém, bolesť, erytém, induráciu, príležitostne môže extravazácia viesť k celulitíde, fibróze kože a nekróze kože) Zriedkavé*: asténia, pyrexia, dehydratácia, edém, malátnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:	Časté: výrazné zvýšenie AST (SGOT), výrazné zvýšenie alkalickej fosfatázy Menej časté: výrazné zvýšenie bilirubínu Zriedkavé*: zvýšenie kreatinínu v krvi

U pacientok s karcinómom prsníka, ktorým bol podávaný paklitaxel v adjuvantnej liečbe nasledovanej po podaní kombinácie AC, sa prejavila väčšia neurosenzorická toxicita, reakcie precitlivenosti, artralgia/myalgia, anémia, infekcia, horúčka, nevoľnosť/vracanie a hnačka ako u pacientok s liečbou AC v monoterapii. Avšak frekvencia výskytu týchto reakcií bola zhodná s ich frekvenciou pri podávaní paklitaxelu v monoterapii, tak ako je popísané vyššie.

Kombinovaná liečba

Nasledujúca diskusia sa odkazuje na dve rozsiahle štúdie chemoterapie prvej línie ovariálneho karcinómu (paklitaxel + cisplatina: viac ako 1050 pacientov), dve štúdie vo fáze III terapie prvej línie u metastazujúceho karcinómu prsníka: jedna sledovala kombináciu s doxorubicínom (paklitaxel + doxorubicín: 267 pacientov), druhá sledovala kombináciu s trastuzumabom (plánovaná analýza podskupín paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientov) a dve štúdie vo fáze III liečby pokročilých štádií NSCLC (paklitaxel + cisplatina: viac ako 360 pacientov) (pozri časť 5.1).

Pri podávaní paklitaxelu vo forme trojhodinovej infúzie ako chemoterapie prvej línie ovariálneho karcinómu boli neurotoxicita, artralgia/myalgia a precitlivenosť hlásené častejšie a boli závažnejšie u pacientok liečených paklitaxelom s následným podaním cisplatiny ako u pacientok liečených cyklofosfamidom a následne cisplatinou. Myelosupresia sa javila byť menej častá a závažná pri podávaní paklitaxelu vo forme trojhodinovej infúzie s následným podaním cisplatiny ako pri cyklofosfamide s následným podaním cisplatiny.

Pri chemoterapii prvej línie metastazujúceho karcinómu prsníka boli netropénia, anémia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia, asténia, horúčka a hnačka hlásené častejšie a s väčšou závažnosťou, keď sa paklitaxel (220 mg/m²) podával vo forme 3-hodinovej infúzie 24 hodín po podaní doxorubicínu (50 mg/m²) ako pri štandardnej FAC terapii (5-FU 500 mg/m², doxorubicín 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²). Nevoľnosť a vracanie sa ukázali byť menej časté a závažné pri režimoch s podávaním liekov paklitaxel (220 mg/m²)/doxorubicín (50 mg/m²) ako pri štandardnom FAC dávkovaní. Použitie kortikosteroidov môže prispieť k nižšej frekvencii a závažnosti nevoľnosti a vracania pri použití kombinácie paklitaxel/doxorubicín.

Pri podávaní paklitaxelu vo forme trojhodinovej infúzie v kombinácii s trastuzumabom ako terapie prvej línie u pacientok s metastazujúcim karcinómom prsníka, boli nasledujúce reakcie (bez ohľadu na ich súvislosť s paklitaxelom alebo trastuzumabom) hlásené častejšie ako pri podávaní samotného paklitaxelu: zlyhanie srdca (8% vs. 1%), infekcia (46% vs. 27%), zimnica (42% vs. 4%), horúčka (47% vs. 23%), kašeľ (42% vs. 22%), vyrážka (39% vs. 18%), artralgia (37% vs. 21%), tachykardia (12% vs. 4%), hnačka (45% vs. 30%), hypertónia (11% vs. 3%), krvácanie z nosa (18% vs. 4%), akné (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), náhodné poranenie (13% vs. 3%), nespavosť (25% vs. 13%), rinitída (22% vs. 5%), sinusitída (21% vs. 7%) a reakcia v mieste vpichu (7% vs. 1%). Niektoré z týchto rozdielov vo frekvencii výskytu môžu byť zapríčinené väčším počtom a dĺžkou trvania liečby kombináciou paklitaxel/trastuzumab v porovnaní so samotným paklitaxelom. Závažné reakcie boli hlásené v podobnom pomere pri kombinácii paklitaxel/trastuzumab a samotnom paklitaxele.

