PRÍLOHA 3 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV.Č. 2106/0888

Písomná informácia pre používateľa

Čítajte pozorne!

Baxter Oncology GmbH

33790 Halle, Nemecko

Endoxan 200 mg

Endoxan 500 mg

Endoxan 1 g

(Cyclophosphamidum monohydricum)

Prášok na injekčný roztok

Zloženie lieku

1 injekčná liekovka obsahuje:

Endoxan 200 mg

Liečivo: Cyclophosphamidum monohydricum (monohydrát cyklofosfamidu) 213,8 mg, čo zodpovedá Cyclophosphamidum (cyklofosfamid) 200 mg

Endoxan 500 mg

Liečivo:Cyclophosphamidum monohydricum (monohydrát cyklofosfamidu) 534,5 mg, čo zodpovedá Cyclophosphamidum (cyklofosfamid) 500 mg

Endoxan 1 g

Liečivo:Cyclophosphamidum monohydricum (monohydrát cyklofosfamidu) 1069,0 mg, čo zodpovedá Cyclophosphamidum (cyklofosfamid) 1 g

Pomocné látky: žiadne

Charakteristika

Cyklofosfamid patrí do skupiny liekov určených na liečbu zhubného bujnenia. Aktivuje sa v pečeňových mikrozómoch. Má výrazné imunosupresívne účinky, ovplyvňuje imunitu sprostredkovanú bunkami aj protilátkovú imunitu.

Cytotoxický efekt cyklofosfamidu je založený na interakcii jeho alkylačných metabolitov s DNA. Táto alkylácia má za následok zlomy a prepojenie jednotlivých reťazcov DNA a prepojenie DNA s proteínmi.

Cyklofosfamid je in vitroneaktívny, aktivuje sa až in vivo.

Cyklofosfamid sa takmer kompletne resorbuje z gastrointestinálneho traktu. U človeka ochádza do 24 hodín po intravenóznej aplikácii značkovaného cyklofosfamidu k hlbokému poklesu jeho plazmatickej koncentrácie, rovnako ako aj jeho metabolitov. Detekovateľné hladiny môžu pretrvávať do 72 hodín.

Priemerný polčas odbúravania je 7 hodín u dospelých a 4 hodiny u detí.

Cyklofosfamid a jeho metabolity sú vylučované hlavne obličkami.

Hladiny v krvi sú po i.v. a perorálnom podaní bioekvivalentné.

Indikácie

Endoxan sa používa v rámci polychemoterapeutického programu alebo ako monoterapia.

Leukémie: akútne a chronické lymfatické a myeloidné leukémie.

Malígne lymfómy: Morbus Hodgkin, non-Hodgkinove lymfómy, plazmocytóm.

Metastázujúce a nemetastázujúce malígne solídne tumory:

karcinóm ovárií, karcinóm semenníkov, karcinóm prsníka, malobunkový bronchiálny karcinóm, neuroblastóm, Ewingov sarkóm.

Agresívne prebiehajúce autoimúnne ochorenia: napr. reumatoidná artritída, arthropathia psoriatica, systémový lupus erythematosus, sklerodermia, systémové vaskulitídy (napr. s nefrotickým syndrómom), určité formy glomerulonefritíd (napr. s nefrotickým syndrómom), myasthenia gravis, autoimúnna hemolytická anémia, choroby s prítomnosťou chladových aglutinínov.

Imunosupresívna liečba pri transplantáciách orgánov.

Kontraindikácie

Endoxan sa nesmie používať pri:

- známej precitlivenosti na cyklofosfamid,

- ťažkom poškodení funkcie kostnej drene (najmä u pacientov, ktorí boli predliečení cytostatikami alebo ožiarením),

- zápale močového mechúra (cystitída)

- pri poruchách odtoku moču

- aktívnych infekciách

Použitie v tehotenstve a počas dojčenia:

Vitálna indikácia na liečbu pacientky naliehavo vyžaduje počas l. tretiny tehotenstva, aby lekár konzultoval s pacientkou prerušenie tehotenstva. Po prvej tretine tehotenstva, ak je liečba neodkladná a žena si dieťa praje, má sa chemoterapia vykonať po predchádzajúcom objasnení rizika vrodených vád dieťaťa, ktoré je síce nízke, ale nedá sa vylúčiť.

Ženy by počas liečby Endoxanom nemali otehotnieť.

Ak by napriek tomu počas liečby otehotneli, je potrebné využiť možnosť genetického poradenstva.

Trvanie antikoncepčných opatrení po ukončení liečby sa riadi prognózou základného ochorenia a želaním rodičov mať dieťa.

Počas liečby sa nesmie dojčiť.

Nežiaduce účinky

Lieky môžu mať popri požadovaných hlavných účinkoch tiež účinky neželané, takzvané nežiaduce účinky. Ďalej sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré boli pozorované v časovej súvislosti s použitím lieku Endoxan, aj keď sa nemusia vyskytnúť u každého pacienta.

Počas liečby Endoxanom sa môžu v závislosti na dávkovaní vyskytnúť nasledujúce, prevažne prechodné nežiaduce účinky:

Hematologické nežiaduce účinky

V každom prípade sa musí počítať s nasledujúcimi nežiaducimi účinkami:

- zníženie počtu bielych krviniek s nebezpečenstvom život ohrozujúcich infekcií

- zníženie počtu krvných doštičiek s nebezpečenstvom zvýšeného rizika krvácania

- zníženie počtu červených krviniek s poklesom hemoglobínu viac ako 2 g/100 ml oproti pôvodnej hodnote.

