Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2009/07182

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Epimedac 2 mg/ml injekčný roztok

Epirubicín hydrochlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, než Vám bude tento liek podaný.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Epimedac a na čo sa používa

2. Skôr ako Vám bude Epimedac podaný

3. Ako sa podáva Epimedac

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Epimedac

6. Ďalšie informácie

1. Čo je Epimedac a na čo sa používa

Epirubicín hydrochlorid – účinná látka lieku Epimedac – patrí do skupiny účinných látok nazývaných antracyklíny.Tieto cytotoxické látky sa používajú na liečbu rakoviny.

Epimedac sa používa na liečbu

• rakoviny prsníka,

• pokročilej rakoviny vaječníkov,

• rakoviny žalúdka,

• malobunkového karcinómu pľúc (špeciálny druh rakoviny pľúc),

• povrchovej alebo presne lokalizovanej rakoviny močového mechúra.

2. Skôr ako VÁM BUDE Epimedac PODANÝ

Epimedac Vám nebude podaný:

• keď ste alergický (precitlivený) na epirubicín hydrochlorid alebo na ktorúkoľvekz ďalších zložiek lieku Epimedac alebo na ktorýkoľvekiný liek patriaci do skupiny liekov nazývaných antracyklíny (napr. doxorubicín a daunorubicín).

• keď ste alergický (precitlivený) na ktorýkoľvek z liekov patriacich do skupiny liekov nazývaných antracenodióny (lieky používané tiež na liečbu rakoviny).

• keď máte perzistentnú inhibíciu tvorby krviniek v kostnej dreni v dôsledku predchádzajúcej liečby inými cytotoxickými liekmi alebo rádioterapiou.

• keď Vám bola podaná maximálna dávka epirubicínu alebo iných antracyklínov (napr. doxorubicínu a daunorubicínu) a antracéndiónov (iné lieky používané na liečbu rakoviny).

• keď máte alebo ste mali v minulosti srdcové problémy (napr. poruchy srdcového rytmu, znížená srdcová funkcia, srdcový záchvat, ochorenie srdcového svalu, akútny zápal srdca, nestabilná angína pectoris).

• keď máte závažné problémy s pečeňou.

• keď trpíte systémovou infekciou.

• keď dojčíte.

Pri použití do močového mechúra Vám nebude Epimedac podaný:

• keď máte infekciu močových ciest.

• keď nádor prenikol do steny močového mechúra.

• keď sa vyskytli problémy pri zavádzaní katétra do močového mechúra.

• keď trpíte zápalom mechúra.

• keď máte krv v moči.

• keď máte kontrahovaný mechúr.

• keď po pokuse o močenie zostáva v mechúre veľký objem moču.

Buďte zvlášť opatrný (konzultuje s Vašim lekárom):

• keď Vaša pečeň alebo obličky nepracujú správne.

• ak spozorujete nepríjemný pocit v blízkosti alebo na mieste vpichu počas infúzie (možný únik do okolitých tkanív).

• keď sa počet bielych a červených krviniek a krvných doštičiek zníži.

• ak trpíte stomatitídou alebo mukozitídou (bolestivé pery alebo ústne vredy).

• ak ste už predtým prešli rádioterapiou prsníka alebo ste užívali lieky, ktoré by mohli mať vedľajšie účinky na Vaše srdce.

• keď ste boli nedávno očkovaný alebo sa chcete zaočkovať.

Bezpečnosť a účinnosť Epimedac u detí nebola stanovená.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie

Epirubicín hydrochlorid – účinná látka lieku Epimedac – môže spôsobiť vrodené poruchy, preto je dôležité, aby ste oznámili svojmu lekárovi, ak sa domnievate, že ste tehotná. Nesmiete používať Epimedac počas tehotenstva, pokiaľ Vám to jasne neurčí Váš lekár. Vyhýbajte sa otehotneniu, kým Vy alebo Váš partner užívate Epimedac. Ak sa tehotenstvo objaví počas liečby liekom Epimedac, odporúča sa genetické poradenstvo.

Muži, ktorí chcú v budúcnosti splodiť dieťa, sa majú poradiť o zmrazení spermií pred začatím liečby liekom Epimedac.

Dojčenie sa musí prerušiť pred a počas terapie liekom Epimedac.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Epimedac môže spôsobiť nevoľnosť a zvracanie, čo môže dočasne ovplyvniť Vašu schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Epimedac

Tento liek obsahuje 0,154 mmol (alebo 3,54 mg) sodíka na ml injekčného roztoku. Odlišné veľkosti balení Epimedac obsahujú nasledovné množstvá sodíka:

5 ml injekčná liekovka: 0,77 mmol (alebo 17,7 mg)

10 ml injekčná liekovka: 1,54 mmol (alebo 35,4 mg)

25 ml injekčná liekovka: 3,85 mmol (alebo 88,5 mg)

50 ml injekčná liekovka: 7,70 mmol (alebo 177,0 mg)

100 ml injekčná liekovka: 15,40 mmol (alebo 354,0 mg)

Má sa vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

2. Ako SA PODÁVA Epimedac

Epimedac Vám bude podávaný iba pod dohľadom lekára so špecializáciou na tento druh liečby. Pred a počas liečby liekom Epimedac bude Váš lekár kontrolovať niekoľko laboratórnych parametrov (napr. počet krviniek, hladinu kyseliny močovej v krvi, funkciu Vašej pečene) a dôkladne monitorovať funkciu Vášho srdca. Sledovanie funkcie srdca bude pokračovať počas niekoľkých týždňov po ukončení liečby liekom Epimedac.

Dávkovanie Epimedac závisí od podmienok, pri akých sa liečite, Vašej reakcie na terapiu a od iných liekov, ktoré užívate.

Dávka Epimedac je založená na veľkosti povrchu Vášho tela. Vypočíta sa z Vašej výšky a hmotnosti.

Bežná dávka Epimedac je 60 – 90 mg na štvorcový meter povrchu tela. Podáva sa ako intravenózna injekcia, t.j. do krvnej cievy, počas troch až piatich minút. Injekcia sa podáva každé tri týždne.

Pri liečbe malobunkového karcinómu pľúc sa podáva vyššia dávka 120 mg na štvorcový meter povrchu tela injekciou do žily počas troch až piatich minút alebo ako infúzia (kvapkanie do žily) počas 30 minút, každé tri týždne.

Pri liečbe rakoviny prsníka rozhodne Váš lekár o dávkovaní a spôsobe podávania.

Dávkovanie sa zníži, ak máte nízku hladinu bielych krviniek a krvných doštičiek vo Vašom tele, ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami, alebo ak sa liek užíva v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi.

Epimedac sa môže tiež podávať priamo do močového mechúra na liečbu povrchovej rakoviny mechúra alebo na zastavenie opakovaného výskytu po chirurgickom odstránení nádoru z mechúra. Dávka bude závisieť od typu rakoviny mechúra.

Aby sa zabránilo neželanému rozriedeniu lieku Epimedac s močom, odporúča sa, aby ste nepili 12 hodín pred jeho podaním.

