Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/02288

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06652

Písomná informácia pre používateľa

Egitinid 100 mg

tvrdé kapsuly

imatinib

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

 Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

 Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

 Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

 Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Egitinid a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Egitinid

3. Ako užívať Egitinid

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Egitinid

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Egitinid a na čo sa používa

Egitinid je liek, ktorý obsahuje liečivo nazývané imatinib. Tento liek účinkuje tak, že bráni množeniu

abnormálnych buniek pri choreniach uvedených nižšie. Patria k nim niektoré druhy rakoviny.

Egitinidom sa lieči u dospelých a detí:

- Chronická myelocytová leukémia(CML). Leukémia je rakovina bielych krviniek. Tieto biele

krvinky obvykle pomáhajú telu bojovať proti infekciám. Chronická myelocytová leukémia je druhom

leukémie, pri ktorej niektoré abnormálne biele krvinky (nazývané myeloidné bunky) sa začnú

nekontrolovane množiť.

- Akútna lymfoblastická leukémia s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph-pozitívna

ALL). Leukémia je rakovina bielych krviniek. Tieto biele krvinky obvykle pomáhajú telu bojovať

proti infekciám. Akútna lymfoblastická leukémia je druhom leukémie, pri ktorej určité abnormálne

biele krvinky (označované ako lymfoblasty) sa začnú nekontrolovane množiť. Egitinid bráni

množeniu týchto buniek.

Egitinidom sa tiež liečia u dospelých:

- Myelodysplastické/myeloproliferatívne ochorenia (MDS/MPD). Je to skupina ochorení krvi, pri

ktorých sa niektoré krvinky začnú nekontrolovane množiť. Egitinid bráni množeniu týchto krviniek

pri určitom podtype týchto ochorení.

- Hypereozinofilný syndróm (HES) a/alebo chronická eozinofilová leukémia (CEL). Sú to

ochorenia krvi, pri ktorých sa niektoré krvinky (nazývané eozinofily) začnú nekontrolovane množiť.

Egitinid bráni množeniu týchto krviniek pri určitom podtype týchto ochorení.

- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP je rakovina tkaniva pod kožou, v ktorom sa

niektoré bunky začnú nekontrolovane množiť. Egitinid bráni množeniu týchto buniek.

V ďalších častiach tejto písomnej informácie pre používateľa budeme používať skratky, keď sa bude hovoriť o týchto ochoreniach.

Ak sa chcete dozvedieť, ako Egitinid účinkuje alebo prečo vám predpísali tento liek, obráťte sa na

svojho lekára.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Egitinid

Egitinid vám predpíše len lekár, ktorý má skúsenosti s liekmi používanými na liečbu rakoviny krvi alebo solídnych nádorov.

Dôsledne dodržujte všetky pokyny svojho lekára, aj keď sa budú líšiť od všeobecných údajov v tejto

písomnej informácii pre používateľa.

Neužívajte Egitinid:

- ak ste alergický na imatinib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v

časti 6).

Ak sa vás to týka, povedzte o tom svojmu lekárovi a neužite Egitinid.

Ak si myslíte, že by ste mohli byť alergický, ale nie ste si istý, poraďte sa s lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Egitinid, obráťte sa na svojho lekára:

- ak máte alebo ste niekedy mali ťažkosti s pečeňou, obličkami alebo srdcom.

- ak užívate liek levotyroxín, pretože vám odstránili štítnu žľazu.

Ak sa vás niečo z uvedeného týka, povedzte o tom svojmu lekárovi predtým, ako užijete Egitinid.

Ihneď povedzte svojmu lekárovi, ak sa vám počas liečby Egitinidomveľmi rýchlo zvýši telesná

hmotnosť. Egitinid môže spôsobiť, že telo zadržiava vodu (závažné zadržiavanie tekutiny).

Počas užívania Egitinidu si lekár bude pravidelne overovať, či liek účinkuje. Pravidelne vám budú

kontrolovať aj krv a telesnú hmotnosť.

Deti a dospievajúci

Egitinidom sa lieči aj CML u detí a dospievajúcich. Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2-ročných. Skúsenosti s použitím u detí s Ph-pozitívnou ALL sú obmedzené a skúsenosti s použitím u detí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL sú veľmi obmedzené.

Niektoré deti a dospievajúci užívajúci Egitinid môžu rásť pomalšie, ako je normálne. Lekár bude

kontrolovať ich rast počas pravidelných návštev.

Iné lieky a Egitinid

Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov,

ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis (napr. paracetamol) a liekov z liečivých rastlín (napr.

ľubovník bodkovaný), povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Určité lieky môžu ovplyvniť

účinok Eginitidu, keď sa užívajú súčasne. Môžu zvýšiť alebo znížiť účinok Egitinidu, čo má za následok buď zvýšenie vedľajších účinkov, alebo zníženie účinnosti Egitinidu. Egitinid môže rovnako ovplyvniť niektoré iné lieky.

Ak užívate lieky, ktoré bránia vzniku krvných zrazenín, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte

sa so svojím lekárom predtým, než začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

Egitinid sa neodporúča užívať počas tehotenstva, ak to nie jednoznačne potrebné, pretože to

môže poškodiť vaše dieťa. Lekár sa s vami porozpráva o možných rizikách užívania Egitinidu v

tehotenstve.

Ženy, ktoré môžu otehotnieť, majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

Dojčenie

Počas liečby Egitinidom nedojčite.

Plodnosť

Pacientom, ktorých znepokojuje ich plodnosť počas užívania Egitinidu, sa odporúča, aby sa

poradili so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas užívania tohto lieku môžete pocítiť závraty alebo ospalosť alebo mať neostré videnie. Ak sa to

stane, neveďte vozidlo a nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, kým sa nebudete opäť

cítiť dobre.

Egitinid obsahuje monohydrát laktózy

Ak vám lekár povedal, že neznášateniektoré cukry, oznámte to lekárovi predtým, ako začnete užívať tento liek.

3. Ako užívať Egitinid

Váš lekár vám predpísal Egitinid, pretože trpíte závažným ochorením. Egitinid vám môže pomôcť

bojovať proti tomuto ochoreniu.

Vždy však užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra. Je dôležité, aby ste to robili tak dlho, ako vám lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra povie. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

Neprestaňte užívať Egitinid, kým vám to neodporučí váš lekár. Ak tento liek už nemôžete užívať tak,

ako vám to predpísal lekár, alebo máte pocit, že ho už nepotrebujete, ihneď sa spojte so svojím

lekárom.

Koľko Egitinidu užiť

Použitie u dospelých

Lekár vám presne povie, koľko kapsúl Egitinidu máte užiť.

Pri liečbe CML s „blastickou krízou“:

Zvyčajná začiatočná dávka je 600 mga užíva sa ako 6 kapsúl razdenne.

Váš lekár vám môže predpísať vyššiu alebo nižšiu dávku v závislosti od vašej odpovede

na liečbu. Ak je vaša denná dávka 800 mg (8 kapsúl), užívajte 4 kapsuly ráno a 4 kapsuly večer.

Pri liečbe Ph-pozitívnej ALL:

Začiatočná dávka je 600 mg a užíva sa ako 6 kapsúl raz denne.

- Pri liečbe MDS/MPD:

Začiatočná dávka je 400 mg a užíva sa ako 4 kapsuly raz denne.

- Pri liečbe HES/CEL:

Začiatočná dávka je 100 mg a užíva sa ako 1 kapsula raz denne. Váš lekár môže rozhodnúť o zvýšení dávky na 400 mg, ktoré sa užívajú ako 4 kapsuly raz denne, v závislosti od vašej odpovede na liečbu.

- Pri liečbe DFSP:

Dávka je 800 mg denne (8 kapsúl), ktoré sa užívajú ako 4 kapsuly ráno a 4 kapsuly večer.

Použitie u detí a dospievajúcich

Lekár vám povie, koľko kapsúl Egitinidu máte podať vášmu dieťaťu. Množstvo podávaného Egitinidu

závisí od ochorenia vášho dieťaťa, jeho telesnej hmotnosti a výšky. Celková denná dávka u detí a dospievajúcich nesmie prekročiť 800 mg. Liek možno podávať vášmu dieťaťu denne buď v jednej dávke, alebo dennú dávku možno rozdeliť na dve podania (polovica ráno a polovica večer).

Kedy a ako užívať Egitinid

- Egitinid užívajte pri jedle. Pomôže vás to ochrániť pred žalúdočnými ťažkosťami počas

užívania Egitinidu.

- Kapsuly prehĺtajte celé a zapíjajte ich veľkým pohárom vody. Kapsuly neotvárajte

a nedrvte, pokiaľ nemáte ťažkosti s ich prehĺtaním (ako sa to môže stať u detí).

- Ak kapsuly nemôžete prehĺtať, môžete ich otvoriť a nasypať prášok do pohára obyčajnej vody

alebo jablkovej šťavy.

- Ak ste tehotná alebo môžete otehotnieť a pokúšate sa otvárať kapsuly, postupujte pri tom

opatrne, aby obsah kapsúl neprišiel do styku s vašou kožou alebo očami a aby ste ho nevdýchli.

Ihneď po otvorení kapsúl si umyte ruky.

Ako dlho užívať Egitinid

Pokračujte v užívaní Egitinidu každý deň tak dlho, ako vám to povie váš lekár.

Ak užijete viac Egitinidu, ako máte

Ak ste omylom užili príliš veľa kapsúl, okamžite o tom povedzte lekárovi. Možno budete potrebovať

lekárske ošetrenie. Vezmite si so sebou balenie lieku.

Ak zabudnete užiť Egitinid

- Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, keď si spomeniete. Ak je ale už takmer čas na ďalšiu

dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli.

- Potom pokračujte vo svojom normálnom rozvrhu užívania.

- Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Zvyčajne bývajú slabé až stredne silné.

Vedľajšie účinky sa môžu vyskytovať s určitou častosťou, ktorá je určená nasledovne:

- Veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb.

- Časté: môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb.

- Menej časté: môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb.

- Zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb.

- Veľmi zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb.

- Neznáme: častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné. Ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich

účinkov, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi:

Veľmi časté alebo časté vedľajšie účinky:

• Náhle zvýšenie telesnej hmotnosti. Egitinid môže spôsobiť, že vaše telo zadržiava vodu

(závažné zadržiavanie tekutiny).

• Príznaky infekcie, ako je horúčka, zimnica, bolesť hrdla alebo vredy v ústach. Egitinid môže

znížiť počet bielych krviniek, takže infekcie môžete dostávať ľahšie.

• Neočakávané krvácanie alebo vznik krvných podliatin (bez toho, aby ste sa zranili).

Menej časté alebo zriedkavé vedľajšie účinky:

• Bolesť na hrudi, nepravidelný srdcový rytmus (prejavy problémov so srdcom).

• Kašeľ, ťažkosti s dýchaním alebo bolestivé dýchanie (prejavy problémov s pľúcami).

• Závraty alebo mdloby (prejavy nízkeho tlaku krvi).

• Nutkanie na vracanie (nauzea) so stratou chuti do jedenia, tmavý moč, zožltnutie kože alebo očí (prejavy problémov s pečeňou).

• Vyrážky, sčervenenie kože s pľuzgiermi na perách, očiach, koži alebo v ústach, šúpanie kože,

horúčka, vypuklé červené alebo purpurové miesta na koži, svrbenie, pocit pálenia, pľuzgierovité vyrážky (prejavy problémov s kožou).

