Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/04997-ZIB

Príloha č. 3 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/00569-ZIB

Písomná informácia pre používateľa

Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg

Egiramlon 5mg/5 mg

Egiramlon 5 mg/10 mg

Egiramlon 10mg/5 mg

Egiramlon 10 mg/10 mg

Tvrdé kapsuly

(ramipril/amlodipín)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Egiramlon a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Egiramlon

3. Ako užívať Egiramlon

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Egiramlon

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Egiramlon a na čo sa používa

Egiramlon obsahuje dve účinné látky, ktoré sa nazývajú ramipril a amlodipín. Ramipril patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú ACE inhibítory (inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu), a amlodipín patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú kalciové antagonisty.

Ramipril účinkuje nasledovne:

• v tele znižuje tvorbu látok, ktoré môžu zvyšovať tlak krvi

• uvoľňuje a rozširuje cievy

• uľahčuje srdcu pumpovať krv po vašom tele.

Amlodipín účinkuje nasledovne:

• rozširuje krvné cievy, a tak krv cez ne preteká oveľa ľahšie.

Egiramlonsa môže použiť na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzia) u pacientov, ktorí sú dostatočne kontrolovaní jednotlivými liekmi podávanými súčasne v rovnakých dávkach, aké sú v kombinovanom prípravku, ale v samostatných tabletách.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Egiramlon

Neužívajte Egiramlon

- Ak ste alergický na ramipril, amlodipín (účinné látky), na ktoréhokoľvek iného kalciového antagonistu alebo na ACE inhibítory alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Môže sa to prejaviť svrbením, začervenaním kože alebo ťažkosťami pri dýchaní.

- Ak máte zúženie aortálnej chlopne (aortálnu stenózu) alebo kardiogénny šok (stav, keď vaše

srdce nie je schopné dodávať telu dostatočné množstvo krvi).

- Ak sa u vás niekedy v minulosti vyskytla alergická reakcia, tzv. angioedém. Príznaky zahŕňajú

svrbenie, žihľavku (urtikária), červené škvrny na rukách, chodidlách alebo krku, opuch hrdla a jazyka, opuch okolo očí a pier, ťažkosti s dýchaním a prehĺtaním.

- Ak chodíte na dialýzu alebo iný druh filtrácie krvi. V závislosti od použitého prístroja nemusí byť

pre vás Egiramlon vhodný.

- Ak máte problémy s obličkami zapríčinené zníženým zásobením obličiek krvou (renálna arteriálna stenóza).

- Ak máte výrazne nízky krvný tlak alebo vám krvný tlak kolíše. Váš lekár bude musieť zhodnotiť váš

stav.

Neužívajte Egiramlon, ak sa vás týka niektorý z vyššie uvedených stavov. Ak si nie ste istý, poraďte sa pred začatím liečby Egiramlonom so svojím lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Egiramlon.

Informujte vášho lekára, ak máte alebo ste mali ktorýkoľvek z nasledujúcich stavov:

- Ak ste starší a treba vám zvýšiť dávku.

- Ak máte problémy so srdcom, pečeňou alebo obličkami.

- Ak máte závažné zvýšenie tlaku krvi (hypertenzná kríza).

- Ak ste stratili veľké množstvo telesných tekutín a solí (kvôli chorobe (vracaniu), hnačke, zvýšenému poteniu, ak máte diétu s nízkym obsahom solí, ak dlhodobo užívate diuretiká (lieky na odvodnenie) alebo ak chodíte na dialýzu).

- Ak máte podstúpiť liečbu na zníženie prejavov alergie na uštipnutie včelou alebo osou (desenzibilizácia).

- Ak vám majú podať anestetikum (znecitlivujúca látka) kvôli operácii alebo zubnému zákroku. Deň

pred operáciou môže byť potrebné ukončiť Vašu liečbu Egiramlonom. Poraďte sa so svojím

lekárom.

- Ak máte vysoké hladiny draslíka v krvi (zistené z výsledkov krvných testov).

- Ak máte kolagénové cievne ochorenie, ako je sklerodermia alebo systémový lupus erythematosus.

Ak sa vás týka niečo z vyššie uvedeného (alebo ak si nie ste istý), poraďte sa so svojím lekárom pred začatím liečby Egiramlonom.

Deti a dospievajúci

Egiramlon sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, pretože chýbajú údaje o jeho bezpečnosti a účinnosti.

Iné lieky a Egiramlon

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Je to z dôvodu, že Egiramlon môže ovplyvniť účinok niektorých iných liekov. Tiež niektoré lieky môžu ovplyvniť účinok Egiramlonu.

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať akýkoľvek z nasledujúcich liekov. Tieto môžu znížiť účinok Egiramlonu:

• Lieky proti bolesti a protizápalové lieky (napr. nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako je ibuprofen alebo indometacín a kyselina acetylsalicylová).

• Lieky na liečbu nízkeho krvného tlaku, šoku, srdcového zlyhania, astmy alebo alergií, ako je efedrín, noradrenalín alebo adrenalín. Váš lekár vám bude musieť skontrolovať krvný tlak.

• Rifampicín (antibiotikum, ktoré sa používa na liečbu tuberkulózy).

• Ľubovník bodkovaný (rastlinný prípravok na liečbu depresie).

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať niektorý z nasledujúcich liekov. Tieto môžu zvyšovať možnosť výskytu vedľajších účinkov, ak ich užívate spolu s Egiramlonom:

• Lieky proti bolesti a protizápalové lieky (napr. nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako je ibuprofen alebo indometacín a kyselina acetylsalicylová).

• Lieky na liečbu rakoviny (chemoterapeutiká).

• Lieky, ktoré zabraňujú organizmu odmietnutie orgánov po transplantácii, ako je cyklosporín.

• Diuretiká (močopudné lieky), ako je furosemid.

• Lieky, ktoré môžu zvyšovať množstvo draslíka v krvi, ako sú spironolaktón, triamterén, amilorid, draselné soli a heparín (na zriedenie krvi).

• Steroidné lieky na liečbu zápalu, ako je prednizolón.

• Alopurinol (používaný na zníženie hladiny kyseliny močovej v krvi).

• Prokaínamid (používaný na liečbu porúch srdcového rytmu).

• Ketokonazol, itrakonazol (používané na liečbu plesňových infekcií).

• Erytromycín, klaritromycín (antibiotiká používané na liečbu bakteriálnych infekcií).

• Ritonavir, indinavir, nelfinavir (tzv. inhibítory proteázy používané na liečbu HIV infikovaných pacientov).

• Verapamil, diltiazem (používané na liečbu určitých ochorení srdca a vysokého tlaku krvi).

• Dantrolén (infúzia na liečbu závažných teplôt).

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov. Liečba Egiramlonom môže ovplyvniť ich účinok:

• lieky na liečbu cukrovky, ako sú lieky znižujúce hladinu glukózy podávané cez ústa (perorálne) alebo inzulín. Egiramlon môže znižovať hladinu cukru v krvi. Pokiaľ užívate Egiramlon, budú vám pravidelne kontrolovať hladinu cukru v krvi.

• Lítium (na liečbu psychických ťažkostí). Egiramlon môže zvyšovať hladinu lítia v krvi. Váš lekár vám bude dôkladne kontrolovať hladinu lítia v krvi.

Ak sa vás týka niečo z vyššie uvedeného (alebo si nie ste istý), povedzte to svojmu lekárovi pred začatím užívania Egiramlonu.

Egiramlon a jedlo, nápoje a alkohol

• Egiramlon sa môže užívať pred jedlom alebo po jedle.

• Ľudia, ktorí užívajú Egiramlon, nemajú konzumovať grapefruitovú šťavu a grapefruit. Je to preto, že grapefruit a grapefruitová šťava môžu viesť k zvýšeniu hladín liečiva amlodipínu v krvi, ktoré môže nepredvídateľne zosilniť účinok Egiramlonu na zníženie tlaku krvi.