Pri podávaní doxorubicínu v kombinácii s paklitaxelom pri metastazujúcom karcinóme prsníka boli pozorované abnormality srdcových kontrakcií (≥ 20% zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory) u 15% pacientok v porovnaní s 10% pri štandardnom FAC režime. Kongestívne zlyhanie srdca bolo pozorované u < 1% pri použití kombinácie paklitaxel/doxorubicín a štandardnej FAC liečby. Podávanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientok, ktoré boli predtým liečené antracyklínmi, viedlo k zvýšenej frekvencii výskytu a závažnosti kardiálnej dysfunkciev porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom v monoterapii (stupeň I/II klasifikácie NYHA u 10% vs. 0%; stupeň III/IV klasifikácie NYHA u 2% vs. 1%) a zriedkavo bolo spojené s úmrtím (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku trastuzumab). Vo všetkých prípadoch s výnimkou týchto zriedkavých prípadov pacienti reagovali na vhodnú liečbu.

U pacientov dostávajúcich súbežne rádioterapiu bol hlásený výskyt radiačnej pneumonitídy.

Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS

Na základe klinickej štúdie zahŕňajúcej 107 pacientov bolo zistené, že okrem hematologických a hepatálnych nežiaducich účinkov (pozri nižšie) je frekvencia výskytu a závažnosť nežiaducich účinkov vo všeobecnosti podobná u pacientov s KS a pacientov liečených paklitaxelom v monoterapii pre iné solídne tumory.

Poruchy krvi a lymfatického systému: útlm kostnej drenebol hlavným prejavom toxicity, ktorý limitoval dávku. Neutropénia je najdôležitejším typom hematologickej toxicity. Počas prvého cyklu liečby sa závažná neutropénia (< 0,5 x 10⁹/l) vyskytla u 20% pacientov. Počas celého terapeutického obdobia sa závažná neutropénia pozorovala u 39% pacientov. Neutropénia trvala > 7 dní u 41% a 30-35 dní u 8% pacientov. U všetkých sledovaných pacientov vymizla v priebehu 35 dní. Incidencia neutropénie 4. stupňa trvajúcej ≥ 7 dní bola 22%.

Neutropenická horúčka súvisiaca s podávaním paklitaxelu bola hlásená u 14% pacientov a v 1,3% liečebných cyklov. V priebehu podávania paklitaxelu sa v súvislosti s týmto liečivom vyskytli 3 septické príhody (2,8%), ktoré sa skončili fatálne.

Trombocytopénia bola pozorovaná u 50% pacientov a závažná (< 50 buniek x 10⁹/l) bola u 9%. Iba u 14% došlo k poklesu počtu trombocytov < 75 buniek x 10⁹/l najmenej jedenkrát počas liečby. Krvácanie v súvislosti s podávaním paklitaxelu bolo hlásené u < 3% pacientov, ale hemoragické epizódy boli lokalizované.

Anémia (Hb < 11 g/dL) bola pozorovaná u 61% pacientov a závažná (Hb < 8 g/dL) bola u 10%. Transfúzie červených krviniek sa vyžadovali u 21% pacientov.

Poruchy pečene a žlčových ciest:U pacientov (> 50% užívajúcich inhibítory proteázy) s normálnou základnou funkciou pečene došlo u 28% k zvýšeniu bilirubínu, u 43% k zvýšeniu alkalickej fosfatázy a u 44% k zvýšeniu AST (SGOT). Pri každom z týchto parametrov bolo zvýšenie závažné u 1% prípadov.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadne známe antidotum pri predávkovaní paklitaxelom. Hlavné očakávané komplikácie pri predávkovaní sú útlm kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:Taxány

ATC kód:L01CD01

Paklitaxel je antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje zoskupenie mikrotubulov z tubulínových dimérov a stabilizuje mikrotubuly tým, že zabraňuje ich depolymerizácii. Táto stabilita má za následok inhibíciu normálnej dynamickej reorganizácie siete mikrotubulov, ktorá je nevyhnutná pre vitálnu interfázu a mitotické funkcie bunky. Okrem toho paklitaxel indukuje tvorbu abnormálnych zoskupení alebo zväzkov mikrotubulov v priebehu bunkového cyklu a vznik mnohopočetných astrov mikrotubulov počas mitózy.

