Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/07609-Z1A

Písomná informácia pre používateľa

Eleveon25 mg

Eleveon50 mg

filmom obalené tablety

eplerenón

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácií pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Eleveon a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Eleveon

3. Ako užívať Eleveon

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Eleveon

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čoje Eleveon a na čo sa používa

Eleveonpatrí do skupiny liekov známych ako selektívne blokátory aldosterónu. Tieto blokátory inhibujú účinok aldosterónu, látky, ktorá sa vytvára v tele a kontroluje váš tlak krvi a funkciu srdca. Vysoké hladiny aldosterónu môžu zapríčiniť zmeny vo vašom organizme, ktoré vedú k srdcovému zlyhávaniu.

Eleveon sa používa na liečbu srdcového zlyhávania z dôvodu prevencie jeho zhoršenia a na zníženie potreby hospitalizácie, ak:

1. ste nedávno prekonali srdcový infarkt, a to v kombinácii s inými liečivami, ktoré užívate na liečbu srdcového zlyhávania alebo

2. máte pretrvávajúce mierne príznaky napriek liečbe, ktorú až dosiaľ užívate.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Eleveon

Neužívajte Eleveon

• ak ste alergický na eplerenón alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak máte vysokú hladinu draslíka v krvi (hyperkaliémiu),

• ak užívate skupinu liekov, ktoré vám pomáhajú vylúčiť nadmerné množstvo telesných tekutín (draslík šetriace diuretiká) alebo “tablety s obsahom solí“ (draslíkové doplnky),

• ak máte ťažké ochorenie obličiek alebo pečene,

• ak užívate lieky, ktoré sa používajú na liečbu plesňových infekcií (ketokonazol alebo itrakonazol),

• ak užívate antivírusové lieky na liečenie HIV (nelfinavir alebo ritonavir),

• ak užívate antibiotiká používané na liečbu bakteriálnych infekcií (klaritromycín alebo telitromycín),

• ak užívate nefazodón, ktorý sa používa na liečbu depresie,

• ak súbežne užívate lieky, ktoré sa používajú na liečbu určitých srdcových ochorení alebo vysokého krvného tlaku (takzvaný inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a blokátor receptora angiotenzínu (ARB)).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Eleveon, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika

• ak máte ochorenie obličiek alebo pečene (pozri tiež “Neužívajte Eleveon”),

• ak užívate lítium (zvyčajne sa používa na liečbu mánio-depresívnej poruchy nazývanej aj bipolárna porucha),

• ak užívate takrolimus alebo cyklosporín (používajú sa na liečbu kožných ochorení, ako sú psoriáza alebo ekzém, a na prevenciu reakcie odmietnutia orgánu po transplantácii).

Iné lieky a Eleveon

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzteto svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Eleveon nesmiete užívať s nasledujúcimi liekmi (pozri časť “Neužívajte Eleveon“):

• itrakonazol alebo ketokonazol (používajú sa na liečbu plesňových infekcií), ritonavir, nelfinavir (antivírusové lieky na liečbu HIV), klaritromycín, telitromycín (používajú sa na liečbu bakteriálnych infekcií) alebo nefazodón (používa sa na liečbu depresie), keďže tieto lieky spomaľujú rozklad Eleveonu, a tým predlžujú jeho účinok na organizmus.

• draslík šetriace diuretiká (lieky, ktoré vám pomáhajú vylúčiť nadmerné množstvo telesných tekutín) a draslíkové doplnky (tablety s obsahom solí draslíka), keďže tieto lieky zvyšujú riziko vysokých hladín draslíka v krvi.

• inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) súčasne užívané s blokátormi receptora pre angiotenzín (ARB) (ktoré sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku, ochorenia srdca alebo určitých ochorení obličiek), pretože tieto liečivá môžu zvýšiť riziko vysokej hladiny draslíka vo vašej krvi.

Informujte, prosím, svojho lekára, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• lítium (zvyčajne sa podáva na liečbu mánio‑depresívnej poruchy nazývanej aj bipolárna porucha). Bolo dokázané, že užívanie lítia spolu s diuretikami a ACE inhibítormi (používajú sa na liečbu vysokého tlaku krvi a ochorenia srdca) zapríčiňuje príliš vysoké zvýšenie hladín lítia v krvi, čo môže vyvolať nežiaduce účinky, ako sú: strata chuti; poruchy videnia; únava; svalová slabosť; trhavé pohyby svalov.

• cyklosporín alebo takrolimus (používajú sa na liečbu ochorení kože, ako je psoriáza alebo ekzém, a na prevenciu reakcie odmietnutia orgánu po transplantácii). Tieto lieky môžu zapríčiniť problémy s obličkami, a preto zvyšujú riziko vysokej hladiny draslíka v krvi.

• nesteroidové antiflogistiká (NSAID = Non‑steroidal anti‑inflammatory drugs – niektoré lieky proti bolesti, ako napr. ibuprofén, používajú sa na zmiernenie bolesti, stuhnutosti a zápalu). Tieto lieky môžu spôsobiť problémy s obličkami, a preto zvyšujú riziko vysokej hladiny draslíka v krvi.

• trimetoprim (používa sa na liečbu bakteriálnych infekcií) môže zvýšiť riziko vysokej hladiny draslíka v krvi.

• alfa‑1‑blokátory, ako prazosín alebo alfuzosín (používajú sa na liečbu vysokého tlaku krvi a určitých ochorení prostaty) môžu spôsobiť pokles tlaku krvi a závrat pri postavení sa.

• tricyklické antidepresíva, ako sú amitriptylín alebo amoxapín (na liečbu depresie), antipsychotiká (tiež známe ako neuroleptiká), ako sú chlórpromazín alebo haloperidol (na liečbu psychických porúch), amifostín (používa sa pri rakovine počas chemoterapie) a baklofén (používa sa na liečbu svalových kŕčov). Tieto lieky môžu spôsobiť pokles tlaku krvi a závrat pri postavení sa.