• Požívanie alkoholu s Egiramlonom môže vyvolať závraty alebo mdloby. Ak si nie ste istý ohľadne množstva alkoholu, ktoré môžete vypiť počas užívania Egiramlonu, poraďte sa so svojím lekárom, pretože požívanie alkoholu spolu s liekmi znižujúcimi krvný tlak môže zosilniť ich sedatívny (utlmujúci) účinok.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

Egiramlon nesmiete užívať počas tehotenstva.

Ak otehotniete počas liečby Egiramlonom, povedzte to ihneď svojmu lekárovi.

Ešte pred plánovaným tehotenstvom môže váš lekár rozhodnúť o inej vhodnej liečbe.

Dojčenie

Ak dojčíte, nesmiete užívať Egiramlon.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Egiramlon môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, ak vám liek vyvoláva nutkanie na vracanie, závraty alebo únavu, alebo vám spôsobuje bolesť hlavy, ale okamžite kontaktujte svojho lekára.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Egiramlonu

Obal 5 mg/5 mg kapsuly a 10 mg/5 mg kapsuly obsahuje alluru červenú AC-FD&C červeň 40 (E129) a obal 5 mg/10 mg a 10 mg/10 mg kapsuly obsahuje azorubín a karmoizín (E122). Tieto farbivá môžu vyvolať alergické reakcie.

2. Ako užívať Egiramlon

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Užívanie lieku

• Liek sa užíva ústami (perorálne) v rovnakom čase každý deň, pred jedlom alebo po jedle.

• Tvrdé kapsuly prehĺtajte celé a zapite ich s tekutinou.

• Tvrdé kapsuly nedrvte ani nežujte.

• Egiramlon nezapíjajte s grapefruitovou šťavou.

Koľko kapsúl máte užívať

• Zvyčajná dávka je jedna kapsula sily, ktorú určí váš lekár.

• V závislosti od účinku vám lekár môže dávku zmeniť.

• Najvyššia dávka je 1 kapsula sily 10 mg/10 mg jedenkrát denne.

Ochorenie pečene a obličiek

Dávky sa môžu zmeniť pri ochoreniach pečene a obličiek.

Starší pacienti

Váš lekár vám zníži začiatočnú dávku a úprava dávky bude pomalšia.

Podávanie Egiramlonu sa neodporúča u veľmi starých a fyzicky slabých pacientov.

Deti a dospievajúci

Egiramlon sa neodporúča užívať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Ak cítite, že terapeutický účinok Egiramlonu je príliš silný alebo príliš slabý, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.

Je dôležité, aby ste pokračovali v užívaní kapsúl. Nečakajte, kým sa vám kapsuly minú skôr, ako navštívite vášho lekára.

Ak užijete viac Egiramlonu, ako máte

Užitie väčšieho počtu kapsúl naraz môže spôsobiť zníženie vášho krvného tlaku na nízku alebo dokonca až na nebezpečne nízku úroveň. Môžete pociťovať závrat, točenie hlavy, mdloby alebo slabosť. Ak je pokles tlaku dosť závažný, môže dôjsť ku kolapsu/šoku. Vaša koža môže byť chladná a vlhká a môžete stratiť vedomie. Ak užijete naraz viac kapsúl Egiramlonu, vyhľadajte okamžite lekársku pomoc.

Cestou do nemocnice neveďte vozidlo, požiadajte niekoho iného, aby vás odviezol alebo zavolajte sanitku. Zoberte so sebou škatuľku s liekom, aby lekár vedel, čo užívate.

Ak zabudnete užiť Egiramlon

Nemajte obavy. Ak zabudnete užiť kapsulu, vynechajte túto dávku úplne. Vašu nasledujúcu dávku užite v správnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Egiramlon

Váš lekár vám poradí, ako dlho mate užívať váš liek. Vaše ochorenie sa môže vrátiť, ak váš liek prestanete užívať skôr, ako vám to odporučí lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Prestaňte užívať Egiramlon a vyhľadajte ihneď svojho lekára, ak spozorujete akýkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov – môžete naliehavo potrebovať pomoc lekára:

• Opuch tváre, pier alebo hrdla, čo spôsobuje ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním, ako aj svrbenie a vyrážka. Môže ísť o príznaky závažnej alergickej reakcie na Egiramlon.

• Závažné kožné reakcie, vrátane vyrážok, vriedkov v ústach, zhoršenia už existujúceho kožného ochorenia, začervenanie, tvorba pľuzgierov alebo odlupovanie kože (ako je Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza alebo multiformný erytém).

Ihneď povedzte svojmu lekárovi, ak sa u vás vyskytne:

• Zrýchlený srdcový tep, nepravidelný alebo silný srdcový tep (palpitácie), bolesť na hrudi, tlak na hrudi alebo závažnejšie ťažkosti, vrátane srdcového infarktu a mozgovej porážky.

• Skrátený dych alebo kašeľ. Môže ísť o príznaky pľúcnych ťažkostí.

• Ľahko sa tvoriace modriny, dlhšie trvajúce krvácanie ako zvyčajne, akékoľvek krvácanie (napr. krvácanie z ďasien), červené bodky na koži alebo častejší výskyt infekcií než zvyčajne, bolesť hrdla a horúčka, pocit únavy, mdloby, závraty alebo bledá koža. Môžu to byť príznaky problémov s krvou alebo kostnou dreňou.

• Silná bolesť žalúdka, ktorá môže prechádzať do oblasti chrbta. To môže byť príznakom pankreatitídy (zápal pankreasu).

• Horúčka, zimnica, únava, strata chuti do jedla, bolesť žalúdka, pocit na vracanie, zožltnutie kože alebo očných bielok (žltačka). Môže ísť o príznaky ťažkostí s pečeňou, ako je hepatitída (zápal pečene) alebo poškodenie pečene.

Iné vedľajšie účinky zahŕňajú:

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi, ak sa niektorý z nasledujúcich stavov zhorší alebo trvá dlhšie než niekoľko dní.

Časté (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100):

• Ospalosť (hlavne na začiatku liečby).

• Palpitácie (uvedomovanie si svojho srdcového pulzu), začervenanie v tvári.

• Opuchy členkov (edém).

• Bolesť hlavy, závrat alebo pocit únavy.

• Závraty. Tieto sú pravdepodobnejšie na začiatku liečby Egiramlonom alebo ak začínate užívať vyššiu dávku.

• Mdloby, hypotenzia (výrazne nízky krvný tlak), najmä keď sa rýchlo postavíte alebo si rýchlo sadnete.

• Suchý dráždivý kašeľ, zápal prínosových dutín (sinusitída) alebo priedušiek, skrátený dych.

• Bolesť žalúdka alebo brucha, hnačka, poruchy trávenia, pocit na vracanie alebo vracanie.

• Kožná vyrážka s ohraničenou alebo neohraničenou plochou.

• Bolesť na hrudi.

• Kŕče alebo bolesť svalov.

• Dočasná strata vedomia (synkopa).

• Vyššia hladina draslíka v krvi než je bežné (podľa výsledkov krvných testov).

Menej časté (postihujú 1 až 10 pacientov z 1000):

- Zmeny nálady, nespavosť.

• Tras.

• Poruchy zraku (vrátane dvojitého videnia), hučanie v ušiach.

• Kýchanie/nádcha spôsobené zápalom nosovej sliznice (rinitída).

• Zmenené črevné návyky (vrátane hnačky a zápchy).

• Vypadávanie vlasov.

• Kožný výsev (kožné vyrážky).

• Častejšie nutkanie na močenie hlavne v noci, neschopnosť dosiahnuť erekciu.

• Celková nevoľnosť.

• Bolesť chrbta.

• Zníženie alebo zvýšenie telesnej hmotnosti.