Váš všeobecný stav sa bude dôkladne sledovať pred, počas a po liečbe liekom Epimedac.

Ak Vám podajú vyššiu dávku lieku Epimedac, ako sa má podať

V prípade, že Vám bola podaná vyššia dávka lieku Epimedac ako sa požaduje, bude sa prísne sledovať najmä funkcia Vášho srdca a počet krviniek. Vedľajšie účinky môžu byť oveľa vážnejšie.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Epimedac môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak začnete pociťovať akékoľvek vedľajšie účinky, povedzte to, prosím svojmu lekárovi a konzultujte s ním akýkoľvek ďalší postup.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Epirubicín môže spôsobiť červené sfarbenie moču po dobu jedného až dvoch dní po podaní. Je to normálne a nemusíte sa obávať.

Frekvencia:

Veľmi časté (viac ako u 1 z 10 pacientov)

Časté (viac ako u 1 z 100 pacientov, ale menej ako u 1 z 10 pacientov)

Menej časté (viac ako u 1 z 1 000 pacientov, ale menej ako u 1 z 100 pacientov)

Zriedkavé (viac ako u 1 z 10 000 pacientov, ale menej ako u 1 z 1 000 pacientov)

Veľmi zriedkavé (menej ako u 1 z 10 000 pacientov)

Neznáme (z dostupných údajov)

Veľmi časté:

• Inhibícia tvorby krviniek v kostnej dreni (myelosupresia), zníženy počet bielych krviniek (leukopénia), znížený počet a zvláštna forma bielych krviniek (granulocytopénia a neutropénia), znížený počet červených krviniek (anémia) a nízka úroveň určitých bielych krviniek spojená s horúčkou (febrilná neutropénia)

• Strata vlasov, spravidla reverzibilná

• Sčervenanie moču 1 až 2 dni po podaní

Časté:

• Infekcia

• Strata chuti do jedla, strata vody (dehydratácia)

• Návaly horúčavy

• Zápal sliznice (mukozitída), zápal pažeráka, zápal vnútra úst (stomatitída), nevoľnosť (vracanie), vodnatá stolica alebo pohyby čriev (hnačka), pocit nevoľnosti (nauzea), ktorá môže spôsobiť nechutenstvo a bolesť brucha

• Sčervenanie pozdĺž žily (erytém v mieste podávania infúzie)

• Zápal močového mechúra (chemická cystitída), niekedy s krvou v moči, bola pozorovaná po podávaní do močového mechúra.

Menej časté:

• Znížený počet krvných doštičiek (trombocytopénia)

• Zápal žily (flebitída), zápal žily súvisiaci s krvnou zrazeninou (tromboflebitída)

Zriedkavé:

• Určité druhy rakoviny krvi (akútna lymfocytická leukémia, akútna myelogénna leukémia)

• Závažná alergická reakcia (anafylaxia) vrátane reakcie pripomínajúcej alergiu (anafylaktické/pseudoanafylaktické reakcie) so šokom alebo bez šoku, vrátane kožných vyrážok, svrbenie, horúčka a triaška; alergické reakcie po podaní lieku do močového mechúra

• Zvýšené hladiny kyseliny močovej v krvi

• Závrat

• Zhoršená srdcová funkcia (kongestívne zlyhanie srdca), ktorá môže spôsobovať dýchavičnosť (dyspnoe), hromadenie tekutiny v nohách (edém), zväčšenie pečene, hromadenie tekutiny v brušnej dutine (ascites), hromadenie tekutiny v pľúcach (pľúcny edém), hromadenie tekutiny medzi hrudníkom a pľúcami (pleurálna efúzia) alebo tretí zvuk srdca (galopový rytmus).

• Toxické účinky na srdce ako sú abnormality na EKG, rôzne formy nepravidelného srdcového rytmu (arytmie) alebo ochorenie srdcového svalu (kardiomyopatia), život ohrozujúci nepravidelný srdcový rytmus (ventrikulárna tachykardia), pomalý srdcový pulz, porucha systému vodivosti srdca (AV blokáda, blokáda ramienka).

• Žihľavka

• Vynechaná menštruácia, neprítomnosť spermií v semene

• Pocit ťažkostí (malátnosť), pocit slabosti (asténia), horúčka, triaška

• Zmeny úrovne určitých pečeňových enzýmov (tzv. transamináz)

Neznáme:

• Septický šok, systémová infekcia (sepsa), infekcia pľúc (pneumónia)

• Krvácanie a nedostatočný prísun kyslíka môže byť spôsobený inhibíciou tvorby krviniek v kostnej dreni (myelosupresia)

• Krvavé oči (konjunktivitída), zápal rohovky oka (keratitída)

• Šok, uzavretie krvnej cievy uvoľnenou krvnou zrazeninou (tromboembolizmus) vrátane uzavretia krvnej cievy uvoľnenou krvnou zrazeninou v pľúcach (pľúcna embólia)

• Lokálna toxicita, vyrážky, svrbenie, zmeny pokožky, sčervenanie kože (erytém), návaly horúčavy, zvýšená pigmentácia kože a nechtov, zvýšená citlivosť na svetlo (fotosenzitivita), zvýšená citlivosť na ožiarenú pokožku (precitlivenosť na ožiarenie pokožky)

• Zmeny srdcovej funkcie bez akýchkoľvek príznakov (asymptomatický pokles frakcie ľavej komorovej ejekcie)

5. Ako uchovávať Epimedac

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C).

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Epimedac po dátume exspirácie uvedenom na injekčnej liekovke a na štítku na obale po ‘EXP’. Tento dátum sa vzťahuje na čas použiteľnosti neotvoreného produktu a vzťahuje sa na posledný deň v mesiaci.

6. Ďalšie informácie

Čo Epimedac obsahuje

Liečivo je epirubicín hydrochlorid.

Ďalšie zložky sú chlorid sodný, kyselina chlorovodíková a voda na injekciu.

1 ml roztoku obsahuje 2 mg epirubicín hydrochloridu.

Jedna 5 ml (10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml) injekčná liekovka obsahuje 10 mg (20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg) epirubicín hydrochloridu.

Ako vyzerá Epimedac a obsah balenia

Epimedac je číry, červený roztok.

Dodáva sa v jednorazových injekčných liekovkách.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Výrobca:

medac medac

Gesellschaft für klinische Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3 Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg 20354 Hamburg

Nemecko Nemecko

Tel.: +49 4103 8006‑0 Tel.: +49 4103 8006‑0

Fax: +49 4103 8006‑100 Fax: +49 4103 8006‑100

Výrobné miesto:

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Nemecko

Tel.: +49 4103 8006‑0

Fax: +49 4103 8006‑100

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Epimedac 2 mg/ml injekční roztok

Dánsko Epirubicin "medac" 2 mg/ml injektionsvæske, opløsning

Fínsko Epirubicin medac 2 mg/ml injektioneste, liuos

Epirubicin medac 2 mg/ml injektionsvätska, lösning

Grécko Epimedac 2 mg/ml ενέσιμο διάλυμα

Maďarsko Epimedac 2 mg/ml oldatos injekció

Nemecko Epimedac 2 mg/ml Injektionslösung

Nórsko Epirubicin medac 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning

Poľsko Epimedac 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

Portugalsko Epirrubicina medac 2 mg/ml solução injectável

Rakúsko Epimedac 2 mg/ml Injektionslösung

Slovenská republika Epimedac 2 mg/ml injekčný roztok

Slovinsko Epimedac 2 mg/ml raztopina za injiciranje

Španielsko Epimedac 2 mg/ml solución inyectable

Veľká Británia Epirubicin hydrochloride 2 mg/ml solution for injection

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v septembri 2010.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Epimedac sa môže ďalej riediť v 5 % roztoku glukózy alebo 0,9 % roztoku chloridu sodného a podávať ako intravenózna infúzia. Infúzny roztok sa má pripravovať okamžite pred použitím.

