Príloha č.2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/05941

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Egitromb 75 mg filmom obalené tablety

Klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj

vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie

účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím,

svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Egitromb a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Egitromb

3. Ako užívať Egitromb

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Egitromb

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE EGITROMB A NA ČO SA POUŽÍVA

Egitromb patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky. Krvné doštičky sú veľmi malé

častice v krvi, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú.Tomuto zhlukovaniu bránia antiagregačné lieky, ktoré znižujú možnosť vytvorenia krvnej zrazeniny (tento proces sa volá trombóza).

Egitromb sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus), ktoré sa formujú

v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý môže viesť k aterotrombotickým príhodám

(ako napríklad náhla cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako

aterotrombóza.

Egitromb Vám bol predpísaný ako ochrana pred vytvorením krvných zrazenín a na zníženie rizika

výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:

- máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a

- prekonali ste infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo máte ochorenie periférnych

artérií alebo

- ste mali závažný typ bolesti na hrudníku, ktorý je známy ako „nestabilná angína pektoris" alebo

ste prekonali "infarkt myokardu" (srdcový záchvat). Na liečbu týchto ťažkostí môže Váš lekár

zaviesť do upchatej alebo zúženej tepny stent na znovuobnovenie účinného prietoku krvi. Váš

lekár Vám má predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (látku, ktorá je súčasťou mnohých liekov

a používa sa na zmiernenie bolesti a na zníženie teploty a tiež na predchádzanie tvorby krvných

zrazenín).

• Máte nepravidelný srdcový tep, čo je stav, ktorý sa nazýva „atriálna fibrilácia“ a nemôžete užívať lieky známe ako „perorálne antikoagulanciá“ (antagonisty vitamínu K), ktoré zabraňujú tvorbe nových krvných zrazenín alebo zabraňujú rastu už existujúcich krvných zrazenín. Musia Vám povedať, že pri tomto ochorení sú perorálne antikoagulanciá účinnejšie ako kyselina acetylsalicylová alebo kombinované použitie Egitrombu a kyseliny acetylsalicylovej. Váš lekár Vám má predpísať Egitromb a kyselinu acetylsalicylovú vtedy, ak nemôžete užívať „perorálne antikoagulanciá“ a nemáte riziko závažného krvácania.

2. SKÔR AKO UŽIJETE EGITROMB

Neužívajte Egitromb:

• Keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo ktorúkoľvek z ďalších zložiek obsiahnutú

v Egitrombe;

• Keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak máte žalúdočné vredy

alebo krvácanie do mozgu;

• Keď máte ťažkú poruchu funkcie pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás niečo z uvedeného týka, alebo ak máte o tom pochybnosti, poraďte sa so

svojim lekárom pred tým, než začnete užívať Egitromb.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Egitrombu:

Ak sa na Vás vzťahuje niektorá z nasledujúcich situácií, musíte o tom informovať svojho lekára

predtým ako začnete užívať Egitromb:

• keď máte riziko krvácania, ako napríklad

- ochorenia pri ktorých je vyššie riziko vnútorného krvácania (napríklad žalúdočné vredy)

- keď máte ochorenia krvi, ktoré zvyšujú náchylnosť k vnútornému krvácaniu (krvácanie do

tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela)

- keď ste nedávno boli vážne zranený

- keď ste nedávno podstúpili chirurgický zákrok (vrátane zubného)

- keď máte v najbližších siedmych dňoch naplánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného)

• keď počas posledných siedmych dní vznikla vo Vašej mozgovej tepne zrazenina (mozgová

príhoda vzniknutá na podklade nedokrvenia)

• keď trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Počas užívania Egitrombu:

• Pred plánovaným chirurgickým zákrokom (aj zubným) povedzte Vášmu lekárovi, že užívate

Egitromb.

• Ihneď ako sa u Vás vyvinie ochorenie (tiež známe ako trombotická trombocytopenická purpura

alebo TTP), ktorý zahŕňa horúčku, modriny pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako nezreteľné

červené bodky s nevysvetliteľnou výraznou únavou alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie pokožky

alebo očí (žltačka) (pozrite časť 4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY), oznámte to Vášmu lekárovi.

• Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu dlhšie ako zvyčajne.

Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných

zrazenín. Ľahké porezanie alebo poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať.

Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, musíte sa okamžite spojiť so svojim lekárom

(pozrite časť 4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY).

• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.

Egitromb nie je určený deťom a dospievajúcim.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je

viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Egitrombu a naopak.

Osobitne musíte informovať svojho lekára v prípade, že užívate

• perorálne antikoagulanciá, čo sú lieky na zníženie zrážanlivosti krvi,

• nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sa obvykle podávajú na zmiernenie bolesti a/alebo

zápalov svalov a kĺbov,

• heparín alebo iné injekčné lieky na zníženie zrážanlivosti krvi,

• omeprazol, esomeprazol alebo cimetidín, lieky na liečbu zažívacích ťažkostí,

• flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacín alebo chloramfenikol, čo sú lieky na bakteriálne a

plesňové infekcie,

• fluoxetín, fluvoxamín alebo moklobemid, čo sú lieky na liečbu depresie,

• karbamazepín alebo oxkarbamazepín, čo sú lieky na liečbu niektorých foriem epilepsie,

• tiklopidín, iný antiagregačný liek.

Ak sa u Vás vyskytla závažná bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris alebo srdcový záchvat),

môžu Vám Egitromb predpísať v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou. Je to látka prítomná

v mnohých liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie teploty. Príležitostné užívanie kyseliny

acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) by nemalo spôsobiť žiadne problémy,

ale pri dlhodobom podávaní za iných okolností sa musíte poradiť so svojím lekárom.

Užívanie Egitrombu s jedlom a nápojmi

Egitromb sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Počas tehotenstva je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že ste tehotná musíte upozorniť svojho lekára alebo lekárnika

ešte pred užívaním Egitrombu. Ak otehotniete počas užívania Egitrombu, okamžite sa poraďte so

svojím lekárom, pretože počas tehotenstva sa užívanie klopidogrelu neodporúča.

Počas užívania tohoto lieku nedojčite.

Ak dojčíte alebo plánujete dojčiť, skôr ako užijete tento liek, poraďte sa so svojim lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Egitromb neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Egitrombu

Egitromb obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže vyvolať zažívacie ťažkosti alebo hnačku.

3. AKO UŽÍVAŤ EGITROMB

Vždy užívajte Egitromb presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to

u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak ste mali ťažkú bolesť na hrudi (nestabilná angína alebo srdcový infarkt), lekár Vám môže jedenkrát

na začiatku liečby predpísať 300 mg Egitrombu (štyri 75 mg tablety). Potom je zvyčajná dávka jedna

tableta 75 mg Egitrombu denne, užitá perorálne s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

Egitromb musíte užívať tak dlho ako Vám predpíše lekár.

Ak užijete viac Egitrombu, ako máte

Okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice,

pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť Egitromb

Ak zabudnete užiť dávku Egitrombu, a spomeniete si počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného

času užívania, užite tabletu ihneď a nasledujúcu dávku užite v zvyčajnom čase.

Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, užite až nasledujúcu dávku v

zvyčajnom čase. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Egitromb

Nezastavujte liečbu s Egitrombom bez rozhodnutia Vášho lekára. Pred prerušením sa skontaktujte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Egitromb môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencia možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je určená nasledovne:

● veľmi časté (vyskytujú sa viac ako u 1 užívateľa z 10)

● časté (vyskytujú sa u 1 až 10 užívateľov zo 100)

● menej časté (vyskytujú sa u 1 až 10 užívateľov z 1 000)

● zriedkavé (vyskytujú sa u 1 až 10 užívateľov z 10 000)

● veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 užívateľa z 10 000)

● neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Okamžite sa skontaktujte so svojím lekárom, ak pocítite:

- horúčku, príznaky infekcie alebo extrémnej únavy. Môžu byť dôsledkom zriedkavého

zníženia počtu niektorých krviniek.