Pri chemoterapii prvej línie ovariálneho karcinómu bola bezpečnosť a účinnosť paklitaxelu hodnotená v 2 veľkých randomizovaných kontrolovaných (v porovnaní s cyklofosfamidom 750 mg/m²/ cisplatina 75 mg/m²)klinických štúdiách. V štúdii Intergroup (BMS CA139-209) viac ako 650 pacientok s primárnym ovariálnym karcinómom v štádiu II_b-c, III alebo IV dostávalo maximálne 9 cyklov liečby paklitaxelom (175 mg/m²počas troch hodín) nasledovaným cisplatinou (75 mg/m²) alebo kontrolnú liečbu. Druhá veľká štúdia (GOG-111/B-MS CA139-022) hodnotila maximálne 6 cyklov liečby buď paklitaxelom (135 mg/m²počas 24 hodín) nasledovaným cisplatinou (75 mg/m²) alebo kontrolnej liečby, a to u viac ako 400 pacientok s primárnym ovariálnym karcinómom v štádiu III/IV s reziduálnym tumorom > 1 cm zisteným pomocou diagnostickej laparotómie alebo so vzdialenými metastázami. Hoci tieto dve odlišné schémy dávkovania paklitaxelu neboli priamo navzájom porovnávané, v obidvoch štúdiách pacientky liečené paklitaxelom v kombinácii s cisplatinou mali signifikantne vyššiu mieru terapeutickej odpovede, dlhší čas do progresie ochorenia a dlhší čas prežívania v porovnaní so štandardnou terapiou. U pacientok s pokročilým ovariálnym karcinómom, ktorým sa podávala 3-hodinová infúzia paklitaxelu/cisplatiny sa pozorovala zvýšená neurotoxicita, artralgia/myalgia, ale nižšia myelosupresia ako u pacientok, ktorým bola podávaná kombinácia cyklofosfamid/cisplatina.

Pri adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka bolo 3121 pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnym nálezom v uzlinách liečených adjuvantnou terapiou paklitaxelom alebo ponechaných bez chemoterapie po 4 cykloch liečby doxorubicínom a cyklofosfamidom (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medián sledovania bol 69 mesiacov. Celkovo u pacientok užívajúcich paklitaxel došlo k signifikantnému poklesu rizika recidívy o 18% v porovnaní s pacientkami, ktorým bola podávaná samotná kombinácia AC (p = 0,0014) a k významnému poklesu rizika úmrtia o 19% (p = 0,0044) v porovnaní s pacientkami, ktorým bola podávaná samotná kombinácia AC. Retrospektívne analýzy ukázali prospešnosť liečby vo všetkých podskupinách pacientok. U pacientok s nádormi negatívnymi/neznámymi na hormonálne receptory bolo zníženie rizika recidívy ochorení 28% (95% interval spoľahlivosti: 0,59 - 0,86). V podskupine pacientok s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory bolo zníženie rizika recidívy ochorení 9% (95% interval spoľahlivosti: 0,78 - 1,07). Štúdia však nebola zostavená tak, aby zistila účinok predĺženej terapie kombináciou AC pri viac ako 4 cykloch. Len na základe tejto štúdie nemožno vylúčiť, že pozorované účinky môžu byť čiastočne spôsobené rozdielom v dĺžke trvania chemoterapie medzi týmito dvoma skupinami (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklov). Preto sa má na adjuvantnú liečbu paklitaxelom prihliadať ako na alternatívu k predĺženej AC terapii.