Injekčný roztok neobsahuje žiadne konzervačné látky a nepoužitá časť injekčnej liekovky sa má okamžite zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.

Inkompatibility

Je potrebné zabrániť dlhému kontaktu lieku s akýmkoľvek roztokom so zásaditým pH (vrátane roztokov hydrouhličitanu sodného), čo spôsobuje hydrolýzu (degradáciu) účinnej látky. Majú sa používať iba riedidlá uvedené v nasledovnej časti nižšie.

Zaznamenala sa fyzická inkompatibilita lieku s heparínom.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti nižšie.

Stabilita pri používaní

Epimedac sa môže ďalej riediť za aseptických podmienok, v 5 % roztoku glukózy alebo 0,9 % roztoku chloridu sodného a podávať ako intravenózna infúzia. Chemická a fyzická stabilita pri používaní sa preukázala po dobu 48 hodín pri 25 ºC a neprítomnosti svetla.

Z mikrobiologického hľadiska sa má prípravok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uskladnenia a podmienky skladovania zodpovedá užívateľ a nemajú byť zvyčajne dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8 ºC, pokiaľ sa riedenie nevykonalo pri kontrolovaných a platných aseptických podmienkach.

Pokyny pre bezpečné zaobchádzanie a likvidáciu antineoplastických látok

1. Ak sa má pripravovať infúzny roztok, má to vykonávať zaškolený personál v aseptických podmienkach.

2. Príprava infúzneho roztoku sa má vykonávať vo vyhradenom aseptickom priestore.

3. Majú sa obliecť vhodné ochranné jednorazové rukavice, okuliare, plášť a maska.

4. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie náhodnému kontaktu lieku s očami. V prípade kontaktu s očami ich treba vypláchnuť veľkým množstvom vody a/alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného. Potom vyhľadajte lekársku pomoc.

5. V prípade kontaktu s pokožkou je potrebné dôkladne umyť zasiahnuté miesto mydlom a vodou alebo roztokom hydrouhličitanu sodného. Neodstraňujte kožu pomocou drsnej kefy. Po stiahnutí rukavíc si vždy umyte ruky.

6. Pri rozliatí alebo vytečení lieku treba použiť riedený roztok hypochloridu sodného (1 % dostupného chlóru), najlepšie vsiaknutím a potom vodou. Všetky čistiace materiály sa majú zlikvidovať tak, ako je uvedené nižšie.

7. Tehotné ženy nesmú zaobchádzať s cytotoxickými prípravkami.

8. Má sa prijať vhodná starostlivosť a opatrenia pri likvidácii predmetov (striekačiek, ihiel a pod.) používaných na rekonštituované a/alebo cytotoxické lieky. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.

Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č.:2009/07182

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Epimedac 2 mg/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml roztoku obsahuje 2 mg epirubicín hydrochloridu.

Jedna 5 ml / 10 ml / 25 ml / 50 ml / 100 ml injekčná liekovka obsahuje 10 mg / 20 mg / 50 mg / 100 mg / 200 mg epirubicín hydrochloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Číry červený roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Epirubicín sa používa na liečbu viacerých nádorových ochorení, vrátane:

• Karcinómu prsníka

• Pokročilého ovariálneho karcinómu

• Karcinómu žalúdka

• Malobunkového karcinómu pľúc

Ak sa podáva intravezikálne, epirubicín môže pomáhať pri liečbe:

• Papilárneho karcinómu prechodových buniek močového mechúra

• Karcinómu in situ močového mechúra

• Intravezikálnej profylaxie opakovaného výskytu povrchového karcinómu močového mechúra po transuretrálnej resekcii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Epirubicín je určený iba na intravenózne a intravezikálne použitie.

Bezpečnosť a účinnosť epirubicínu u detí nebola stanovená.

Intravenózne podávanie

Odporúča sa podávať epirubicín hadičkou s voľne stekajúcou intravenóznou infúziou fyziologického roztoku po skontrolovaní, že je ihla správne umiestnená v žile. Musí sa dbať na to, aby sa zabránilo extravazácii (pozri časť 4.4). V prípade extravazácie sa musí okamžite prerušiť podávanie.

Dávkovanie

Aby sa zabránilo srdcovej toxicite, nesmie sa prekročiť celková kumulatívna dávka 900 – 1000 mg/m² epirubicínu (pozri časť 4.4).

Bežná dávka

Ak sa epirubicín používa ako jediný liek, odporúčané dávkovanie u dospelých je 60 ‑ 90 mg/m² povrchu tela. Epirubicín sa má aplikovať intravenózne po dobu 3 ‑ 5 minút. Dávka sa má opakovať v 21 dňových intervaloch, v závislosti od hematologického stavu pacienta a funkcie kostnej drene.

Ak sa objavia známky toxicity, vrátane ťažkej neutropénie/neutropenickej horúčky a trombocytopénie (ktoré môžu pretrvávať v 21 deň), môže byť potrebné zmeniť dávku alebo oddialiť nasledovnú dávku.

Vysoká dávka

Epirubicín ako jediný liek pri vysokodávkovanej liečbe rakoviny pľúc sa má podávať podľa nasledovných režimov:

• Malobunkový karcinóm pľúc (predtým neliečený): 120 mg/m² 1. deň, každé 3 týždne.

Pri vysokodávkovanej liečbe sa môže epirubicín podávať ako intravenózny bolus po dobu 3 ‑ 5 minút alebo ako infúzia po dobu až do 30 minút.

Rakovina prsníka

Pri adjuvantnej liečbe pacientok s včasným karcinómom prsníka s pozitívnymi lymfatickými uzlinami sa odporúčajú intravenózne dávky epirubicínu v rozsahu od 100 mg/m² (ako jedna dávka v 1. deň) do 120 mg/m² (v dvoch rozdelených dávkach v 1. a 8. deň) každé 3 ‑ 4 týždne, v kombinácii s intravenóznym cyklofosfamidom a 5‑fluorouracilom a perorálnym tamoxifénom.

Nižšie dávky (60 ‑ 75 mg/m² pre bežnú liečbu a 105 ‑ 120 mg/m² pre vysoko dávkovanú liečbu) sa odporúčajú pre pacientky, ktorých funkcia kostnej drene bola poškodená predchádzajúcou chemoterapiou alebo rádioterapiou, vekom alebo neoplastickou infiltráciou kostnej drene. Celková dávka na cyklus môže byť rozdelená do 2 ‑ 3 po sebe idúcich dní.