• Silná bolesť brucha, krv pri vracaní, v stolici alebo v moči, čierna stolica (prejavy problémov

s tráviacou sústavou).

• Závažné zníženie tvorby moču, pocit smädu (prejavy problémov s obličkami).

• Nutkanie na vracanie s hnačkou a vracaním, bolesť brucha alebo horúčka (prejavy problémov s črevami).

• Silná bolesť hlavy, slabosť alebo ochrnutie končatín alebo tváre, ťažkosti pri hovorení, náhla

strata vedomia (prejavy problémov s nervovou sústavou, napr. krvácania alebo opuchu v lebke/mozgu).

• Bledosť kože, pocit únavy a dýchavičnosť a tmavý moč (prejavy nízkeho počtu červených

krviniek).

• Bolesť očí alebo zhoršenie zraku.

• Bolesť bedrových kĺbov alebo ťažkosti pri chodení.

• Necitlivé alebo studené prsty na nohách a rukách (prejavy Raynaudovho syndrómu).

• Náhly opuch a sčervenenie kože (prejavy infekcie kože nazývanej celulitída).

• Nedoslýchavosť.

• Svalová slabosť a svalové kŕče s poruchou srdcového rytmu (prejavy zmien množstva draslíka

v krvi).

• Podliatiny.

• Bolesť žalúdka s nutkaním na vracanie (nauzea).

• Svalové kŕče s horúčkou, červenohnedý moč, svalová bolesť alebo slabosť (prejav problémov

so svalmi).

• Bolesť v panve, niekedy s nutkaním na vracanie a vracaním, s neočakávaným krvácaním

z pošvy, závraty alebo mdloby následkom nízkeho krvného tlaku (prejavy problémov

s vaječníkmi alebo maternicou).

• Nutkanie na vracanie, dýchavičnosť, nepravidelný tep srdca, zakalený moč, únava a/alebo

nepríjemné pocity v kĺboch spojené s abnormálnymi výsledkami laboratórnych testov (napr.

vysoká hladina draslíka, kyseliny močovej a fosforu a nízka hladina vápnika v krvi).

Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto účinkov, ihneď o tom povedzte svojmu lekárovi.

K ďalším vedľajším účinkom môžu patriť:

Veľmi časté vedľajšie účinky:

• Bolesť hlavy alebo pocit únavy.

• Nutkanie na vracanie (nauzea), vracanie, hnačka alebo tráviace ťažkosti.

• Kožné vyrážky.

• Svalové kŕče alebo bolesť kĺbov, svalov alebo kostí.

• Opuchy, napr. okolo členkov, alebo opuchnuté oči.

• Zvýšenie telesnej hmotnosti.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Časté vedľajšie účinky:

• Strata chuti do jedenia, zníženie telesnej hmotnosti alebo porucha vnímania chuti.

• Závraty alebo pocit slabosti.

• Nespavosť.

• Výtok z oka so svrbením, sčervenením a opuchom (zápal očných spojoviek), slzenie alebo

neostré videnie.

• Krvácanie z nosa.

• Bolesť alebo nadúvanie brucha, plynatosť, pálenie záhy alebo zápcha.

• Svrbenie.

• Neobvyklé vypadávanie alebo rednutie vlasov.

• Znížená citlivosť na rukách alebo nohách.

• Vredy v ústach.

• Bolesť a opuch kĺbov.

• Suchosť v ústach, suchosť kože alebo suchosť očí.

• Znížená alebo zvýšená citlivosť kože.

• Návaly tepla, zimnica alebo nočné potenie.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Neznáme:

• Sčervenenie a/alebo opuch dlaní a chodidiel, ktoré môže sprevádzať mravčenie a pálčivá bolesť.

• Spomalenie rastu u detí a dospievajúcich.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa

týka aj vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Egitinid

• Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

• Nepoužite balenie, ktoré je poškodené alebo nesie stopy nedovoleného zaobchádzania.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Egitinid obsahuje

- Liečivo je imatinibiummesilát. Každá kapsula Egitinidu obsahuje 100 mg imatinibu (ako mesilátu).

- Ďalšie zložky sú krospovidón (typ A), monohydrát laktózy, megnéziumstearát.

- Stena kapsuly obsahuje želatínu, žltý oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171) a červený oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Egitinid a obsah balenia

Egitinid 100 mg tvrdé kapsuly sú želatínové kapsuly veľkosti „3“, telo a uzáver kapsuly majú oranžovú farbu.

Je dostupný v baleniach s obsahom 30, 60, 10, 120 alebo 180 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

Výrobcovia

Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A.

ul. Marszalka J. Piłsudskiego 5

95200Pabianice,

Poľsko

UAB Norameda

Meistrų 8a, Vilnius LT-02189

Litva

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1165 Budapešť, Bökényföldi út 118-120.

Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Veľká Británia Egitinid 100 mg hard capsules

Bulharsko Egitinid 100 mg твърда kапсула

Poľsko Egitinid

Rumunsko Egitinid 100 mg capsule

Slovenská republika Egitinid 100 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 04/2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/02288

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Egitinid 100 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 100 mg imatinibu (ako mesilátu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá kapsula obsahuje 12,518 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Telo a uzáver kapsuly majú oranžovú farbu, veľkosť kapsúl „3“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Imatinib je indikovaný na liečbu

• pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou chronickou myelocytovou

leukémiou (CML) s pozitívnym (Ph+) chromozómom Philadelphia (bcr-abl), u ktorých sa

transplantácia kostnej drene nepovažuje za liečbu 1. línie.

• pediatrických pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom alfa alebo v akcelerovanej fáze alebo v blastickej kríze.

• dospelých pacientov s Ph+ CML v blastickej kríze.

• dospelých a pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou akútnou lymfoblastickou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+ ALL) v spojení s chemoterapiou.

• dospelých pacientov pri relapse alebo refraktérnej Ph+ ALL ako monoterapia.

• dospelých pacientov s myelodysplastickými/myeloproliferatívnymi ochoreniami (MDS/MPD) spojenými s preskupeniami génu receptora doštičkového rastového faktora (PDGFR).

• dospelých pacientov s pokročilým hypereozinofilným syndrómom (HES) a/alebo chronickou eozinofilovou leukémiou (CEL) s preskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinok imatinibu na výsledok transplantácie kostnej drene sa nestanovil.

Imatinib je indikovaný na

● liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) a dospelých pacientov s rekurentným a/alebo metastazujúcim DFSP, u ktorých nie je možný chirurgický zákrok.

U dospelých a pediatrických pacientov sa účinnosť imatinibu zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežívaní bez progresie pri CML, na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede pri Ph+ ALL, MDS/MPD, na stupni hematologickej odpovede pri HES/CEL a na stupni objektívnej odpovede u dospelých pacientov s DFSP. Skúsenosti s imatinibom u pacientov s MDS/MPD spojenými s preskupeniami génu PDGFR sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.1). Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť alebo predĺžené prežívanie pri týchto ochoreniach.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hematologickými malignitami, prípadne malígnymi sarkómami.

Predpísaná dávka sa podáva perorálne s jedlom a veľkým pohárom vody, aby sa minimalizovalo riziko

podráždenia gastrointestinálneho traktu. Dávky 400 mg alebo 600 mg sa majú podávať raz denne,

zatiaľ čo dávka 800 mg sa má podávať ako 400 mg dvakrát denne, ráno a večer.

U pacientov (detí), ktorí nie sú schopní prehĺtať kapsuly, možno obsah kapsúl dispergovať v pohári obyčajnej vody alebo jablkovej šťavy. Suspenzia sa má podať ihneď po jej príprave.

Pretože štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu a prípadné riziko pre ľudský plod nie je známe, ženy vo fertilnom veku, ktoré otvárajú kapsuly, musia byť upozornené, aby s obsahom kapsúl manipulovali opatrne a vyvarovali sa kontaktu s kožou alebo očami alebo vdýchnutia (pozri časť 4.6). Ruky sa majú umyť ihneď po skončení manipulácie s otvorenými kapsulami.

Dávkovanie pri CML u dospelých pacientov

U dospelých pacientov s CML v blastickej kríze je odporúčaná dávka imatinibu 600 mg/deň.

Blastickú krízu definujú blasty v krvi alebo kostnej dreni ≥ 30% alebo extramedulárne postihnutie iné ako hepatosplenomegália.

Trvanie liečby: V klinických skúšaniach sa v liečbe imatimibom pokračovalo až do progresie ochorenia. Účinok ukončenia liečby po dosiahnutí kompletnej cytogenetickej odpovede sa nesledoval.

O zvýšení dávky zo 600 mg na maximum 800 mg (podávaných ako 400 mg dvakrát denne) u pacientov vblastickej kríze možno uvažovať, pokiaľ nevzniknú závažné nežiaduce reakcie na liek a nie je prítomná závažná neutropénia alebo trombocytopénia nesúvisiaca s leukémiou, za nasledujúcich okolností: progresia ochorenia (kedykoľvek); nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej 3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby; alebo vymiznutie predtým dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Po zvýšení dávky sa musia pacienti dôsledne sledovať pre možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších dávkovaniach.

Dávkovanie pri CML u pediatrickej populácie

Dávkovanie u detí sa má stanoviť podľa plochy povrchu tela (mg/m²). Odporúča sa denná dávka

340 mg/m²u detí v chronickej fáze CML a v pokročilých fázach CML (nemá sa prekročiť celková

dávka 800 mg). Liek možno podávať buď raz denne, alebo dennú dávku možno rozdeliť na dve

podania – jedno ráno a jedno večer. Odporúčania pre dávkovanie sa v súčasnosti zakladajú na malom

počte pediatrických pacientov (pozri časti 5.1 a 5.2).

Nie sú skúsenosti s liečbou detí mladších ako 2-ročných.

O zvýšení dávky z 340 mg/m²denne na 570 mg/m²denne (nemá sa prekročiť celková dávka 800 mg)

u detí možno uvažovať, pokiaľ nevzniknú závažné nežiaduce reakcie na liek a nie je prítomná závažná

neutropénia alebo trombocytopénia nesúvisiaca s leukémiou, za nasledujúcich okolností: progresia

ochorenia (kedykoľvek); nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej

3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby; alebo vymiznutie

predtým dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Po zvýšení dávky sa musia

pacienti dôsledne sledovať pre možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších

dávkovaniach.

Dávkovanie pri Ph+ ALL u dospelých pacientov

U dospelých pacientov s Ph+ ALL je odporúčaná dávka imatinibu 600 mg/deň. Hematológovia, ktorí sú odborníkmi na vedenie liečby tohto ochorenia, majú dohliadať na liečbu počas všetkých fáz poskytovania starostlivosti.

Režim liečby: Podľa existujúcich údajov sa preukázala účinnosť a bezpečnosť imatinibu pri podávaní v dávke 600 mg/deň v kombinácii s chemoterapiou v indukčnej, konsolidačnej a udržiavacej fáze chemoterapie (pozri časť 5.1) u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL. Trvanie liečby imatinibom môže byť rôzne v závislosti od zvoleného programu liečby, ale dlhšie expozície imatinibu spravidla priniesli lepšie výsledky.

U dospelých pacientov s relapsom alebo refraktérnou Ph+ ALL je monoterapia imatinibom v dávke 600 mg/deň bezpečná, účinná a môže sa podávať až do nástupu progresie ochorenia.