• glukokortikoidy, ako hydrokortizón alebo prednizón (používajú sa na liečbu zápalu a určitých kožných ochorení) a tetrakozaktid (používa sa hlavne na diagnostikovanie a liečbu ochorení kôry nadobličiek) môžu oslabiť účinok Eleveonu na zníženie krvného tlaku.

• digoxín (používa sa na liečbu ochorení srdca). Hladiny digoxínu v krvi sa môžu zvýšiť, keď sa užíva spolu s Eleveonom.

• warfarín (liek proti zrážaniu krvi). Opatrnosť sa vyžaduje pri užívaní warfarínu, lebo vysoké hladiny warfarínu v krvi môžu spôsobiť zmeny v účinku Eleveonu v tele.

• erytromycín (používa sa na liečbu bakteriálnych infekcií), sachinavir (antivírusový liek na liečbu HIV), flukonazol (používa sa na liečbu plesňových infekcií), amiodarón, diltiazem alebo verapamil (na liečbu problémov so srdcom a vysokého tlaku krvi) spomaľujú rozklad Eleveonu, a tým predlžujú účinok Eleveonu na organizmus.

• ľubovník bodkovaný (rastlinný liek), rifampicín (používa sa na liečbu bakteriálnych infekcií), karbamazepín, fenytoín a fenobarbital (používajú sa, okrem iného, na liečbu epilepsie) môžu urýchliť rozklad Eleveonu, a tak znížiť jeho účinok.

Eleveon a jedlo, nápoje a alkohol

Eleveon sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikompredtým, ako začnete užívať tento liek. Účinok Eleveonu u ľudí počas tehotenstva sa nehodnotil.

Nie je známe, či sa eplerenón vylučuje do materského mlieka. Rozhodnutie o tom, či máte prestať dojčiť alebo vysadiť liek, musí urobiť váš lekár.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Po užití Eleveonu môžete pociťovať závrat. V takom prípade neveďte vozidlo, ani neobsluhujte stroje.

Eleveon obsahuje laktózu

Jednou zo zložiek Eleveonu je laktóza (druh cukru). Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Eleveon

Vždy užívajte Eleveonpresne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Tablety Eleveonusa môžu užívať spolu s jedlom alebo nalačno. Tablety prehĺtajte celé a zapite ich veľkým množstvom vody.

Eleveon sa zvyčajne podáva s ďalšími liekmi na liečbu srdcového zlyhávania, napr. betablokátormi. Zvyčajná úvodná dávka je jedna 25 mg tableta raz denne, ktorá sa asi po 4 týždňoch zvýši na 50 mg raz denne (buď ako jedna 50 mg tableta alebo dve 25 mg tablety). Maximálny dávkový režim je 50 mg denne.

Hladiny draslíka v krvi sa musia vyšetriť pred začatím liečby Eleveonom, počas prvého týždňa a jeden mesiac po začatí liečby alebo po zmene dávky. Dávku vám váš lekár môže upravovať v závislosti od hladiny draslíka v krvi.

Pacienti s ochorením obličiek alebo pečene

Ak máte ľahké ochorenie obličiek, vaša liečba začne jednou 25 mg tabletou každý deň. Ak máte stredne ťažké ochorenie obličiek, vaša liečba začne jednou 25 mg tabletou každý druhý deň. Tieto dávky sa môžu upraviť, ak vám to odporučí váš lekár a podľa hladín draslíka vo vašej krvi.

U pacientov so závažným ochorením obličiek sa eleveon neodporúča.

U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým ochorením pečene sa nevyžaduje úprava úvodnej dávky. Ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami , budete možno potrebovať častejšie vyšetrenie hladiny draslíka v krvi (pozri tiež “Neužívajte Eleveon”).

Starší pacienti

Úprava úvodnej dávky sa nevyžaduje.

Deti a dospievajúci

Eleveon sa neodporúča u detí a dospievajúcich.

Ak užijete viac Eleveonu, ako máte

Ak užijete viac Eleveonu, ako máte, povedzte to okamžite svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Ak ste užili príliš veľa lieku, najpravdepodobnejšími príznakmi budú nízky tlak krvi (prejaví sa ako zvláštny pocit v hlave, závrat, zahmlené videnie, slabosť, náhla strata vedomia) alebo hyperkaliémia, vysoká hladina draslíka v krvi (prejaví sa svalovými kŕčmi, hnačkou, nutkaním na vracanie, závratom alebo bolesťou hlavy).

Ak zabudnete užiť Eleveon

Ak je už takmer čas užiť ďalšiu tabletu, vynechajte zabudnutú tabletu a užite nasledujúcu tabletu v predpísaný čas.

Inak užite tabletu ihneď, ako si spomeniete za predpokladu, že do užitia ďalšej tablety ostáva viac ako 12 hodín. Potom pokračujte v užívaní lieku podľa pôvodného rozvrhu.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať Eleveon

Je dôležité, aby ste Eleveon užívali bez prerušenia podľa predpisu, až kým vám lekár nepovie, aby ste liečbu ukončili.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak zaznamenáte niektorý z nasledujúcich stavovprestaňte užívať tento liek a okamžite vyhľadajtelekára:

• opuch tváre, jazyka alebo hrdla,

• ťažkosti pri prehĺtaní,

• žihľavka a ťažkosti pri dýchaní.

Toto sú príznaky angioneurotického edému.