Nasledovné dávky epirubicínu sa zvyčajne používajú v monoterapii a kombinovanej chemoterapii pre rôzne iné nádory, ako je uvedené:

	Dávka epirubicínu (mg/m²)a
Druh karcinómu	Monoterapia	Kombinovaná terapia
Pokročilý ovariálny karcinóm	60 ‑ 90	50 ‑ 100
Karcinóm žalúdka	60 ‑ 90	50
Malobunkový karcinóm pľúc (SCLC)	120	120
Karcinóm mechúra	Intravezikálne podávanie 50 mg/ 50 ml alebo 80 mg/ 50 ml (karcinóm in situ) Profylaxia: 50 mg/ 50 ml týždenne počas 4 týždňov, potom mesačne počas 11 mesiacov.

^aDávky sa zvyčajne podávajú v 1. deň alebo v 1., 2. a 3. deň v 21 dňových intervaloch

Kombinovaná terapia

Ak sa epirubicín používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi, dávka sa má podľa toho znížiť. Bežne používané dávky sú uvedené v tabuľke vyššie.

Poškodená funkcia pečene

Hlavná cesta vylučovania epirubicínu je cez hepatobiliárny systém. U pacientov s poškodenou funkciu pečene sa má dávka znížiť na základe hladiny sérového bilirubínu, a to nasledovne:

Sérový bilirubín	SGOT	Zníženie dávky
1,4 – 3 mg/ 100 ml		50 %
> 3 mg/ 100 ml	> 4 krát vyšší ako normálna hranica	75 %

Poškodená funkcia obličiek

Stredne ťažké poškodenie obličiek nevyžaduje zníženie dávky vzhľadom na obmedzené množstvo epirubicínu vylúčeného touto cestou. Avšak úprava dávkovania môže byť potrebná u pacientov so sérovým kreatinínom > 5 mg/dl.

Intravezikálne podávanie

Epirubicín sa môže podávať intravezikálnym spôsobom na liečbu povrchového karcinómu močového mechúra a karcinómu in situ. Nemá sa podávať intravezikálne na liečbu invazívnych nádorov, ktoré prenikli do steny mechúra, systémová terapia alebo chirurgický zákrok sú v týchto situáciách oveľa vhodnejšie (pozri časť 4.3). Epirubicín sa intravezikálne tiež úspešne používa ako profylaktický liek po transuretrálnej resekcii povrchových nádorov na prevenciu proti opakovanému výskytu.

Na liečbu povrchového karcinómu močového mechúra sa odporúča nasledovný spôsob podávania, s použitím nižšie uvedenej tabuľky riedenia:

8 týždňová instilácia 50 mg/ 50 ml (riedené fyziologickým roztokom alebo vodou na injekciu).

Ak sa spozoruje lokálna toxicita: Odporúča sa zníženie dávky na 30 mg/ 50 ml.

Karcinóm in situ: Až do 80 mg/ 50 ml (v závislosti od individuálnej znášanlivosti pacienta)

Pre profylaxiu: 4 týždňové podávanie 50 mg/ 50 ml nasledované 11 mesačnou instiláciou rovnakej dávky.

TABUĽKA RIEDENIA PRE INSTILAČNÉ ROZTOKY DO MOČOVÉHO MECHÚRA

Požadovaná dávka epirubicínu	Objem 2 mg/ml injekcie s epirubicínom	Objem riedenej vody na injekciu alebo 0,9 % sterilného fyziologického roztoku	Celkový objem pre instiláciu do mechúra
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Roztok sa má podávať intravezikálne v priebehu 1 – 2 hodín. Aby sa zabránilo neželanému rozriedeniu s močom, pacient má byť poučený, aby nepil žiadne tekutiny 12 hodín pred instiláciou. Počas instilácie sa má pacient príležitostne otáčať a má byť poučený, aby sa po ukončení instilačného času vymočil.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na epirubicín alebo na niektoré iné zložky tohto lieku, iné antracyklíny alebo antracéndiony.

Laktácia (pozri časť 4.6).

Intravenózne použitie:

• perzistentná myelosupresia

• závažné poškodenie pečene

• závažná nedostatočnosť myokardu

• nedávny infarkt myokardu

• závažné arytmie

• liečba v minulosti s maximálnymi kumulatívnymi dávkami epirubicínu a/alebo iných antracyklínov a antracéndionov (pozri časť 4.4)

• pacienti s akútnymi systémovými infekciami

• nestabilná angína pectoris

• kardiomyopatia

• akútne zápalové ochorenia srdca

Intravezikálne použitie:

• infekcie močových ciest

• invazívne nádory prenikajúce do močového mechúra

• problémy pri katetrizácii

• zápal močového mechúra

• hematúria

• kontrahovaný mechúr

• veľký objem zvyškového moču

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné – epirubicín sa musí podávať iba pod dohľadom kvalifikovaných lekárov so skúsenosťami z používania cytotoxickej terapie.

Pacienti sa musia zotaviť z akútnej toxicity (ako je stomatitída, mukozitída, neutropénia, trombocytopénia a generalizované infekcie) po predchádzajúcej cytotoxickej liečbe pred nasadením liečby epirubicínom.

Hoci liečba vysokými dávkami epirubicínu (napr. ≥ 90 mg/m² každé 3 až 4 týždne) spôsobuje nežiaduce účinky vo všeobecnosti podobné účinkom pozorovaným pri bežných dávkach (< 90 mg/m² každé 3 až 4 týždne), závažnosť neutropénie a stomatitídy/mukozitídy môže byť zvýšená.Liečba vysokými dávkami epirubicínu si vyžaduje osobitnú pozornosť s ohľadom na možné klinické komplikácie spôsobované hlbokou myelosupresiou.

Funkcia srdca – kardiotoxicita je riziko antracyklínovej liečby, ktoré sa môže prejaviť včasnými (t. j. akútnymi) alebo neskorými (t.j. oneskorenými) príhodami.

Včasné (t.j. akútne) príhody.Včasná kardiotoxicita epirubicínu spočíva hlavne v sínusovej tachykardii a/alebo elektrokardiografických (EKG) abnormalitách, ako sú napr. nešpecifické zmeny vlny ST‑T. Boli hlásené aj tachyarytmie, vrátane predčasných ventrikulárnych kontrakcií, ventrikulárna tachykardia a bradykardia, ako aj atrioventrikulárny a bundle-branch blok ramienka. Tieto účinky spravidla nepredikujú následný vývoj oneskorenej kardiotoxicity, v zriedkavých prípadoch sú klinický významné, a spravidla sú prechodné, reverzibilné a nie sú príčinou na zvažovanie ukončenia liečby epirubicínom.

