Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2011/07192-PRE

Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.: 2012/08335-Z1B

Písomná informácia pre používateľa

Epirubicin Hikma 2 mg/ml injekčný roztok

Epirubicíniumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciupredtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácií pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Epirubicin Hikma a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Epirubicin Hikma

3. Ako používať Epirubicin Hikma

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Epirubicin Hikma

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Epirubicin Hikma a na čo sa používa

Epirubicin Hikma je protirakovinový liek. Liečba pomocou protirakovinového lieku sa niekedy nazýva chemoterapia rakoviny.

Epirubicíniumchlorid sa používa na liečbu:

• rakoviny prsníka

• rakoviny žalúdka

Epirubicin Hikma sa používa aj na zabránenie opätovného výskytu povrchového nádoru močového mechúra po chirurgickom zákroku.

2. Čo potrebuje vedieť predtým, ako použijete Epirubicin Hikma

Nepoužívajte Epirubicin Hikma

- ak ste alergický na epirubicíniumchlorid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6) alebo na iné podobné lieky (antracyklíny – pozri nižšie)

• ak máte menej krviniek ako je norma –váš lekár to skontroluje

• ak ste mali alebo v súčasnosti máte problémy so srdcom

• ak ste boli liečený vysokými dávkami niektorých protirakovinových liekov vrátane doxorubicínu a daunorubicínu, ktoré patria do tej istej skupiny liekov ako epirubicín (nazývaných antracyklíny). Majú podobné vedľajšie účinky (vrátane účinkov na srdce)

• ak dojčíte

• ak máte závažnú infekciu

• ak máte závažné poškodenie pečene

Pri podávaní priamo do močového mechúra (intravezikálne použitie) sa epirubicín nesmie používať:

• ak rakovina prenikla cez stenu močového mechúra

• ak máte infekciu močových ciest

• ak máte bolesti alebo zápal v močovom mechúre

• ak má váš lekár ťažkosti so zavádzaním katétra (hadičky) do vášho močového mechúra

• ak vám v močovom mechúre zostal po vyprázdnení veľký objem moču

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať Epirubicin Hikma, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- je potrebné sa uistiť, že vaše srdce správne pracuje. Váš lekár to bude pravidelne kontrolovať.

- je potrebné sa uistiť, že počet krviniek vo vašej krvi neklesne príliš nízko. Váš lekár to bude pravidelne kontrolovať.

- je potrebné kontrolovať hladinu kyseliny močovej vo vašej krvi. Váš lekár to skontroluje.

- ak trpíte ochorením pečene

- ak trpíte ochorením obličiek

- ak ste dostávali alebo dostávate liečbu ožarovaním v oblasti hrudníka

- ak máte závažný zápal alebo vriedky v ústach

• ak zistíte nepríjemný pocit v blízkosti alebo v mieste vpichu počas infúzie (možné prenikanie do okolitého tkaniva). Okamžite informujte svojho lekára.

• ak plánujete založenie rodiny, či ste mužského alebo ženského pohlavia. Muži a ženy by mali používať účinné antikoncepčné metódy počas liečenia a po 6 mesiacoch od liečby. Muži sa môžu informovať o možnosti uskladnenia spermií zmrazením pred liečbou.

• ak trpíte infekciami alebo krvácanim (hemorágia). Epirubicín môže ovplyvňovať kostnú dreň. Počet bielych krviniek vo vašej krvi sa zníži, čo môže spôsobovať väčšiu náchylnosť na infekcie (leukopénia). Ľahšie sa môže vyskytovať krvácanie (trombocytopénia). Tieto nežiaduce účinky sú dočasné. Zníženie počtu bielych krviniek je vyššie 10-14 dní po podaní a zvyčajne sa vráti do normálu za 21 dní po podaní.

• ak dostávate alebo plánujete dostať akúkoľvek vakcináciu

Iné lieky a Epirubicin Hikma

Ak teraz používate alebo ste v poslednom čase používali, či práve budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Zvýšená opatrnosť je potrebná, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

- iné lieky, ktoré môžu mať vplyv na vaše srdce, napríklad iné lieky na rakovinu ako mitomycín-C, dakarbazín, daktinomycín a možno aj cyklofosfamid a rádioterapia (ožarovanie)

- iné lieky, ktoré môžu mať vplyv na pečeň napr. barbituráty (lieky používané pri epilepsii alebo poruchách spánku) a rifampicín (liek používaný na liečbu tuberkulózy)

- cimetidín (liek používaný na zníženie kyslosti v žalúdku)

- paklitaxel a docetaxel (lieky používané pri niektorých nádorových ochoreniach)

- interferón alfa-2b (liek používaný pri niektorých nádorových ochoreniach a lymfómoch a na niektoré formy hepatitídy)

- chinín (liek používaný na liečbu malárie a kŕčov v nohách)

- dexrazoxan (liek niekedy používaný s doxorubicínom na zníženie rizika srdcových problémov)

- dexverapamil (liek používaný na liečbu niektorých srdcových ochorení)

• živé alebo živé atenuaované (oslabené) vakcíny

Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek . Epirubicín môže spôsobiť vážne poškodenie nenarodeného dieťaťa a počas liečby a do 6 mesiacov po ukončení liečby musíte používať účinnú antikoncepciu. Ak ste tehotná alebo ak otehotniete počas užívania epirubicínu, musíte okamžite informovať vášho lekára.