- príznaky pečeňových problémov ako je zožltnutie kože a/alebo očí (žltačka), či už spojené

s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod kožou ako červené bodky, alebo bez neho a/alebo so

zmätenoťou (pozri časť 2. Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Egitrombu).

- opuch v ústach alebo poruchy kože, ako napr. vyrážky a svrbenie, pľuzgiere na koži. Tieto

môžu byť príznakom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom,ktorý sa udáva v súvislosti s podávaním Egitrombu je krvácanie.

Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou), krvácanie z nosa, krv v moči. Zriedkavo bolo zaznamenané tiež krvácanie do oka, vnútrolebečné krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.

Ak pri užívaní Egitrombu dlhšiu dobu krvácate

Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako zvyčajne. Predĺžené

krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín.

Ľahké porezanie alebo poranenie napríklad porezanie, poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí

znepokojovať. Napriek tomu, ak máte akékoľvek pochybnosti, musíte okamžite kontaktovať Vášho

lekára (pozri časť 2. Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Egitrombu).

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa zaznamenali v súvislosti s Egitrombom sú:

Časté vedľajšie účinky: hnačka, bolesti brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky: bolesť hlavy, žalúdočné vredy, vracanie, pocit na vracanie, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku alebo črevách, vyrážky, svrbenie, točenie hlavy, abnormálna citlivosť pri dotyku.

Zriedkavé vedľajšie účinky: závrat.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: žltačka, ťažká bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej, horúčka, ťažkosti s dýchaním niekedy spojené s kašľom, generalizované alergické reakcie, opuch v ústach, pľuzgiere na koži, alergické prejavy na koži, zápal sliznice ústnej dutiny (stomatitída), pokles krvného tlaku, zmätenosť, halucinácie, bolesti kĺbov, svalové bolesti, poruchy chuti.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky,

ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu

lekárovi alebo lekárnikovi.

4. AKO UCHOVÁVAŤ EGITROMB

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Egitromb po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Egitromb nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Egitromb, keď spozorujete viditeľné znaky poškodenia.

Lieky sa nemajú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

4. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Egitromb obsahuje

Liečivo je klopidogrel. Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu).

Ďalšie zložky sú:

- Jadro tablety: kremičitá mikrokryštalická celulóza (mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid

kremičitý), hydroxypropylcelulóza nízko substituovaná, ricínový olej hydrogenovaný.

- Obal tablety: Opadry Y-1-7000 biela (hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 400).

Ako vyzerá Egitromb a obsah balenia

Egitromb 75 mg tablety sú biele, alebo skoro biele, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety,

na jednej strane s vrytou číslicou "181".

Egitromb sa dodáva v papierových škatuľkách, ktoré obsahujú 28, 84, alebo 100 tabliet v

OPA/Al/PVdC//Al blistroch.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

Výrobcovia:

EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

a

EGIS Pharmaceuticals PLC

1165 Budapešť, Bökényföldi út 118-120

Maďarsko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod

nasledovnými názvami:

Bulharsko Egitromb 75 mg filmom obalené tablety

Česká republika Egitromb 75 mg filmom obalené tablety

Litva Egitromb 75 mg filmom obalené tablety

Lotyšsko Egitromb 75 mg filmom obalené tablety

Maďarsko Egitromb 75 mg filmom obalené tablety

Poľsko Egitromb 75 mg filmom obalené tablety

Rumunsko Egitromb 75 mg filmom obalené tablety

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v marci 2012.

Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/05941

Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/05942

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Egitromb 75 mg filmomobalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu).

Pomocná látka: každá tableta obsahuje 12 mg ricínového oleja hydrogenovaného.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele, alebo skoro biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety na jednej strane s vrytým znakom "E 181".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Prevencia aterotrombotických príhod

Klopidogrel je indikovaný:

 u dospelých pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

 u dospelých pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov, ktorí sa podrobili zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre trombolytickú liečbu.