V druhej podobne rozvrhnutej veľkej klinickej štúdii s adjuvantnou liečbou karcinómu prsníka s pozitívnym nálezom v uzlinách bolo 3060 pacientok randomizovaných tak, aby užívali alebo neužívali paklitaxel v štyroch cykloch a v dávke 225 mg/m² nasledovanej po štyroch cykloch liečby kombináciou AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270).Pri sledovaní s mediánom 64 mesiacov došlo u pacientok užívajúcich paklitaxel k významnému poklesu rizika recidívy ochorenia o 17% v porovnaní s pacientkami dostávajúcimi samotnú kombináciu AC (p = 0,006); liečba paklitaxelom bola spojená so znížením rizika úmrtia o 7% (95% interval spoľahlivosti: 0,78 - 1,12). Všetky analýzy podskupín vyzneli v prospech liečby paklitaxelom. V tejto štúdii pacientok s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory sa znížilo riziko recidívy ochorenia o 23% (95% interval spoľahlivosti: 0,6 - 0,92); v podskupine pacientok s nádormi negatívnymi na hormonálne receptory bolo zníženie rizika recidívy ochorenia 10% (95% interval spoľahlivosti: 0,7 - 1,11).

Pri liečbe prvej línie metastazujúceho karcinómu prsníka bola účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu vyhodnocovaná v dvoch kľúčových randomizovaných kontrolovaných otvorených štúdiách fázy III.

V prvej štúdii (BMS CA 139-278) bola kombinácia bolusu doxorubicínu (50 mg/m²)nasledovanom za 24 hodín podaním paklitaxelu (220 mg/m² vo forme 3-hodinovej infúzie) (AT) porovnávaná so štandardným FAC režimom (5-FU 500 mg/m², doxorubicín 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²), pričom obidva režimy boli podávané každé tri týždne v ôsmich cykloch. V tejto randomizovanej štúdii bolo zahrnutých 267 pacientok s metastazujúcim karcinómom prsníka, ktoré predtým nedostávali chemoterapiu alebo dostávali ako adjuvantnú liečbu iba chemoterapiu nezahŕňajúcu antracyklíny. Výsledky ukázali signifikantný rozdiel v čase do progresie ochorenia u pacientok, ktoré dostávali kombináciu AT v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali kombináciu FAC (8,2 vs. 6,2 mesiacov, p = 0,029). Medián prežitia bol v prospech kombinácie paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s kombináciou FAC (23,0 vs. 18,3 mesiacov, p = 0,004). Pri AT liečbe 44% a pri FAC liečbe 48% dostávalo ďalšiu chemoterapiu zahŕňajúcutaxány u 7% pri AT liečbe a 50% pri FAC liečbe. Celková miera terapeutickej odpovede bola tiež signifikantne vyššia pri AT liečbe v porovnaní s FAC liečbou (68% vs. 55%). Úplné terapeutické odpovede sa pozorovali u 19% pacientok užívajúcich paklitaxel/doxorubicín a u 8% pacientok s FAC liečbou. Všetky výsledky o účinnosti boli následne potvrdené zaslepenou nezávislou štúdiou.

V druhej kľúčovej štúdii HO648g bola účinnosť a bezpečnosť kombinácie paklitaxelu a trastuzumabu hodnotená plánovanou analýzou podskupín (pacientky s metastazujúcim karcinómom prsníka, ktoré predtým dostávali adjuvantnú liečbu antracyklínmi). Účinnosť kombinácie trastuzumabu s paklitaxelom u pacientok, ktoré predtým nedostávali adjuvantnú liečbu antracyklínmi nebola dokázaná. Kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4 mg/kg, potom 2 mg/kg na týždeň) a paklitaxelu (175 mg/m²) vo forme 3-hodinovej infúzie každé tri týždne bola porovnávaná s monoterapiou paklitaxelom (175 mg/m²) vo forme 3-hodinovej infúzie každé tri týždne u 188 pacientok s metastazujúcim karcinómom prsníka s nadmernou expresiou receptora HER2 (imunohistochemicky stanoveného stupňa 2+ alebo 3+), ktoré boli predtým liečené antracyklínmi. Paklitaxel bol podávaný každé tri týždne najmenej v šiestich cykloch, zatiaľ čo trastuzumab bol podávaný raz týždenne až do progresie ochorenia. Štúdia ukázala významný prínos kombinácie paklitaxel/trastuzumab, pokiaľ ide o čas do progresie ochorenia (6,9 vs. 3,0 mesiacov), mieru terapeutickej odpovede (41% vs. 17%) a dĺžku terapeutickej odpovede (10,5 vs. 4,5 mesiacov) v porovnaní s paklitaxelom v monoterapii. Najvýraznejším prejavom toxicity, pozorovaným pri podávaní kombinácie paklitaxel/trastuzumab, bola kardiálna dysfunkcia (pozri časť 4.8).