Dávkovanie pri Ph+ ALL u detí

Dávkovanie u detí sa má stanoviť podľa plochy povrchu tela (mg/m²). Odporúča sa denná dávka

340 mg/m²u detí s Ph+ ALL (nemá sa prekročiť celková dávka 600 mg).

Dávkovanie pri MDS/MPD

U dospelých pacientov s MDS/MPD je odporúčaná dávka imatinibu 400 mg/deň.

Trvanie liečby: V jedinom zatiaľ vykonanom klinickom skúšaní sa v liečbe imatinibom pokračovalo až do progresie ochorenia (pozri časť 5.1). V čase analýzy bol medián trvania liečby 47 mesiacov (24 dní – 60 mesiacov).

Dávkovanie pri HES/CEL

U dospelých pacientov s HES/CEL je odporúčaná dávka imatinibu 100 mg/deň.

Zvýšenie dávky zo 100 mg na 400 mg možno uvážiť, pokiaľ sa nevyskytli nežiaduce reakcie na liek, ak hodnotenia preukážu nedostatočnú odpoveď na liečbu.

V liečbe sa má pokračovať dovtedy, kým je pre pacienta prínosom.

Dávkovanie pri DFSP

U dospelých pacientov s DFSP je odporúčaná dávka imatinibu 800 mg/deň.

Úprava dávkovania pre nežiaduce reakcie

Nehematologické nežiaduce reakcie

Ak sa pri užívaní imatinibu vyvinie závažná nehematologická nežiaduca reakcia, liečba sa musí vysadiť až do vymiznutia udalosti. Potom možno v liečbe primeraným spôsobom pokračovať, v závislosti od počiatočnej závažnosti udalosti.

Ak sa zvýši bilirubín 3-násobok stanovenej hornej hranice normálneho rozmedzia (IULN) alebo

pečeňové aminotransferázy 5-násobok IULN, imatinib sa má vysadiť, kým sa hladiny bilirubínu

nevrátia 1,5-násobok IULN a hladiny aminotransferáz 2,5-násobok IULN. V liečbe imatinibom

potom možno pokračovať pri zníženej dennej dávke. U dospelých sa má dávka znížiť zo 400 na

300 mg, alebo zo 600 na 400 mg, alebo z 800 mg na 600 mg, a u detí z 340 na 260 mg/m²/deň.

Hematologické nežiaduce reakcie

Pri závažnej neutropénii alebo trombocytopénii sa odporúča zníženie dávky alebo prerušenie liečby,

ako sa uvádza v nasledujúcej tabuľke.

Úprava dávky pre neutropéniu a trombocytopéniu:

HES/CEL (začiatočná dávka 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	1. Prerušiť podávanie imatinibu, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. 2. Pokračovať v liečbe imatinibom predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou).
MDS/MPD (začiatočná dávka 400 mg) HES/CEL (pri dávke 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	1. Prerušiť podávanie imatinibu, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. 2. Pokračovať v liečbe imatinibom predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou). 3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe imatinibom zníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáza CML u detí (pri dávke 340 mg/m2)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	1. Prerušiť podávanie imatinibu, kým ANC 1,5 x 109/l a počet trombocytov 75 x 109/l. 2. Pokračovať v liečbe imatinibom predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou). 3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe imatinibom zníženou dávkou 260 mg/m2.
Blastická kríza a Ph+ ALL (začiatočná dávka 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 10 x 109/l	1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene). 2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku imatinibu na 400 mg. 3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 300 mg. 4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť imatinib, kým ANC ≥ 1 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe imatinibom dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáza CML a blastická kríza u detí (začiatočná dávka 340 mg/m2)	aANC < 0,5 x 109/l a/alebo počtu trombocytov < 10 x 109/l	1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene). 2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku imatinibu na 260 mg/m2. 3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 200 mg/m2. 4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť imatinib, kým ANC 1 x 109/l a počet trombocytov 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe dávkou 200 mg/m2.
DFSP (pri dávke 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	1. Prerušiť podávanie imatinibu, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. 2. Pokračovať v liečbe imatinibom dávkou 600 mg. 3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe imatimibom zníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolútny počet neutrofilov
a výskyt po najmenej 1 mesiaci liečby

Osobitné skupiny pacientov

Použitie u detí a dospievajúcich:Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2-ročných (pozri časť 5.1). Skúsenosti s použitím u detí s Ph+ ALL sú obmedzené a skúsenosti s použitím u detí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL sú veľmi obmedzené.

Bezpečnosť a účinnosť imatinibu u detí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené v klinických skúšaniach. V súčasnosti dostupné publikované údaje sú zhrnuté v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Insuficiencia pečene:Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni. Pacientom s ľahkou, stredne ťažkou

alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne.

Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Hodnotenie poruchy funkcie pečene:

Porucha funkcie pečene	Testy funkcie pečene
Ľahká	Celkový bilirubín: = 1,5 ULN AST: >ULN (hodnota môže byť normálna alebo <ULN ak celkový bilirubín je >ULN)
Stredne ťažká	Celkový bilirubín: >1,5–3,0 ULN AST: akákoľvek hodnota
Ťažká	Celkový bilirubín: >3–10 ULN AST: akákoľvek hodnota

ULN = horná hranica normálneho rozmedzia zdravotníckeho zariadenia

AST = aspartátaminotransferáza

Insuficiencia obličiek:Pacientom s poruchou funkcie obličiek alebo dialyzovaným pacientom sa má

ako začiatočná dávka podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. U týchto pacientov sa však

odporúča opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná. Ak je dávka tolerovaná, možno ju

zvýšiť pri nedostatočnej účinnosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti:Farmakokinetika imatinibu sa nesledovala osobitne u starších pacientov. V klinických

skúšaniach s dospelými pacientmi, z ktorých viac ako 20% bolo 65-ročných a starších, sa nepozorovali významné rozdiely vo farmakokinetike súvisiace s vekom. Nie je potrebné osobitné odporúčanie pre dávkovanie u starších pacientov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa imatinib podáva súčasne s inými liekmi, sú možné liekové interakcie. Opatrnosť je potrebná pri užívaní imatinibu s inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, niektorými makrolidmi (pozri časť 4.5), substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom, chinidínom) alebo warfarínom a inými kumarínovými derivátmi (pozri časť 4.5).

Súčasné užívanie imatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín,

karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo Hypericum perforatum– ľubovník bodkovaný) môže

významne znížiť expozíciu imatinibu u a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto je potrebné

vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP3A4 a imatinibu (pozri časť 4.5).

Hypotyreóza

Klinické prípady hypotyreózy sa zaznamenali u pacientov po tyreoidektómii, ktorí počas liečby

imatinibom dostávali ako substitúciu levotyroxín (pozri časť 4.5). U takýchto pacientov sa majú

dôsledne monitorovať hladiny tyreotropínu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni a iba 13% sa vylučuje obličkami. U pacientov s poruchou

funkcie pečene (ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou) sa majú dôsledne monitorovať periférny krvný

obraz a pečeňové enzýmy (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Pri imatinibe sa pozorovali prípady poškodenia pečene vrátane zlyhania pečene a nekrózy pečene. Pri

kombinovaní imatinibu s režimami vysokých dávok chemoterapie sa pozorovalo zvýšenie závažných

reakcií pečene. Funkcia pečene sa má starostlivo monitorovať v prípade, keď sa imatinib kombinuje

s režimami chemoterapie, o ktorých je tiež známe, že sa spájajú s poruchou funkcie pečene (pozri časti

4.5 a 4.8).

Zadržiavanie tekutiny

Závažné zadržiavanie tekutiny (pleurálny výpotok, edém, pľúcny edém, ascites, povrchový edém) sa

zaznamenalo u približne 2,5% pacientov s novodiagnostikovanou CML užívajúcich imatinib. Preto sa

naliehavo odporúča pravidelne kontrolovať hmotnosť pacientov. Neočakávané rýchle zvýšenie

hmotnosti sa má dôsledne vyšetriť a ak je to potrebné, má sa začať s primeranou podpornou

starostlivosťou a liečebnými opatreniami. V klinických skúšaniach bol zvýšený výskyt týchto udalostí

u starších pacientov a pacientov s ochorením srdca v anamnéze. Preto sa má postupovať opatrne u

pacientov s poruchou funkcie srdca.

Pacienti s ochorením srdca

Pacientov s ochorením srdca, rizikovými faktormi pre zlyhanie srdca alebo zlyhaním obličiek v anamnéze je potrebné starostlivo sledovať a každého pacienta s príznakmi alebo prejavmi poukazujúcimi na zlyhanie srdca alebo obličiek je potrebné vyšetriť a liečiť.

U pacientov s hypereozinofilným syndrómom (HES) s okultnou infiltráciou myokardu bunkami HES sa so začatím liečby imatinibom spájali ojedinelé prípady kardiogénneho šoku/poruchy funkcie ľavej komory s degranuláciou buniek HES. Po podaní systémových steroidov, opatreniach na podporu cirkulácie a dočasnom vysadení imatinibu bolo ochorenie podľa hlásení reverzibilné. Pretože pri imatinibe boli menej často hlásené nežiaduce účinky na srdce, má sa u pacientov s HES/CEL pred začatím liečby zvážiť dôkladné vyhodnotenie pomeru jej prínosu a rizika.

Myelodysplastické/myeloproliferatívne ochorenia s preskupeniami génu PDGFR by sa mohli spájať

s vysokými hladinami eozinofilov. Pred podaním imatinibu sa má preto zvážiť vyhodnotenie stavu

kardiológom, echokardiografické vyšetrenie a stanovenie sérového troponínu u pacientov s HES/CEL

a u pacientov s MDS/MPD spojenými s vysokými hladinami eozinofilov. Ak je niektorý nález

abnormálny, má sa na začiatku liečby uvážiť sledovanie kardiológom a profylaktické použitie

systémových steroidov (1 - 2 mg/kg) počas jedného až dvoch týždňov súčasne s imatinibom.

Syndróm z rozpadu nádoru

Vzhľadom na možný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru (TLS) sa pred začatím liečby imatinibom

odporúča úprava klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokých hladín kyseliny močovej (pozri

časť 4.8).

Laboratórne vyšetrenia

Počas liečby imatinibom sa musia pravidelne vykonávať kontroly kompletného krvného obrazu. Liečba imatinibom sa u pacientov s CML spájala s neutropéniou alebo trombocytopéniou. Výskyt týchto cytopénií však pravdepodobne súvisí s fázou liečeného ochorenia a je častejší u pacientov v

akcelerovanej fáze CML alebo blastickej kríze ako u pacientov v chronickej fáze CML. Liečbu

imatinibom možno prerušiť alebo možno znížiť dávku, ako sa odporúča v časti 4.2.

U pacientov, ktorí dostávajú imatinib, sa majú pravidelne vykonávať testy funkcie pečene

(aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza).

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa expozícia imatinibu v plazme zdá byť vyššia ako

u pacientov s normálnou funkciou obličiek, pravdepodobne ako následok zvýšenej plazmatickej

hladiny alfa-kyslého glykoproteínu (AGP), bielkoviny viažucej imatinib u týchto pacientov.

Pacientom so zhoršenou funkciou obličiek sa má podať najnižšia začiatočná dávka. Pri liečbe

pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak

nie je tolerovaná (pozri časti 4.5 a 5.2).

Pediatrická populácia

Zaznamenali sa hlásenia o prípadoch spomalenia rastu u detí a prepubertálnych detí, ktoré dostávali

imatinib. Dlhodobé účinky dlhotrvajúcej liečby imatinibom na rast u detí nie sú známe. Preto sa počas

liečby imatinibom odporúča dôsledné monitorovanie rastu u detí (pozri časť 4.8).