• Nepokoj a rast prsníkov u mužov.

• Poruchy rovnováhy (vertigo).

• Svrbenie a neobvyklé pocity na koži, ako sú necitlivosť, brnenie, pichanie, pálenie alebo mravčenie (parestézia).

• Strata chuti alebo zmena vnímania chuti .

• Ťažkosti so spánkom.

• Depresívne pocity, úzkosť, zvýšená nervozita alebo nepokoj.

• Upchatý nos, ťažkosti s dýchaním alebo zhoršenie astmy.

• Opuch čreva nazývaný „intestinálny angioedém“, ktorý sa prejavuje bolesťou brucha, vracaním alebo hnačkou.

• Pálenie záhy, zápcha alebo sucho v ústach.

• Zvýšená tvorba moču počas dňa.

• Nadmerné potenie.

• Strata chuti do jedla alebo znížená chuť do jedla (anorexia).

• Rýchly alebo nepravidelný srdcový tep.

• Opuch rúk alebo nôh. Môže ísť o príznaky zadržiavania tekutín v tele.

• Rozmazané videnie.

• Bolesť kĺbov.

• Horúčka.

• Sexuálna neschopnosť u mužov, znížená sexuálna túžba u mužov alebo žien.

• Zvýšený počet určitého druhu bielych krviniek (eozinofília) podľa krvných testov.

• Krvné testy, ktoré dokazujú zmeny funkcie pečene, pankreasu alebo obličiek .

• Srdcový záchvat.

Zriedkavé (postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000):

• Pocit neistoty alebo zmätenosti.

• Červený a opuchnutý jazyk.

• Silné popraskanie kože alebo odlupovanie kože, svrbivé, hrčovité vyrážky.

• Problémy s nechtami (napr. odpadávanie alebo odlupovanie nechtov z nechtového lôžka).

• Kožná vyrážka alebo tvorba modrín.

• Škvrny na koži a studené končatiny.

• Začervenané, svrbiace, opuchnuté oči alebo slzenie.

• Poruchy sluchu.

• Krvné testy poukazujúce na znížený počet červených krviniek, bielych krviniek alebo krvných doštičiek alebo znížené množstvo hemoglobínu.

Veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 z 10 000):

• Zvýšená hladina cukru v krvi (hyperglykémia).

• Žihľavka.

• Zápal žalúdka (gastritída).

• Zápal podžalúdkovej žľazy.

• Zápal pečene, zožltnutie kože (žltačka).

• Zvýšená citlivosť na slnečné žiarenie než obvykle.

• Rozsiahly zápal a odlupovanie kože (exfoliatívna dermatitída).

• Opuch ďasien.

• Poruchy kombinujúce stuhnutosť, tras a/alebo poruchy pohyblivosti.

• Zvýšené napätie vo svaloch.

• Zápal krvných ciev.

• Citlivosť na svetlo.

Ďalšie vedľajšie účinky (s neznámou frekvenciou)

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi, ak sa niektorý z nasledujúcich stavov zhorší alebo trvá dlhšie než niekoľko dní.

• Poruchy pozornosti.

• Zápal sliznice v ústach s malými vredmi.

• Krvné testy poukazujúce na príliš nízky počet krvných buniek vo vašej krvi.

• Krvné testy poukazujúce na nižšiu hladinu sodíka vo vašej krvi než je obvyklé.

• Zmena zafarbenia prstov na rukách a nohách, ak je vám chladno a následne pálenie alebo pocit bolesti, ak je vám teplo (Raynaudov fenomén).

• Spomalené a zhoršené reakcie.

• Poruchy čuchu.

• Lupienka (psoriáza).

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Egiramlon

Uchovávajte pri teplote do 30 C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Neužívajte Egiramlon, ak spozorujete viditeľné znaky (napr. zmenu farby) poškodenia lieku.

Nevyhadzujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Egiramlon obsahuje

- Liečivá sú: Egiramlon2,5 mg/2,5 mg tvrdé kapsuly: 2,5 mg ramiprilu a 2,5 mg amlodipínu v 1 tvrdej

kapsule.

Egiramlon5 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 5 mg ramiprilu a 5 mg amlodipínu v 1 tvrdej kapsule.

Egiramlon10 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 10 mg ramiprilu a 5 mg amlodipínu v 1 tvrdej

kapsule.

Egiramlon5 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 5 mg ramiprilu a 10 mg amlodipínu v 1 tvrdej

kapsule.

Egiramlon10 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 10 mg ramiprilu a 10 mg amlodipínu v 1 tvrdej kapsule.

- Ďalšie zložky sú: krospovidón,

hypromelóza,

mikrokryštalická celulóza,

glycerol dibehenát,

oxid titaničitý (E171) (2,5 mg/2,5 mg, 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg,

10 mg/10 mg),

žealtína (2,5 mg/2,5 mg, 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg)

červený oxid železitý (E172) (2,5 mg/2,5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg)

briliantová modrá FCF-FD&C modrá 1 (E133) (5 mg/5 mg, 10 mg/5 mg)

allura červená AC-FD&C červená 40 (E129) (5 mg/5 mg, 10 mg/5 mg)

azorubín, karmoizín (E122) (5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg)

indigotín-FD&C modrý2 (E132) (5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg)

Ako vyzerá Egiramlon a obsah balenia

Vzhľad:

Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg tvrdé kapsuly: neoznačené tvrdé želatínové kapsuly typu Coni snap, číslo 3, s nepriehľadným telom telovej farby (svetloružová) a nepriehľadným viečkom telovej farby (svetloružová), naplnené bielym alebo skoro bielym granulovaným práškom.

Egiramlon 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly: neoznačené tvrdé želatínové kapsuly typu Coni snap, číslo 3, s nepriehľadným telom ametystovej (tmavoružová) farby a nepriehľadným viečkom ametystovej farby (tmavoružová), naplnené bielym alebo skoro bielym granulovaným práškom.

Egiramlon 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly: neoznačené tvrdé želatínové kapsuly typu Coni snap, číslo 0, s nepriehľadným telom telovej farby (svetloružová) a nepriehľadným viečkom tmavočervenej farby, naplnené bielym alebo skoro bielym granulovaným práškom.

Egiramlon 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly: neoznačené tvrdé želatínové kapsuly typu Coni snap, číslo 0, s nepriehľadným telom telovej farby (svetloružová) a nepriehľadným viečkom ametystovej farby (tmavoružová), naplnené bielym alebo skoro bielym granulovaným práškom.

Egiramlon 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly: neoznačené tvrdé želatínové kapsuly typu Coni snap, číslo 0, s nepriehľadným telom tmavočervenej farby a nepriehľadným viečkom tmavočervenej farby, naplnené bielym alebo skoro bielym granulovaným práškom.

Balenie:

2,5 mg/2,5 mg: 28, 30, 56, 60 alebo 90 tvrdých kapsúl.