Pri liečbe pokročilých štádií NSCLC bol paklitaxel v dávke 175 mg/m²s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m²hodnotený v dvoch štúdiách fázy III (367 pacientov s režimom obsahujúcim paklitaxel). Obe štúdie boli randomizované, jedna porovnávala liečbu s cisplatinou v dávke 100 mg/m², druhá na porovnanie použila tenipozid v dávke 100 mg/m²s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m²(367 pacientov na porovnanie). Výsledky oboch štúdií boli podobné. Nebol významný rozdiel v primárnom výsledku mortality medzi režimom obsahujúcim paklitaxel a porovnávanými liekmi (medián prežívania bol 8,1 a 9,5 mesiacov pri režimoch obsahujúcich paklitaxel, 8,6 a 9,9 mesiacov pri porovnávaných liekoch). Podobne, medzi liečbami nebol signifikantný rozdiel v čase prežitia bez progresie ochorenia. Boli zistené signifikantne lepšie výsledky, pokiaľ ide o mieru klinickej odpovede. Údaje, týkajúce sa kvality života, sú priaznivejšie pri režimoch obsahujúcich paklitaxel, pokiaľ ide o stratu chuti do jedla a jasne dokazujú, že režimy obsahujúce paklitaxel sú nevýhodnejšie, pokiaľ ide o periférnu neuropatiu (p < 0,008).

Pri liečbe KS súvisiacim s AIDS bola účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu skúmaná v nekomparatívnej štúdii pacientov s pokročilým KS, predtým liečených systémovou chemoterapiou. Primárnym cieľovým bodom bolo dosiahnuť najlepšiu terapeutickú odpoveď. Zo 107 pacientov bolo 63 rezistentných voči lipozomálnym antracyklínom. Táto podskupina je považovaná za jadro cieľovej populácie. Celkový pomer úspešnosti (úplná/čiastočná terapeutická odpoveď) u pacientov rezistentných voči lipozomálnym antracyklínom po 15 cykloch liečby bol 57% (CI 44 - 70%). Viac ako 50% terapeutických odpovedí bolo zjavných po prvých 3 cykloch. U pacientov rezistentných voči lipozomálnym antracyklínom bola miera terapeutickej odpovede porovnateľná u pacientov, ktorým nikdy neboli podávané inhibítory proteázy (55,6%) s tými, ktorým bol nejaký inhibítor proteáz podaný najmenej 2 mesiace pred liečbou paklitaxelom (60,9%). Medián času do progrese ochorenia v cieľovej populácii bol 468 dní (95% CI 257-NE). Medián prežitia sa nedal určiť, ale dolná 95% hranica bola u cieľovej populácie 617 dní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní vykazuje paklitaxel bifázický pokles plazmatických koncentrácií.

Farmakokinetika paklitaxelu bola zisťovaná po 3- a 24-hodinových infúziách v dávkach 135 mg/m² a 175 mg/m². Priemerný odhad eliminačného polčasu sa pohyboval v rozsahu 3,0 až 52,7 hodín a priemerné hodnoty celkového telesného klírensu, nie odvodené podľa kompartmentov, boli v rozsahu 11,6 až 24,0 l/h/m²; pokles celkového telesného klírensu sa pozoroval pri vyšších plazmatických koncentráciách paklitaxelu. V rovnovážnom stave bola priemerná hodnota distribučného objemu v rozsahu 198 až 688 l/m², čo svedčí o rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii a/alebo väzbe na tkanivá. Pri 3-hodinovej infúzii viedli zvýšené dávky k nelineárnej farmakokinetike. Pri 30%-nom zvýšení dávky zo 135 mg/m²na 175 mg/m² stúpla hodnota maximálnej sérovej koncentrácie o 75% a AUC o 81%.

Po intravenóznej dávke 100 mg/m²podanej vo forme 3-hodinovej infúzie 19 pacientom s KS bola priemerná C_max1530 ng/ml (rozsah 761 - 2860 ng/ml) a priemerná hodnota AUC 5619 ng.hr/ml (rozsah 2609 - 9428 ng.hr/ml). Klírens bol 20,6 l/h/m²(rozsah 11 - 38) a distribučný objem bol 291 l/m² (rozsah 121 - 638). Priemerný koncový polčas eliminácie je 23,7 hodín (rozsah 12 - 33).