Najnižšie hodnoty bielych krviniek a krvných doštičiek sa vyskytujú spravidla v 1. až 2. týždni po začiatku liečby a po 3 - 4 týždňoch sa vrátia na normálne hodnoty.

Pri kombinovanej liečbe s inými myelosupresívnymi liekmi sa musí dávkovanie individuálne upraviť.

Gastrointestinálne nežiaduce účinky

Často nevoľnosť a dávenie - zriedkavo nechutenstvo, hnačka, zápcha a zápal ústnej dutiny.

Existujú ojedinelé správy o zápale hrubého čreva s krvácaním a vredoch sliznice úst.

Urogenitálny trakt

Po podaní Endoxanu je častý výskyt liečbou podmienených zápalov močového mechúra, často sprevádzaných krvácaním, ktoré vyžadujú prerušenie liečby.

Cyklofosfamid a jeho metabolity vyvolávajú po vylúčení do moču v mechúre zmeny ako je edém mechúra, suburetrálne krvácanie, intersticiálne zápaly so zmnožením kolagénového tkaniva ako aj prípadnú stuhnutosť steny mechúra. Zápal močového mechúra je najskôr abakteriálny, môže nasledovať sekundárne osídlenie choroboplodnými mikroorganizmami. Existujú ojedinelé hlásenia hemoragického zápalu močového mechúra so smrteľným koncom. Poškodenia obličiek následkom vysokého dávkovania (najmä pri už existujúcej poruche funkcie obličiek) sú zriedkavé.

Upozornenie:Silná hydratácia a alkalizácia moču, príp. užívanie uroprotektíva, môžu zreteľne znížiť častosť a stupeň prejavu týchto urotoxických nežiaducich účinkov.

Hepatotoxicita

Zriedkavo boli hlásené poruchy pečeňových funkcií, ktoré sa prejavovali

vzostupom príslušných laboratórnych hodnôt (AST, ALT, gamma-glutamyltransferázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu).

Srdce a krvný obeh

Bolo referované o druhotnom, cytostatikami indukovanom onemocnení srdcovej svaloviny najmä po vysokých dávkach cyklofosfamidu (120 -240 mg/kg telesnej hmotnosti). Existujú správy o zvýšenom kardiotoxickom účinku cyklofosfamidu pri predchádzajúcom liečebnom ožiarení srdcovej krajiny a pri súčasnej liečbe antracyklínmi alebo pentostatínom.

Sekundárne nádory

Ako všeobecne pri cytostatickej liečbe aj pri podaní cyklofosfamidu existuje riziko vzniku sekundárnych nádorov ako neskorého následku liečby. Je zvýšené riziko výskytu akútnej leukémie a karcinómu močových ciest. Toto riziko je možné špeciálne pri karcinóme mechúra významne znížiť adekvátnym podaním uroprotektíva.

Iné nežiaduce účinky

Často sa vyskytujúce padanie vlasov je spravidla reverzibilné. Vyskytli sa zmeny pigmentu dlaní, nechtov rúk a nôh.

Okrem toho sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky:

- čiastočne nevratné poruchy tvorby spermií (azoospermia, oligospermia), zriedkavejšie nevratné poruchy ovulácie spolu z toho vyplývajúcim vynechaním menštruačného cyklu.

- chronická intersticiálna pneumónia až fibróza pľúc

- SIADH (syndróm neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu ADH, Schwartz-Bartterov syndróm)

- zápaly kože a slizníc

- reakcie z precitlivenosti, v ojedinelých prípadoch až šok

- prechodné nezreteľné videnie a závrate

- v zriedkavých prípadoch akútna pankreatitída

- vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené ťažké reakcie ako Stevens Johnsonov Syndróm a toxická epidermálna nekrolýza

Interakcie

Účinky niektorých liekov môže ovplyvniť súčasné podanie iných liekov. Ak nejaký iný liek užívate stále, užívali ste prednedávnom alebo chcete užívať súčasne s Endoxanom, poraďte sa s lekárom. Dozviete sa od neho, či za týchto okolnosti je potrebné rátať s neznášanlivosťou, alebo či sú potrebné osobitné opatrenia pri užívaní tohto lieku, napr. nové stanovenie dávkovania.

Môže sa zosilniť účinok derivátov sulfonylmočoviny, znižujúci hladinu cukru v krvi. Pri súčasnom podaní alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu sa zvyšuje myelosupresívny účinok.

Predchádzajúca alebo súčasná liečba fenobarbitalom, fenytoinom, benzodiazepínmi alebo chloralhydrátom môže indukovať mikrozomálne pečeňové enzýmy.

Keďže Endoxan potláča imunitné reakcie organizmu, možno u pacientov očakávať zníženú odpoveď na akékoľvek očkovanie; očkovanie aktívnymi vakcínami môže byť sprevádzané vakcinačnou infekciou.

Pri súčasnom podaní depolarizujúcich myorelaxancií (napr. halogenidu suxametónia) môže pre zníženie koncentrácie pseudocholínesterázy dôjsť k dlhšie trvajúcemu apnoe.