Prevencia aterotrombotických a trombembolických príhod pri atriálnej fibrilácii

U dospelých pacientov s atriálnou fibriláciou, u ktorých liečba antagonistami vitamínu K (VKA) nie je

vhodná a majú minimálne jeden rizikový faktor cievnej príhody a nízke riziko krvácania, je

klopidogrel indikovaný v kombinácii s ASA na prevenciu aterotrombotických a trombembolických

príhod, vrátane náhlej cievnej mozgovej príhody.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

 Dospelí a pacienti vo vyššom veku

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu):

liečba klopidogrel bisulfátom musí byť iniciovaná jednou počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg, s následným podávaním klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri časť 5.1).

• akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa musí podávať ako jedna denná dávka 75 mg iniciovaná nasycovacou dávkou 300 mg, v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov musí byť liečba klopidogrelom iniciovaná bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku príznakov a musí pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení (pozri časť 5.1).

U pacientov s atriálnou fibriláciou sa klopidogrel musí podávať v jednej dennej dávke 75 mg. ASA (75-100 mg denne) sa musí iniciovať a následne podávať v kombinácii s klopidogrelom (pozri časť 5.1).

V prípade vynechania dávky:

• Do 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť vynechanú dávku okamžite a nasledujúcu dávku majú užiť v zvyčajnom čase.

• Po uplynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť nasledujúcu dávku až vo zvyčajnom čase a neužívať dvojitú dávku.

 Deti a dospievajúci

Klopidogrel sa nesmie používať u detí z dôvodu obáv týkajúcich sa bezpečnosti.

 Poškodenie funkcie obličiek

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

 Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Môže sa užiť s jedlom alebo nalačno.

4.3 Kontraindikácie

 Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

 Ťažké hepatálne poškodenie .

 Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy krvi a krvácania

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov, musí sa ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflamatory drugs; NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí majú lézie s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U pacientov, ktorí sú slabými metabolizérmi CYP2C19, klopidogrel v odporúčaných dávkach vytvára menej aktívneho metabolitu klopidogrelu a má menší účinok na funkciu krvných doštičiek. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19,

predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených

hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu silných a stredne silných inhibítorov CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Poruchy obličiek

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Poruchy pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickúdiatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá:súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4). Napriek tomu, že podávanie klopidogrelu v dávke 75 mg/deň nemení farmakokinetiku S-warfarínu alebo INR (International Normalised Ratio) u pacientov, ktorí sú dlhodobe na warfarínovej liečbe, súbežné podávanie klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania z dôvodu nezávislých účinkov na hemostázu.

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa:pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu jedného roka (pozri časť 5.1).

Heparín:v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká:bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť 4.8).

NSAIDs:v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky: Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu silných a stredne silných inhibítorov CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a esomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):

Omeprazol podávaný v dávke 80 mg jedenkrát denne v tom istom čase ako klopidogrel alebo s odstupom 12 hodín medzi podaniami týchto dvoch liekov znížil expozíciu aktívneho metabolitu o 45% (nasycovacia dávka) a o 40% (udržiavacia dávka). Zníženie bolo spojené s 39%-nou (nasycovacia dávka) a 21%-nou (udržiavacia dávka) redukciou inhibície agregácie doštičiek. Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD)

interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných aj

z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu

alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4).

Menej výrazné zníženie expozície metabolitu boli pozorované s pantoprazolom alebo s lanzoprazolom.

Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu boli znižené o 20% (nasycovacia dávka) a o 14% (udržiavacia dávka) pri súčasnej liečbe s pantoprazolom v dávke 80 mg jedenkrát denne. Toto bolo spojené s redukciou priemernej inhibície agregácie doštičiek o 15% resp. o 11%. Tieto výsledky naznačujú, že je možné podávať klopidogrel s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory

(okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového

pôsobenia klopidogrelu.

Iné súčasne podávané lieky:

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.

Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti

klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín atolbutamid, ktorí sú metabolizovaní CYP2C9, môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelom počas tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Egitrombom sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv klopidogrelu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 44 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 12 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v CAPRIE štúdii bola podobná ako tolerancia ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sú uvedené nižšie. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3%. Klinicky závažné krvácanie bolo podobné pri klopidogrele ako pri ASA.