Epirubicín nesmiete používať ak dojčíte.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Po podaní tohto lieku môžete cítiť nevoľnosť, preto je pri vedení vozidla a obsluhe strojov potrebná zvýšená opatrnosť.

2. Ako používať Epirubicin Hikma

Dávka lieku, ktorá vám bude podávaná, bude závisieť od druhu rakoviny, ktorou trpíte, vášho zdravotného stavu, od toho, ako dobre vám funguje pečeň a od iných liekov, ktoré možno užívate.

Podávanie priamo do žily (injekciou alebo infúziou)

Liek vám bude podávaný injekciou do žily počas 3-5 minút. Môže vám byť podávaný aj pomaly, po zriedení s glukózou (roztok cukru) alebo chloridom sodným (slaná voda), spravidla kvapkovou infúziou do žily počas 30 minút. Ak sa infúzna hadička uvoľní alebo ak roztok zo žily uniká, musíte to okamžite povedať zdravotnej sestre alebo lekárovi. Ďalšia dávka tohto lieku vám môže byť podaná po 3 týždňoch.

Zavedením do močového mechúra (intravezikálne podávanie)

Epirubicín môže byť podávaný priamo do močového mechúra pomocou katétra. Ak sa použije táto metóda, 12 hodín pred liečbou nesmiete piť žiadne tekutiny, aby sa liek vaším močom príliš nezriedil. Roztok lieku sa musí vo vašom močovom mechúre udržať 1 hodinu po podaní. Z času na čas bude potrebné, aby ste zmenili svoju polohu, aby sa zaručilo, že liek sa dostane do všetkých častí močového mechúra.

Pri močení po podaní lieku zvýšte opatrnosť, aby sa moč nedostal do kontaktu s vašou pokožkou. V prípade kontaktu si dôkladne umyte zasiahnuté miesto mydlom a vodou, avšak nedrhnite ho.

Počas liečby Epirubicinom Hikma vám bude lekár pravidelne odoberať krv na rozbor. Účelom je zhodnotiť účinok lieku. Váš lekár tiež pravidelne vyšetrí, ako vám pracuje srdce.

Ak sa liek pridával do vaku s tekutinou na injekciu alebo na podávanie do močového mechúra, musí sa označiť silou lieku, objemom a časom, po ktorom sa už nesmie použiť.

Ak použijete viac Epirubicinu Hikma, ako máte

Pretože vám tento liek bude podaný počas pobytu v nemocnici, je nepravdepodobné, že by vám ho podali príliš málo alebo príliš veľa. Ak máte akékoľvek obavy, povedzte o nich vášmu lekárovi alebo lekárnikovi.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak počas podávania Epirubicinu Hikma infúziou do žily spozorujete niektorý z nasledujúcich zriedkavých vedľajších účinkov, povedzte o nich okamžite vášmu lekárovi:

- v prípade akéhokoľvek sčervenania, bolesti alebo opuchu v mieste podania injekcie

- ak máte bolesti na hrudníku, dýchavičnosť alebo opuchnuté kĺby (tieto účinky sa môžu prejaviť aj po niekoľkých týždňoch po skončení liečby epirubicínom)

- ak máte závažnú alergickú reakciu, ak máte pocit na omdletie, kožné vyrážky opuchnutú tvár a ťažkosti s dýchaním alebo chripot. V niektorých prípadoch môže dochádzať ku kolapsu.

Sú to veľmi závažné vedľajšie účinky. Možno potrebujete neodkladnú lekársku pomoc.

Možno si všimnete iné vedľajšie účinky po podaní tohto lieku do žily.