Ostatné hlásené vedľajšie účinky zahŕňajú:

Časté vedľajšie účinky(môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• zmeny výsledkov krvných testov: zvýšená hladina draslíka (príznaky zahŕňajú svalové kŕče, hnačku, nutkanie na vracanie, závrat alebo bolesť hlavy), zvýšená hladina močoviny v krvi

• závrat, mdloba, nízky tlak krvi

• hnačka, nutkanie na vracanie (nauzea), zápcha

• porucha činnosti obličiek

• vyrážka, svrbenie

• infarkt myokardu

• kašeľ, zvýšená náchylnosť na infekciu,

• svalové kŕče, bolesť kĺbov, kostí a svalov

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 zo 100 osôb):

• zmeny výsledkov krvných testov: eozinofília (zvýšenie počtu niektorých bielych krviniek), zvýšené množstvo cholesterolu a triglyceridov (tukov) v krvi, nízka hladina sodíka v krvi, zvýšené hladiny kreatinínu, ktoré môžu naznačovať problémy s obličkami, zvýšená hladina glukózy (cukru) v krvi

• dehydratácia

• insomnia (nespavosť), bolesť hlavy

• srdcové ťažkosti, napr. nepravidelný alebo zrýchlený tlkot srdca, srdcové zlyhávanie

• znížený tlak krvi, ktorý môže spôsobiť závrat pri postavení sa

• trombóza (krvná zrazenina) v nohe

• bolesť hrdla

• vetry, vracanie

• zvýšené potenie

• bolesť chrbta

• kŕče v nohách

• celková slabosť a všeobecne pocit choroby

• zápal obličiek, zápal žlčníka

• zväčšenie prsníkov u mužov

• zníženie funkcie štítnej žľazy, čo môže viesť k únave a zvýšeniu hmotnosti

• poškodenie hmatu (znížená citlivosť na dotyk)

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Eleveon

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Eleveonobsahuje

Liečivo je eplerenón. Každá tableta obsahuje 25 mg alebo 50 mg eplerenónu.

Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, nátriumlaurylsulfát a magnéziumstearát.

Obal zo žltej Opadry obsahuje hypromelózu, oxid titaničitý, makrogol, polysorbát 80 a žltý oxid železitý.

Ako vyzerá Eleveon a obsah balenia

Eleveon 25 mg tableta je žltá filmom obalená tableta.

Eleveon 50 mg tableta je žltá filmom obalená tableta.

Eleveon 25 mg a 50 mg filmom obalené tablety súdostupné v blistrových baleniach obsahujúcich 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 alebo 200 tabliet, v blistroch s perforáciou umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky obsahujúcich 10x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 90x1, 100x1 alebo 200x1 tabliet a vo fľašiach obsahujúcich 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 alebo 200 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, 102 37 Praha, Česká republika

Výrobca

Delorbis Pharmaceuticals Ltd., 17, Athinon Street, Ergates Industrial Area, 2643 Nicosia (Lefkosia), Cyprus

S.C. ZENTIVA S.A, B-dul. Theodor Pallady nr. 50, sector 3, Bukurešť, cod 032266, Rumunsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami: Eplerenon Zentiva v Dánsku; Eplerenona Zentiva v Španielsku a Portugalsku, Eleveon v Českej republike, Slovenskej republike, Maďarsku, Grécku a Poľsku.

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/01295

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Eleveon 25 mg

Eleveon 50 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 25 mg eplerenónu.

Každá tableta obsahuje 50 mg eplerenónu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 34,5 mg monohydrátu laktózy (pozri časť 4.4).

Každá tableta obsahuje 69,0 mg monohydrátu laktózy (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

25 mg tableta: Žlto sfarbené, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety.

50 mg tableta: Žlto sfarbené, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Eplerenón je indikovaný:

• ako doplnok štandardnej liečby zahŕňajúcej betablokátory na zníženie rizika kardiovaskulárnej mortality a morbidity u stabilizovaných pacientov s dysfunkciou ľavej komory (ejekčná frakcia ľavej komory LVFE ≤ 40 %) a klinickými znakmi srdcového zlyhávania po nedávno prekonanom infarkte myokardu.

• ako doplnok štandardnej optimálnej liečby na zníženie rizika kardiovaskulárnej mortality a morbidity u dospelých pacientov so srdcovým zlyhávaním triedy NYHA II (chronickým) a systolickou dysfunkciou ľavej komory (LVEF ≤ 30 %) (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na individuálne nastavenie dávkovania sú k dispozícii sily 25 mg a 50 mg. Maximálny dávkový režim je 50 mg denne.

Pre pacientov so srdcovým zlyhávaním po infarkte myokardu:

Odporúčaná udržiavacia dávka eplerenónu je 50 mg raz denne. Liečba má začať dávkou 25 mg raz denne a má byť titrovaná k cieľovej dávke 50 mg raz denne najlepšie počas 4 týždňov, pri kontrole hladiny draslíka v sére (pozri tabuľku 1). Liečba eplerenónom sa má začať v priebehu 3 ‑ 14 dní po akútnom infarkte myokardu.

Pre pacientov so srdcovým zlyhávaním triedy NYHA II (chronickým):

Pre pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním triedy NYHA II sa má liečba začať dávkou 25 mg jedenkrát denne a titrovať na cieľovú dávku 50 mg jedenkrát denne najlepšie počas 4 týždňov; pri tom je potrebné vziať do úvahy sérovú hladinu draslíka (pozri tabuľku 1 a časť 4.4).

Liečba eplerenónom sa nemá začínať u pacientov s hladinou draslíka v sére > 5,0 mmol/l (pozri časť 4.3).

Hladina draslíka v sére sa musí vyšetriť pred začatím liečby eplerenónom, počas prvého týždňa a jeden mesiac po začatí liečby alebo úprave dávky. Hladina draslíka v sére sa má podľa potreby ďalej pravidelne kontrolovať.

Po začatí liečby sa má dávka upraviť podľa hladiny draslíka v sére, ako ukazuje tabuľka 1.

Tabuľka 1: Úprava dávky eplerenónu po začatí liečby

Hladina draslíka v sére (mmol/l)	Zásah	Úprava dávky
< 5,0	Zvýšiť	25 mg EOD* na 25 mg OD 25 mg OD na 50 mg OD
5,0 – 5,4	Udržať	Bez úpravy dávky
5,5 – 5,9	Znížiť	50 mg OD na 25 mg OD 25 mg OD na 25 mg EOD* 25 mg EOD na prerušiť
 6,0	Prerušiť	Neaplikovateľné

* EOD = každý druhý deň

OD = raz denne

Ak sa preruší liečba eplerenónom z dôvodu hladiny draslíka v sére  6,0 mmol/l, eplerenón sa môže opäť začať podávať v dávke 25 mg každý druhý deň, ak hladina draslíka v sére klesne pod 5,0 mmol/l.