5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg: 28, 30, 56, 60, 90 alebo 100 tvrdých kapsúl v blistroch a papierovej škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EGIS Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, H-1106 Budapešť

Maďarsko

Výrobca

EGIS Pharmaceuticals PLC

Bökényföldi út 118-120, H-1165 Budapešť

Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko Егирамлон 2.5 mg/2.5 mg капсули, твърди

Егирамлон 5 mg/5 mg капсули, твърди

Егирамлон 5 mg/10 mg капсули, твърди

Егирамлон 10 mg/5 mg капсули, твърди

Егирамлон 10 mg/10 mg капсули, твърди

Česká republika Egiramlon 2.5 mg/2.5 mg

Egiramlon 5 mg/5 mg

Egiramlon 5 mg/10 mg

Egiramlon 10 mg/5 mg

Egiramlon 10 mg/10 mg

Litva Ramlon 2.5 mg/2.5 mg kietos kapsulės

Ramlon 5 mg/5 mg kietos kapsulės

Ramlon 5 mg/10 mg kietos kapsulės

Ramlon 10 mg/5 mg kietos kapsulės

Ramlon 10 mg/10 mg kietos kapsulės

Lotyšsko Ramlon 2.5 mg/2.5 mg cietās kapsulas

Ramlon 5 mg/5 mg cietās kapsulas

Ramlon 5 mg/10 mg cietās kapsulas

Ramlon 10 mg/5 mg cietās kapsulas

Ramlon 10 mg/10 mg cietās kapsulas

Maďarsko Egiramlon 2.5 mg/2.5 mg kemény kapszula

Egiramlon 5 mg/5 mg kemény kapszula

Egiramlon 5 mg/10 mg kemény kapszula

Egiramlon 10 mg/5 mg kemény kapszula

Egiramlon 10 mg/10 mg kemény kapszula

Poľsko Egiramlon

Rumunsko Egiramlon 2.5 mg /2.5 mg capsule

Egiramlon 5 mg /5 mg capsule

Egiramlon 5 mg /10 mg capsule

Egiramlon 10 mg /5 mg capsule

Egiramlon 10 mg /10 mg capsule

Slovenská republika Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg

Egiramlon 5 mg/5 mg

Egiramlon 5 mg/10 mg

Egiramlon 10 mg/5 mg

Egiramlon 10 mg/10 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 09/2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/04997-ZIB

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/00569-ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg

Egiramlon 5 mg/5 mg

Egiramlon 5 mg/10 mg

Egiramlon 10 mg/5 mg

Egiramlon 10 mg/10 mg

Tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Egiramlon2,5 mg/2,5 mg tvrdé kapsuly: 2,5 mg ramiprilu, 2,5 mg amlodipínu (vo forme 3,475 mg amlodipíniumbesilátu) v 1 tvrdej kapsule.

Egiramlon5 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 5 mg ramiprilu, 5 mg amlodipínu (vo forme 6,95 mg amlodipíniumbesilátu) v 1 tvrdej kapsule.

Egiramlon5 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 5 mg ramiprilu, 10 mg amlodipínu (vo forme 13,9 mg amlodipíniumbesilátu) v 1 tvrdej kapsule.

Egiramlon10 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 10 mg ramiprilu, 5 mg amlodipínu (vo forme 6,95 mg amlodipíniumbesilátu) v 1 tvrdej kapsule.

Egiramlon10 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 10 mg ramiprilu, 10 mg amlodipínu (vo forme 13,9 mg amlodipíniumbesilátu) v 1 tvrdej kapsule.

Pomocné látky so známym účinkom:

Obal 5 mg/5 mg tvrdej kapsuly obsahuje alluru červenú AC-FD&C červená 40 (E129) v nasledovnom množstve:

0,0288 mg/telo; 0,0192 mg/viečko

Obal 5 mg/10 mg tvrdej kapsuly obsahuje azorubín, karmoizín (E122) v nasledovnom množstve:

0,2542 mg/viečko

Obal 10 mg/5 mg tvrdej kapsuly obsahuje alluru červenú AC-FD&C červená 40 (E129) v nasledovnom množstve:

0,0384 mg/viečko

Obal 10 mg/10 mg tvrdej kapsuly obsahuje azorubín, karmoizín (E122) v nasledovnom množstve:

0,3813 mg/telo; 0,2542 mg/viečko

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg tvrdé kapsuly: neoznačené tvrdé želatínové kapsuly typu Coni snap, číslo 3, s nepriehľadným telom telovej farby (svetloružová) a nepriehľadným viečkom telovej farby (svetloružová), naplnené bielym alebo skoro bielym granulovaným práškom.

Egiramlon 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly: neoznačené tvrdé želatínové kapsuly typu Coni snap, číslo 3, s nepriehľadným telom ametystovej (tmavoružová) farby a nepriehľadným viečkom ametystovej farby (tmavoružová), naplnené bielym alebo skoro bielym granulovaným práškom.

Egiramlon 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly: neoznačené tvrdé želatínové kapsuly typu Coni snap, číslo 0, s nepriehľadným telom telovej farby (svetloružová) a nepriehľadným viečkom tmavočervenej farby, naplnené bielym alebo skoro bielym granulovaným práškom.

Egiramlon 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly: neoznačené tvrdé želatínové kapsuly typu Coni snap, číslo 0, s nepriehľadným telom telovej farby (svetloružová) a nepriehľadným viečkom ametystovej farby (tmavoružová), naplnené bielym alebo skoro bielym granulovaným práškom.

Egiramlon 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly: neoznačené tvrdé želatínové kapsuly typu Coni snap, číslo 0, s nepriehľadným telom tmavočervenej farby a nepriehľadným viečkom tmavočervenej farby, naplnené bielym alebo skoro bielym granulovaným práškom.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Egiramlon je indikovaný na liečbu hypertenzie ako substitučná terapia u pacientov, ktorí sú dostatočne kontrolovaní jednotlivými liekmi podávanými súčasne na rovnakej úrovni dávok, aká je v kombinácii, ale v samostatných tabletách.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Egiramlon je indikovaný u pacientov, ktorých krvný tlak je dostatočne kontrolovaný individuálne podávaným monokomponentným liekom v rovnakom dávkovaní ako je odporúčaná pevná dávka kombinácie.

Odporúčaná denná dávka je jedna kapsula danej sily.

Fixná kombinácia nie je vhodná na začatie liečby.

Ak je potrebné prispôsobiť dávkovanie, tak len s použitím monokomponentného lieku a po nastavení na vhodnú dávku je možné prejsť na fixnú kombináciu.

Dospelí

U pacientov, ktorí sú liečení diuretikami, je potrebná opatrnosť, keďže títo pacienti môžu mať depléciu objemu a/alebo soli v organizme. Majú sa monitorovať renálne funkcie a hladina draslíka v sére.

Špeciálne skupiny pacientov:

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Odporúčané dávkovanie nebolo stanovené u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene; preto zvolenie dávky sa má vykonávať s opatrnosťou a má začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu (pozri časti 4.4 a 5.2). Farmakokinetika amlodipínu nebola študovaná pri závažnej poruche funkcie pečene. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene má podávanie amlodipínu začať najnižšou dávkou a pomaly ju zvyšovať.

U pacientov s poruchou funkcie pečene má liečba ramiprilomzačať len pod dôkladným dohľadom lekára a maximálna denná dávka je 2,5 mg ramiprilu.

Egiramlon sa odporúča len u pacientov, ktorí boli prevedení na 2,5 mg ramiprilu ako optimálnu udržiavaciu dávku počas titrácie dávky ramiprilu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Nato aby sa našla optimálna začiatočná a udržiavacia dávka u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pacientova dávka sa má stanoviť individuálne oddelenou titráciou dávok ramiprilu a amlodipínu (súvisiace detaily pozri v SPC monokomponentných liekov).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania amlodipínu.

Amlodipín sa nedá odstrániť dialýzou. Dialyzovaným pacientom sa amlodipín má podávať zvlášť opatrne (pozri časť 4.4).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa vypočíta denná dávka ramipriluna základe klírensu kreatinínu.

• ak je klírens kreatinínu ≥ 60ml/min, nie je potrebné upravovať začiatočnú dávku; maximálna denná dávka je 10 mg;

• ak je klírens kreatinínu <60 ml/min a u hemodialyzovaných pacientov s hypertenziou, Egiramlon sa odporúča len u pacientov, ktorí boli prevedení na 2,5 mg alebo 5 mg ramiprilu ako optimálna udržiavacia dávka počas titrovania dávky ramiprilu. U hemodialyzovaných pacientov sa má liek podať niekoľko hodín po hemodialýze.

Počas liečby Egiramlonom je potrebné monitorovať obličkové funkcie a sérové hladiny draslíka.