Laktóza

Egitinid obasahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie imatinibu:

Látky, ktoré inhibujú aktivitu izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450 (napr. inhibítory proteáz ako indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolové antimykotiká vrátane ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu; niektoré makrolidy ako erytromycín, klaritromycín a telitromycín), môžu spomaliť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie imatinibu. Expozícia imatinibu sa významne zvýšila (priemerná hodnota Cmax imatinibu vzrástla o 26% a AUC o 40%) u zdravých osôb, keď sa imatinib podal súčasne s jednorazovou dávkou ketokonazolu (inhibítor CYP3A4). Opatrnosť je potrebná pri podávaní imatinibu s inhibítormi triedy CYP3A4.

Liečivá, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie imatinibu:

Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín,

fenobarbital, fosfenytoín, primidon alebo Hypericum perforatum– ľubovník bodkovaný), môžu

významne znížiť expozíciu imatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Predchádzajúca

liečba opakovaným podávaním 600 mg rifampicínu, po ktorej nasledovala jednorazová dávka 400 mg

imatinibu, spôsobila pokles Cmax o najmenej 54% a AUC(0-) o najmenej 74% oproti zodpovedajúcim

hodnotám bez liečby rifampicínom. Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s malígnymi

gliómami liečených imatinibom počas užívania antiepileptík indukujúcich enzýmy (EIAED), napr.

karbamazepínu, oxkarbazepínu a fenytoínu. Hodnota AUC imatinibu v plazme sa znížila o 73%

v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali EIAED. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu rifampicínu a iných silných induktorov CYP3A4 a imatinibu.

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môže zmeniť imatinib

Imatinib zvyšuje priemernú hodnotu Cmax simvastatínu (substrát CYP3A4) na 2-násobok a AUC na

3,5-násobok, čo poukazuje na inhibíciu CYP3A4 imatinibom. Preto sa odporúča opatrnosť pri

podávaní imatinibu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporín,

pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamín, diergotamín, fentanyl, alfentanyl, terfenadín, bortezomib, docetaxel a chinidín). Imatinib môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu iných liečiv metabolizovaných CYP3A4 (napr. triazolobenzodiazepíny, blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu, niektoré inhibítory HMG-CoA-reduktázy, t.j. statíny atď.).

Pre známe zvýšené riziko krvácania spojené s použitím imatinibu (napr. hemorágie) majú pacienti, ktorí potrebujú antikoagulanciá, dostávať nízkomolekulový alebo štandardný heparín namiesto kumarínových derivátov, napr. warfarínu.

Imatinib in vitroinhibuje aktivitu izoenzýmu CYP2D6 cytochrómu P450 v podobných koncentráciách, aké ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávke 400 mg dvakrát denne mal inhibičný účinok na metabolizmus metoprololu sprostredkovaný CYP2D6, so zvýšením Cmax a AUC metoprololu približne o 23% (90% CI [1,16-1,30]). Úprava dávky sa nezdá byť potrebná, keď sa imatinib podáva súčasne so substrátmi CYP2D6, pri substrátoch CYP2D6 s úzkym terapeutickým oknom, ako je metoprolol, sa však odporúča opatrnosť. U pacientov liečených metoprololom sa má zvážiť klinické monitorovanie.

Imatinib in vitroinhibuje O-glukuronidáciu paracetamolu s hodnotou Ki 58,5 mikromol/l. Táto inhibícia sa nepozorovala in vivopo podaní imatinibu 400 mg a 1 000 mg paracetamolu. Vyššie dávky imatinibu a paracetamolu sa nesledovali.

Preto je potrebná opatrnosť pri súčasnom používaní vysokých dávok imatinibu a paracetamolu.

U pacientov po tyreoidektómii, ktorí dostávajú levotyroxín, sa pri súčasnom podávaní imatinibu môže

znížiť expozícia levotyroxínu v plazme (pozri časť 4.4). Preto sa odporúča opatrnosť. Mechanizmus

pozorovanej interakcie však v súčasnosti nie je známy.

Klinické skúsenosti so súčasným podávaním imatinibu a chemoterapie sú u pacientov s Ph+ ALL

(pozri časť 5.1), ale liekové interakcie medzi imatinibom a režimami chemoterapie nie sú uspokojivo

opísané. Nežiaduce udalosti pri imatinibe, napr. hepatotoxicita, myelosupresia alebo iné, sa môžu zhoršiť a vyskytli sa správy o tom, že súčasné použitie s L-asparaginázou sa môže spájať so zvýšenou hepatotoxicitou (pozri časť 4.8). Preto použitie imatinibu v kombinácii vyžaduje mimoriadnu opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje o použití imatinibu u gravidných žien sú obmedzené. Štúdie na zvieratách však preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) a nie jen známe potenciálne riziko pre plod. Imatinib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Ak sa použije počas gravidity,

pacientka sa musí oboznámiť s prípadným rizikom pre plod.

Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby.

Laktácia:

Údaje o distribúcii imatinibu do ľudského mlieka sú obmedzené. Štúdie u dvoch dojčiacich žien

ukázali, že imatinib aj jeho aktívny metabolit sa môžu distribuovať do ľudského mlieka. Stanovená

hodnota pomeru v mlieku a plazme skúmaná u jednej pacientky bola 0,5 pre imatinib a 0,9 pre

metabolit, čo naznačuje väčšiu distribúciu metabolitu do mlieka. Ak sa zváži kombinovaná

koncentrácia imatinibu a metabolitu a maximálny denný príjem mlieka dojčatami, celková očakávaná

expozícia by bola nízka (~10% terapeutickej dávky). Pretože účinky expozície dojčaťa nízkym

dávkam imatinibu nie sú známe, ženy užívajúce imatinib nemajú dojčiť.

Fertilita:

V predklinických štúdiách nebola ovplyvnená fertilita samcov a samíc potkana (pozri časť 5.3). Štúdie

o pacientoch užívajúcich imatinib a jeho účinku na fertilitu a gametogenézu sa nevykonali. Pacienti,

ktorých znepokojuje ich fertilita počas liečby imatinibom, sa majú poradiť so svojím lekárom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti sa majú upozorniť na možný výskyt nežiaducich účinkov počas liečby imatinibom, ako sú

závraty, neostré videnie alebo somnolencia. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

U pacientov v pokročilých štádiách malignít sa môže vyskytovať mnoho komplikovaných stavov,

ktoré sťažujú stanovenie kauzality nežiaducich reakcií pre rôznorodosť príznakov súvisiacich so

základným ochorením, progresiu základného ochorenia a súčasné podávanie početných liekov.

V klinických skúšaniach pri CML sa predčasné ukončenie liečby pre nežiaduce reakcie súvisiace

s liekom pozorovalo u 2,4 % novodiagnostikovaných pacientov, 4 % pacientov v neskorej chronickej

fáze po zlyhaní liečby interferónom, 4 % pacientov v akcelerovanej fáze po zlyhaní liečby

interferónom a 5 % pacientov v blastickej kríze po zlyhaní liečby interferónom.

Nežiaduce reakcie boli okrem dvoch výnimiek podobné pri všetkých indikáciách. Myelosupresia sa

pozorovala vo väčšom rozsahu u pacientov s CML ako u pacientov s GIST, čo je pravdepodobne

dôsledkom základného ochorenia. V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebo

metastazujúcim GIST sa vyskytlo u 7 (5 %) pacientov krvácanie 3./4. stupňa podľa všeobecných

kritérií toxicity (CTC), a to gastrointestinálne krvácanie (3 pacienti), krvácanie vo vnútri nádoru

(3 pacienti), alebo oboje (1 pacient). Lokalizácia nádorov v gastrointestinálnom systéme mohla byť

príčinou gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4). Gastrointestinálne krvácanie alebo krvácanie vo vnútri nádoru môže byť vážne a niekedy smrteľné. Najčastejšie zaznamenané (≥ 10 %) nežiaduce

reakcie súvisiace s liekom u oboch ochorení boli slabá nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava,

bolesť svalov, svalové kŕče a exantém. Povrchové edémy boli častým nálezom vo všetkých klinických

skúšaniach a popísali sa prevažne ako periorbitálne edémy alebo edémy dolných končatín. Tieto

edémy však boli len zriedka závažné a možno ich zvládnuť diuretikami, inými podpornými

opatreniami alebo znížením dávky imatinibu.

Keď sa imatinib kombinoval s vysokými dávkami chemoterapie u pacientov s Ph+ ALL, pozorovali sa prechodné toxické účinky na pečeň vo forme zvýšenia aminotransferáz a hyperbilirubinémie. S ohľadom na obmedzený súbor údajov o bezpečnosti boli doteraz hlásené nežiaduce účinky u detí zhodné so známym bezpečnostným profilom u dospelých s Ph+ ALL. Hoci je bezpečnostná databáza detí s Ph+ALL limitovaná, neboli zaznamenané žiadne nové nežiaduce účinky.

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a rýchle zvýšenie hmotnosti

s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „zadržiavanie tekutiny“. Tieto

reakcie sa zvyčajne dajú zvládnuť dočasným vysadením imatinibu a podávaním diuretík a inými

vhodnými podpornými opatreniami. Niektoré z týchto reakcií však môžu byť závažné alebo

ohrozujúce život a niekoľko pacientov v blastickej kríze zomrelo po komplikovanom klinickom

obraze pleurálneho výpotku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek.

V pediatrických klinických skúšaniach sa nezistili žiadne osobitné údaje týkajúce sa bezpečnosti.

Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali častejšie ako len v ojedinelých prípadoch, sa uvádzajú ďalej

podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencií sú definované pomocou

nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až

<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných

údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí frekvencie,

najčastejšie ako prvé.