Pediatrická populácia

Nie sú k dispozícii údaje, ktoré by odporúčali liečbu eplerenónom u detskej populácie, a preto sa jeho použitie u tejto vekovej skupiny neodporúča.

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje úprava úvodnej dávky. Z dôvodu vekom podmieneného zníženia obličkových funkcií je však u starších pacientov zvýšené riziko hyperkaliémie. Toto riziko sa môže ďalej zvýšiť pri pridruženej komorbidite spojenej so zvýšenou systémovou expozíciou, zvlášť pri ľahkom až strednom stupni poškodenia funkcie pečene. Odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s ľahkým stupňom poškodenia funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava úvodnej dávky. Odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4) a úprava dávok podľa tabuľky 1.

Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30‑60 ml/min) majú začať dávkou 25 mg každý druhý deň a dávka sa má upraviť na základe hladiny draslíka (pozri tabuľku 1). Odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka (pozri časť 4.4).

Nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti u pacientov s CrCl < 50 ml/min so srdcovým zlyhávaním po IM. Eplerenón sa má u týchto pacientov používať opatrne.

Dávky vyššie ako 25 mg denne sa neskúmali u pacientov s CrCl < 50 ml/min.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) je liek kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Eplerenón nie je dialyzovateľný.

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s ľahkým až stredným stupňom poškodenia funkcie pečene sa nevyžaduje úprava úvodnej dávky. Z dôvodu zvýšenej systémovej expozície eplerenónom u pacientov s ľahkým až stredným stupňom poškodenia funkcie pečene sa u týchto pacientov odporúča časté a pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére, zvlášť u starších pacientov (pozri časť 4.4).

Sprievodná liečba

V prípade sprievodnej liečby miernymi až stredne silnými inhibítormi CYP3A4, napr. amiodarónom, diltiazemom a verapamilom, liečba eplerenónom sa môže začať úvodnou dávkou 25 mg raz denne. Dávka nesmie prekročiť 25 mg raz denne (pozri časť 4.5).

Eplerenón sa môže užívať spolu s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na eplerenón alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Pacienti s hladinou draslíka v sére > 5,0 mmol/l pri začatí liečby.

• Pacienti s ťažkým stupňom renálnej insuficiencie (eGFR < 30 ml za minútu na 1,73 m²).

• Pacienti s ťažkým stupňom pečeňovej nedostatočnosti (stupeň C podľa Childa‑Pugha).

• Pacienti, ktorí užívajú draslík šetriace diuretiká, draslíkové suplementy alebo silné inhibítory CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycín, telitromycín a nefazodón) (pozri časť 4.5).

• Súbežné podanie s kombináciou inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a blokátora receptora angiotenzínu (ARB).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperkaliémia: Pri liečbe eplerenónom sa v súlade s jeho mechanizmom účinku môže vyskytnúť hyperkaliémia. Pri začatí liečby a pri zmene dávky sa u všetkých pacientov musí monitorovať hladina draslíka v sére. Ďalej sa odporúča pravidelné monitorovanie, zvlášť u pacientov s rizikom vzniku hyperkaliémie, ako sú (starší) pacienti s obličkovou nedostatočnosťou (pozri časť 4.2) a pacienti s diabetom. Použitie draslíkových suplementov sa po začatí liečby eplerenónom neodporúča z dôvodu zvýšeného rizika hyperkaliémie. Potvrdilo sa, že pri znížení dávky eplerenónu sa zníži hladina draslíka v sére. V jednej štúdii sa potvrdilo, že pridanie hydrochlorotiazidu k liečbe eplerenónom kompenzovalo zvýšenie hladiny draslíka v sére.

Riziko hyperkaliémie sa môže zvýšiť pri používaní eplerenónu v kombinácii s inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a/alebo blokátorom receptora angiotenzínu (ARB). Eplerenón sa nemá používať súbežne s kombináciou inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a blokátora receptora angiotenzínu (ARB) (pozri časti 4.3 a 4.5).

Poškodenie funkcie obličiek: U pacientov s poškodením funkcie obličiek vrátane diabetickej mikroalbuminúrie sa má pravidelne monitorovať hladina draslíka v sére. Riziko hyperkaliémie sa zvyšuje s poklesom funkcie obličiek. Hoci sú údaje zo štúdie EPHESUS u pacientov s diabetom 2. typu a mikroalbuminúriou obmedzené, u tohto malého počtu pacientov sa pozoroval zvýšený výskyt hyperkaliémie. Preto týchto pacientov treba liečiť s opatrnosťou. Eplerenón nie je odstrániteľný hemodialýzou.

Poškodenie funkcie pečene: U pacientov s ľahkým až stredným stupňom poškodenia pečene (stupeň A a B podľa Childa-Pugha) sa nepozorovalo zvýšenie hladiny draslíka v sére nad 5,5 mmol/l. U pacientov s ľahkým až stredným stupňom poškodenia funkcie pečene sa majú monitorovať hladiny elektrolytov. Podávanie eplerenónu sa nehodnotilo u pacientov s ťažkým stupňom poškodenia funkcie pečene, a preto je jeho použitie kontraindikované (pozri časti 4.2 a 4.3).

Induktory CYP3A4: Súčasné podávanie eplerenónu spolu so silnými induktormi CYP3A4 sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Lítium, cyklosporín, takrolimus: sa nemajú podávať počas liečby eplerenónom (pozri časť 4.5).

Laktóza: Tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Draslík šetriace diuretiká a draslíkové suplementy: Vzhľadom na zvýšené riziko hyperkaliémie sa eplerenón nemá podávať pacientom, ktorí užívajú iné draslík šetriace diuretiká a draslíkové suplementy (pozri časť 4.3). Draslík šetriace diuretiká môžu tiež zvyšovať účinok antihypertenzív a iných diuretík.