Súčasné podanie chloramfenikolu spôsobuje predĺženie biologického polčasu cyklofosfamidu a spomalenie metabolizovania.

Antracyklíny (Doxorubicín) a pentostatín zosilňujú potenciálnu kardiotoxicitu cyklofosfamidu. Zosilnenie kardiotoxického účinku sa predpokladá tiež po predchádzajúcom ožiarení srdcovej krajiny.

Je nutná zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní indometacínu, pretože v jednom prípade bola hlásená akútna intoxikácia vodou.

Vo všeobecnosti by sa mali pacienti liečení Endoxanom zdržiavať pitia alkoholických nápojov.

Keďže grapefruit obsahuje zložku narúšajúcu aktiváciu Endoxanu, a tým aj jeho účinnosť, pacienti nesmú jesť toto ovocie, ani piť nápoje z neho pripravené.

Dávkovanie

Dávkovanie sa stanovuje vždy individuálne.

Ak nie je predpísané inak, platí odporúčané dávkovanie:

• Ako dlhodobá liečba u dospelých a detí 3 – 6 mg/kg telesnej hmotnosti denne (zodpovedá 120 až 240 mg/m² povrchu tela)

• Ako intermitentná liečba 10 – 15 mg/kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 400 až 600 mg/m² povrchu tela) v intervaloch 2 až 5 dní.

• Ako vysoko dávková intermitentná liečba napr. 20 – 40 mg/kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 800 až 1600 mg/m² povrchu tela) a vyššie dávky (napr. na prípravu pred transplantáciou kostnej drene) v intervaloch 21 až 28 dní.

Tieto dávkovacie schémy platia pre monoterapiu cyklofosfamidom. Pri kombinácii s inými chemoterapeutikami podobnej toxicity, môže dôjsť k potrebe redukovať dávky alebo predĺžiť intervaly medzi podávaním lieku.

Redukcia dávok je nevyhnutná pri ťažkej pečeňovej alebo obličkovej insuficiencii. Zvyčajne sa odporúča redukcia dávky o 25% pri hodnote bilirubínu v sére 3,1 až 5 mg/100 ml a o 50% pri hodnote glomerulárnej filtrácie pod 10 ml/min. Cyklofosfamid je dialyzovateľný.

U pacientov s myelosupresiou je odporúčaná redukcia dávok podľa tabuľky:

Leukocyty [l]	Trombocyty [l]	Dávka
 4000	 100 000	100 % plánovanej dávky
4000 – 2500	100 000 - 50 000	50 % plánovanej dávky
 2500	 50 000	Prispôsobenie dávky, kým sa hodnoty normalizujú alebo vykonanie špecifického rozhodnutia

Spôsob a dĺžka podávania

Liek smie podávať výlučne len skúsený onkológ.

Je potrebné dbať na dostatočný prívod tekutín, prípadne pri vyššom dávkovaní podávať uroprotektívum. Je dôležité sa uistiť, či má pacient pravidelnú diurézu.

Pre prípravu cytostatík a zaobchádzanie s nimi platia všeobecne platné predpisy.

Príprava roztoku

Pre prípravu injekčného roztoku sa pridá k suchej substancii zodpovedajúce množstvo fyziologického roztoku.

Endoxan 200 mg

Fyziolog. roztok 10 ml

Endoxan 500 mg

Fyziolog. roztok 25 ml

Endoxan 1 g

Fyziolog. roztok 50 ml

Prášok sa ľahko rozpúšťa, ak sa liekovkou po vstreknutí rozpúšťadla silno potrasie. Ak sa látka hneď nerozpustí bezo zvyšku, je vhodné roztok nechať stáť niekoľko minút.

Tento roztok je určený na intravenózne podanie, ktoré sa má prednostne uskutočniť pomocou infúzie. Na krátkodobú intravenóznu infúziu sa pripravený roztok Endoxanu doplní do 500 ml napr. Ringerovým roztokom, fyziologickým roztokom alebo roztokom glukózy.

Infúzia môže trvať podľa jej objemu 30 minút až 2 hodiny.

Dĺžka a intervaly terapie závisia od indikácie, od zvolenej chemoterapeutickej schémy, od aktuálneho zdravotného stavu pacienta a jeho laboratórnych parametrov (vrátane krvného obrazu).

Adekvátnu pozornosť treba venovať primeranej hydratácii, ako aj podávaniu uroprotektíva.

Pripravený roztok sa musí spotrebovať do 24 hodín (pri skladovaní do 8°C).

Upozornenie

Vplyvom kolísania teplôt pri preprave alebo uchovávaní suchej substancie Endoxanu môže dôjsť k roztečeniu účinnej látky – cyklofosfamidu. Liekovky s roztečenou substanciou sa dajú ľahko opticky rozpoznať od liekoviek s neporušenou látkou. Roztečený cyklofosfamid je číra, žltkastá, hustá tekutina, ktorá sa nachádza ako rovnorodá fáza alebo vo forme kvapiek v príslušnej liekovke. Injekčné liekovky s roztečeným obsahom sa už nesmú použiť.

Počas liečby sa musia pravidelne vykonávať kontroly krvného obrazu: na začiatku liečby v intervaloch 5 - 7 dní, pri hodnotách pod 3000 na mm³v dvojdenných intervaloch, prípadne denne. Pri dlhodobej liečbe zvyčajne postačujú kontroly v 14-dňových intervaloch. Pravidelne sa má kontrolovať aj močový sediment na prítomnosť erytrocytov.