Nežiaduce reakcie a ich frekvencie uvedené v Tabuľke 1 sú založené na hlavných registračných

klinických skúšaniach.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach

Infekcie a nákazy
Menej časté:	Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sínusitída, celulitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových ciest, gastroenteritída, sepsa
Zriedkavé:	Hubová infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zriedkavé:	Syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	Neutropénia, trombocytopénia, aéemia
Časté:	Pancytopénia, febrilná neutropénia
Menej časté:	Trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
Zriedkavé:	Hemolytická anémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:	Anorexia
Menej časté:	Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedenia, hypofosfatémia, zníženie chuti do jedenia, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
Zriedkavé:	Hyperkaliémia, hypomagneziémia
Psychické poruchy
Časté:	Nespavosť
Menej časté:	Depresia, zníženie libida, úzkosť
Zriedkavé:	Zmätenosť
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy
Časté:	Závraty, paraestézia, poruchy vnímania chuti, hypoestézia
Menej časté:	Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, zápal sedacieho nervu, syndróm nepojných nôh, tremor, krvácanie do mozgu
Zriedkavé:	Zvýšenie vnútrolebkového tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu
Poruchy oka
Časté:	Edém mihalnice, zvýšená lakrimácia, krvácanie do spojoviek, konjunktivitída, suchosť očí, neostré videnie
Menej časté:	Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do sietnice, blefaritída, makulárny edém
Zriedkavé:	Katarakta, glaukóm, edém zrakovej papily
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté:	Vertigo, tinitus, strata sluchu
Poruchy srdca
Mene časté:	Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca2, pľúcny edém
Zriedkavé:	Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardový výpotok
Poruchy ciev
Časté:	Návaly tepla, krvácanie
Menej časté:	Hypertenzia, hematóm, subdurálny hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ
Menej časté:	Pleurálny výpotok3, bolesť hltana a hrtana, faryngitída
Zriedkavé:	Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha
Časté:	Flatulencia, distenzia brucha, gastroezofagálny reflux, zápcha, suchosť v ústach, gastritída
Menej časté:	Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie, eruktácia, meléna, ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia, pankreatitída
Zriedkavé:	Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté:	Zvýšenie pečeňových enzýmov
Menej časté:	Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka
Zriedkavé:	Zlyhanie pečene4, nekróza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/exantém
Časté:	Pruritus, edém tváre, suchosť kože, erytém, alopécia, nočné potenie, reakcie z fotosenzitivity
Menej časté:	Pľuzgierovitý exantém, zmliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza, zvýšená náchylnosť k tvorbe pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechie, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie
Zriedkavé:	Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, erythema multiforme, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté:	Svalové kŕče, bolesti kostry a svalstva vrátane myalgie, artralgie a bolesti kostí5
Časté:	Opuch kĺbov
Menej časté:	Stuhnutosť kĺbov a svalov
Zriedkavé:	Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté:	Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia, porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, skrotálny edém
Zriedkavé:	Hemoragické corpus luteum/hemoragická ovariálna cysta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Retencia tekutiny a edém, únava
Časté:	Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, triaška
Menej časté:	Bolesť na hrudi, celková nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté:	Zvýšenie hmotnosti
Časté:	Zníženie hmotnosti
Menej časté:	Zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
Zriedkavé:	Zvýšenie amylázy v krvi

¹ Pneumónia sa zaznamenala najčastejšie u pacientov s transformovanou CML.

² Pri zohľadnení pacientorokov sa srdcové príhody, vrátane kongestívneho zlyhania srdca, pozorovali častejšie u pacientov s transformovanou CML ako u pacientov s chronickou CML.

³ U pacientov s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) ako u pacientov s chronickou CML.

⁴ Zaznamenalo sa niekoľko smrteľných prípadov zlyhania pečene a nekrózy pečene.

⁵ Bolesť svalov a kostí a s ňou súvisiace udalosti sa pozorovali častejšie u pacientov s CML ako u

pacientov s GIST.

Nasledujúce typy reakcií sa zaznamenali hlavne pri postmarketingových skúsenostiach s imatimibom.

Zahŕňajú spontánne hlásenia o prípadoch, ako aj vážne nežiaduce udalosti z prebiehajúcich klinických

skúšaní, programov rozšíreného prístupu, klinických farmakologických štúdií a výskumných štúdií pri

neschválených indikáciách. Pretože tieto reakcie sú hlásené u populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy

možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo určiť príčinný vzťah k expozícii imatinibu.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie z postmarketingových hlásení

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Neznáme:	Krvácanie vnútri nádoru/nekróza nádoru
Poruchy imunitného systému
Neznáme:	Anafylaktický šok
Poruchy nervového systému
Neznáme:	Edém mozgu
Poruchy oka
Neznáme:	Krvácanie do sklovca
Poruchy srdca
Neznáme:	Perikarditída, tamponáda srdca
Poruchy ciev
Neznáme:	Trombóza/embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme:	Akútne zlyhanie dýchania1, intersticiálna pľúcna choroba
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme:	Ileus/intestinálna obštrukcia, gastrointestinálna perforácia, divertikulitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme:	Syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie
Neznáme:	Lichenoidná keratóza, lichen planus
Neznáme:	Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme:	Avaskulárna nekróza/nekróza bedrového kĺbu
Neznáme:	Spomalenie rastu u detí

¹ Smrteľné prípady sa zaznamenali u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami,

ťažkou neutropéniou a inými závažnými sprievodnými ochoreniami.

Odchýlky laboratórnych hodnôt

Hematologické vyšetrenia

Cytopénie, hlavne neutropénia a trombocytopénia, sa opakovane pozorovali vo všetkých klinických

skúšaniach pri CML, so sklonom k častejšiemu výskytu pri vysokých dávkach 750 mg (klinické

skúšanie fázy I). Výskyt cytopénií však jednoznačne závisel aj od fázy ochorenia, pričom 3. alebo

4. stupeň neutropénií (ANC < 1,0 x 10⁹/l) a trombocytopénií (počet trombocytov < 50 x 10⁹/l) sa

vyskytoval 4- až 6-krát častejšie v blastickej kríze a akcelerovanej fáze (59–64% neutropénií a 44–

63% trombocytopénií) v porovnaní s novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML

(16,7% neutropénií a 8,9% trombocytopénií). Pri novodiagnostikovanej chronickej fáze CML sa

pozoroval 4. stupeň neutropénie (ANC < 0,5 x 10⁹/l) u 3,6% pacientov a trombocytopénie (počet

trombocytov < 10 x 10⁹/l) u menej ako 1% pacientov. Medián trvania neutropenických epizód bol

zvyčajne v rozmedzí 2 až 3 týždňov, trombocytopenických epizód 3 až 4 týždňov. Tieto udalosti

možno obvykle zvládnuť buď znížením dávky, alebo prerušením liečby imatinibom, ale v zriedkavých

prípadoch si môžu vyžiadať trvalé ukončenie liečby. U pediatrických pacientov s CML boli

najčastejšie pozorovanými príznakmi toxicity 3. alebo 4. stupeň cytopénií vrátane neutropénie,

trombocytopénie a anémie. Spravidla sa vyskytujú počas prvých mesiacov liečby.

Biochemické vyšetrenia

Závažné zvýšenie aminotransferáz (< 5%) alebo bilirubínu (< 1%) sa pozorovalo u pacientov s CML a

zvyčajne sa zvládlo znížením dávky alebo prerušením liečby (medián trvania týchto epizód bol

približne 1 týždeň). Liečba sa musela trvalo ukončiť pre odchýlky pečeňových laboratórnych testov u

menej ako 1% pacientov s CML.

Vyskytli sa prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy a zlyhania pečene, ktoré sa niekedy

skončili smrťou, vrátane jedného pacienta po užití vysokej dávky paracetamolu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s dávkami vyššími ako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady

predávkovania imatinibom boli hlásené spontánne a v literatúre. V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná symptomatická liečba. Tieto prípady sa podľa hlásení spravidla skončili „zlepšením“ alebo „zotavením“. Pri iných rozmedziach dávok boli hlásené

nasledujúce udalosti:

Dospelí

1 200 až 1 600 mg (trvanie sa rôznilo od 1 do 10 dní): Nauzea, vracanie, hnačka, exantém, erytém,

edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesť brucha, bolesť hlavy,

znížená chuť do jedenia.

1 800 až 3 200 mg (až 3 200 mg denne počas 6 dní): Slabosť, myalgia, zvýšená kreatínfosfokináza,

zvýšený bilirubín, bolesť žalúdka a čriev.

6 400 mg (jednorazová dávka): V literatúre zaznamenaný jeden prípad jedného pacienta, u ktorého sa

vyskytla nauzea, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, opuch tváre, znížený počet neutrofilov, zvýšené

aminotransferázy.

8 až 10 g (jednorazová dávka): Bolo hlásené vracanie a bolesť žalúdka a čriev.

Pediatrická populácia

U jedného 3-ročného chlapca sa po jednorazovej dávke 400 mg vyskytlo vracanie, hnačka a anorexia

a u ďalšieho 3-ročného chlapca po jednorazovej dávke 980 mg došlo k zníženiu počtu leukocytov

a hnačke.

V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné cytostatiká, inhibítor proteíntyrozínkinázy, ATC kód: L01XE01

Mechanizmus účinku

Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitu bcr-abltyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov: Kit, receptor rastového faktora kmeňových

buniek (SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény (DDR1 a DDR2),

receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory doštičkového rastového faktora alfa a

beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže tiež inhibovať procesy v bunke, ktoré sú

sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy, ktorý účinne inhibuje bcr-abl-tyrozínkinázu in vitro, na

bunkovej úrovni a in vivo. Látka selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií

s pozitivitou bcr-abl, ako aj čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML s pozitívnym

chromozómom Philadelphia a od pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL).

Zlúčenina vykazuje protinádorovú účinnosť v monoterapii in vivona zvieracích modeloch pri použití

nádorových buniek s pozitivitou bcr-abl.

Imatinib je tiež inhibítor tyrozínkináz receptora rastového faktora odvodeného od trombocytov (PDGF), PDGF-R, a receptora faktora kmeňových buniek (SCF), c-Kit, a inhibuje bunkové deje sprostredkované PDGF a SCF. Konštitutívna aktivácia proteíntyrozínkináz receptora PDGF alebo abl ako dôsledok spojenia s rôznymi partnerskými bielkovinami alebo konštitutívna tvorba PDGF sa preukázali v patogenéze MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizáciu a proliferáciu buniek stimulovaných disregulovanou aktivitou kináz PDGFR a Abl.

Klinické skúšania pri chronickej myelocytovej leukémii

Účinnosť imatinibu sa zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede a

prežívaní bez progresie. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť, ako je zmiernenie symptómov súvisiacich s ochorením alebo predĺženie prežívania.

Jedno veľké, medzinárodné, otvorené, nekontrolované klinické skúšanie fázy II sa vykonalo s pacientmi s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+) v blastickej kríze.Okrem toho sa liečili deti v dvoch klinických skúšaniach fázy I a v jednom klinickom skúšaní fázy II.

Myeloidná blastická kríza:Zaradených bolo 260 pacientov v myeloidnej blastickej kríze. 95 (37%) z

nich dostalo predtým chemoterapiu ako liečbu buď akcelerovanej fázy, alebo blastickej krízy

(„predliečení pacienti“), zatiaľ čo 165 (63%) liečbu nedostalo („neliečení pacienti“). Prvých

37 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie

dávkovanie, a zvyšných 223 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako

kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie, alebo návrat do chronickej fázy

CML, pri čom sa použili rovnaké kritériá ako v klinickom skúšaní pri akcelerovanej fáze. V tomto

klinickom skúšaní sa u 31% pacientov dosiahla hematologická odpoveď (36% u predtým neliečených

pacientov a 22% u predtým liečených pacientov). Podiel odpovede bol tiež vyšší u pacientov

liečených dávkou 600 mg (33%) v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 400 mg (16%, p=0,0220).

Súčasný odhadovaný medián prežívania predtým neliečených pacientov bol 7,7 mesiacov, predtým

liečených pacientov 4,7 mesiacov.

Lymfoidná blastická kríza:Do klinických skúšaní fázy I bol zaradený obmedzený počet pacientov

(n=10). Podiel hematologickej odpovede bol 70% a jej trvanie 2–3 mesiace.