V prípade zhoršenia obličkových funkcií, sa má podávanie Egiramlonu ukončiť, a jeho komponenty sa majú podávať v primerane upravených dávkach.

Starší pacienti

U starších pacientov možno použiť obvyklé dávky amlodipínu, odporúča sa však opatrnosť pri zvyšovaní dávky (pozri časť 4.4 a 5.2).

Začiatočné dávky ramiprilu majú byť nižšie a následné titrácie dávok majú byť pozvoľnejšie kvôli vyššiemu riziku nežiaducich účinkov. Podávanie Egiramlonu sa neodporúča u veľmi starých a fyzicky slabých pacientov.

Pediatrická populácia

Egiramlon sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania:

Tvrdá kapsula na perorálne podanie.

Egiramlon sa má užívať každý deň v rovnakom čase s jedlom alebo bez jedla. Nesmie sa žuť ani drviť. Nemá sa užívať s grapefruitovou šťavou.

4.3 Kontraindikácie

Súvisiace s ramiprilom:

- angioedém v anamnéze (dedičný, idiopatický alebo angioedém po predchádzajúcej terapii ACE

inhibítormi alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA)),

- extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi so záporne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5),

- významná bilaterálna stenóza renálnych artérií alebo unilaterálna stenóza renálnej artérie v jednej

funkčnej obličke,

- druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6),

- ramipril sa nesmie používať u pacientov s hypotenziou a hemodynamicky nestabilných pacientov.

Súvisiace s amlodipínom:

- závažná hypotenzia,

- šok (vrátane kardiogénneho šoku),

- obštrukcia výtoku z ľavej srdcovej komory (napr. pokročilý stupeň aortálnej stenózy),

- hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu.

Súvisiace s Egiramlonom:

- precitlivenosť na amlodipín, dihydropyridínové deriváty, ramipril alebo inhibítory ACE (angiotenzín konvertujúci enzým) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Súvisiace s ramiprilom:

Špeciálne skupiny pacientov

Gravidita

LiečbaACE inhibítormi sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je nevyhnutné pokračovať v liečbe ACE inhibítormi, majú byť pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, prestavené na alternatívnu antihypertenznú liečbu s preukázaným bezpečnostným profilom pre použitie v gravidite.

Hneď ako sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pacienti s vysokým rizikom hypotenzie

- Pacienti s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom

U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom je vysoké riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia renálnej funkcie v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo súbežná diuretická liečba podávajú prvýkrát alebo ak sa prvýkrát zvýšila dávka.

Výraznú aktiváciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému možno očakávať a lekársky dohľad vrátane monitorovania krvného tlaku je nevyhnutný napríklad u:

● pacientov so závažnou hypertenziou

● pacientov s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca

● pacientov s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi z ľavej

komory (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)

● pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie a zároveň funkčnou druhou obličkou

● pacientov s nedostatkom tekutín a solí alebo u ktorých sa môže tento nedostatok vyskytnúť

(vrátane pacientov užívajúcich diuretiká)

● pacientov s cirhózou pečene a/alebo ascitom

● pacientov podstupujúcich rozsiahly chirurgický výkon alebo počas anestézie s látkami

vyvolávajúcimi hypotenziu.

Všeobecne sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však musia tieto úpravy starostlivo zvážiť kvôli možnému riziku objemového preťaženia).

- Prechodné alebo trvalé zlyhanie srdca po infarkte myokardu

- Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie

Úvodná fáza liečby si vyžaduje osobitný lekársky dohľad.

Starší pacienti

Pozri časť 4.2.

Chirurgický zákrok

Odporúča sa ukončiť liečbu inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako je ramipril, pokiaľ je to možné jeden deň pred chirurgickým výkonom.

Monitorovanie renálnej funkcie

Pred začatím liečby, počas liečby a pri úprave dávkovania, najmä v počiatočných týždňoch liečby sa majú sledovať renálne funkcie. Dôkladné sledovanie je nutné u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia renálnej funkcie, obzvlášť u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).

V prípade výskytu angioedému sa musí liečba ramiprilom ukončiť.

Pacient musí byť bezodkladne liečený na pohotovosti. Musí zostať pod lekárskym dohľadom minimálne 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí symptómov.

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol zaznamenaný intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). U týchto pacientov sa prejavil bolesťou brucha (spojenou s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa v dôsledku ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť prechodné prerušenie liečby ramiprilom.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, sa pozorovala hyperkaliémia. Medzi pacientov s rizikom vzniku hyperkaliémie patria osoby s renálnou insuficienciou, staršie osoby (> 70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetom mellitus alebo pacienti súčasne užívajúci soli s obsahom draslíka, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo také stavy, ako je dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak je súbežné užívanie vyššie spomenutých látok opodstatnené, odporúča sa pravidelné sledovanie koncentrácie draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Neutropénia/agranulocytóza

Zriedkavo bola pozorovaná neutropénia/agranulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémia. Taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa monitorovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť prípadnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča na začiatku liečby a u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou, ktorí majú zároveň kolagénové ochorenie (napr. lupus etythematosus alebo sklerodermia) a u všetkých pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobiť zmeny v krvnom obraze (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely

ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej rasy než u ostatných.

Tak ako iné ACE inhibítory, môže byť ramipril menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej rasy v porovnaní s ostatnými, pravdepodobne kvôli častejšej prevalencii nízkorenínového stavu u hypertonikov čiernej rasy.

Kašeľ

Pri užívaní ACE inhibítorov sa zaznamenal výskyt kašľa. Charakteristický je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a vymizne po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítormi sa má hodnotiť ako časť diferenciálnej diagnózy kašľa.

Súvisiace s amlodipínom:

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze sa neskúmala.

Pacienti so srdcovým zlyhaním

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním (III. a IV. stupňa podľa NYHA) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť 5.1). Blokátory kalciového kanála, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, keďže môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Podávanie amlodipínu sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu a pri začatí liečby ako aj pri zvyšovaní dávky treba postupovať s opatrnosťou. Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene sa majú starostlivo sledovať a dávka pomaly zvyšovať.

Použitie u starších pacientov

Zvyšovanie dávky sa má u starších pacientov vykonávať s opatrnosťou (pozri časti4.2 a 5.2).

Použitie pri renálnom zlyhávaní

U takýchto pacientov sa môžu používať normálne dávky amlodipínu. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nie sú v súlade so stupňom renálneho poškodenia. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Iné

Obal 5 mg/5 mg kapsuly a 10 mg/5 mg kapsuly obsahuje alluru červenú AC-FD&C červená 40 (E129) a obal 5 mg/10 mg kapsuly a 10 mg/10 mg kapsuly obsahuje azorubín, karmoizín (E122). Tieto farbivá môžu spôsobiť alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s ramiprilom:

Kontraindikované kombinácie

Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi so záporne nabitými povrchmi, ako je napríklad dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitná lipoproteínová aferéza s dextránsulfátom kvôli zvýšenému riziku závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Ak sú tieto liečby nevyhnutné, má sa zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov receptorov angiotenzínu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporínu): Keďže sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, vyžaduje sa dôsledné monitorovanie hladiny draslíka v sére.

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a iné látky, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofen, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulozín, terazosín):Predpokladá sa zvýšenie rizika hypotenzie (pozri časť diuretiká v časti 4.2).