Ak pocítite ktorékoľvek z nasledujúcich príznakov, povedzte o nich okamžite lekárovi:

Veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 pacientov):

• inhibícia produkcie krvných buniek v kostnej dreni (myelosupresia)

• zníženie počtu bielych krviniek (leukopénia)

• zníženie počtu určitých typov bielych krviniek (granulocytopénia a neutropénia)

• neutropénia s horúčkou (febrilná neutropénia)

• zníženie počtu červených krviniek (anémia)

• červené sfarbenie moču počas 1 až 2 dní po podaní

- vypadávanie vlasov

- spomalenie rastu ochlpenia tváre

Časté (vyskytujú sa u viac ako 1 zo 100, avšak menej ako 1 z 10 pacientov):

- infekcia

- pocit nevoľnosti alebo nevoľnosť (nauzea)

- opuch alebo bolesť v ústach

- vredy na perách, na jazyku alebo pod jazykom

- zápal pažeráka (ezofagitída)

- vracanie

- hnačka

- pocit veľkej suchosti alebo smädu (dehydratácia)

- nechutenstvo (anorexia)

- bolesti žalúdka

- sčervenanie pozdĺž žily, do ktorej bola podaná injekcia

- návaly tepla

- kašeľ alebo príznaky infekcie hrudníka

• zápal močového mechúra s bolesťou pri močení (chemická cystitída), niekedy s krvou v moči (hemoragická) po intravezikálnom podaní do močového mechúra

Menej časté (vyskytujú sa u viac ako 1 z 1000, avšak menej ako 1 zo 100 pacientov):

• zníženie počtu krvných doštičiek (trombocytopénia)

- zápal žíl (flebitída)

- zápal žíl s tvorbou krvných zrazenín (tromboflebitída)

- podliatiny alebo krvácanie

- bolesti hlavy

Zriedkavé (vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 000, avšak menej ako 1 z 1000 pacientov):

• akútna lymfocitárna leukémia, akútna myleoidná leukémia

- horúčka, triaška alebo príznaky infekcie

- žihľavka (urtikária)

- vynechanie menštruácie (amenorea)

- slabosť alebo malátnosť

- závrat

- znížený obsah alebo neprítomnosť spermií v semene (azoospermia)

• závažné alergické reakcie (anafylaxia)

• zvýšenie hladiny kyseliny močovej v krvi (hyperurikémia)

• ťažkosti s dýchaním (dýchavičnosť - dyspnoe), opuch (edém), zväčšenie pečene (hepatomegália), nahromadenie tekutiny v brušnej dutine (ascites), pľúcny edém, hromadenie tekutiny medzi hrudníkom a pľúcami (pleurálny výpotok), zvýšený rytmus/búšenie (príznaky srdcového zlyhania), EKG abnormality, poruchy srdcového rytmu (arytmia), ochorenie srdcového svalu (kardiomyopatia), rýchly srdcový rytmus (ventrikulárna tachykardia), pomalý srdcový rytmus (bradykardia), atrioventrikulárny blok, ramienkový blok

• zmena enzýmových hladín

Neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

• šok z dôvodu krvnej infekcie

• krvná infekcia

• zápal pľúc (pneumónia)

• krvácanie a nedostatok kyslíka v tkanivách (hypoxia) v dôsledku myelosupresie

• zápal spojiviek (konjuktivitída)

• šok, zrážanie krvi (tromboembolizmus) vrátane pľúcnej embólie

• erózie ústnej sliznice, vredy v ústach, bolestivosť v ústach, pocit pálenia sliznice, krvácanie v ústach (hemorágia) a lícna/ústna pigmentácia

• Lokálna toxicita, vyrážka, svrbenie, kožné zmeny, začervenanie kože (erytém), sčervenanie, hyperpigmentácia kože a nechtov, citlivosť na svetlo (fotosenzibilita), precitlivenosť na ožiarenú kožu (reakcia na ožiarenie)

• zhrubnutie stien žíl (fleboskleróza), lokálna bolesť, ťažká celulitída, nekróza tkaniva po náhodnej paravenóznej (mimo žily) injekcii

• asymptomatický (bezpríznakový) pokles ejekčnej frakcie ľavej komory

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávaťEpirubicin Hikma

Uchovávajte a prepravujte v chladničke pri teplote 2°C ‑ 8ºC.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis.

Čo Epirubicin Hikma obsahuje

• Liečivo je epirubicíniumchlorid.

• Ďalšie zložky sú laktát sodný (50 % roztok); kyselina chlorovodíková (1 N); chlorid sodný a voda na injekciu.

Epirubicin Hikma je injekčný roztok.

Ako vyzerá Epirubicin Hikma a obsah balenia

Červený injekčný roztok v injekčných liekovkách z číreho skla (typ I) so zátkou z chlórbutylovej gumy a s hliníkovou obrubou.

10 mg/5 ml

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 5 ml roztoku.

20 mg/10 ml

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 10 ml roztoku.

50 mg/25 ml

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 25 ml roztoku.

200 mg/100 ml

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku so 100 ml roztoku.

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Hikma Farmacêutica (Portugal) S.A.