Neskoršie (t.j. oneskorené) príhody.Oneskorená kardiotoxicita sa spravidla vyvinie neskôr v priebehu liečby epirubicínom alebo v priebehu 2 až 3 mesiacov po skončení liečby, avšak boli hlásené aj neskoršie príhody (niekoľko mesiacov až rokov po skončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejavuje zníženou ľavou komorovou ejekčnou frakciou (LVEF) a/alebo symptómami a príznakmi kongestívneho zlyhania srdca (CHF) ako je dyspnoe, pľúcny edém, dependentný edém, kardiomegália a hepatomegália, oligúria, ascity, pleurálna efúzia a cvalový rytmus. Život ohrozujúce CHF je najzávažnejšou formou antracyklínovej kardiomyopatie a predstavuje kumulatívne dávku – limitujúcu toxicitu lieku.

Riziko vzniku CHF sa rýchlo zvyšuje pri zvyšovaní celkových kumulatívnych dávok epirubicínu, prekračujúcich 900 mg/m²; táto kumulatívna dávka môže byť prekročená len z extrémnou opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Monitorovanie funkcie srdca. Srdcové funkcie musia byť posúdené predtým, ako pacienti podstúpia liečbu epirubicínom a musia byť monitorovaní po celý čas terapie, aby sa minimalizovalo riziko závažnej srdcovej poruchy.

Riziko závažnej srdcovej poruchy sa môže znížiť pravidelným sledovaním LVEF počas priebehu liečby s okamžitým prerušením podávania epirubicínu pri prvých príznakoch narušenej funkcie. Najvhodnejšia kvantitatívna metóda na opakované posúdenie srdcovej funkcie (vyhodnotenie LVEF) zahŕňa rádionuklidovú angiografiu viacerých prechodov (MUGA) alebo echokardiografiu (ECHO). Základné kardiálne vyhodnotenie s EKG a skenom MUGA alebo ECHO sa odporúča najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre zvýšenú srdcovú toxicitu. Opakované MUGA alebo ECHO určovania LVEF sa majú vykonávať obzvlášť pri vyšších kumulatívnych antracyklínových dávkach. Počas celého sledovania sa musia používať rovnaké techniky hodnotenia.

S ohľadom na riziko kardiomyopatie by sa kumulatívna dávka epirubicínu 900 mg/m² mala prekračovať len s extrémnou opatrnosťou.

Kardiomyopatia vyvolaná antracyklínmi je spojená s trvalým znížením QRS napätia, predĺžením systolického intervalu (PEP) za bežné limity a znížením času ejekčnej frakcie (LVET). Zmeny elektrokardiogramu (EKG) môžu indikovať antracyklínmi vyvolanú kardiomyopatiu, avšak EKG nie je citlivou alebo špecifickou metódou na sledovanie kardiotoxicity spôsobenej antracyklínmi.

Medzi rizikové faktory kardiálnej toxicity patrí aktívne alebo latentné srdcovocievne ochorenie, predchádzajúca alebo súčasná rádioterapia v oblasti mediastína/perikardia, predchádzajúca terapia s inými antracyklínmi alebo antracéndionmi a súčasné používanie iných liekov so schopnosťou potlačiť kontraktilitu srdca, alebo kardiotoxických liekov (napr. trastuzumab) (pozri časť 4.5).

Monitorovanie srdcovej funkcie musí byť mimoriadne striktné u pacientov dostávajúcich vysoké kumulatívne dávky a u pacientov s rizikovými faktormi. S epirubicínom však môže ku kardiotoxicite dochádzať pri nižších kumulatívnych dávkach, či už kardiálne rizikové faktory existujú alebo nie.

Je pravdepodobné, že toxicita epirubicínu a iných antracyklínov alebo antracéndionov je aditívna.

Hematologická toxicita – podobneako u iných cytotoxických látok, epirubicín môže vyvolať myelosupresiu. Pred a počas každého cyklu liečby epirubicínom sa majú dôsledne sledovať hematologické profily, vrátane diferenčných počtov bielych krviniek (WBC). Reverzibilná leukopénia a/alebo granulocytopénia (neutropénia) závislá od dávky je prevládajúcim prejavom hematologickej toxicity epirubicínu a je to aj najvšeobecnejšia akútna toxicita obmedzujúca dávkovanie tohto liečiva. Leukopénia a neutropénia je vo všeobecnosti závažnejšia pri vysokodávkových režimoch a dosiahne svoj vrchol vo väčšine prípadov medzi 10. a 14. dňom po podaní lieku; spravidla je prechodná a počty bielych krviniek(WBC)/počty neutrofilov sa vrátia na normálne hodnoty vo väčšine prípadov do 21. dňa. Môže sa vyskytnúť trombocytopénia a anémia. Medzi klinické následky závažnej myelosupresie patrí horúčka, infekcia, sepsa, septický šok, hemorágia, hypoxia tkaniva alebo smrť.

Sekundárna leukémia – u pacientov liečených antracyklínmi, vrátane epirubicínu, bola hlásená sekundárna leukémia s alebo bez predleukemickej fázy. Sekundárna leukémia je častejšia, ak sa lieky podávajú v kombinácii s antineoplatickými prípravkami poškodzujúcimi DNA v kombinácii radiačnou liečbou, ak pacienti absolvovali intenzívnu prípravnú liečbu cytotoxickými liekmi alebo v prípade eskalovania antracyklínov. Tieto leukémie môžu mať 1‑ až 3‑ročné latenčné obdobie (pozri časť 5.1).

Gastrointestinálne – epirubicín je emetikum. Mukozitída/stomatitída sa spravidla objaví po podaní liečiva a, ak sú závažné, môžu po niekoľkých dňoch prerásť do mukotických ulcerácií. Väčšina pacientov sa zotaví z tohto nežiaduceho účinku do tretieho týždňa terapie.

Funkcia pečene – hlavná cesta vylučovania epirubicínu je cez hepatobiliárny systém. Musia byť vyhodnocované celkové hladiny bilirubínu a AST v sére musia byť počas liečby epirubicínom. Pacienti so zvýšeným bilirubínom alebo AST môžu mať znížený klírens lieku pri zvýšenej celkovej toxicite. U týchto pacientov sú odporúčané nižšie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2). Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene nesmú dostávať epirubicín (pozri časť 4.3).

Funkcia obličiek – pred liečbou a v jej priebehu sa musí vyhodnotiť sérový kreatinín.Úprava dávkovania je potrebná u pacientov so sérovým kreatinínom >5 mg/dl (pozri časť 4.2).

Účinky v mieste podania – injekcia do malej cievy alebo opakované injekcie do tej istej žily môžu mať za následok flebosklerózu. Riziko flebitídy/tromboflebitídy v mieste podania injekcie môže minimalizovať dodržiavanie odporúčaných postupov podávania (pozri časť 4.2).

Extravazácia – extravazácia epirubicínu počas intravenóznej injekcie môže spôsobiť miestnu bolesť, závažné lézie tkaniva (vezikácia, závažná celulitída) a nekrózu. Ak sa počas intravenózneho podávania epirubicínu prejavia príznaky alebo symptómy extravazácie, infúzia lieku sa musí okamžite ukončiť. Pacientove bolesti možno zmierniť ochladením oblasti a jej udržiavaním v chlade 24 hodín. Pacient musí byť počas nasledujúceho obdobia podrobne sledovaný, pretože po niekoľkých týždňoch môže dochádzať k nekróze. Ak príde k extravazácii, treba konzultovať s plastickým chirurgom možnosť prípadnej excízie.