Tabuľka 3 Odpoveď u dospelých s CML v klinickom skúšaní

	Klinické skúšanie 0102 Údaje po 38 mesiacoch Myeloidná blastická kríza (n=260)
	% pacientov (CI95%)
Hematologická odpoveď1 Kompletná hematologická odpoveď (CHR) Žiadny dôkaz leukémie (NEL) Návrat do chronickej fázy (RTC)	31% (25,2-36,8) 8% 5% 18% 15% (11,2–20,4) 7% (2%) [0,6-4,4] 8%
Veľká cytogenetická odpoveď2 Kompletná (Potvrdená3) [95% CI] Čiastočná
1 Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch): CHR: ANC 1,5 x 109/l, trombocyty 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5% a žiadne extramedulárne postihnutie] NEL: rovnaké kritériá ako CHR, ale ANC 1 x 109/l a trombocyty 20 x 109/l RTC: blasty v BM a PB < 15%, blasty+promyelocyty v BM a PB < 30%, bazofily v PB < 20%, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene BM = kostná dreň, PB = periférna krv 2 Kritériá cytogenetickej odpovede: Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0% Ph+ metafáz), čiastočné (1–35%) 3 Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej 1 mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrickí pacienti:Celkovo bolo zaradených 26 pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov buď s

CML v chronickej fáze (n=11), alebo s CML v blastickej kríze alebo s Ph+ akútnymi leukémiami

(n=15) do klinického skúšania fázy I so stupňujúcim sa dávkovaním. Bola to skupina intenzívne

predliečených pacientov, z ktorých predtým 46% dostalo transplantáciu kostnej drene (BMT) a 73%

kombinovanú chemoterapiu. Pacienti dostávali imatinib v dávke 260 mg/m²/deň (n=5), 340 mg/m²/deň

(n=9), 440 mg/m²/deň (n=7) a 570 mg/m²/deň (n=5). Z deviatich pacientov v chronickej fáze CML, u

ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahli štyria (44%) kompletnú a traja (33%) čiastočnú

cytogenetickú odpoveď, s podielom MCyR 77%.

Celkovo 51 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou a neliečenou CML v chronickej fáze

bolo zaradených do otvoreného, multicentrického klinického skúšania fázy II s jedným ramenom

liečby. Pacientom sa podával imatinib v dávke 340 mg/m²/deň bez prerušení, ak neboli prítomné toxické príznaky obmedzujúce dávku. Liečba imatinibom vyvoláva rýchlu odpoveď u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML, s CHR 78% po 8 týždňoch liečby. Vysoký stupeň CHR sprevádza vývoj kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) dosahujúcej 65%, ktorá je porovnateľná s výsledkami pozorovanými u dospelých. Navyše sa u 16% pozorovala čiastočná cytogenetická odpoveď (PCyR) s MCyR 81%. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli CCyR, sa vyvinula CCyR medzi 3. a 10. mesiacom, pričom medián času do odpovede na základe odhadu podľa Kaplana-Meiera bol 5,6 mesiacov.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre imatinib u

všetkých vekových podskupín detí a dospievajúcich s chronickou myelocytovou leukémiou s

pozitívnym chromozómom Philadelphia (translokácia bcr-abl) (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

Klinické štúdie u Ph+ALL

Novodiagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolovanom klinickom skúšaní (ADE10) porovnávajúcom imatinib a indukčnú chemoterapiu u 55 novodiagnostikovaných pacientov vo veku 55 rokov a viac sa pri imatinibe podanom ako monoterapia dosiahol významne vyšší podiel kompletnej hematologickej odpovede ako pri chemoterapii (96,3% oproti 50%; p=0,0001). Keď sa imatinib podal ako záchranná liečba pacientom, ktorí nereagovali alebo slabo reagovali na chemoterapiu, dosiahla sa kompletná hematologická odpoveď u 9 (81,8%) z 11 pacientov. Tento klinický účinok sa spájal s väčším poklesom transkriptov bcr-abl u pacientov liečených imatinibom oproti skupine liečených chemoterapiou po 2 týždňoch liečby (p=0,02). Všetci pacienti dostávali po začatí liečby imatinib a konsolidačnú chemoterapiu (pozri Tabuľku 5) a hladiny transkriptov bcr-abl boli po 8 týždňoch rovnaké v obidvoch skupinách. Ako sa očakávalo vzhľadom na usporiadanie klinického skúšania, nepozoroval sa rozdiel v trvaní remisie, prežívaní bez ochorenia alebo celkovom prežívaní, hoci pacienti s kompletnou molekulárnou odpoveďou a pretrvávajúcim minimálnym zvyškovým ochorením mali lepšie výsledky z hľadiska trvania remisie (p=0,01) aj prežívania bez ochorenia (p=0,02).

Výsledky pozorované v populácii 211 pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL v štyroch nekontrolovaných klinických skúšaniach (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) sa zhodujú s výsledkami opísanými vyššie. Pri imatinibe v kombinácii s indukčnou chemoterapiou (pozri Tabuľku 4) sa dosiahol podiel kompletnej hematologickej odpovede 93% (147 zo 158 vyhodnotiteľných pacientov) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 90% (19 z 21 vyhodnotiteľných pacientov). Podiel kompletnej molekulárnej odpovede bol 48% (49 zo 102 vyhodnotiteľných pacientov). Prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS) konštantne prekračovali 1 rok a boli lepšie ako historická kontrola (DFS p<0,001; OS p<0,0001) v dvoch klinických skúšaniach (AJP01 a AUS01).

Tabuľka 4 Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom

Klinické skúšanie ADE10
Prefáza	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálne, deň 1
Indukcia remisie	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dni 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) deň 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., dni 22-25, 29-32
Konsolidačná liečba I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dni 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálne, dni 1-20
Konsolidačná liečba II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-5
Klinické skúšanie AAU02
Indukčná liečba (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicín 30 mg/m2 i.v., dni 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dni 1, 8; prednizón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálne, dni 1-28; MTX 15 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; metylprednizolón 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22
Konsolidácia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dni 1-4; mitoxantrón 10 mg/m2 i.v. dni 3-5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1; metylprednizolón 40 mg intratekálne, deň 1
Klinické skúšanie ADE04
Prefáza	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3-5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1
Indukčná liečba I	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; VCR 2 mg i.v., dni 6, 13, 20; daunorubicín 45 mg/m2 i.v., dni 6-7, 13-14
Indukčná liečba II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dni 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 perorálne, dni 26-46
Konsolidačná liečba	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; vindezín 3 mg/m2 i.v., deň 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), deň 1; etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dni 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), deň 5
Klinické skúšanie AJP01
Indukčná liečba	CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), deň 1; daunorubicín 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-3; vinkristín 1,3 mg/m2 i.v., dni 1, 8, 15, 21; prednizolón 60 mg/m2/deň perorálne
Konsolidačná liečba	Striedavý cyklus chemoterapie: chemoterapia vysokými dávkami MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2-3, počas 4 cyklov
Udržiavacia liečba	VCR 1,3 g/m2 i.v., deň 1; prednizolón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-5
Klinické skúšanie AUS01
Indukčno-konsolidačná liečba	Režim hyper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dni 1-3; vinkristín 2 mg i.v., dni 4, 11; doxorubicín 50 mg/m2 i.v. (24 h), deň 4; DEX 40 mg/deň v dňoch 1-4 a 11-14, striedavo s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), dni 2-3 (celkovo 8 cyklov)
Udržiavacia liečba	VCR 2 mg i.v. každý mesiac počas 13 mesiacov; prednizolón 200 mg perorálne, 5 dní v mesiaci počas 13 mesiacov
Všetky režimy liečby zahŕňajú podanie steroidov na profylaxiu CNS.
Ara-C: cytozínarabinozid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametazón; MTX: metotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurín; VM26: tenipozid; VCR: vinkristín; IDA: idarubicín; i.v.: intravenózne

Pediatrickí pacienti: štúdii I2301 - otvorenom, multicentrickom, sekvenčne kohortnom, nerandomizovanom klinickom skúšaní fázy III bolo celkovo zaradených 93 detských, dospievajúcich a mladších dospelých pacientov (vo veku od 1 do 22 rokov) s Ph+ ALL, ktorí boli liečení Glivecom (340 mg/m2/deň) v kombinácii s intenzívnou chemoterapiou po indukčnej liečbe. Glivec sa podával striedavo v kohortách 1-5, s predlžovaním dĺžky liečby a skorším nástupom liečby od kohorty ku kohorte; v kohorte 1 sa podávala najmenej intenzívna a v kohorte 5 najviac intenzívna liečba Glivecom (najdlhšie trvanie liečby s nepretržitým denným dávkovaním Glivecu počas prvého liečebného cyklu chemoterapiou). Nepretržité denné expozíciie Glivecu v skorom štádiu liečby v kombinácii s chemoterapiou u pacientov v kohorte 5 (n=50) zlepšili v porovnaní s historickými kontrolnými prípadmi (n=120) so štandardnou chemoterapeutickou liečbou bez Glivecu 4-ročné prežívanie bez príhody (EFS) (69,6% oproti 31,6%). Odhadované 4-ročné celkové prežívanie (OS) u pacientov v kohorte 5 bolo 83,6% v porovnaní s 44,8% u historických kontrolných prípadov. 20 z 50 (40%) pacientov v kohorte 5 dostalo transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.

Tabuľka 5 Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom v štúdii I2301

Konsolidačný blok 1 (3 týždne)	VP-16 (100 mg/m2/deň, i.v.): dni 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m2/deň, i.v.): dni 1-5 MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávok/deň, i.v.): dni 1-5 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 6-15 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire Metotrexát i.t. (upravený podľa veku): IBA deň 1 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 8, 15
Konsolidačný blok 2 (3 týždne)	Metotrexát (5 g/m2 počas 24 h, i.v.): deň 1 Leukovorín (75 mg/m2 v 36 h, i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2 a 3 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): deň 1 ARA-C (3 g/m2/dávka q 12 h x 4, i.v.): dni 2 a 3 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 4-13 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire
Reindukčný blok 1 (3 týždne)	VCR (1,5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/deň bolus, i.v.): dni 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávka q12h x 4 dávky, i.v.): dni 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): deň 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 5-14 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 15 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-7 a 15-21
Intenzifikačný blok 1 (9 týždňov)	Metotrexát (5 g/m2 počas 24 h, i.v.): dni 1 a 15 Leukovorín (75 mg/m2 v 36 h, i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2, 3, 16 a 17 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 CPM (300 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 27-36 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dni 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): deň 44
Reindukčný blok 2 (3 týždne)	VCR (1.5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/deň bolus, i.v.): dni 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávka q12h x 4 dávok, i.v.): dni 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): deň 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 5-14 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 15 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-7 a 15-
Intenzifikačný blok 2 (9 týždňov)	Metotrexát (5 g/m2 počas 24 h, i.v.): dni 1 a 15 Leukovorín (75 mg/m2 v 36 h, i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2, 3, 16, a 17 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 CPM (300 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2/deň, i.v.): deň 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 27-36 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dni 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): dni 44
Udržiavacia liečba (8-týždňové cykly) Cyklus 1–4	MTX (5 g/m2 počas 24 h, i.v.): deň 1 Leukovorín (75 mg/m2 v 36 h, i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2 a 3 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1, 29 VCR (1.5 mg/m2, i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2/deň p.o.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/deň, p.o.): dni 8-28 Metotrexát (20 mg/m2/týždeň, p.o.): dni 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dni 29-33 CPM (300 mg/m2, i.v.): dni 29-33 MESNA i.v. dni 29-33 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 34-43
Udržiavacia liečba (8-týždňové cykly) Cyklus 5	Kraniálne ožarovanie (iba blok 5) 12 Gy v 8 frakciách pre všetkých pacientov, ktorí sú počas diagnózy CNS1 a CNS2 18 Gy v 10 frakciách pre pacientov, ktorí sú počas diagnózy CNS3 VCR (1.5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/deň, p.o.): dni 11-56 (6-MP vysadiť počas 6-10 dňa kraniálneho ožarovania, a to na 1.deň v 5.cykle. 6-MP opäť nasadiť 1. deň po ukončení kraniálneho ožarovania.) Metotrexát (20 mg/m2/týždeň, p.o.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Udržiavacia liečba (8-týždňové cykly) Cyklus 6-12	VCR (1.5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-56 Metotrexát (20 mg/m2/týždeň, p.o.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = faktor stimulujúci kolónie granulocytov, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, i.v. = intravenózne, s.c. = subkutánne, i.t. = intratekálne, p.o. = perorálne, i.m. = intramuskulárne, ARA-C = cytarabín, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristín, DEX = dexametazón, DAUN = daunorubicín, 6-MP = 6-merkaptopurín, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= 2-merkaptoetán sulfonát sodný, iii= alebo pokiaľ hladiny MTX sú pod úrovňou < 0,1 μM, q6h = každých 6 hodín, Gy= Gray

Štúdia AIT07 bolo multicentrické, otvorené, randomizované skúšanie fázy II/III, ktoré zahŕňalo 128 pacientov (1 až < 18 rokov) liečených imatinibom v kombinácii s chemoterapiou. Údaje o bezpečnosti z tejto štúdie sa zdajú byť v zhode s bezpečnostným profilom imatinibu u pacientov s Ph+ ALL.