Vazopresorické sympatomimetiká a iné liečivá (napr. izoproterenol, dobutamín, dopamín, adrenalín), ktoré môžu znížiť antihypertenzný účinok ramiprilu:Odporúča sa monitorovanie krvného tlaku.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a iné liečivá, ktoré môžu spôsobiť zmeny v krvnom obraze:Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: ACE inhibíciou môže byť znížené vylučovanie lítia, a tým môže byť zvýšená toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa monitorovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a kyselina acetylsalicylová:Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku ramiprilu. Okrem toho, súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

Interakcie súvisiace s amlodipínom:

Účinky iných liekov na amlodipín

- Inhibítory CYP3A4: Súčasné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, makrolidmi, ako sú erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže zapríčiniť signifikantné zvýšenie expozície amlodipínu. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike (PK) sa môže prejaviť u starších pacientov. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

- Induktory CYP3A4: Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súčasné užívanie s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže znížiť plazmatické koncentrácie amlodipínu. Amlodipín sa má spolu s induktormi CYP3A4 používať s opatrnosťou.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšeniu biologickej dostupnosti amlodipínu s následným zosilnením jeho účinkov na zníženie tlaku krvi.

Dantrolén (infúzia): U zvierat sa po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozoruje letálna fibrilácia komôr a srdcový kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri regulovaní malígnej hypertermie vyhýbali súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Účinky amlodipínu na zníženie tlaku krvi sa sčítavajú s účinkami iných antihypertenzív znižujúcich tlak krvi.

V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvňoval farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Súvisiace s ramiprilom

Používanie ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity sa neodporúča (pozri časť 4.4). Používanie ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra gravidity je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje týkajúce sa rizika teratogenity pri expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé, avšak malé zvýšenie rizika nemôže byť vylúčené. Pokiaľ nie je nevyhnutné pokračovať v liečbe ACE inhibítormi, pacientky plánujúce otehotnieť majú byť prestavené na alternatívne antihypertenzné liečby, ktoré majú dobre stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Hneď ako sa potvrdí gravidita, terapia ACE inhibítormi sa má ihneď ukončiť a ak je to nevyhnutné má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že užívanie ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnióza, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri tiež časť 5.3). Ak dôjde od druhého trimestra gravidity k expozícii účinkom ACE inhibítorov, odporúča sa vyšetrenie funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť pozorne sledované pre možnú hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s amlodipínom

Bezpečnosť podávania amlodipínu u žien počas gravidity nebola stanovená.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3).

Použitie počas gravidity sa odporúča iba vtedy, ak niet bezpečnejšej alternatívy a ak ochorenie samotné predstavuje zvýšené riziko pre matku a plod.

Laktácia

Súvisiace s ramiprilom

V dôsledku nedostatočných informácií týkajúcich sa použitia ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2) sa ramipril neodporúča užívať a počas dojčenia sa preferuje alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom, obzvlášť počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Súvisiace s amlodipínom

Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Rozhodnutie, či pokračovať v dojčení/prerušiť dojčenie alebo pokračovať v liečbe/prerušiť liečbu amlodipínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita

Súvisiace s amlodipínom

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciového kanála boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

Egiramlon môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nutkaním na vracanie, ich schopnosť reagovať môže byť narušená. Opatrnosť sa odporúča zvlášť na začiatku liečby.

Nežiaduce účinky pozorované počas užívania účinných látok individuálne sú uvedené nasledovne s uvedením frekvencie ich výskytu:

Veľmi časté 1/10

Časté 1/100 až <1/10

Menej časté 1/1000 až <1/100

Zriedkavé 1/10 000 až <1/1000

Veľmi zriedkavé <1/10 000, neznáme (nie je možné určiť z dostupných údajov)

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia	Ramipril	Amlodipín
Poruchy krvi a lymfatického systému:	Menej časté	eozinofília
	Zriedkavé	znížený počet bielych krviniek (vrátane neutropénie alebo agranulocytózy), znížený počet červených krviniek, znížená hladina hemoglobínu, znížený počet krvných doštičiek
	Veľmi zriedkavé		leukopénia, trombocytopénia
	Neznáme	zlyhanie kostnej drene, pancytopénia, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	Neznáme	anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie, zvýšené hodnoty antinukleárnych protilátok
	Veľmi zriedkavé		alergické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	zvýšená hladina draslíka v krvi
	Menej časté	anorexia, znížená chuť do jedla
	Veľmi zriedkavé		hyperglykémia
	Neznáme	znížená hladina sodíka v krvi
Psychické poruchy	Menej časté	zhoršená nálada, úzkosť, nervozita, nepokoj, poruchy spánku, vrátane somnolencie	zmeny nálady (vrátane úzkosti), nespavosť, depresia
	Zriedkavé	stav zmätenosti	zmätenosť
	Neznáme	poruchy pozornosti
Poruchy nervového systému	Časté	bolesť hlavy, závrat	bolesti hlavy, závraty, somnolencia (hlavne na začiatku liečby)
	Menej časté	vertigo, parestézia, ageúzia, dysgeúzia	tremor, dysgeúzia, synkopa, hypoestézia, parestézia
	Zriedkavé	tras, porucha rovnováhy
	Veľmi zriedkavé		hypertónia, periférna neuropatia
	Neznáme	mozgová ischémia, vrátane mozgovej príhody a prechodného ischemického záchvatu, poruchy psychomotorických schopností, pocit pálenia, parosmia
Poruchy oka	Menej časté	poruchy videnia, vrátane rozmazaného videnia	poruchy zraku (vrátane diplopie)
	Zriedkavé	konjunktivitída
Poruchy ucha a labyritnu	Menej časté		tinnitus
	Zriedkavé	poruchy sluchu, tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté		palpitácie
	Menej časté	ischémia myokardu, vrátane angíny pektoris alebo infarktu myokardu, tachykardia, arytmia, palpitácie, periférny edém
	Veľmi zriedkavé		infarkt myokardu, arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a fibrilácie predsiení)
Poruchy ciev	Časté	hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak, synkopa	začervenanie
	Menej časté	začervenanie	hypotenzia
	Zriedkavé	stenóza ciev, hypoperfúzia, vaskulitída
	Veľmi zriedkavé		vaskulitída
	Neznáme	Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	neproduktívny dráždivý kašeľ, bronchitída, sinusitída, dyspnoe
	Menej časté	bronchospazmus, vrátane zhoršenia astmy, prekrvenie sliznice nosa	dyspnoe, rinitída
	Veľmi zriedkavé		kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	zápal gastrointestinálneho traktu, poruchy trávenia, abdominálny diskomfort, dyspepsia, diarea, nauzea, vracanie	nauzea, bolesti brucha
	Menej časté	pankreatitída (pri ACE inhibítoroch boli veľmi výnimočne hlásené prípady fatálneho konca), zvýšené hodnoty pankreatických enzýmov, angioedém tenkého čreva, bolesť v hornej časti brucha, vrátane gastritídy, zápcha, sucho v ústach	vracanie, dyspepsia, porucha činnosti čriev (vrátane hnačky a zápchy), suché ústa
	Zriedkavé	glositída
	Veľmi zriedkavé		pankreatitída, gastritída, hyperplázia ďasien
	Neznáme	aftózna stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a/alebo konjugovaného bilirubínu
	Zriedkavé	cholestatická žltačka, hepatocelulárne poškodenie
	Veľmi zriedkavé		žltačka*, hepatitída* zvýšenie hepatálnych enzýmov*
	Neznáme	akútne zlyhanie pečene, cholestatická alebo cytolytická hepatitída (veľmi výnimočne s fatálnym koncom)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	vyrážka, najmä makulopapulárna
	Menej časté	angioedém; veľmi výnimočne môže byť obštrukcia dýchacích ciest následkom angioedému fatálna; pruritus, hyperhidróza	alopécia, purpura, zmeny sfarbenia pokožky, hyperhidróza, svrbenie, vyrážka, exantém
	Zriedkavé	exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza
	Veľmi zriedkavé	fotosenzitívne reakcie	angioedém, multiformný erytém, žihľavka, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, Quinckeho edém, fotosenzitivita
	Neznáme	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, pemfigus, zhoršenie psoriázy, psoriaziformná dermatitída, pemfigoidný alebo lichenoidný exantém alebo enantém, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	svalové kŕče, myalgia	opuch členkov
	Menej časté	artralgia	artralgia, myalgia, svalové kŕče, bolesti chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté	zhoršenie funkcie obličiek, vrátane akútneho zlyhania obličiek, zvýšené vylučovanie moču, zhoršenie preexistujúcej proteinúrie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi	ťažkosti pri močení, nočné močenie, zvýšená frekvencia močenia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	prechodná erektilná impotencia, znížené libido	impotencia, gynekomastia
	Neznáme	gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	bolesť na hrudi, únava	edém, únava
	Menej časté	pyrexia	bolesť na hrudi, asténia, bolesť, celková nevoľnosť
	Zriedkavé	asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Menej časté		zvýšenie telesnej hmotnosti, zníženie telesnej hmotnosti