Iné – ako u iných cytotoxických prípravkov, pri použití epirubicínu boli zhodou okolností tiež hlásené prípady tromboflebitídy a tromboembolických príhod, vrátane pľúcnej embólie (v niektorých prípadoch smrteľné).

Syndróm lýzy tumoru – epirubicín môže spôsobovať hyperurikémiu v dôsledku rozsiahleho katabolizmu purínu, ktorý sprevádza rýchlu lýzu neoplastických buniek vyvolanú liekom (syndróm lýzy tumoru).Počas úvodnej fázy liečby sa musia vyhodnotiť hladiny kyseliny močovej, draslíka, fosforečnanu vápenatého a kreatinínu v krvi.Hydratácia, alkalinizácia moču a profylaxia s alopurinolom na prevenciu hyperurikémie môže minimalizovať potenciálne komplikácie syndrómu lýzy tumoru.

Imunosupresívne účinky/zvýšená citlivosť na infekcie – podávanie živých alebo živých oslabených vakcín pacientom s imunitou zníženou v dôsledku chemoterapie, vrátane epirubicínu, môže spôsobiť závažné alebo fatálne infekcie (pozri časť 4.5).

Reprodukčný systému – epirubicín môže spôsobovať genotoxicitu. Muži a ženy liečené epirubicínom musia používať vhodné antikoncepčné prípravky. Pacientom, ktorí chcú mať deti po skončení terapie, odporúčame poradiť sa s odborníkom na genetiku, ak to je vhodné a ak je k dispozícii.

Ďalšie upozornenia a opatrenia pri iných spôsoboch podávania

Intravezikálny spôsob podania – podávanie epirubicínu môže spôsobovať príznaky chemickej cystitídy (ako je dyzúria, polyúria, nočné močenie, strangúria, hematúria, ťažkosti s močovým mechúrom, nekróza steny močového mechúra) a konstrikcia močového mechúra. Osobitnú pozornosť si vyžadujú problémy pri katetrizácii (napr. obštrukcia močovej rúry spôsobená veľkými intravezikálnymi tumormi).

Epirubicín sa používa hlavne v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi. K aditívnej toxicite môže dochádzať hlavne z hľadiska účinkov na kostnú dreň a gastrointestinálnych účinkov (pozri časť 4.4).

Potenciálne riziko kardiotoxicity sa môže zvyšovať u pacientov, ktorým boli podávané konkomitantné kardiotoxické látky (napr. 5‑fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatina, taxány) alebo konkomitantná (alebo predchádzajúca) rádioterapia na oblasť mediastína. Používanie epirubicínu v kombinovanej chemoterapii s inými potenciálne kardiotoxickými liekmi, ako aj súčasné používanie iných kardioaktívnych prípravkov (napr. blokátory vápnikových kanálov), si vyžaduje monitorovanie funkcie srdca v priebehu celej liečby.

Epirubicín sa v rozsiahlej miere metabolizuje pečeňou. Zmeny pečeňových funkcií vyvolaných súčasne podávanými terapiami môžu ovplyvniť metabolizmus epirubicínu, farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť alebo toxicitu (pozri časť 4.4).

Antracyklíny, vrátane epirubicínu, sa nesmú podávať v kombinácii s iným kardiotoxickými prípravkami, ak nie je podrobne monitorovaná srdcová funkcia pacienta. Pacientom, ktorí dostávajú antracyklíny, po zastavení liečby inými kardiotoxickými prípravkami, predovšetkým s dlhými polčasmi, ako je trastuzumab, môže hroziť zvýšené riziko kardiotoxicity. Polčas trastuzumabu je približne 28,5 dňa a môže zostávať v cirkulácii až 24 týždňov. Z tohto dôvodu sa lekári musia vystríhať, vždy ak to je možné, liečby antracyklínom skôr ako až 24 týždňov po vysadení trastuzumabu. Ak sa antracyklíny používajú skôr ako o tento čas, odporúča sa starostlivé monitorovanie funkcie srdca.

Očkovaniu živou vakcínou sa u pacientov, dostávajúcich epirubicín, treba vyhýbať. Usmrtené alebo inaktivované vakcíny sa môžu podávať; avšak, odpoveď na takéto vakcíny môže byť oslabená.

Cimetidín zvýšil AUC epirubicínu o 50 % a musí byť vysadený počas liečby epirubicínom.

Ak sa podáva pred epirubicínom, paclitaxel môže zapríčiniť zvýšené plazmové koncentrácie nezmeneného epirubicínu a jeho metabolitov, pričom tento nie je toxický ani aktívny. Súčasné podávanie paclitaxelu alebo docetaxelu neovplyvňoval farmakokinetiku epirubicínu, keď bol epirubicín podávaný pred taxánom.

Táto kombinácia sa môže použiť, ak sa používa odstupňované podávanie týchto dvoch liekov. Infúzia epirubicínu a paclitaxelu by sa mala podávať s najmenej 24 hodinovým časovým odstupom medzi 2 prípravkami.

Dexverapamil môže zmeniť farmakokinetiku epirubicínu a môže zvyšovať jeho potláčajúce účinky na kostnú dreň.

Jedna štúdia ukázala, že docetaxel môže zvýšiť koncentrácie metabolitov epirubicínu v plazme, ak sa podáva okamžite po epirubicíne.

Chinín môže urýchliť iniciálnu distribúciu epirubicínu z krvi do tkanív a môže vplývať na rozklad epirubicínu v červených krvinkách.

Súčasné podávanie interferónu _2bmôže spôsobiť redukciu ako v záverečnom vylúčení v polčase rozpadu tak v celkovom klírense epirubicínu.

Možnosť výraznej poruchy hematopoézy sa musí brať do úvahy, ak boli pacienti v minulosti liečení liekmi, ktoré majú vplyv na kostnú dreň (t.j. cytostatické lieky, sulfónamidy, chlóramfenikol, difenylhydantoin, deriváty amidopyrínu, antiretrovirálne lieky).

Predchádzajúce podávanie vyšších dávok (900 mg/m² a 1200 mg/m²) dexrazoxanu môže zvyšovať systémový klírens epirubicínu a viesť k poklesu AUC.

4.6 Gravidita a laktácia

Pozri aj časť 5.3.

Ako väčšina protirakovinových liekov, epirubicín preukázal mutagénne a karcinogénne vlastnosti u zvierat. Muži, ako aj ženy užívajúce epirubicín majú byť informovaní o potenciálnom riziku nežiaducich účinkov na reprodukciu a užívať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby.

Zníženie plodnosti

Epirubicín môže vyvolávať chromozómové poškodenie ľudských spermatozoónom. Pacientov mužského pohlavia liečených epirubicínom treba poučiť o tom, aby nesplodili dieťa počas liečby a poradiť sa o konzervácií spermií ešte pred liečbou z dôvodu možnosti neplodnosti v dôsledku terapie epirubicínom.