Variabilita pri systémovej expozícii paklitaxelu bola medzi pacientami minimálna. Po viacerých liečebných cykloch nebola zistená žiadna kumulácia paklitaxelu.

In vitro štúdie dokazujú, že 89-98% liečiva sa viaže na sérové proteíny. Prítomnosť cimetidínu, ranitidínu, dexametazónu alebo difenhydramínu nemala vplyv na väzbu paklitaxelu na proteíny.

Metabolizmus paklitaxelu nebol u ľudí ešte úplne objasnený. Priemerné hodnoty liečiva, vylúčeného v nezmenenej forme močom, sú v rozsahu 1,3 až 12,6% dávky, čo svedčí o rozsiahlom extrarenálnom klírense. Hepatálny metabolizmus a biliárny klírens môžu byť hlavným mechanizmom eliminácie paklitaxelu. Paklitaxel je zrejme metabolizovaný predovšetkým enzýmami cytochrómu P450. Po podaní rádioaktívne značeného paklitaxelu bolo stolicou vylúčených v priemere 26% rádioaktívne označenej dávky ako 6α-hydroxypaklitaxel, 2% ako 3'-p-hydroxypaklitaxel a 6% ako 6α-3'-p-dihydroxypaklitaxel. Tvorba týchto hydroxylovaných metabolitov je katalyzovaná CYP2C8, CYP3A4 a oboma CYP2C8 a CYP3A4, v uvedenom poradí.

Vplyv renálnej alebo hepatálnej dysfunkcie na elimináciu paklitaxelu po 3-hodinovej infúzii nebol doposiaľ formálne skúmaný. Hodnoty farmakokinetických parametrov získaných od pacienta podstupujúceho hemodialýzu a dostávajúceho paklitaxel v dávke 135 mg/m²vo forme 3-hodinovej infúzie, boli v rozsahu hodnôt zistených u nedialyzovaných pacientov.

V klinických štúdiách, v ktorých bol súbežne podávaný paklitaxel a doxorubicín, distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho metabolitov bola predĺžená. Celková expozícia plazmy voči doxorubicínu bola o 30% vyššia, keď sa paklitaxel podal bezprostredne po doxorubicíne, ako keď medzi podávaním liečiv bol 24-hodinový interval.

Informácie o použití Egilitaxu v kombinácii s inými terapeutickými postupmi si overte v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre cisplatinu alebo trastuzumab kvôli údajom o použití týchto liečiv.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál paklitaxelu nebol študovaný. Napriek tomu je paklitaxel, na základe jeho farmakodynamického mechanizmu účinku, potenciálne karcinogénne a cytotoxické agens. V in vitro aj in vivo testoch na systémoch cicavcov sa ukázalo, že paklitaxel má mutagénne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Bezvodý etanol

Ricínoleoylmakrogol-glycerol

6.2 Inkompatibility

Ricínoleoylmakrogol-glycerolmôže spôsobovať uvoľňovanie DEHP [di-(2-etylhexyl)ftalátu] z mäkčených polyvinylchloridových (PVC) obalov, v hladinách, ktoré sa zvyšujú v závislosti od času a koncentrácie. Preto príprava, uchovávanie a podávanie nariedeného paklitaxelu sa má vykonávať s použitím vybavenia, ktoré neobsahuje PVC.

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka pred otvorením:

3 roky

Po otvorení pred nariedením:

Bola dokázaná chemická a fyzikálna stabilita počas 28 dní pri teplotách do 25°C pri opakovanom zavedení a vytiahnutí ihly.

Z mikrobiologického hľadiska sa otvorená injekčná liekovka môže uchovávať maximálne 28 dní pri teplote do 25°C.

Iné doby uchovávania a podmienky uchovávania po otvorení sú na zodpovednosť používateľa.

Po nariedení:

Bola dokázaná chemická a fyzikálna stabilita roztoku pripraveného na infúziu počas 96 hodín pri 25°C pri nariedení v infúznom roztoku 0,9% chloridu sodného, alebo infúznom roztoku 5% glukózy, alebo zmesi infúzneho roztoku 0,9% chloridu sodného a infúzneho roztoku 5% glukózy, alebo v Ringerovom infúznom roztoku obsahujúcim 5% glukózy.

Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený roztok spotrebovať okamžite. Ak sa nepoužije okamžite po nariedení a nariedenie sa neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok, za dobu uchovávania a podmienky uchovávania pred podaním zodpovedá používateľ a nesmú byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Nariedený roztok: Pozri časť 6.3.

Bezfarebná typ I (Ph Eur) sklenená injekčná liekovka (s chlorobutylovou gumenou zátkou) s hliníkovým tesnením a plastovým patentným krytom („flip-off“ systém).

Injekčné liekovky s obsahom 5 ml, 16,7 ml, 25 ml a 50 ml.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie

Tak ako pri všetkých antineoplastických látkach, pri zaobchádzaní s Egilitaxom je potrebná opatrnosť. Riedenie sa má vykonávať za aseptických podmienok vyškoleným personálom vo vyhradenom priestore. Majú sa používať vhodné ochranné rukavice. Majú sa vykonať opatrenia, aby sa zabránilo kontaktu s kožou a sliznicami. V prípade kontaktu s kožou sa má postihnuté miesto umyť mydlom a vodou. Po lokálnej expozícii bolo pozorované štípanie, pálenie a začervenanie. V prípade kontaktu so sliznicami ich treba dôkladne opláchnuť vodou. Po inhalácii bolo hlásené dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nevoľnosť. Gravidné ženy nemôžu zaobchádzať s paklitaxelom.

Ak sa neotvorené injekčné liekovky uchovávajú v chladničke alebo mrazničke, môže sa vytvoriť zrazenina, ktorá sa po miernom pretrepaní alebo bez pretrepania po dosiahnutí izbovej teploty rozpustí. Kvalita lieku sa neovplyvní. Ak roztok zostane zakalený alebo v ňom zostane nerozpustná zrazenina, injekčnú liekovku treba zlikvidovať.

Príprava na intravenózne podanie

Pred infúziou sa musí infúzny koncentrát Egilitax s použitím aseptických metód nariediť v 0,9% infúznom roztoku chloridu sodného, alebo v 5% infúznom roztoku glukózy, alebo v zmesi infúznych roztokov 0,9% chloridu sodného a 5% glukózy, alebo v Ringerovom infúznom roztoku obsahujúcom 5% glukózy na výslednú koncentráciu 0,3 až 1,2 mg/ml.

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní nariedených roztokov je uvedená v časti 6.3.

Po príprave sa v roztoku môže objaviť zakalenie, ktoré sa vysvetľuje tvorbou vehikula, a ktoré sa neodstráni filtráciou. Egilitax sa má podávať cez zaradený in-line filter s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov ≤ 0,22 µm. Po simulovanom podávaní roztoku cez i.v. katéter obsahujúci zaradený in-line filter neboli zaznamenané výrazné straty účinnosti lieku.

Zriedkavo sa hlásil vznik zrazeniny počas infúzie paklitaxelu, zvyčajne ku koncu 24 hodinovej infúzie. Hoci príčina tejto zrazeniny nebola objasnená, pravdepodobne súvisí so supersaturáciou nariedeného roztoku. Aby sa znížilo riziko vzniku zrazeniny, Egilitax sa má použiť čo najskôr po nariedení a je treba sa vyhnúť prílišnému miešaniu, otrasom alebo trepaniu.

Infúzne sety sa majú pred použitím dôkladne prepláchnuť.

Vzhľad roztoku sa má v priebehu infúzie pravidelne sledovať a ak sa objaví zrazenina, infúziu treba ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacienta voči DEHP [di-(2-etylhexyl)ftalátu], ktorý sa môže uvoľňovať z mäkčených PVC infúznych materiálov, nariedené roztoky paklitaxelu sa majú uchovávať vo fľašiach, ktoré neobsahujú PVC (sklo, polypropylén) alebo plastových vakoch (polypropylén, polyolefín) a podávať cez polyetylénové súpravy. Použitie zariadení filtrov s krátkymi vstupnými a/alebo výstupnými segmentami z mäkčeného PVC, neviedlo k významnému uvoľňovaniu DEHP.

Likvidácia

Všetko vybavenie, ktoré sa použilo na prípravu, podávanie, alebo iným spôsobom prišlo do kontaktu s Egilitaxom, má byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0638/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2011