Relaps/refraktérna Ph+ ALL: Keď sa imatinib podával ako monoterapia pacientom s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL, u 53 zo 411 pacientov s vyhodnotiteľnou odpoveďou sa dosiahol podiel hematologickej odpovede 30% (9% kompletnej) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 23%. (Treba vziať do úvahy, že 353 zo 411 pacientov bolo liečených v programe rozšíreného prístupu k liečbe bez získania údajov o primárnej odpovedi.) Medián času do progresie v celej populácii 411 pacientov s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL bol v rozmedzí od 2,6 do 3,1 mesiacov a medián celkového prežívania u 401 vyhodnotiteľných pacientov bol v rozmedzí od 4,9 do 9 mesiacov. Údaje boli podobné pri opätovnej analýze, do ktorej boli zahrnutí len pacienti vo veku 55 alebo viac rokov.

Klinické skúšania pri MDS/MPD

Skúsenosti s imatinibom v tejto indikácii sú veľmi obmedzené a zakladajú sa na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinický prínos alebo predĺžené prežívanie. V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. Do tohto klinického skúšania bolo zaradených 7 pacientov s MDS/MPD, ktorí dostávali 400 mg imatinibu denne. U troch pacientov sa dosiahla kompletná hematologická odpoveď (CHR) a jeden pacient mal čiastočnú hematologickú odpoveď (PHR). V čase pôvodnej analýzy sa u troch zo štyroch pacientov so zistenými preskupeniami génu PDGFR vyvinula hematologická odpoveď (2 CHR a 1 PHR). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 20 do 72 rokov. Okrem toho sú v 13 publikáciách správy o ďalších 24 pacientoch s MDS/MPD. Dvadsaťjeden pacientov dostávalo 400 mg imatinibu denne, zatiaľ čo ďalší 3 pacienti dostávali nižšie dávky. U jedenástich pacientov sa zistili preskupenia génu PDGFR, z toho 9 dosiahlo CHR a 1 PHR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 79 rokov. Nedávno publikovaná aktualizovaná informácia o 6 z týchto 11 pacientov ukázala, že všetci títo pacienti zostali v cytogenetickej remisii (rozmedzie 32-38 mesiacov). Tá istá publikácia priniesla údaje o dlhodobom následnom sledovaní 12 pacientov s MDS/MPD s preskupeniami génu PDGFR (5 pacientov zo štúdie B2225). Medián podávania imatinibu týmto pacientom bol 47 mesiacov (rozmedzie 24 dní – 60 mesiacov). U 6 z týchto pacientov následné sledovanie trvá už viac ako 4 roky. Jedenásť pacientov dosiahlo rýchlu CHR; u desiatich došlo k úplnému vymiznutiu cytogenetických abnormalít a poklesu alebo zmiznutiu fúznych transkriptov stanovených prostredníctvom RT-PCR. Medián zachovania hematologickej odpovede bol 49 mesiacov (rozmedzie 19-60) a cytogenetickej odpovede 47 mesiacov (rozmedzie 16-59). Celkové prežívanie je 65 mesiacov od stanovenia diagnózy (rozmedzie 25-234). Podávanie imatinibu pacientom bez génovej translokácie spravidla neprináša žiadne zlepšenie.

U pediatrických pacientov s MDS/MPD nie sú kontrolované klinické skúšania. V 4 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s MDS/MPD spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 3 mesiacov do 4 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach od 92,5 do 340 mg/m²denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, cytogenetickú odpoveď a/alebo klinickú odpoveď.

Klinické skúšania pri HES/CEL

V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia s proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. V tomto klinickom skúšaní sa 14 pacientom s HES/CEL podávalo 100 mg až 1 000 mg imatinibu denne. Ďalších 162 pacientov s HES/CEL, o ktorých boli správy v 35 publikovaných hláseniach o prípadoch a skupinách prípadov, dostávalo imatinib v dávkach od 75 mg do 800 mg denne. Cytogenetické abnormality sa vyhodnotili u 117 z celkovej populácie 176 pacientov. U 61 z týchto 117 pacientov sa zistila fúzna kináza FIP1L1-PDGFRα. U ďalších štyroch pacientov s HES v iných 3 publikovaných správach sa zistila pozitivita FIP1L1-PDGFRα. Všetkých 65 pacientov s pozitivitou fúznej kinázy FIP1L1-PDGFRα dosiahlo CHR, ktorá sa zachovala mesiace (rozmedzie od 1+ do 44+ mesiacov prehodnotené v čase správy). Podľa nedávno publikovanej správy 21 z týchto 65 pacientov dosiahlo tiež kompletnú molekulárnu remisiu s mediánom následného sledovania 28 mesiacov (rozmedzie 13-67 mesiacov). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 25 do 72 rokov. Okrem toho skúšajúci lekári zaznamenali v hláseniach o prípadoch zlepšenie symptomatológie a iných porúch funkcie orgánov. Správy o zlepšení sa týkali srdca, nervového systému, kože/podkožného tkaniva, dýchacej sústavy/hrudníka/mediastína, kostrového svalstva/spojivových tkanív/ciev a gastrointestinálneho systému.

U pediatrických pacientov s HES/CEL nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 3 pacientoch s HES a CEL spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 16 rokov a imatinib sa im podával v dávke 300 mg/m²denne alebo v dávkach od 200 do 400 mg denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, kompletnú cytogenetickú odpoveď a/alebo kompletnú molekulárnu odpoveď.

Klinické skúšania pri DFSP

Vykonalo sa jedno otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy II (štúdia B2225), do ktorého bolo zaradených 12 pacientov s DFSP, ktorým sa podával imatinib 800 mg denne. Vek pacientov s DFSP bol v rozmedzí od 23 do 75 rokov; DFSP bol metastazujúci, lokálne rekurentný po pôvodnej resekcii a v čase zaradenia do klinického skúšania sa nepovažoval za vhodný pre ďalšiu resekciu. Primárny dôkaz účinnosti bol založený na podiele objektívnych odpovedí. Z 12 zaradených pacientov sa u 9 dosiahla odpoveď na liečbu, u jedného kompletná a u 8 čiastočná. U 3 pacientov s čiastočnou odpoveďou sa ochorenie následne odstránilo chirurgickým zákrokom. Medián trvania liečby v klinickom skúšaní B2225 bol 6,2 mesiacov, maximálne trvanie 24,3 mesiacov. Správy o ďalších 6 pacientoch s DFSP liečených imatinibom, ktorých vek bol v rozmedzí od 18 mesiacov do 49 rokov, boli v 5 publikovaných hláseniach o prípadoch. Dospelí pacienti, o ktorých boli správy v publikovanej literatúre, dostávali buď 400 mg (4 prípady), alebo 800 mg (1 prípad) imatinibu denne. Odpoveď na liečbu sa dosiahla u 5 pacientov, u 3 kompletná a u 2 čiastočná. Medián trvania liečby v publikovanej literatúre bol v rozmedzí 4 týždne a viac ako 20 mesiacov. Translokácia t(17:22)[(q22:q13)] alebo jej génový produkt bola prítomná u takmer všetkých pacientov s odpoveďou na liečbu imatinibom.

U pediatrických pacientov s DFSP nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s DFSP a s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od novorodencov do 14 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach od 400 do 520 mg/m²denne. Všetci pacienti dosiahli čiastočnú a/alebo kompletnú odpoveď.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu sa hodnotila v rozmedzí dávok od 25 do 1 000 mg. Farmakokinetické profily v plazme sa stanovili v 1. deň a buď na 7., alebo 28. deň, keď koncentrácie v plazme dosiahli

rovnovážny stav.

Absorpcia

Priemerná absolútna biologická dostupnosť kapsúl je 98%. Po perorálnom podaní bola medzi

pacientmi vysoká variabilita hodnôt AUC imatinibu v plazme. Pri podaní s jedlom s vysokým

obsahom tukov sa miera absorpcie imatinibu trochu znížila (pokles Cmax o 11% a predĺženie tmax o

1,5 hod) a o málo sa zmenšila hodnota AUC (7,4%) v porovnaní s podaním nalačno. Účinok

gastrointestinálneho chirurgického zákroku na absorpciu liečiva pri neskoršom podávaní sa

nesledoval.

Distribúcia

Pri klinicky významných koncentráciách sa na bielkoviny plazmy pri pokusoch in vitroviazalo

približne 95% imatinibu, najviac na albumín a kyslý alfa-glykoproteín, s nízkym podielom viazaným

na lipoproteíny.

Biotransformácia

Hlavným cirkulujúcim metabolitom u ľudí je N-demetylovaný piperazínový derivát, ktorý vykazuje in

vitropodobnú účinnosť ako nezmenené liečivo. Zistilo sa, že hodnota AUC tohto metabolitu v plazme

dosahuje len 16% AUC imatinibu. Väzba na bielkoviny plazmy N-demetylovaného metabolitu je

podobná ako pri nezmenenom liečive.

Imatinib a jeho N-demetylovaný metabolit spolu predstavovali 65% cirkulujúcej rádioaktivity

(AUC0-48h). Zvyšná cirkulujúca rádioaktivita sa pripísala radu vedľajších metabolitov.

Výsledky in vitroukázali, že CYP3A4 bol hlavný ľudský enzým P450, ktorý katalyzuje

biotransformáciu imatinibu. Zo skupiny liečiv, pri ktorých prichádza do úvahy súčasné podávanie

(paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol,

hydroxymočovina, norfloxacín, penicilín V), len pri erytromycíne (IC₅₀50 mol/l) a flukonazole (IC₅₀

118 mol/l) sa preukázala inhibícia metabolizmu imatinibu, ktorá by mohla byť klinicky významná.

Ukázalo sa, že imatinib je in vitrokompetitívny inhibítor markerových substrátov CYP2C9, CYP2D6

a CYP3A4/5. Príslušné hodnoty K_i v ľudských pečeňových mikrozómoch boli 27, 7,5 a 7,9 mol/l.