ACE inhibítory, blokátory receptorov angiotenzínu (ARB): Pri používaní eplerenónu v kombinácii s inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a/alebo blokátorom receptora angiotenzínu (ARB) sa môže zvýšiť riziko hyperkaliémie. Odporúča sa dôkladné sledovanie sérového draslíka a renálnej funkcie, predovšetkým u pacientov vystavených riziku poruchy renálnej funkcie, napr. u starších pacientov. Trojkombinácia inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a blokátora receptora angiotenzínu (ARB) s eplerenónom sa nemá používať (pozri časti 4.3 a 4.4).

Lítium: Štúdie interakcií eplerenónu s lítiom sa nerobili. Avšak toxicita lítia bola hlásená u pacientov, ktorí dostávali lítium súčasne s diuretikami a ACE‑inhibítormi (pozri časť 4.4). Eplerenón a lítium sa nemajú podávať spoločne. V prípade, že je táto kombinácia nevyhnutná, hladina lítia v sére sa musí monitorovať (pozri časť 4.4).

Cyklosporín, takrolimus: Cyklosporín a takrolimus môžu viesť k poškodeniu funkcie obličiek a zvýšiť riziko hyperkaliémie. Eplerenón sa nemá podávať spoločne s cyklosporínom a takrolimom. Ak sa cyklosporín alebo takrolimus má podávať počas liečby eplerenónom, odporúča sa dôkladné monitorovanie hladiny draslíka v sére a funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Nesteroidové antiflogistiká (NSAID): Liečba s NSAID môže viesť k akútnemu obličkovému zlyhaniu účinkom priamo na glomerulárnu filtráciu, najmä u rizikových pacientov (starší a/alebo dehydratovaní pacienti). Pacienti, ktorí užívajú eplerenón s NSAID, sa majú dostatočne hydratovať a pred začatím liečby sa im majú vyšetriť obličkové funkcie.

Trimetoprim: Súčasné podávanie trimetoprimu s eplerenónom zvyšuje riziko hyperkaliémie. Hladina draslíka v sére a obličkové funkcie sa majú monitorovať, zvlášť u pacientov s poškodením funkcie obličiek a u starších pacientov.

Alfa‑1‑blokátory (napr.prazosín, alfuzosín): Ak sa kombinujú alfa‑1‑blokátory s eplerenónom, môže sa zvýšiť ich hypotenzný účinok a/alebo riziko posturálnej hypotenzie. Počas súčasného podávania alfa‑1‑blokátorov sa odporúča klinické monitorovanie kvôli posturálnej hypotenzii.

Tricyklické antidepresíva, neuroleptiká, amifostín, baklofén: Súčasné podávanie týchto liekov s eplerenónom môže potenciálne zvýšiť antihypertenzný účinok a riziko posturálnej hypotenzie.

Glukokortikoidy, tetrakozaktid: Spoločné podávanie týchto liekov s eplerenónom môže potenciálne znížiť antihypertenzný účinok (retencia sodíka a tekutín).

Farmakokinetické interakcie

Digoxín: Vo farmakokinetickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov bol pozorovaný štatisticky významný 16%-ný nárast AUC0-24 u 200 mikrogramov digoxínu a 100 mg eplerenónu raz denne, tento nárast nebol sprevádzaný klinickými známkami toxicity digoxínu.

Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje, ak sú dávky digoxínu pri hornej hranici terapeutického rozsahu.

Warfarín: Nepozorovali sa žiadne klinicky signifikantné farmakokinetické interakcie s warfarínom. Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje, ak sú dávky warfarínu pri hornej hranici terapeutického rozsahu.

Štúdie in vitro ukazujú, že eplerenón nie je inhibítorom izoenzýmov CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 alebo CYP3A4. Eplerenón nie je substrátom ani inhibítorom P‑glykoproteínu.

Substráty CYP3A4: Výsledky farmakokinetických štúdií s testovacími substrátmi CYP3A4, t.z. midazolamom a cisapridom, neukázali žiadne signifikantné farmakokinetické interakcie, keď sa tieto lieky podávali súčasne s eplerenónom.

Inhibítory CYP3A4:

• Silné inhibítory CYP3A4: Ak sa eplerenón podáva súčasne s liekmi, ktoré inhibujú enzým CYP3A4, môžu sa vyskytnúť signifikantné farmakokinetické interakcie. Silný inhibítor CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dvakrát denne) viedol k 441 % zväčšeniu AUC eplerenónu (pozri časť 4.3). Súčasné podávanie eplerenónu so silnými inhibítormi CYP3A4, ako sú ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycín, telitromycín a nefazodón, je kontraindikované (pozri časť 4.3).

• Slabé až stredne silné inhibítory CYP3A4: Súčasné podávanie s erytromycínom, sachinavirom, amiodarónom, diltiazemom, verapamilom a flukonazolom viedlo k signifikantným farmakokinetickým interakciám s rádovým zväčšením AUC od 98 % po 187 %. Dávka eplerenónu preto nemá prevýšiť 25 mg, ak sa slabé až stredne silné inhibítory CYP3A4 podávajú súčasne s eplerenónom (pozri časť 4.2).

Induktory CYP3A4: Súčasné podávanie eplerenónu s ľubovníkom bodkovaným (silným induktorom CYP3A4) zapríčinilo 30 % pokles AUC eplerenónu. Výraznejší pokles AUC eplerenónu sa môže vyskytnúť pri podávaní so silnejšími induktormi CYP3A4, napr. s rifampicínom. Vzhľadom na riziko zníženej účinnosti eplerenónu sa jeho súčasné použitie so silnými induktormi CYP3A4 (rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný) neodporúča (pozri časť 4.4).

Antacidá: Na základe výsledkov farmakokinetickej klinickej štúdie sa neočakávajú žiadne signifikantné interakcie pri súčasnom podávaní antacíd s eplerenónom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití eplerenónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame nežiaduce účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod a postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní eplerenónu gravidným ženám je potrebná opatrnosť.