Upozornenie pre účastníkov cestnej premávky:

U pacientov liečených cyklofosfamidom sa môže vyskytnúť obehová slabosť následkom nežiaducich účinkov, ako nevoľnosť a dávenie, preto o aktívnej účasti na cestnej premávke alebo o obsluhe strojov musí ošetrujúci lekár rozhodnúť individuálne.

Ak sa počas liečby Endoxanom vyskytne cystitída s mikro- alebo makrohematúriou, liečba sa musí prerušiť až do normalizácie stavu.

Pred začiatkom liečby sa musia vylúčiť, príp. odstrániť poruchy odtoku moču v močových cestách, zápal močového mechúra, ako aj infekcie a poruchy elektrolytovej rovnováhy.

Endoxan sa má, tak ako všeobecne všetky cytostatiká, používať opatrne u oslabených a starších pacientov, ako aj u pacientov po liečbe ožarovaním. Zvláštnu opatrnosť si vyžadujú pacienti s oslabeným imunitným systémom ako napr. pri cukrovke, chronických obličkových a pečeňových ochoreniach.

Mužom, ktorí budú liečení Endoxanom, sa preto odporúča poradiť sa pred začiatkom liečby o možnom konzervovaní spermy.

Varovanie

Liek sa nesmie použiť po uplynutí času použiteľnosti uvedenom na obale.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Balenie

Endoxan 200mg: 10 x 200 mg

Endoxan 500mg: 1 x 500 mg

Endoxan 1g: 1 x 1g

Uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

Dátum poslednej revízie textu

November 2007

PRÍLOHA 2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV.Č. 2106/0888

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

Endoxan 200 mg

Endoxan 500 mg

Endoxan 1 g

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku

Endoxan 200 mg

1 injekčná liekovka obsahuje:

Cyclophosphamidum monohydricum 213,8 mg (ekvivalent Cyclophosphamidum 200 mg )

Endoxan 500 mg

1 injekčná liekovka obsahuje:

Cyclophosphamidum monohydricum 534,5 mg (ekvivalent Cyclophosphamidum 500 mg)

Endoxan 1 g

1 injekčná liekovka obsahuje:

Cyclophosphamidum monohydricum 1069,0 mg (ekvivalent Cyclophosphamidum 1 g)

3. Lieková forma

Prášok na injekčný roztok

4. Klinické údaje

4.1. Terapeutické indikácie

Endoxan sa používa ako súčasť kombinovaných chemoterapeutických režimov alebo v rámci

monoterapie pri:

Leukémiách:

Akútne alebo chronické lymfatické a myeloidné leukémie

Malígne lymfómy:

Hodgkinova choroba, non-Hodgkinove lymfómy, plazmocytóm

Metastázujúce a nemetastázujúce malígne solídne tumory:

Ovariálny karcinóm, testikulárny karcinóm, karcinóm prsníka, malobunkový karcinóm pľúc, neuroblastóm, Ewingov sarkóm.

Progresívne "autoimúnne ochorenia":

napr. reumatoidná artritída, psoriatická artropatia, systémový lupus erythematosus, sklerodermia, systémové vaskulitídy (napr. s nefrotickým syndrómom), niektoré typy glomerulonefritíd (napr. s nefrotickým syndrómom), myasthenia gravis, autoimúnna haemolytická anémia, prítomnosť chladových autoprotilátok

Imunosupresívna liečba pri transplantáciách orgánov

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Endoxan by mal podávať len skúsený onkológ.

Dávkovanie musí byť prispôsobené individuálne každému pacientovi.

Obyčajne sa odporúča nasledovné dávkovanie:

Endoxan 200 mg/500 mg/1 g prášok na injekčný roztok:

• pre kontinuálnu liečbu dospelých a detí 3 až 6 mg/kg telesnej hmotnosti denne (ekvivalent 120 až 240 mg/m² povrchu tela)

• pre intermitentnú liečbu 10 až 15 mg/kg telesnej hmotnosti (ekvivalent 400 až 600 mg/m² povrchu tela) v intervaloch 2 až 5 dní

• pre vysoko-dávkovú intermitentnú liečbu, napr. 20 až 40 mg/kg telesnej hmotnosti (ekvivalent 800 až 1600 mg/m² povrchu tela) a vyššie dávky (napr. v príprave pred transplantáciou kostnej drene) v intervaloch 21 až 28 dní.

Príprava roztoku

Na prípravu injekčného roztoku sa prášok rozpúšťa v nasledujúcom množstve fyziologického roztoku:

Endoxan inj. liekovka	200 mg	500 mg	1 g
Suchá substancia	213,8 mg	534,5 mg	1069,0 mg
Ekvivalent
Cyclophosphamidu, bezvodého	200 mg	500 mg	1 g
Fyziologický roztok	10 ml	25 ml	50 ml

Po pridaní rozpúšťadla sa pri razantnom trepaní liekovky prášok rýchlo rozpúšťa. Ak sa substancia nerozpustí rýchlo a úplne, je vhodné ju nechať niekoľko minút stáť.