* najčastejšie charakteru cholestázy

4.9 Predávkovanie

Súvisiace s ramiprilom:

Symptómy spojené s predávkovaním ACE inhibítormi môžu zahŕňať rozsiahlu periférnu vazodilatáciu (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardiu, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Pacient má byť pozorne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Medzi navrhované opatrenia patrí primárna detoxikácia (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania agonistov alfa-1 adrenergných receptorov a podanie angiotenzínu II (angiotenzínamidu). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa z celkového obehu odstraňuje hemodialýzou veľmi zle.

Súvisiace s amlodipínom:

Skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí sú obmedzené.

Symptómy

Dostupné informácie naznačujú, že veľké predávkovanie môže viesť k excesívnej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne protrahovaná systémová hypotenzia vrátane šoku s následnou smrťou.

Liečba

Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním amlodipínu vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú starostlivosť vrátane častého monitoringu funkcie srdca a pľúc, zvýšenú polohu končatín, sledovanie objemu tekutín v cirkulácii a diurézu.

Vazokonstrikčné látky môžu pomôcť udržať cievny tonus a tlak krvi, ak ich podanie nie je kontraindikované. Kalciumglukonát aplikovaný intravenózne môže pomôcť zrušiť blokádu kalciových kanálov.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. Ukázalo sa, že požitie aktívneho uhlia zdravými dobrovoľníkmi do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo absorpciu amlodipínu.

Keďže sa amlodipín extenzívne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a blokátory kalciového kanála

ATC kód: C09BB07

Mechanizmus účinku ramiprilu:

Ramiprilát, aktívny metabolit prekurzorovej formy ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymá: enzým kovertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku angiotenzín II a tiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu vedie k vazodilatácii.

Keďže angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát vyvoláva redukciu sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u hypertenzných pacientov čiernej rasy (afro-karibská populácia) (obvykle ide o populáciu s nízko-renínovou hypertenziou) v porovnaní s ostatnými pacientmi.

Farmakodynamické účinky

Podávanie ramiprilu spôsobuje výrazné zníženie periférnej arteriálnej rezistencie. Obvykle nie sú veľké zmeny v prietoku plazmy obličkami a v rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Podávanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k redukcii krvného tlaku vo vodorovnej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie.

U väčšiny pacientov sa nástup antihypertenzného účinku jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom podaní. Maximálny účinok jednorazovej dávky sa zvyčajne dosiahne po 3 až 6 hodinách po perorálnom podaní. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky trvá obvykle 24 hodín.

Maximálny antihypertenzný účinok pri pokračujúcej liečbe ramiprilom sa obvykle prejaví po 3 až 4 týždňoch liečby. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok sa udržuje dlhodobou liečbou trvajúcou

2 roky.

Náhle ukončenie liečby ramiprilom nevedie k rýchlemu a výraznému zvýšeniu krvného tlaku.

Mechanizmus účinku amlodipínu:

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov zo skupiny dihydropyridínov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov ciev a srdcovej svaloviny.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami:

1) Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

2) Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris).

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24-hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania nitroglycerínu.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Použitie u pacientov s koronárnou chorobou srdca (Coronary artery Disease, CAD)

Účinnosť amlodipínu v predchádzaní klinickým príhodám u pacientov s koronárnou chorobou srdca (CAD) sa hodnotila v nezávislej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 1 997 pacientmi; Porovnanie amlodipínu voči enalaprilu zamerané na zníženie výskytu trombózy (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Z týchto pacientov bolo počas 2 rokov 663 liečených amlodipínom v dávkach 5 - 10 mg, 673 pacientov bolo liečených enalaprilom v dávkach 10 - 20 mg a 655 pacientov bolo liečených placebom, popri štandardnej liečbe statínmi, betablokátormi, diuretikami a kyselinou acetylsalicylovou. Najdôležitejšie výsledky týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky naznačujú, že pri liečbe amlodipínom bolo u pacientov s CAD zaznamenaných menej hospitalizácií a revaskularizačných výkonov.

Tabuľka 1. Incidencia signifikantných klinických výsledkov pre CAMELOT
Výskyt kardiovaskulárnych príhod Počet (%)				amlodipín verzus placebo
Výsledky	amlodipín	placebo	enalapril	Pomer rizika (95 % IS)	Hodnota P
Primárny koncový bod
Nežiaduce kardiovaskulárne príhody	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Jednotlivé zložky
Koronárna revaskularizácia	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)	0,03
Hospitalizácia pre angínu pektoris	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)	0,002
Nefatálny IM	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
Mozgová mŕtvica alebo TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)	0,15
Smrť z kardiovaskulárnych príčin	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)	0,27
Hospitalizácia pre CHF	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)	0,46
Resuscitovaná zástava srdca	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA	0,04
Novodiagnostikované ochorenie periférnych ciev	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13,4)	0,24
Skratky: CHF, kongestívne srdcové zlyhanie (congestive heart failure); IS, interval spoľahlivosti; IM, infarkt myokardu; TIA, tranzitórny ischemický atak.

Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním

Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie s využitím záťažových testov u pacientov so srdcovým zlyhaním II. – IV. stupňa podľa NYHA preukázali, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické zhoršenie stavu.

Výsledky placebom kontrolovanej štúdie (PRAISE), v ktorej boli sledovaní pacienti so srdcovým zlyhaním III. – IV. stupňa podľa NYHA užívajúci digoxín, diuretikum a inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ukázali, že podávanie amlodipínu nezvyšuje riziko mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.

V pokračujúcej placebom kontrolovanej “follow-up“ štúdii (PRAISE-2) pri dlhodobom sledovaní pacientov so srdcovým zlyhaním III. a IV. stupňa podľa NYHA bez klinických symptómov a objektívneho nálezu svedčiaceho pre ischemickú chorobu, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, srdcových glykozidov a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú alebo kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej skupine bolo podávanie amlodipínu spojené s vyšším výskytom pľúcneho edému.

Liečba zameraná na prevenciu infarktu myokardu (ALLHAT)

Randomizovaná dvojito-zaslepená morbiditno-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) bola vykonaná na porovnanie terapie novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciového kanála) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.

Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (Coronary Heart Disease, CHD) vrátane prekonaného infarktu myokardu alebo mozgovej mŕtvice (> 6 mesiacov pred zaradením do štúdie) alebo dokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl = 0,91 mmol/l (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).

Primárny koncový bod bol kombináciou fatálne končiacej CHD alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárnom koncovom bode nebol signifikantný rozdiel medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom: RR 0,98 95 % IS [0,90 – 1,07] p = 0,65. Spomedzi sekundárnych koncových bodov bol výskyt srdcového zlyhania (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho koncového bodu) signifikantne vyšší v skupine s amlodipínom v porovnaní so skupinou s chlórtalidónom (10,2 % verzus 7,7 %, RR 1,38, 95% IS [1,25 - 1,52] p < 0,001. Avšak v mortalite z akejkoľvek príčiny nebol medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom žiadny signifikantný rozdiel. RR 0,96 95 % IS [0,89 – 1,02] p = 0,20.