Laktácia

Nie je známe, či eplerenón po perorálnom podaní prechádza do ľudského materského mlieka. Avšak predklinické údaje ukazujú, že eplerenón a/alebo jeho metabolity sú prítomné v materskom mlieku u potkanov, a že mláďatá potkanov exponované touto cestou sa vyvíjali normálne. Keďže nie sú známe možné nežiaduce účinky na dojčené dieťa, treba sa rozhodnúť, či sa preruší dojčenie alebo podávanie lieku, pričom sa má zvážiť dôležitosť tejto liečby pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch eplerenónu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Eplerenón nezapríčiňuje ospalosť, ani zhoršenie kognitívnych funkcií, ale pri šoférovaní alebo obsluhe strojov treba mať na pamäti možný výskyt závratov počas liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

V dvoch štúdiách (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study [EPHESUS] a Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]) bol celkový výskyt nežiaducich príhod zaznamenaných pri eplerenóne rovnaký ako pri placebe. Najčastejšou nežiaducou príhodou hlásenou v štúdii EMPHASIS-HF bola hyperkaliémia s mierou výskytu 8,7 % pre eplerenón a 4 % pre placebo.

Nežiaduce účinky uvedené nižšie sú tie, u ktorých sa predpokladá súvis s liečbou a ich výskyt prevyšuje výskyt u placeba, alebo sú závažné a signifikantne prevyšujú výskyt u placeba, alebo sa pozorovali počas dohľadu po uvedení lieku na trh. Nežiaduce účinky sú zoradené podľa orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako: časté ≥ 1/100, < 1/10; menej časté ≥ 1/1 000, < 1/100.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce účinky
Infekcie a nákazy	Časté	Infekcia
	Menej časté	Pyelonefritída, faryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému	Menej časté	Eozínofília
Poruchy endokrinného systému	Menej časté	Hypotyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Hyperkaliémia (pozri časti 4.3 a 4.4)
	Menej časté	Hyponatriémia, dehydratácia, hypercholesterolémia, hypertriacylglycerolémia
Psychické poruchy	Menej časté	Nespavosť
Poruchy nervového systému	Časté	Závraty, synkopa
	Menej časté	Bolesť hlavy, hypestézia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	Infarkt myokardu
	Menej časté	Zlyhávanie ľavej komory srdca, fibrilácia predsiení, tachykardia
Poruchy ciev	Časté	Hypotenzia
	Menej časté	Trombóza ciev dolných končatín, ortostatická hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Hnačka, nevoľnosť, zápcha
	Menej časté	Vracanie, flatulencia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka, pruritus
	Menej časté	Hyperhidróza
	Neznáme	Angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Svalové kŕče, muskuloskeletálna bolesť
	Menej časté	Bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	Poruchy funkcie obličiek (pozri časti 4.3 a 4.4)
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	Cholecystitída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	Gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté	Celková slabosť, celkový pocit choroby
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Zvýšená hladina močoviny v krvi
	Menej časté	Zvýšenie kreatinínu v krvi, zníženie receptora epidermálneho rastového faktora, zvýšenie glukózy v krvi

V štúdii EPHESUS sa číselne vyskytlo viac prípadov cievnych mozgových príhod v skupine pacientov vo veľmi vysokom veku ( 75-ročných). Avšak nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel vo výskyte cievnej mozgovej príhody medzi skupinou pacientov, ktorí dostávali eplerenón (30) a skupinou pacientov, ktorí dostávali placebo (22). V štúdii EMPHASIS-HF bol počet prípadov mozgovej príhody u pacientov vo veľmi vysokom veku (vo veku ≥ 75 rokov) 9 v skupine s eplerenónom a 8 v placebovej skupine.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady nežiaducich príhod súvisiacich s predávkovaním eplerenónom u ľudí. Predpokladá sa, že najpravdepodobnejším prejavom takéhoto predávkovania je hypotenzia alebo hyperkaliémia. Eplerenón sa nedá odstrániť dialýzou. Bolo dokázané, že eplerenón sa silne viaže na aktívne uhlie. V prípade výskytu symptomatickej hypotenzie sa má zahájiť podporná liečba. Ak sa vyskytne hyperkaliémia, má sa zahájiť štandardná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty aldosterónu

ATC kód: C03DA04

Eplerenón sa relatívne selektívne viaže na ľudské rekombinantné mineralokortikoidové receptory v porovnaní s jeho väzbou na rekombinantné glukokortikoidové, progesterónové a androgénové receptory. Eplerenón bráni naviazaniu aldosterónu, kľúčového hormónu v systéme renín‑angiotenzín‑aldosterón (RAAS), ktorý sa zúčastňuje regulácie tlaku krvi a má úlohu aj v patofyziológii kardiovaskulárnych ochorení.

Bolo preukázané, že eplerenón vyvoláva trvalý vzostup plazmatického renínu a aldosterónu v sére, zodpovedajúci inhibícii negatívnej spätnej väzby aldosterónu na sekréciu renínu. Následné zvýšenie plazmatickej aktivity renínu a hladiny cirkulujúceho aldosterónu neprevýši účinky eplerenónu.

V štúdiách srdcového chronického zlyhávania (NYHA klasifikácia II – IV), ktoré sa zaoberali dávkovacou škálou eplerenónu, pridanie eplerenónu k štandardnej liečbe spôsobilo očakávané od dávky závislé zvýšenie aldosterónu. Podobne aj v kardiorenálnej podštúdii štúdie EPHESUS liečba eplerenónom viedla k signifikantnému zvýšeniu aldosterónu. Tieto výsledky sú dôkazom blokovania mineralokortikoidových receptorov u pacientov liečených eplerenónom.