Roztok je vhodný na intravenózne použitie, pričom sa odporúča uprednostniť podávanie formou infúzie. Na krátkodobé i.v. infúzie sa pripravený roztok Endoxanu pridáva do Ringerovho roztoku, fyziologického roztoku, prípadne roztoku dextrózy do celkového objemu napr. 500 ml.

Dĺžka infúzie môže trvať od 30 min do 2 hodín, v závislosti na objeme.

Odporúčané dávkovanie sa týka cyklofosfamidu v monoterapii. V kombinácii s inými cytostatikami s podobným profilom toxicity môže byť nutné znížiť dávkovanie alebo predĺžiť prestávky medzi jednotlivými cyklami chemoterapie.

Odporúčaná redukcia dávok u pacientov s myelosupresiou

Leukocyty [l]	Trombocyty [l]	Dávka
 4000	 100 000	100 % plánovanej dávky
4000 – 2500	100 000 - 50 000	50 % plánovanej dávky
 2500	 50 000	Prispôsobenie dávky, kým sa hodnoty normalizujú alebo vykonanie špecifického rozhodnutia

Odporúčaná úprava dávkovania u pacientov s hepatálnou alebo renálnou insufficienciou

Ťažká hepatálna alebo renálna insuficiencia si vyžaduje redukciu dávok. Odporúča sa zníženie dávky o 25% pri sérovom bilirubíne od 3,1 do 5 mg/100 ml a o 50% pri glomerulárnej filtrácii pod 10 ml za minútu. Cyklofosfamid je dialyzovateľný.

Endoxan 200 mg/500 mg/1 g, prášok na injekčný roztok:

Dĺžka a intervaly terapie závisia od indikácie, od zvolenej chemoterapeutickej schémy, od aktuálneho zdravotného stavu pacienta a jeho laboratórnych parametrov (vrátane krvného obrazu).

Adekvátnu pozornosť treba venovať primeranej hydratácii, ako aj podávaniu uropro­tektíva.

Dĺžka a intervaly terapie závisia od indikácie, od zvolenej chemoterapeutickej schémy, od aktuálneho zdravotného stavu pacienta a jeho laboratórnych parametrov (vrátane krvného obrazu).

4.3. Kontraindikácie

Endoxan sa nemá podávať pacientom:

• so známou precitlivenosťou na cyklofosfamid

• s ťažko poškodenou funkciou kostnej drene (zvlášť u pacientov predliečených cytotoxickými liekmi a/alebo rádioterapiou)

• so zápalom močového mechúra (cystitídou)

• s obštrukciou odtoku moču

• s aktívnou infekciou

• počas gravidity a laktácie viď časť 4.6.

4.4. Špeciálne upozornenia

Pred začatím liečby je nutné vylúčiť alebo skorigovať akúkoľvek obštrukciu v odvodných močových cestách, vyliečiť cystitídu a iné infekcie, tiež upraviť poruchy v elektrolytovej rovnováhe.

Vo všeobecnosti by sa mal Endoxan, tak ako iné cytostatiká, používať obozretne u oslabených a starších pacientov a u pacientov po predchádzajúcej rádioterapii.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom, napr. s diabetes mellitus, chronickým poškodením pečene alebo obličiek, tak isto vyžadujú pozorné sledovanie.

Ak sa objaví cystitída s mikro alebo makrohematúriou počas liečby Endoxanom, podávanie sa musí sa prerušiť až do úpravy klinického stavu.

Počas liečby je potrebné pravidelne kontrolovať hodnotu leukocytov v intervaloch 5-7 dní po začatí liečby a každé 2 dni, ak hodnota klesne pod 3000 leukocytov/mm³. V určitých prípadoch je potrebné kontrolovať hodnoty každý deň. U pacientov s dlhodobou liečbou stačí zvyčajne vykonávať kontrolu každé dva týždne. Ak sa prejavy myelosupresie stanú evidentné, odporúča sa skontrolovať aj hladinu erytrocytov a trombocytov (viď časť 4.2.). Rovnako by sa mal pravidelne kontrolovať močový sediment na prítomnosť erytrocytov.

Vo všeobecnosti by sa mali pacienti liečení cyklofosfamidom zdržovať pitia alkoholických nápojov, pretože môžu potencovať cyklofosfamidom indukovaný vomitus a nauseu.

Ďalšie upozornenia pozri v častiach 4.5., 4.6. a 4.7.

4.5. Liekové a iné interakcie

Môže sa zosilniť účinok derivátov sulfonylmočoviny, znižujúci hladinu cukru v krvi. Pri súčasnom podaní alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu sa zvyšuje myelosupresívny účinok.

Predchádzajúca alebo súčasná liečba fenobarbitalom, fenytoínom, benzodiazepínmi alebo chloralhydrátom môže indukovať mikrozomálne pečeňové enzýmy.

Keďže cyklofosfamid má imunosupresívny účinok, možno u pacientov očakávať zníženú

odpoveď na akékoľvek očkovanie; očkovanie aktívnymi vakcínami môže byť sprevádzané iatrogénnou vakcinačnou infekciou.

Pri súčasnom podaní depolarizujúcich myorelaxancií (napr. halogenidu suxametónia) môže pre zníženie koncentrácie pseudocholínesterázy dôjsť k dlhšie trvajúcemu apnoe.

Súčasné podanie chloramfenikolu spôsobuje predĺženie biologického polčasu cyklofosfamidu a spomalenie metabolizmu.