Použitie u detí (vo veku 6 rokov a starších)

V štúdii, ktorej sa zúčastnilo 268 detí vo veku 6 - 17 rokov s prevažne sekundárnou hypertenziou, porovnanie amlodipínu v dávkach 2,5 mg a 5,0 mg s placebom preukázalo, že obe dávky znížili systolický tlak krvi oveľa významnejšie ako placebo. Rozdiel medzi oboma dávkami nebol štatisticky významný.

Dlhodobé účinky amlodipínu na rast, pubertálny a všeobecný vývin neboli študované. Dlhodobá účinnosť amlodipínu na liečbu v detstve za účelom zníženia kardiovaskulárnej morbidity a mortality v dospelosti nebola stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril:

Absorpcia

Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu: maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilu sa dosahuje v priebehu jednej hodiny. Z dôvodu urinárnej regenerácie je rozsah absorpcie minimálne 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointestinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ‑ ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahujú 2 až 4 hodiny po užití ramiprilu. Plazmatické koncentrácie ramiprilátu v rovnovážnom stave po užití obvyklých dávok ramiprilu raz denne sa dosahujú približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia

Väzba ramiprilu na plazmatické proteíny je 73 % a ramiprilátu približne 56 %.

Metabolizmus

Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia

Metabolity sa primárne vylučujú obličkami.

Pokles plazmatických koncentrácií ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu, vykazuje ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu pri veľmi nízkych plazmatických koncentráciách.

Po viacnásobných dávkach ramiprilu podávaných raz denne bol účinný polčas koncentrácií ramiprilátu 13 – 17 hodín pri dávkach 5 – 10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25 mg – 2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát.

Následkom jednorazovej perorálnej dávky 10 mg ramiprilu je takmer nestanoviteľná hladina ramiprilu a jeho metabolitov v materskom mlieku. Účinok viacerých dávok však nie je známy.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek(pozri časť 4.2)

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek je eliminácia ramiprilátu obličkami znížená a renálny klírens ramiprilátu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. To vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií ramiprilátu, ktoré klesajú pomalšie ako u osôb s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poruchou funkcie pečene(pozri časť 4.2)

U pacientov so zhoršenou funkciou pečene je transformácia ramiprilu na ramiprilát spomalená kvôli zníženej aktivite esterázy. To spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií ramiprilu u týchto pacientov. Maximálne koncentrácie ramiprilátu nie sú však rozdielne u týchto pacientov v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene.

Amlodipín:

Absorpcia, distribúcia, väzba na proteíny: Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6 – 12 hodín po užití dávky. Odhaduje sa, že absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Výsledky štúdií in vitro ukazujú, že cirkulujúci amlodipín je naviazaný na plazmatické bielkoviny asi v 97,5 %.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom potravy.

Biotransformácia/eliminácia

Koncový eliminačný plazmatický polčas je asi 35 - 50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity, pričom 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje do moču.

Použitie pri poruche funkcie pečene

K dispozícii sú veľmi obmedzené údaje týkajúce sa podávania amlodipínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacienti s pečeňovou nedostatočnosťou majú znížený klírens amlodipínu, ktorý má za následok predĺženie biologického polčasu a zväčšenie plochy pod krivkou (area under curve, AUC) približne o 40 - 60 %.

Použitie u starších pacientov

Čas po dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

Použitie u detí

Populačná farmakokinetická (PK) štúdia bola vykonaná u 74 hypertenzných detí vo veku od 1 do 17 rokov (kde 34 pacientov bolo vo veku 6 až 12 rokov a 28 pacientov vo veku 13 až 17 rokov), ktoré užívali amlodipín v dávkach 1,25 mg a 20 mg podávaných buď jedenkrát alebo dvakrát denne. Typický klírens po perorálnom podaní (Cl/F) bol u detí vo veku 6 až 12 rokov 22,5 l/h u chlapcov a 16,4 l/h u dievčat a u dospievajúcich vo veku 13 až 17 rokov bol 27,4 l/h u chlapcov a 21,3 l/h u dievčat. Medzi jednotlivcami bola pozorovaná veľká variabilita v expozícii. Údaje hlásené u detí mladších ako 6 rokov sú obmedzené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Súvisiace s ramiprilom:

Zistilo sa, že perorálne podávanie ramiprilu nevyvoláva akútnu toxicitu u hlodavcov a psov.

Štúdie skúmajúce chronické perorálne podávanie boli uskutočnené u potkanoch, psoch a opiciach.

U troch druhov sa zistili zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov a zmeny krvného obrazu.

Ako prejav farmakodynamickej aktivity ramiprilu sa po podaní denných dávok od 250 mg/kg/deň pozorovalo výrazné rozšírenie juxtaglomerulárneho aparátu u psov a opíc. Potkany tolerovali denné dávky 2 mg/kg/deň, psy 2,5 mg/kg/deň a opice 8 mg/kg/deň bez škodlivých účinkov.

Štúdie reprodukčnej toxicity u potkanov, králikov a opíc nepreukázali žiadne teratogénne vlastnosti.

Fertilita u potkanov nebola narušená, ani u samcov ani u samíc.

Podanie ramiprilu samiciam potkanov vo fetálnom období a počas laktácie vyvolalo nevratné poškodenie obličiek (dilatácia renálnej panvičky) u mláďat pri denných dávkach 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo vyšších.

Extenzívne testovanie mutagenity s použitím viacerých testovacích systémov nedokázalo, že by mal ramipril mutagénne alebo genotoxické vlastnosti.

Súvisiace s amlodipínom:

Reprodukčná toxikológia

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený dátum pôrodu, dlhšie trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Poškodenie fertility

Nebol zaznamenaný žiaden účinok na fertilitu potkanov, ktoré boli liečené amlodipínom (samce počas 64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m² povrchu). V inej štúdii s potkanmi, v ktorej boli samce potkanov liečené 30 dní amlodipíniumbesilátom v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho podporných buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza

U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách vypočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka v mg (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m² povrchu) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo chromozomálnej úrovni.

*Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Krospovidón

Hypromelóza

Mikrokryštalická celulóza

Glycerol dibehenát

Obal kapsuly (2,5 mg/2,5 mg)

Telo a viečko

Červený oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

Obal kapsuly (5 mg/5 mg)

Telo a viečko

Brilantná modrá FCF-FD&C modrá 1 (E133)

Allura červená AC-FD&C červená 40 (E129) – 0,0288 mg/telo; 0,0192 mg/viečko

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

Obal kapsuly (5 mg/10 mg)

Telo

Červený oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

Viečko

Azorubín, karmoizín (E122) – 0,2542 mg/viečko

Indigotín-FD&C modrá 2 (E132)

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

Obal kapsuly (10 mg/5 mg)

Telo

Červený oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

Viečko

Brilantná modrá FCF-FD&C modrá 1 (E133)

Allura červená AC-FD&C červená 40 (E129) – 0,0384 mg/viečko

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

Obal kapsuly (10 mg/10 mg)

Telo a viečko

Azorubín, karmoizín (E122) – 0,3813 mg/telo; 0,2542 mg/viečko

Indigotín-FD&C modrá 2 (E132)

Oxid titaničitý (E171)

Želatína

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

2,5 mg/2,5 mg: 28, 30, 56, 60 alebo 90 tvrdých kapsúl.

5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg: 28, 30, 56, 60, 90 alebo 100 tvrdých kapsúl v OPA/Alu/PVC//Alu blistroch a papierovej škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, H-1106 Budapešť,

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg: 58/0743/11-S

Egiramlon 5 mg/5 mg: 58/0744/11-S

Egiramlon 5 mg/10 mg: 58/0746/11-S

Egiramlon 10 mg/5 mg: 58/0745/11-S

Egiramlon 10 mg/10 mg: 58/0747/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22.11.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2014