Epirubicín môže spôsobovať amenoreu alebo predčasnú menopauzu u žien pred menopauzou.

Gravidita

Experimentálne údaje zvierat nasvedčujú, že epirubicín môže zapríčiniť poškodenie plodu, ak sa podáva tehotnej žene. Ženy v plodnom veku majú byť dôkladne informované o potenciálnom nebezpečenstve pre plod a musí sa zvážiť možnosť genetického poradenstva v prípade, ak by otehotneli počas liečby epirubicínom. Pri liečbe rakoviny chemoterapiou sa epirubicín nemá používať u tehotných žien alebo u žien v plodnom veku s možnosťou otehotnenia, pokiaľ potenciálne prínosy pre matku neprevážia možné riziká pre plod. Neexistujú žiadne štúdie u gravidných žien.

Laktácia

Preukázalo sa, že epirubicín sa vylučuje do mlieka potkanov. Nie je známe, či sa epirubicín vylučuje do ľudského materského mlieka. Pretože mnohé liečivá, vrátane iných antracyklínov, sa vylučujú do ľudského mlieka a s ohľadom na potenciál závažných nežiaducich reakcií na epirubicín u dojčených novorodencov, matky musia pred dojčením prestať užívať tento liek.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinok epirubicínu na schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje nebol systematicky hodnotený.

Epirubicín môže vyvolávať stavy nevoľnosti a zvracanie, čo môže dočasne viesť k narušeniu schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby epirubicínom boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky s nasledujúcimi frekvenciami:

Veľmi časté (≥ 1/10);

Časté (od ≥ 1/100 až< 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);

Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000);

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000);

Neznáme (z dostupných údajov)

Možno očakávať, že nežiaduce účinky sa prejavia u viac ako 10 % liečených pacientov. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrí myelosupresia, gastrointestinálne vedľajšie účinky, anorexia, alopécia, infekcia.

Systém orgánovej klasifikácie	Frekvencia	Nežiaduce účinky
Infekcie a nákazy	Časté	Infekcia
	Neznáme	Septický šok, sepsa, pneumónia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Zriedkavé	Akútna lymfocytická leukémia, akútna myelogénna leukémia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Myelosupresia (leukopénia, granulocytopénia a neutropénia, anémia a febrilná neutropénia)
	Menej časté	Trombocytopénia
	Neznáme	Krvácanie a hypoxia tkanív v dôsledku myelosupresie.
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	Anafylaxia (anafylaktické/anafylaktoidné reakcie s alebo bez šoku vrátane kožnej vyrážky, svrbenia, horúčky a triašky), alergické reakcie po intravezikálnom podávaní.
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Anorexia, dehydratácia
	Zriedkavé	Hyperurikémia (pozri časť 4.4)
Poruchy nervového systému	Zriedkavé	Závrat
Poruchy oka	Neznáme	Konjunktivitída, keratitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé	Kongestívne zlyhanie srdca, (dyspnoe, edém, hepatomegália, ascites, pľúcny edém, pleurálna efúzia, galopový rytmus), kardiotoxicita (napr. abnormality EKG, arytmie, kardiomyopatia), ventrikulárna tachykardia, bradykardia, AV blok, blokáda ramienka (pozri časť 4.4).
Poruchy ciev	Časté	Návaly horúčavy
	Menej časté	Flebitída, tromboflebitída
	Neznáme	Šok, tromboembolizmus, vrátane pľúcnej embólie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Mukozitída, ezofagitída, stomatitída, vracanie, hnačka, nauzea, čo môže vyústiť do straty chuti do jedla a bolesti brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Alopécia
	Zriedkavé	Urtikária
	Neznáme	Lokálna toxicita, vyrážky, svrbenie, zmeny pokožky, erytém, návaly horúčavy, hyperpigmentácia kože a nechtov, fotosenzitivita, precitlivenosť na ožiarenie pokožky
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté	Sčervenanie moču 1 až 2 dni po podaní
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Zriedkavé	Amenorea, azoospermia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Erytém v mieste podávania infúzie
	Zriedkavé	Malátnosť, asténia, horúčka, triaška
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zriedkavé	Zmeny hladín transaminázy
	Neznáme	Asymptomatický pokles ejekčnej frakcie ľavej komory
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Časté	Po intravezikálnom podávaní bola zaznamenaná chemická cystitída, niekedy s krvácaním (pozri časť 4.4).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy):

Sekundárna akútna myeloidná leukémia s alebo bez pred‑leukemickej fázy, u pacientov liečených epirubicínom v kombinácii s antineoplastickými látkami poškodzujúcimi DNA.

Tieto leukémie majú krátku (1 – 3 roky) latenciu.

Poruchykrvi a lymfatického systému:

Vysoké dávky epirubicínu sa bezpečne podávali u veľkého množstva neliečených pacientov s viacerými solídnymi nádormi a spôsobili rovnaké nežiaduce udalosti ako u bežných dávok, s výnimkou reverzibilnej ťažkej neutropénie (< 500 neutrofilov/mm³ za < 7 dní), ktorá sa vyskytla u väčšiny pacientov. Iba niekoľko pacientov vyžadovalo hospitalizáciu a podpornú terapiu kvôli závažným infekčným komplikáciám z vysokých dávok.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Alopécia, zvyčajne reverzibilná, sa objavuje u 60 – 90 % liečených prípadov, sprevádzané s prerušením rastu brady u mužov.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Mukozitída – môže sa objaviť 5 – 10 dní od začiatku liečby a zvyčajne zahŕňa stomatitídu s miestami bolestivých erózii, tvorbu vredov a krvácanie, hlavne pozdĺž jazyka a na sublingválnej sliznici.

Môžu sa objaviť lokálne bolesti a tkanivová nekróza (po náhodnej paravenóznej injekcii).

Intravezikálne podávanie:

Keďže po intravezikálnej instilácii sa reabsorbuje iba malá časť aktívnej zložky, závažné systémové nežiaduce účinky na liek ako aj alergické reakcie sú vzácne. Často boli hlásené lokálne reakcie, ako sú pocity pálenia a časté močenie (polakisúria). Bola hlásená príležitostná bakteriálna alebo chemická cystitída (pozri časť 4.4). Tieto nežiaduce reakcie sú väčšinou reverzibilné.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie epirubicínom spôsobí závažnú myelosupresiu (do 10 – 14 dní; hlavne leukopéniu a trombocytopéniu), gastrointestinálne toxické účinky (hlavne mukozitídu) a akútne srdcové komplikácie (do 24 hodín). U antracyklínov bolo pozorované latentné srdcové zlyhanie do niekoľkých mesiacov až rokov po skončení liečby (pozri časť 4.4). Pacienti musia byť starostlivo monitorovaní. Pri výskyte príznakov zlyhania srdca musia byť pacienti liečení obvyklým spôsobom.

Terapia:

symptomatická. Epirubicín sa nedá odstrániť dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastická látka. ATC kód: L01D B03

Epirubicín je cytotoxické aktívne antibiotikum zo skupiny antracyklínov.