Maximálne plazmatické koncentrácie imatinibu u pacientov sú 2–4 mol/l, z čoho vyplýva, že je

možná inhibícia metabolizmu súčasne podávaných liečiv, na ktorom sa podieľajú CYP2D6 a/alebo

CYP3A4/5. Imatinib neovplyvňoval biotransformáciu 5-fluorouracilu, ale inhiboval metabolizmus

paklitaxelu ako následok kompetitívnej inhibície CYP2C8 (K_i= 34,7 mol/l). Táto hodnota K_ije

oveľa vyššia ako očakávané hladiny imatinibu v plazme pacientov, z čoho vyplýva, že sa neočakáva

interakcia pri súčasnom podávaní imatinibu s 5-fluorouracilom, ani s paklitaxelom.

Eliminácia

Pri stanovení zlúčenín po perorálnom podaní imatinibu označeného ¹⁴C sa približne 81% dávky našlo

v priebehu 7 dní v stolici (68% dávky) a v moči (13% dávky). Ako nezmenený imatinib sa vylúčilo

25% dávky (5% močom, 20% stolicou), zvyšok boli metabolity.

Farmakokinetika v plazme

Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t_1/2asi 18 hodín, z čoho možno usudzovať, že

podávanie 1-krát denne postačuje. Zvyšovanie priemernej hodnoty AUC so zvyšujúcou sa dávkou

bolo po perorálnom podaní imatinibu lineárne a úmerné dávke v rozmedzí 25–1 000 mg. Kinetika

imatinibu sa pri opakovanom podávaní nemenila a pri rovnovážnom stave a podávaní 1-krát denne

bola akumulácia 1,5- až 2,5-násobná.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov

Pri analýze farmakokinetiky u špeciálnych skupín pacientov s CML sa zistil len malý vplyv veku na

distribučný objem (zvýšenie o 12% u pacientov vo veku 65 rokov). Táto zmena sa nepovažuje za

klinicky významnú. Vplyv telesnej hmotnosti na klírens imatinibu je taký, že u pacienta s hmotnosťou

50 kg sa očakáva priemerný klírens 8,5 l/hod, zatiaľ čo u pacienta s hmotnosťou 100 kg sa klírens

zvýši na 11,8 l/hod. Tieto zmeny sa nepovažujú za dostačujúce, aby bolo potrebné upraviť dávkovanie

na základe kg telesnej hmotnosti. Pohlavie nemá vplyv na kinetiku imatinibu.

Farmakokinetika u detí

Tak ako aj u dospelých pacientov, imatinib sa rýchlo resorboval po perorálnom podaní u pediatrických

pacientov v klinických skúšaniach fázy I aj fázy II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/deň sa u detí dosiahla

rovnaká expozícia ako dávkami 400 mg a 600 mg u dospelých pacientov. Porovnaním AUC(0-24) na 8.

a 1. deň pri hladine dávok 340 mg/m²/deň sa zistilo, že dochádza k 1,7-násobnej akumulácii liečiva po

opakovanom podávaní raz denne.

Podľa združenej populačnej farmakokinetickej analýzy u pediatrických pacientov s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL alebo iné hematologické poruchy liečené imatinibom) sa klírens imatinibu zvyšuje s narastajúcou plochou povrchu tela (BSA). Po korekcii vplyvu plochy povrchu tela nemali ostatné demografické údaje ako vek, telesná hmotnosť a index telesnej hmotnosti klinicky významný účinok na expozíciu imatinibu. Analýza potvrdila, že expozícia imatinibu u pediatrických pacientov dostávajúcich dávku 260 mg/m²raz denne (neprekračujúc dávku 400 mg raz denne) alebo 340 mg/m²raz denne (neprekračujúc dávku 600 mg raz denne) bola podobná ako u dospelých pacientov dostávajúcich dávky imatinibu 400 mg alebo 600 mg raz denne.

Zhoršenie funkcie orgánov

Imatinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo významnom rozsahu obličkami. U pacientov s ľahkým a

stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek sa plazmatická expozícia zdá byť vyššia ako u pacientov

s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie je približne 1,5- až 2-násobné, čo zodpovedá 1,5-násobnému

stúpnutiu plazmatického AGP, na ktorý sa imatinib pevne viaže. Klírens imatinibu ako voľného

liečiva je pravdepodobne podobný u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek a normálnou funkciou

obličiek, pretože vylučovanie obličkami predstavuje pri imatinibe len menej významnú dráhu

eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hoci výsledky farmakokinetickej analýzy ukázali, že medzi jedincami je značná variabilita, priemerná

expozícia imatinibu sa nezvýšila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní

s pacientmi s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Profil predklinickej bezpečnosti imatinibu sa stanovil na potkanoch, psoch, opiciach a králikoch.

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc ukázali malé až stredne veľké

hematologické zmeny, ktoré sprevádzali zmeny kostnej drene u potkanov a psov.

Pečeň bola cieľovým orgánom u potkanov a psov. Mierne až stredne veľké zvýšenie aminotransferáz a

malý pokles hladín cholesterolu, triacylglycerolov, celkových bielkovín a albumínu sa pozorovali u

oboch druhov zvierat. V pečeni potkanov sa nezistili žiadne histopatologické zmeny. Prejavy závažnej

toxicity sa pozorovali v pečeni psov, ktorí dostávali imatinib počas 2 týždňov, a u ktorých došlo k

zvýšeniu pečeňových enzýmov, hepatocelulárnej nekróze, nekróze žlčových ciest a hyperplázii

žlčových ciest.

Toxicita pre obličky sa pozorovala u opíc, ktoré dostávali imatinib počas 2 týždňov a u ktorých

vznikla ložisková mineralizácia, rozšírenie obličkových tubulov a tubulárna nefróza. Zvýšenie dusíka

močoviny v krvi (BUN) a kreatinínu sa pozorovalo u niekoľkých zvierat. Hyperplázia prechodného

epitelu v obličkovej papile a v močovom mechúre bez zmien biochemických ukazovateľov v sére a

moči sa pozorovala u potkanov, ktoré dostávali dávky 6 mg/kg v štúdii trvajúcej 13 týždňov. Pri

chronickom podávaní imatinibu sa pozoroval zvýšený výskyt oportúnnych infekcií.

V štúdii na opiciach trvajúcej 39 týždňov sa nezistila NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich

účinkov) ani pri najnižšej dávke 15 mg/kg, čo je približne jedna tretina maximálnej dávky 800 mg

u ľudí, prepočítanej na povrch tela. Liečba mala za následok zhoršenie normálne potlačených infekcií

malárie u týchto zvierat.

Imatinib sa nepovažoval za genotoxický pri skúšaní in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test),

in vitro na cicavčích bunkách (myšací lymfóm) a in vivo na potkaních mikronukleoch. Pozitívne

genotoxické účinky imatinibu sa pozorovali pri jednom skúšaní in vitrona cicavčích bunkách

(ovárium čínskeho škrečka), pri ktorom sa zistila klastogenita (chromozómová aberácia) po

metabolickej aktivácii. Dva medziprodukty z výrobného procesu, ktoré sú prítomné aj v lieku, majú

mutagénne účinky v Amesovom teste. Jeden z týchto medziproduktov bol pozitívny aj v teste na

myšacom lymfóme.

V štúdii fertility sa po podávaní potkaním samcom počas 70 dní pred párením znížila hmotnosť

semenníkov a nadsemenníkov a podiel pohyblivých spermií pri dávke 60 mg/kg, čo sa približne rovná

maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Toto sa nepozorovalo pri

dávkach 20 mg/kg. Malý až stredne veľký pokles spermatogenézy sa tiež pozoroval u psov pri

perorálnych dávkach 30 mg/kg. Keď sa potkaním samiciam podával imatinib počas 14 dní pred

párením a potom až do 6. dňa gravidity, neovplyvnilo to párenie, ani počet gravidných samíc. Pri

dávke 60 mg/kg u potkaních samíc došlo k významnej poimplantačnej strate plodov a k zníženiu počtu

živých plodov. Toto sa nepozorovalo pri dávkach 20 mg/kg.

V štúdii pre- a postnatálneho vývoja potkanov sa pri perorálnom podávaní v skupine dávky

45 mg/kg/deň pozoroval červený vaginálny výtok buď na 14., alebo na 15. deň gravidity. Pri tejto

dávke sa zvýšil počet mŕtvonarodených mláďat, ako aj úmrtí mláďat v dňoch 0 až 4 po pôrode. U

potomkov F1 bola pri tejto hladine dávok nižšia priemerná telesná hmotnosť od narodenia až po

utratenie zvierat a počet mláďat, ktoré splnili kritérium oddelenia predkožky, sa mierne znížil.

Plodnosť u F1 nebola ovplyvnená, ale pri dávke 45 mg/kg/deň sa pozoroval zvýšený počet resorpcií a

znížený počet životaschopných plodov. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) u matiek aj

generácie F1 bola 15 mg/kg/deň (štvrtina maximálnej dávky u ľudí, ktorá je 800 mg).

Imatinib bol teratogénny u potkanov, keď sa podával počas organogenézy v dávkach 100 mg/kg, čo

sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Teratogénne

účinky zahŕňali exencefáliu alebo encefalokélu a neprítomnosť alebo zmenšenie frontálnych a

neprítomnosť parietálnych kostí. Tieto účinky sa nezistili pri dávkach 30 mg/kg.

V štúdii karcinogenity na potkanoch, trvajúcej 2 roky, malo podávanie imatinibu v dávkach 15, 30 a

60 mg/kg/deň za následok štatisticky významné skrátenie života u samcov pri 60 mg/kg/deň a u samíc

pri ≥ 30 mg/kg/deň. Histopatologické vyšetrenie potomstva ukázalo kardiomyopatiu (obe pohlavia),

chronickú progresívnu nefropatiu (samice) a papilóm predkožkovej žľazy ako hlavné príčiny smrti

alebo dôvody na utratenie. Cieľovými orgánmi pre neoplastické zmeny boli obličky, močový mechúr,

uretra, predkožková a klitorisová žľaza, tenké črevo, prištítne telieska, nadobličky a bezžľazová časť

žalúdka.

Papilómy/karcinómy predkožkovej/klitorisovej žľazy sa pozorovali pri dávkach 30 mg/kg/deň

a vyšších, čo predstavuje približne 0,5- alebo 0,3-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC)

pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň, a 0,4-násobok dennej expozície u detí (založenej na AUC) pri

340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 15 mg/kg/deň. Adenóm/karcinóm

obličiek, papilóm močového mechúra a uretry, adenokarcinómy tenkého čreva, adenómy prištítnych

teliesok, benígne a malígne nádory drene nadobličiek a papilómy/karcinómy bezžľazovej časti žalúdka

sa zaznamenali pri 60 mg/kg/deň, čo predstavuje približne 1,7- alebo 1-násobok dennej expozície

u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň a 1,2-násobok dennej expozície u detí

(založenej na AUC) pri 340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola

30 mg/kg/deň.

Mechanizmus a významnosť týchto nálezov v štúdii karcinogenity na potkanoch nie sú ešte u ľudí

objasnené.

Non-neoplastické lézie, ktoré sa nezistili v predchádzajúcich predklinických štúdiách, boli

v kardiovaskulárnom systéme, pankrease, endokrinných orgánoch a zuboch. Najdôležitejšie zmeny

zahŕňali hypertrofiu a dilatáciu srdca, ktoré viedli u niektorých zvierat k príznakom insuficiencie srdca.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Krospovidón (typ A)

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Stena kapsuly

Želatína

Žltý oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister zložený z PA-Alu/PVC//Alu.

Balenia s obsahom 30, 60, 100,120 alebo 180 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg. č.: 44/0268/S-13

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24.6.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2014