Antracyklíny a pentostatín môžu zosilňovať potenciálnu kardiotoxicitu cyklofosfamidu. Zosilnenie kardiotoxického účinku sa predpokladá tiež po predchádzajúcom ožiarení srdcovej krajiny.

Je nutná zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní indometacínu, pretože v jednom prípade bola hlásená akútna intoxikácia vodou.

Keďže grapefruit obsahuje zložku narúšajúcu aktiváciu cyklofosfamidu, a tým aj jeho účinnosť, pacienti nesmú jesť toto ovocie, ani piť nápoje z neho pripravené.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie

Liečba cyklofosfamidom môže spôsobiť anomálie genotypu u mužov a žien.

Vitálna indikácia na liečbu počas l. tretiny gravidity absolútne vyžaduje, aby lekár konzultoval s pacientkou možnosť prerušenia gravidity. Po prvej tretine gravidity, ak je liečba neodkladná a žena si dieťa praje, má sa chemoterapia vykonať po predchádzajúcom objasnení rizika vrodených vád dieťaťa, ktoré je síce nízke, ale nedá sa vylúčiť.

Ženy by počas liečby Endoxanom nemali otehotnieť. Ak by napriek tomu počas liečby otehotneli, je potrebné využiť možnosť genetického poradenstva.

Keďže cyklofosfamid prechádza do materského mlieka, žena nesmie počas liečby dojčiť.

Trvanie antikoncepčných opatrení po ukončení liečby žien aj mužov sa riadi prognózou základného ochorenia a želaním rodičov mať dieťa.

Muži, vyžadujúci terapiu Endoxanom, by mali byť informovaní o možnosti odberu a konzervovania spermií ešte pred zahájením liečby.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti riadiť motorové vozidlo a obsluhovať stroje:

U pacientov liečených cyklofosfamidom sa môže vyskytnúť obehová slabosť následkom nežiaducich účinkov, ako je nevoľnosť a dávenie, preto o aktívnej účasti na cestnej premávke alebo o obsluhe strojov musí ošetrujúci lekár rozhodnúť individuálne.

4.8. Nežiaduce účinky

Počas liečby Endoxanom sa môžu v závislosti na dávkovaní vyskytnúť nasledujúce, prevažne reverzibilné nežiaduce účinky:

Hematologické nežiaduce účinky

V každom prípade sa musí počítať s nasledujúcimi nežiaducimi účinkami:

- leukocytopénia s alebo bez teploty, s rizikom sekundárnych (niekedy život ohrozujúcich) infekcií

- trombocytopénia a nebezpečenstvo zvýšeného rizika krvácania

- anémia s poklesom hemoglobínu viac ako 2 g/100 ml oproti pôvodnej hodnote (zvyčajne až po niekoľkých cykloch liečby).

Najnižšie hodnoty leukocytov a trombocytov sa vyskytujú spravidla v 1. až 2. týždni po začiatku liečby a zvyčajne sa upravia po 3-4 týždňoch. Výraznejšiu myelosupresiu môžeme očakávať u pacientov po predchádzajúcej chemoterapii alebo rádioterapii a u pacientov s poškodením obličiek.

Pri kombinovanej liečbe s inými myelosupresívnymi liekmi sa musí dávkovanie individuálne upraviť. Treba zohľadniť príslušné tabuľky na prispôsobenie dávkovania cytostatík podľa hodnôt krvného obrazu na začiatku cyklu a taktiež prispôsobenie dávkovania podľa najnižších hodnôt.

Gastrointestinálne nežiaduce účinky

Často nevoľnosť a dávenie, ktorých intenzita závisí od dávky. Mierne až ťažké formy sa vyskytujú zhruba u 50% pacientov. Zriedkavejšie sú anorexia, hnačka, obstipácia a stomatitída, prípadne mukozitída.

Existujú ojedinelé správy o hemoragickej kolitíde a ulceráciách sliznice úst.

Obličky a odvodové močové cesty

Cyklofosfamid a jeho metabolity vyvolávajú po vylúčení do moču zmeny v odvodných močových cestách a zvlášť v močovom mechúre. Najčastejšie, od veľkosti dávky závislé nežiaduce účinky, sú hemoragická cystitída, mikro až makrohematúria a sú dôvodom na prerušenie liečby. Cystitída je najskôr nebakteriálna, môže nasledovať sekundárne osídlenie choroboplodnými mikroorganizmami. Existujú ojedinelé hlásenia hemoragickej cystitídy so smrteľným koncom. Ďalej boli pozorované edém mechúra, suburetrálnekrvácanie, intersticiálne zápaly s fibrózou, ako aj prípadná skleróza steny mechúra. Poškodenia obličiek následkom vysokého dávkovania (najmä pri už existujúcej poruche funkcie obličiek) sú zriedkavé.

Poznámka:

Liečba uropretektívom alebo dôkladná hyperhydratácia môžu výrazne znížiť frekvenciu a intenzitu týchto vedľajších účinkov.

Pohlavné orgány:

Už pre svoj alkylačný spôsob účinku sa dá očakávať, že cyklofosfamid bude spôsobovaťčiastočne ireverzibilné poruchy spermatogenézy a z toho vyplývajúcu azoospermiu, príp. pretrvávajúcu oligospermiu. Tak isto môže spôsobovať poruchy ovulácie, niekedy ireverzibilné, a z toho vyplývajúcu amenoreu a zníženú hladinu ženských pohlavných hormónov.