Mechanizmus účinku epirubicínu sa vzťahuje na jeho schopnosť viazať sa na DNA. Štúdie bunkových kultúr ukázali rýchly prienik do bunky, lokalizáciu v jadre a inhibíciu syntézy nukleovej kyseliny a mitózy.

Dokázala sa aktivita epirubicínu na široké spektrum experimentálnych tumorov, vrátane L1210 a P388 leukémií, sarkómu SA180 (solídne a ascitové formy), B16 melanómu, karcinómu prsníka, Lewisovho karcinómu pľúc a karcinómu hrubého čreva 38. Preukázal tiež aktivitu proti ľudským tumorom transplantovaným do týmu zbavených myší (melanóm, karcinóm prsníka, pľúc, prostaty a vaječníkov).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientov s normálnou funkciou pečene a obličiek, hladiny plazmy po intravenóznej injekcii 60-150 mg/m² lieku majú troj – exponenciálny pokles s veľmi rýchlou prvou fázou a pomalou záverečnou fázou so stredným polčasom rozpadu približne 40 hodín. Tieto dávky sú v rámci limitov farmakokinetickej linearity, čo sa týka hodnôt plazmatického klírensu ako aj metabolickej cesty. Medzi 60 až 120 mg/m² dochádza k rozsiahlej lineárnej farmakokinetike, 150 mg/m² je na hranici dávkovacej linearity. Hlavné metabolity, ktoré boli zistené, sú epirubicinol (13‑OH epirubicín) a glukuronidy epirubicínu a epirubicinolu.

Vo farmakokinetických štúdiách u pacientov s karcinómom in situ močového mechúra, hladiny epirubicínu v plazme po intravezikálnej instilácii sú typicky nízke (<10 ng/ml). Nedá sa preto predpokladať výrazné systémové vstrebávanie. U pacientov s léziami mukózy močového mechúra (napr. nádor, cystitída, operácie), sa môže očakávať vyššia rýchlosť vstrebávania.

4’‑O‑glukuronidácia rozlišuje epirubicín od doxorubicínu a môže prispievať k rýchlejšiemu vylučovaniu epirubicínu a jeho zníženej toxicite. Hladiny hlavného metabolitu v plazme, 13‑OH derivátu (epirubicinolu) sú trvale nižšie a v skutočnosti porovnateľné s nezmenenou účinnou látkou.

Epirubicín sa vylučuje hlavne cez pečeň, vysoké hodnoty plazmatického klírensu (0,9 l/min) naznačujú, že toto pomalé vylučovanie je z dôvodu rozsiahlej distribúcie do tkanív. Vylučovanie močom predstavuje približne 9 – 10 % podávanej dávky v priebehu 48 hodín.

Vylučovanie žlčou predstavuje významnú cestu vylučovania, približne 40 % podanej dávky sa dostane naspäť do žlče v priebehu 72 hodín. Účinná látka neprechádza do krvno-mozgovej bariéry.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov, králikov a psov po opakovanom dávkovaní epirubicínu boli cieľovými orgánmi hematopoetický systém, GI trakt, obličky, pečeň a reprodukčné orgány. Epirubicín bol tiež kardiotoxický u potkanov, králikov a psov.

Epirubicín, podobne ako iné antracyklíny, bol mutagénny, genotoxický a karcinogénny u potkanov. Embryotoxicita sa preukázala u potkanov pri klinicky relevantných dávkach.

U potkanov alebo králikov sa neprejavili žiadne deformácie, avšak podobne ako iné antracyklíny a cytotoxické účinné látky sa epirubicín musí považovať za potenciálne teratogénny.

Štúdie lokálnej tolerancie u potkanov a myší ukázali, že extravazácia epirubicínu spôsobuje tkanivovú nekrózu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný

kyselina chlorovodíková (na vyrovnanie pH)

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Je potrebné zabrániť dlhému kontaktu lieku s akýmkoľvek roztokom so zásaditým pH (vrátane roztokov hydrouhličitanu sodného), čo spôsobuje hydrolýzu (degradáciu) účinnej látky. Majú sa používať iba riedidlá uvedené v časti 6.3.

Zaznamenala sa fyzická inkompatibilita lieku s heparínom.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Pri používaní:

Epimedac sa môže ďalej riediť za aseptických podmienok, v 5 % roztoku glukózy alebo 0,9 % roztoku chloridu sodného a podávať ako intravenózna infúzia. Chemická a fyzická stabilita pri používaní sa preukázala po dobu 48 hodín pri 25 ºC a neprítomnosti svetla.

Avšak z mikrobiologického hľadiska treba prípravok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uskladnenia a podmienky skladovania zodpovedá užívateľ a nemajú byť zvyčajne dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8 ºC, pokiaľ sa riedenie nevykonalo pri kontrolovaných a platných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 C – 8 C).

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie nariedenéholieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné injekčné liekovky zo skla typu I so zátkami z chlorobutylovej gumy potiahnutými fluoropolymérmi s obsahom 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml alebo 100 ml roztoku 2 mg/ml epirubicín hydrochloridu.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Epimedac sa môže ďalej riediť v 5 % roztoku glukózy alebo 0,9 % roztoku chloridu sodného a podávať ako intravenózna infúzia. Pre informácie o stabilite infúznych roztokov, si prosím pozrite časť 6.3.

Injekčný roztok neobsahuje žiadne konzervačné látky a nepoužitá časť injekčnej liekovky sa má okamžite zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.

Pokyny pre bezpečné zaobchádzanie a likvidáciu antineoplastických látok:

1. Ak sa má pripravovať infúzny roztok, má to vykonávať zaškolený personál v aseptických podmienkach.

2. Príprava infúzneho roztoku sa má vykonávať vo vyhradenom aseptickom priestore.

3. Majú sa obliecť vhodné ochranné jednorazové rukavice, okuliare, plášť a maska.

4. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie náhodnému kontaktu lieku s očami. V prípade kontaktu s očami ich treba vypláchnuť veľkým množstvom vody a/alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného. Potom vyhľadajte lekársku pomoc.

5. V prípade kontaktu s pokožkou je potrebné dôkladne umyť zasiahnuté miesto mydlom a vodou alebo roztokom hydrouhličitanu sodného. Neodstraňujte kožu pomocou drsnej kefy. Po stiahnutí rukavíc si vždy umyte ruky.

6. Pri rozliatí alebo vytečení lieku treba použiť riedený roztok hypochloridu sodného (1 % dostupného chlóru), najlepšie vsiaknutím a potom vodou. Všetky čistiace materiály sa majú zlikvidovať tak, ako je uvedené nižšie.

7. Tehotné ženy nesmú zaobchádzať s cytotoxickými prípravkami.

8. Má sa prijať vhodná starostlivosť a opatrenia pri likvidácii predmetov (striekačiek, ihiel a pod.) používaných na rekonštituované a/alebo cytotoxické lieky. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg, Nemecko

Tel.: +49 4103 8006‑0

Fax: +49 4103 8006‑100

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0035/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

01.02.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

09/2010