V CURE v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom plus ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu. U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel plus ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe plus ASA v 6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel plus ASA vs skupina placebo plus ASA. Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami. Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách.

V ACTIVE-A bol výskyt závažného krvácania vyšší v skupine klopidogrel + ASA ako v skupine

placebo + ASA (6,7% oproti 4,3%). Závažné krvácanie malo prevažne extrakraniálny pôvod v oboch

skupinách (5,3% v skupine klopidogrel + ASA; 3,5% v skupine placebo + ASA), predovšetkým

z gastrointestinálneho traktu (3,5% oproti 1,8%). V skupine klopidogrel + ASA bola prevaha

intrakraniálneho krvácania v porovnaní so skupinou placebo + ASA (1,4% oproti 0,8%). Medzi

skupinami sa nezaznamenal štatisticky významný rozdiel vo výskyte fatálneho krvácania (1,1%

v skupine klopidogrel + ASA a 0,7% v skupine placebo + ASA) a hemoragickej náhlej cievnej

mozgovej príhody (0,8% a 0,6%, v uvedenom poradí).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (1/100, <1/10); menej časté (1/1000, <1/100); zriedkavé (1/10 000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému		Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília	Neutropénia, aj závažná	Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, granulocytopénia, anémia
Poruchy imunitného systému				Sérová choroba, anafylaktoidné reakcie
Psychické poruchy				Halucinácie, Zmätenosť
Poruchy nervového systému		Intrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom), parestézia, závrat		Poruchy chute
Poruchy oka		Krvácanie oka (konjuktiválne, okulárne, sietnicové)
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Poruchy ciev	Hematóm			Závažná hemoragia, hemoragia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa			Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemoragia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Gastrointestinálne krvácanie, hnačka, abdominálna bolesť, dyspepsia	Gastrický a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, obstipácia, flatulancia	Retroperitoneálne krvácanie	Gastrointestinálne a retroperitoneálne krvácanie s fatálnym koncom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej a lymfocytárnej kolitídy), stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest				Akútne zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testov
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Modrina	Vyrážka, pruritus, krvácanie kože (purpura)		Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Muskuloskeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Hematúria		Glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Krvácanie v mieste vpichu			Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba.

Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu zvrátiť transfúzia trombocytov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek.

Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel

metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu

adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y₁₂receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP-

sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli

ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní)

inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie

trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná

blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné

alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov

dostatočná.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 5 dvojito zaslepených štúdiach zahŕňajúcich viac ako 88 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znížil výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku 75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N=6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10% -28%; p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4) 4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo (n=1739), v obidvoch skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7% žien a 29,2 % pacientov 65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej špecificity: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% beta-blokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.

Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22 961) alebo placebo (n=22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov 60 rokov (26% 70 rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7% (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

Atriálna fibrilácia

Štúdia ACTIVE-W a ACTIVE-A, samostatné štúdie programu ACTIVE, zahŕňali pacientov

s atriálnou fibriláciou (AF), ktorí mali minimálne jeden rizikový faktor cievnej príhody. Lekári

zaradili pacientov na základe vstupných kritérií do štúdie ACTIVE-W, ak boli kandidátmi na liečbu

antagonistami vitamínu K (VKA) (ako napr. warfarín). Do štúdie ACTIVE-A boli zaradení pacienti,

ktorí nemohli dostať liečbu VKA, pretože neboli schopní alebo ochotní prijať liečbu.

Štúdia ACTIVE-W preukázala, že liečba antagonistami vitamínu K bola účinnejšia ako podávanie

klopidogrelu a ASA.

Štúdia ACTIVE-A (N = 7 554) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom

kontrolovaná štúdia, ktorá porovnávala klopidogrel 75 mg/deň + ASA (N = 3 772) s placebom + ASA

(N = 3 782). Odporúčaná dávka ASA bola 75 až 100 mg/deň. Pacienti boli liečení po dobu 5 rokov.