Eplerenón sa skúmal v štúdii EPHESUS, ktorá sledovala jeho účinnosť pri srdcovom zlyhávaní u pacientov po prekonaní akútneho infarktu myokardu a ich prežívanie. EPHESUS bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, trvala tri roky a zahŕňala 6 632 pacientov s akútnym infarktom myokardu (IM), dysfunkciou ľavej komory (stanovenej na základe zníženia ejekčnej frakcie ľavej komory [LVEF] na ≤ 40 %) a klinickými znakmi srdcového zlyhávania. V rozpätí 3 – 14 dní po akútnom IM (medián 7 dní) začali pacienti k štandardnej liečbe užívať placebo alebo eplerenón v úvodnej dávke 25 mg raz denne, táto sa počas 4 týždňov upravovala k cieľovej dávke 50 mg raz denne, ak hladina draslíka v sére bola < 5,0 mmol/l. Štandardná liečba počas štúdie zahŕňala kyselinu acetylsalicylovú (92 % pacientov), ACE‑inhibítory (90 %), betablokátory (83 %), nitráty (72 %), kľučkové diuretiká (66 %) alebo inhibítory hydroxy‑metyl‑glutaryl‑CoA reduktázy (60 %).

V štúdii EPHESUS boli primárne posudzovanými parametrami mortalita z akejkoľvek príčiny a kombinovaný parameter skladajúci sa z úmrtia, resp. hospitalizácií z kardiovaskulárnych (KV) príčin. V skupine s eplerenónom zomrelo (z akejkoľvek príčiny) 14,4 % pacientov a v skupine s placebom 16,7 % pacientov, zatiaľ čo 26,7 % pacientov v skupine s eplerenónom a 30 % pacientov v skupine s placebom zomrelo alebo bolo hospitalizovaných z KV dôvodov. V štúdii EPHESUS teda eplerenón znížil riziko úmrtia z akejkoľvek príčiny o 15 % (RR 0,85; 95 % IS: 0,75 ‑ 0,96; p = 0,008) v porovnaní s placebom, primárne znížením kardiovaskulárnej (KV) mortality. Eplerenón znížil riziko úmrtia na KV ochorenie alebo hospitalizácie z dôvodu KV ochorenia o 13 % (RR 0,87; 95 % IS: 0,79 ‑ 0,95; p = 0,002). Absolútne zníženie rizika z hľadiska sledovaných parametrov – mortality z akejkoľvek príčiny, resp. KV mortality/hospitalizácie bolo 2,3 %, resp. 3,3 %. Klinická účinnosť sa preukázala predovšetkým u pacientov, ktorí mali pri začatí liečby eplerenónom menej ako 75 rokov. Prínos tejto liečby u pacientov starších ako 75 rokov je nejasný. V porovnaní s placebom sa klasifikácia funkčného stupňa NYHA zlepšila, resp. ostala nezmenená u štatisticky významne vyššieho počtu pacientov, ktorí dostávali eplerenón. Incidencia hyperkaliémie bola v skupine s eplerenónom 3,4 % oproti 2,0 % v skupine s placebom (p < 0,001). Incidencia hypokaliémie bola 0,5 % v skupine s eplerenónom oproti 1,5 % v skupine s placebom (p < 0,001).

U 147 normálnych jedincov, u ktorých sa počas farmakokinetických štúdií hodnotili zmeny na EKG, sa nezaznamenalo žiadne významné ovplyvnenie pulzovej frekvencie, trvania QRS alebo PR alebo QT intervalov eplerenónom.

V štúdii EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) sa skúmal vplyv eplerenónu po jeho pridaní k štandardnej liečbe na klinické výsledky u pacientov so systolickým srdcovým zlyhávaním a ľahkými symptómami (funkčná trieda NYHA II).

Pacienti boli zaradení, ak mali minimálne 55 rokov, mali ejekčnú frakciu ľavej komory (LVEF)  30 % alebo LVEF ≤ 35 % spolu s dĺžkou QRS > 130 ms a buď boli hospitalizovaní z kardiovaskulárnych dôvodov 6 mesiacov pred zaradením alebo mali plazmatickú hladinu nátriuretického peptidu typu B (BNP) minimálne 250 pg/ml alebo plazmatickú hladinu N-terminálneho pro-BNP minimálne 500 pg/ml u mužov (750 pg/ml u žien). Eplerenón sa začal podávať v dávke 25 mg jedenkrát denne a bol zvýšený po 4 týždňoch na 50 mg jedenkrát denne, ak sérová hladina draslíka bola < 5,0 mmol/l. Eventuálne, keď bol odhadovaný GFR 30‑49 ml/min/1,73 m², eplerenón sa začal podávať v dávke 25 mg každý druhý deň a dávka sa zvýšila na 25 mg jedenkrát denne.

Celkovo bolo randomizovaných (dvojito zaslepených) 2 737 pacientov na liečbu eplerenónom alebo placebom. Východisková liečba zahŕňala diuretiká (85 %), ACE inhibítory (78 %), blokátory receptora angiotenzínu II (19 %), beta‑blokátory (87 %), antitrombotickú liečbu (88 %), hypolipidemiká (63 %) a digitálisové glykozidy (27 %). Priemerný LVEF bol ~26 % a priemerná dĺžka QRS bola ~122 ms. Väčšina pacientov (83,4 %) bola v priebehu 6 mesiacov pred randomizáciou hospitalizovaná z dôvodu KV príčin, pričom približne 50 % z nich z dôvodu srdcového zlyhávania. Približne 20 % pacientov malo implantovateľné defibrilátory alebo resynchronizačnú liečbu srdca.

Primárny koncový ukazovateľ, úmrtie z kardiovaskulárnych príčin alebo hospitalizácia z dôvodu srdcového zlyhávania, sa vyskytoval u 249 pacientov (18,3 %) v skupine s eplerenónom a 356 pacientov (25,9 %) v placebovej skupine (RR 0,63, 95 % IS, 0,54‑0,74; p < 0,001). Vplyv eplerenónu na výsledky primárneho koncového ukazovateľa sa zhodovali vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách.