Hepatotoxicita:

Zriedkavo boli hlásené poruchy pečeňových funkcií, ktoré sa prejavovali vzostupom príslušných laboratórnych hodnôt (AST, ALT, gamaglutamyl transansferázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu).

Veno-okluzívna choroba (VOD) sa objavuje približne u 15-50% pacientov liečených vysokými dávkami cyklofosfamidu v kombinácii s busulfanom alebo celotelovým ožiarením počas alogénnej transplantácie kostnej drene. Naopak, VOD je len zriedkavo pozorovaná u pacientov s aplastickou anémiou, ktorí boli liečení len vysokodávkovaným cyklofosfamidom. Syndróm sa v typických prípadoch vyvinie 1-3 týždne po transplantácii a je charakterizovaný náhlym prírastkom na hmotnosti, hepatomegáliou, ascitom a hyperbilirubinémiou. Tak isto sa môže rozvinúť hepatálna encefalopatia.

Známe rizikové faktory predisponujúce pacienta k rozvinutiu VOD sú pre-existujúce poruchy hepatálnych funkcií, liečba hepatotoxickými liekmi súbežne s vysokodávkovanou chemoterapiou, zvlášť ak je jej súčasťou alkylačná látka busulfan.

Kardiovaskulárny a respiračný systém:

V ojedinelých prípadoch môže vzniknúť intersticiálna pneumónia, ktorá môže progredovať do chronickej intersticiálnej fibrózy.

Existujú referencie o sekundárnej, cytostatikami indukovanej kardiomyopatii (najmä po vysokých dávkach cyklofosfamidu: 120 -240 mg/kg telesnej hmotnosti), ktorá sa prejavovala ako arytmie, zmeny EKG a LVEF, v ojedinelých prípadoch infarkt myokardu. Tak isto sú dôkazy o možnom zvýšenom kardiotoxickom účinku cyklofosfamidu po predchádzajúcom liečebnom ožiarení srdcovej krajiny a adjuvantnej liečbe antracyklínmi alebo pentostatínom. V tomto kontexte je potrebné mať na mysli pravidelné kontroly elektrolytov, zvlášť je nutná obozretnosť u pacientov s preexistujúcim srdcovým ochorením.

Sekundárne tumory:

Ako všeobecne pri cytostatickej liečbe aj pri podaní cyklofosfamidu existuje riziko výskytu sekundárnych nádorov, ako neskorého následku liečby. Existuje zvýšené riziko vzniku karcinómu močových ciest a myelodysplastických stavov, ktoré môžu progredovať do akútnej leukémie. Toto riziko je možné špeciálne pri karcinóme mechúra, ako dokázali pokusy na zvieratách, významne znížiť adekvátnym podaním uroprotektíva.

Iné nežiaduce účinky:

Často sa vyskytujúca alopécia je spravidla reverzibilná. Vyskytli sa zmeny pigmentu dlaní, nechtov rúk a nôh.

Okrem toho sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky:

• SIADH (syndróm neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu (AHD), Schwartz-Bartterov syndróm) s hyponatriémiou a retenciou vody

• zápaly kože a slizníc

• reakcie z precitlivenosti s teplotou, v ojedinelých prípadoch až šok

• prechodné hmlisté videnie a závrate

• v izolovaných prípadoch akútna pankreatitída

• vo veľmi zriedkavých prípadoch (0.01%) boli hlásené ťažké reakcie ako Stevens Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza

Upozornenie:

Existujú niektoré komplikácie, ako je tromboembolická choroba, DIC (diseminovaná intravaskulárna koagulácia) alebo hemolyticko-uremický syndróm (HUS), ktoré môžu byť indukované základným ochorením, ale ktoré sa môžu objaviť so zvýšenou frekvenciou počas liečby chemoterapiou s použitím Endoxanu.

Adekvátnu pozornosť je nutné venovať pravidelnému podávaniu antiemetík a starostlivej hygiene dutiny ústnej.

Počas liečby sa musia pravidelne vykonávať kontroly krvného obrazu: na začiatku liečby v intervaloch 5 - 7 dní, pri hodnotách pod 3000 na mm³v dvojdenných intervaloch, prípadne denne. Pri dlhodobej liečbe zvyčajne postačujú kontroly každé dva týždne. Pravidelne sa má kontrolovať aj močový sediment na prítomnosť erytrocytov.

4.9. Predávkovanie

Keďže pre cyklofosfamid nie je známe žiadne antidotum, je nutné ho podávať s veľkou opatrnosťou. Cyklofosfamid je však možné dialyzovať, takže pri suicidálnom alebo náhodnom predávkovaní alebo intoxikácii je indikovaná rýchla hemodialýza. V jednom prípade bol z koncentrácie nemetabolizovaného cyklofosfamidu v dialyzáte vypočítaný dialyzačný klírens 78 ml/min (normálny renálny klírens je okolo 5 - 11 ml/min). Iná skupina udávala hodnotu 194 ml/min. Po 6 hodinách dialýzy bolo v dialyzáte zistených 72% podanej dávky cyklofosfamidu. V prípade predávkovania je nutné očakávať, okrem iných reakcií, príznaky myelosupresie, hlavne leukocytopéniu. Závažnosť a trvanie myelosupresie závisia od množstva podaného cyklofosfamidu. Sú potrebné pravidelné časté kontroly krvného obrazu a monitoring pacienta. Pri vzniku neutropénie musia byť zabezpečené profylaktické opatrenia proti vzniku infekcie a prípadnú infekciu liečiť adekvátnou antibiotickou terapiou. Pri vzniku trombocytopénie má byť zabezpečená substitučná terapia trombocytmi podľa potreby. Zdôrazňujeme nutnosť podávania uroprotektíva (mesny) ako profylaxiu cystitídy a ďalších urotoxických účinkov.