Pacienti randomizovaní v programe ACTIVE mali dokumentovanú AF, t.j. buď permanentnú AF

alebo najmenej 2 epizódy intermitentnej AF za posledných 6 mesiacov a mali minimálne jeden

z nasledujúcich rizikových faktorov: vek ≥ 75 rokov alebo vek 55 až 74 rokov a buď diabetes mellitus

vyžadujúci liečbu alebo dokumentovaný predchádzajúci IM alebo dokumentovanú ischemickú

chorobu srdca; liečbu systémovej hypertenzie, predchádzajúcu náhlu cievnu mozgovú príhodu,

tranzitórny ischemický atak (TIA) alebo necerebrálnu systémovú embóliu, dysfunkciu ľavej komory

s ejekčnou frakciou < 45%; dokumentované poruchy periférnych ciev. Priemerná hodnota CHADS₂

bola 2,0 (rozpätie 0-6).

Hlavné vylučovacie kritéria boli dokumentovaná vredová choroba počas posledných 6 mesiacov,

predchádzajúca intracerebrálna hemorágia, signifikantná trombocytopénia (počet trombocytov < 50 x

10⁹/l); požiadavka na klopidogrel alebo perorálne antikoagulanciá (OAC); alebo neznášanlivosť

niektorej z týchto dvoch látok.

Sedemdesiattri percent (73%) pacientov zaradených do štúdie ACTIVE-A nemohlo užívať VKA

vzhľadom na hodnotenie lekára pre neschopnosť spĺňať INR (International Normalised Ratio)

monitoring, predispozíciu k pádu alebo zraneniu hlavy alebo mali špecifické riziko krvácania; v 26%

prípadov bolo rozhodnutie lekára založené na pacientovej neochote užívať VKA.

41,8% pacientov tvorili ženy. Priemerný vek bol 71 rokov, 41,6% pacientov malo ≥ 75 rokov.

Celkovo 23% pacientov užívalo antiarytmiká, 52,1% beta-blokátory, 54,6% ACE inhibítory a 25,4%

statíny.

Počet pacientov, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ (čas do prvej náhlej cievnej mozgovej

príhody, infarktu myokardu, necerebrálnej systémovej embólie alebo vaskulárnej smrti), bol 832

(22,1%) v skupine liečenej klopidogrelom + ASA a 924 (24,4%) v skupine placebo + ASA (relatívne

zníženie rizika o 11,1%, 95% CI 2,4% až 19,1%; p=0,013), a to predovšetkým vzhľadom na výrazné

zníženie výskytu náhlej cievnej mozgovej príhody. Náhla cievna mozgová príhoda sa vyskytla u 296

(7,8%) pacientov užívajúcich klopidogrel + ASA a u 408 (10,8%) pacientov užívajúcich placebo +

ASA (relatívne zníženie rizika, 28,4%; 95% Cl, 16,8% až 38,3%; p=0,00001).

Deti a dospievajúci

V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo dojčiat vo veku

do 24 mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) hodnotil klopidogrel v stúpajúcich dávkach 0,01; 0,1

a 0,2 mg/kg u novorodencov a dojčiat a 0,15 mg/kg iba u novorodencov. Pri dávke 0,2 mg/kg sa

dosiahlo priemerné percento inhibície 49,3 % (5 μM ADP-indukovanej agregácie trombocytov), ktoré

bolo porovnateľné s dospelými užívajúcimi clopidogrel 75 mg/deň.

V randomizovanej, dvojito-zaslepenej, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906 pediatrických pacientov

(novorodencov a dojčiat) s cyanotickou vrodenou srdcovou chybou zmiernenou systémovo-pľúcnym

arteriálnym skratom (BT shuntom) randomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2 mg/kg klopidogrelu

(n=467) alebo placebo (m=439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až do operácie druhej fázy.

Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku bola 20 dní. Približne

88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú ASA (v rozmedzí od 1 do 23 mg/kg/deň).

Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný primárny koncový

ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickou intervenciou pred 120 dňom života po

udalosti považovanej za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny užívajúcej klopidogrel

a 90 [20,5%] zo skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie hlásený nežiaduci účinok

v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel v miere krvácania sa

medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom sledovaní dlhodobej bezpečnosti dostalo

26 pacientov so shuntom klopidogrel vo veku jedného roku až do veku 18 mesiacov. Počas tohto

dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.

Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím zarobeného roztoku klopidogrelu. V štúdii

relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal zarobený roztok klopidogrelu podobný

rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu

v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 - 2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.

Distribúcia

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny

ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba nie je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu saturovateľná.

Metabolizmus

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni.In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi

hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na

neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná

cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel.

Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho

metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná

enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný

in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu

trombocytov.

C_maxaktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po podaní jednej 300 mg nasycovacej dávky klopidogrelu ako je tomu po štyroch dňoch podávania udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. C_maxsa dosiahne približne 30 až 60 minút po podaní.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného ¹⁴C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu

vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej

perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom

podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika

Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za nefunkčné.enzýmy. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu zredukovanej funkcie aliel u pomalých metabolizátorov kaukazskej rasy (85%) a ázijskej rasy (99%).

K ďalším alelám, ktoré sa spájajú s chýbajúcim alebo zníženým metabolizmom a sú menej časté, patria CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Pacient so slabým metabolizmom bude mať dve nefunkčné alely, spomenuté vyššie. Uverejnené frekvencie genotypov slabých metabolizérov CYP2C19 sú približne 2% pre kaukazskú rasu, 4% pre čiernu rasu a 14% pre žltú rasu. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a antiagregačná odpoveď u 40 zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19 metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel 300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka, následne 150 mg/deň počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v expozícii aktívnemu metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of platelet aggregation - IPA) medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi. Expozícia aktívnemu metabolitu klopigodrelu sa znížila o 63-71 % u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

Pri dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernou IPA (5 μM ADP) znížila antiagregačná odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v porovnaní s IPA u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na 58 % (piaty deň) a u intermediálnych metabolizérov na 37 % (24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom režime 600 mg/150 mg bola u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri dávkovacom režime 300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo je vyššie ako u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká ako u ostatných skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný dávkovací režim pre túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií.

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, metaanalýza 6 štúdií s 335 pacientami liečenými klopidogrelom v rovnovážnom stave ukázala, že expozícia aktívnym metabolitom sa znížila o 28% u priemerných metabolizérov a o 72% u slabých metabolizérov, kým inhibícia agregácie doštičiek (5µM ADP) sa znížila s rozdielmi v IPA na 5,9% respektíve 21,4% v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacientov liečených klopidogrelom nebol hodnotený v prospektívnych, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách. Napriek tomu sa urobilo niekoľko retrospektívnych analýz na vyhodnotenie tohoto efektu u pacientov liečených klopidogrelom, pre ktorých existujú genotypové výsledky: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) a ACTIVE-A (n=601), ako aj niekoľko publikovaných kohortových štúdií.

V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti) bol zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých metabolizérov v porovnaní so skupinou extenzívnych metabolizérov.

V štúdii CHARISMA a v jednej kohortovej štúdii (Simon) sa pozoroval vyšší počet príhod len v skupine slabých metabolizérov v porovnaní s extezívnymi metabolizérmi.

V štúdiách CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jednej kohortovej štúdii (Trenk) sa nepozoroval vyšší počet príhod vzhľadom na typ metabolizéra.

Žiadna z týchto analýz nebola dostatočná na to, aby odhalila rozdiely v klinických výstupoch slabých metabolizérov.

Osobitné skupiny populácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu

klopidogrelu.

Poškodenie funkcie obličiek

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným

poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola

pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách

podobné.

Rasa

Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa

líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené

množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na

klinický výsledok príhod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas neklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznychin vitro ain vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

Kremičitá mikrokryštalická celulóza

­ - Mikrokryštalická celulóza

- Koloidný oxid kremičitý

Hydroxypropylcelulóza nízko substituovaná

Ricínový olej hydrogenovaný

Obal:

Opadry Y-1-7000 biela:

- Hypromelóza (E464)

- Oxid titaničitý (E171)

- Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVdC//hliníkové blistre v papierových škatuliach obsahujúcich 28, 84, a 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek vráťte do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0329/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

3.6.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2012