Sekundárny koncový ukazovateľ, mortalita zo všetkých príčin, nastal u 171 pacientov (12,5 %) v skupine s eplerenónom a u 213 pacientov (15,5 %) v placebovej skupine (RR 0,76, 95 % IS, 0,62‑0,93; p = 0,008). Úmrtie z KV príčin sa zaznamenalo u 147 (10,8 %) pacientov v skupine s eplerenónom a 185 (13,5 %) pacientov v placebovej skupine (RR 0,76, 95 % IS, 0,61‑0,94; p = 0,01).

Počas štúdie sa zaznamenala hyperkaliémia (hladina sérového draslíka > 5,5 mmol/l) u 158 pacientov (11,8 %) v skupine s eplerenónom a 96 pacientov (7,2 %) v placebovej skupine (p < 0,001). Hypokaliémia, definovaná ako hladiny sérového draslíka < 4,0 mmol/l, bola štatisticky nižšia pri eplerenóne v porovnaní s placebom (38,9 % pre eplerenón v porovnaní s 48,4 % pre placebo, p < 0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia:

Absolútna biologická dostupnosť eplerenónu nie je známa. Maximálne plazmatické koncentrácie sú dosiahnuté asi po dvoch hodinách. V dávkach od 10 mg do 100 mg sú vrcholové plazmatické hladiny (C_max), ako aj plocha pod krivkou (AUC) úmerne závislé od dávky; pri dávkach vyšších ako 100 mg sú nižšie než úmerné dávke. Rovnovážny stav sa dosiahne do dvoch dní. Príjem potravy neovplyvňuje absorpciu.

Eplerenón sa viaže na plazmatické bielkoviny asi v 50 % a prednostne sa viaže na alfa‑1‑kyslé glykoproteíny. Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave sa odhaduje na 50 (± 7) l. Eplerenón sa neviaže prednostne na erytrocyty.

Metabolizmus a vylučovanie:

Eplerenón sa primárne metabolizuje cestou CYP3A4. V ľudskej plazme sa nezistili žiadne aktívne metabolity eplerenónu.

Menej ako 5 % dávky eplerenónu sa dostáva v nezmenenej forme do moču a stolice. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky eplerenónu značeného rádioizotopom sa asi 32 % vylúčilo do stolice a približne 67 % do moču. Eliminačný polčas eplerenónu je približne 3 až 5 hodín. Plazmatický klírens je približne 10 l/h.

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie a rasa: Farmakokinetika eplerenónu v dávke 100 mg raz denne sa skúmala u starších pacientov ( 65 rokov), u mužov a žien, aj u černochov. Medzi farmakokinetikou u mužov a žien sa nezistili žiadne signifikantné rozdiely. V porovnaní s mladšími jedincami (18 – 45 rokov) sa v rovnovážnom stave zvýšila u starších jedincov C_max (o 22 %) a AUC (o 45 %). U černochov bola v rovnovážnom stave C_max nižšia o 19 % a AUC o 26 % (pozri časť 4.2).

Renálna insuficiencia: Farmakokinetika eplerenónu sa hodnotila u pacientov s rôznym stupňom renálnej insuficiencie a u pacientov v hemodialyzačnom programe. Oproti kontrolným skupinám boli v rovnovážnom stave AUC a C_max vyššie o 38 %, resp. o 24 % u pacientov s ťažkým stupňom poškodenia funkcie obličiek a nižšie o 26 %, resp. o 3 % u dialyzovaných pacientov. Nepozorovala sa žiadna korelácia medzi plazmatickým klírensom eplerenónu a klírensom kreatinínu. Eplerenón nie je dialyzovateľný (pozri časť 4.4).

Hepatálna insuficiencia: V porovnaní s normálnymi jedincami sa farmakokinetika eplerenónu v dávke 400 mg skúmala u pacientov so stredným stupňom poškodenia funkcie pečene (stupeň B podľa Child-Pugha). V rovnovážnom stave bola C_max eplerenónu vyššia o 3,6 % a AUC o 42 % (pozri časť 4.2). Vzhľadom na to, že sa liečba eplerenónom nesledovala u pacientov s ťažkým stupňom poškodenia funkcie pečene, je eplerenón kontraindikovaný u tejto skupiny pacientov (pozri časť 4.3).

Srdcové zlyhávanie: Farmakokinetika eplerenónu v dávke 50 mg sa hodnotila u pacientov so srdcovým zlyhávaním (NYHA klasifikácia II – IV). V porovnaní so zdravými jedincami, ktorí boli priradení podľa veku, hmotnosti a pohlavia, boli u pacientov so srdcovým zlyhávaním AUC a C_max v rovnovážnom stave vyššie o 38 %, resp. o 30 %. V súlade s týmito výsledkami je aj populačná farmakokinetická analýza eplerenónu, ktorá vychádza z podskupiny pacientov zo štúdie EPHESUS, podľa ktorej je klírens eplerenónu u pacientov so srdcovým zlyhávaním podobný ako u zdravých starších jedincov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakologické štúdie bezpečnosti, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa u potkanov a psov pozorovala atrofia prostaty pri expozičných hladinách mierne vyšších ako klinické expozičné hladiny. Zmeny v prostate nemali za následok žiadne nežiaduce funkčné poruchy. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Hypromelóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Magnéziumstearát

Nátriumlaurylsulfát

Obal tablety:

Žltá Opadry:

Hypromelóza

Makrogol

Oxid titaničitý

Polysorbát 80

Žltý oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Biely, nepriehľadný PVC:

30 mesiacov

Biely, nepriehľadný PVC/PVdC, Al-Al blister, HDPE fľaša:

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biele, nepriehľadné PVC/Al, biele, nepriehľadné PVC/PVdC/Al, Al-Al blistre obsahujúce 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 alebo 200 tabliet.

Biele, nepriehľadné PVC/Al, biele, nepriehľadné PVC/PVdC/Al, Al-Al blistre s perforáciou umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky obsahujúce 10x1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1, 100 x 1 alebo 200 x 1tabliet.

HDPE fľaše s PP-uzáverom s vysušovadlom obsahujúce 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 alebo 200 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Eleveon 25 mg: 50/0218/12-S

Eleveon 50 mg: 50/0219/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19.4.2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2013