Poznámka:

Ak dôjde k náhodnému paravenóznemu úniku roztoku cyklofosfamidu, obvykle nehrozí, že dôjde k cytostatickému poškodeniu tkaniva, pretože liek nadobúda účinnosť až po bioaktivácii v pečeni. Napriek tomu je v takomto prípade potrebné ihneď zastaviť infúziu, aspirovať paravazát pôvodnou kanylou, prepláchnuť miesto fyziologickým roztokom a imobilizovať končatinu.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, ATC L01AA01

Cyklofosfamid je derivát oxazofosforínov, chemicky príbuzný s nitrózo ureou. Cyklofosfamid je in vitroneaktívny, aktivuje sa prostredníctvom pečeňových mikrozomálnych enzýmov na 4-hydroxycyklofosfamid, ktorý je v rovnováhe so svojim tautomérom aldofosfamidom.

Cytotoxický efekt cyklofosfamidu je založený na interakcii jeho alkylačných metabolitov s DNA. Táto alkylácia má za následok zlomy a prepojenie jednotlivých reťazcov DNA a prepojenie DNA s proteínmi. V bunkovom cykle je narušený prechod G2 fázou. Cytotoxická aktivita nie je špecifická k bunkovej fáze, ale je špecifická k bunkovému cyklu.

Skrížená rezistencia nemôže byť vylúčená, zvlášť u štruktúrne podobných cytostatík, ako je ifosfamid a iné alkylačné liečivá.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Cyklofosfamid sa takmer kompletne resorbuje z gastrointestinálneho traktu. U človeka dochádza do 24 hodín po intravenóznej aplikácii značkovaného cyklofosfamidu k hlbokému poklesu jeho plazmatickej koncentrácie, rovnako ako aj jeho metabolitov. Detekovateľné hladiny môžu pretrvávať do 72 hodín.

Cyklofosfamid je in vitro neaktívny, aktivuje sa až in vivo.

Priemerný polčas odbúravania je 7 hodín u dospelých a 4 hodiny u detí.

Cyklofosfamid a jeho metabolity sú vylučované hlavne obličkami.

Hladiny v krvi sú po i.v. a perorálnom podaní bioekvivalentné.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

V porovnaní s inými cytostatikami je akútna toxicita cyklofosfamidu relatívne nízka, ako dokazujú experimenty na myšiach, morčatách, králikoch a psoch. Po jednorazovom i.v. podaní bola LD₅₀u potkanov okolo 160 mg/kg, u myší a morčiat 400 mg/kg, u králikov 130 mg/kg a u psov 40 mg/kg.

Chronická toxicita

Chronické podávanie toxických dávok viedlo k poškodeniu pečene, prejavujúce sa ako tuková degenerácia, neskôr s nekrózou. Sliznica čreva nebola postihnutá. Prah hepatotoxicity bol u králikov 100 mg/kg a 10 mg/kg u psov.

Pri pokusoch so zvieratami vykazoval cyklofosfamid a jeho aktívne metabolity mutagénny, karcinogénny a teratogénny efekt.

6. Farmakologické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

žiadne

6.2. Inkompatibility

Roztoky obsahujúce benzylalkohol môžu redukovať stabilitu cyklofosfamidu.

6. 3. Čas použiteľnosti

36 mesiacov

Pripravený roztok sa musí použiť do 24 hodín po rekonštitúcii (uchovávať pri teplote do +8°C).

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávajte pri teplote do +25°C.

Počas transportu a skladovania injekčných liekovieks Endoxanom môže vplyvom teplotných zmien dôjsť k topeniu aktívnej zložky cyklofosfamidu. Liekovky obsahujúce roztopenú substanciu je možné ľahko vizuálne oddiferencovať od intaktných liekoviek: roztopený cyklofosfamid má vzhľad čírej až nažltnutej tekutiny (zvyčajne v spojitej fáze alebo ako kvapky na stenách liekovky). Nepoužívajte injekčné liekovky s roztopeným obsahom.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Injekčné liekovky z bezfarebného skla, gumová zátka, hliníkový uzáver, kryt z plastickej hmoty, papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa

Veľkosť balenia:

10 x 200 mg

1 x 500 mg

1 x 1 g

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Zaobchádzanie a príprava Endoxanu musí byť vždy v súlade s bezpečnostnými predpismi platnými pre manipuláciu s cytotoxickými prípravkami.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Baxter Oncology GmbH

Kantstrasse 2

33790 Halle/ Westfalen,

Nemecko

8. Registračné číslo

44/0157/97-S

9. Dátum registrácie/Dátum predĺženia registrácie

25.3.1997

10.Dátum poslednej revízie textu

November 2007