Estrada do Rio da Mó

No.8, 8A e 8B – Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugalsko

Tel.: +351 219 608 410

Fax: +351 219 615 102

e-mail: geral@hikma.pt

Výrobca

THYMOORGAN Pharmazie GmbH

Schiffgraben 23

D-38690 Vienenburg

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko	Epirubicin Hikma 2 mg/ml Injektionslösung
Belgicko	Epirubicin Hikma 2 mg/ml Injektionslösung (Epirubicine Hikma 2 mg/ml Oplossing voor Injectie) (Epirubicin Hikma 2 mg/ml Solution Injectable)
Luxembursko	Epirubicin Hikma 2 mg/ml Injektionslösung (Epirubicin Hikma 2 mg/ml Solution Injectable)
Holandsko	Epirubicine Hikma 2 mg/ml Oplossing voor Injectie
Portugalsko	Epirubicina Hikma
Slovenská republika	Epirubicin Hikma 2 mg/ml injekčný roztok

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 06/2013.

"--------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Epirubicin Hikma 2 mg/ml injekčný roztok

Epirubicíniumchlorid

NA PODANIE FORMOU INTRAVENÓZNEJ INJEKCIE ALEBO NA INTRAVEZIKÁLNE PODANIE

Inkompatibility

Treba sa vyhýbať dlhodobému kontaktu s akýmkoľvek roztokom so zásaditým pH, vrátane roztokov obsahujúcich hydrogenuhličitan sodný, pretože môže dôjsť k hydrolýze lieku. Na riedenie sa majú použiť iba roztoky uvedené v časti „Pokyny na riedenie“.

Injekcia ani iné zriedené roztoky sa nesmú miešať s inými liekmi. Z dôvodu fyzikálnej inkompatibility (precipitácie) sa epirubicín nesmie miešať s heparínom.

Pokyny na riedenie

Injekcia sa môže podávať cez hadičku voľne stekajúcej infúzie fyziologického roztoku. V prípade, ak sa má injekcia podávať po zriedení, musia sa dodržiavať nasledujúce pokyny.

Epirubicin Hikma sa môže ďalej riediť v aseptických podmienkach s glukózou 5 % alebo chloridom sodným 0,9 % a podávať formou intravenóznej infúzie.

Infúzny roztok sa musí pripraviť bezprostredne pred použitím.

Injekčný roztok neobsahuje žiadnu konzervačnú látku. Akúkoľvek nepoužitú časť obsahu injekčnej liekovky treba okamžite znehodnotiť.

Bezpečná manipulácia

Toto je cytotoxický liek, prosím dodržiavajte miestne zásady a pokyny na bezpečné zaobchádzanie/likvidáciu cytotoxických látok.

Uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chladničke pri teplote 2°C ‑ 8ºC.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Po zriedení 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy a následnom uchovávaní v chladničke bola chemická a fyzikálna stabilita preukázaná počas 72 hodín.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2°C - 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validných aseptických podmienok.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Hikma Farmacêutica (Portugal) S.A.

Estrada do Rio da Mó

No.8, 8A e 8B – Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugalsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 06/2013.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2011/07192-PRE

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č. 2012/08335-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Epirubicin Hikma 2 mg/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml injekčného roztoku obsahuje 2 mg epirubicíniumchloridu.

1 injekčná liekovka s 5 ml injekčného roztoku Epirubicinu Hikma obsahuje 10 mg epirubicíniumchloridu.

1 injekčná liekovka s 10 ml injekčného roztoku Epirubicinu Hikma obsahuje 20 mg epirubicíniumchloridu.

1 injekčná liekovka s 25 ml injekčného roztoku Epirubicinu Hikma obsahuje 50 mg epirubicíniumchloridu.

1 injekčná liekovka s 100 ml injekčného roztoku Epirubicinu Hikma obsahuje 200 mg epirubicíniumchloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok / intravezikálne použitie

Číry červený roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Epirubicín sa používa v terapii:

• karcinómu prsníka,

• karcinómu žalúdka.

Pri intravezikálnom použití sa epirubicín preukázal ako prospešný v:

• profylaxii recidívy povrchového karcinómu močového mechúra po transuretrálnej resekcii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Epirubicin Hikma je určený len na intravenózne alebo intravezikálne použitie.

Bezpečnosť a účinnosť epirubicínu u detí nebola preukázaná.

Intravenózne podanie (i.v.)

Odporúča sa podávať epirubicín cez hadičku voľne stekajúcej infúzie intravenózneho fyziologického roztoku po skontrolovaní správneho umiestnenia ihly v žile.Potrebná je opatrnosť, aby sa predišlo extravazácii (pozri časť 4.4).

Štandardná dávka

Ak sa epirubicín používa v monoterapii, odporúčané dávkovanie na jeden cyklus u dospelých je 60-90 mg/m²povrchu tela.

Epirubicín sa musí podávať injekciou do žily v priebehu 3-5 minút.Dávka by sa mala opakovať v 21-dňových intervaloch, v závislosti od hematologického stavu pacienta a funkcie kostnej drene.

Ak sa prejavia príznaky toxicity, vrátane závažnej neutropénie/neutropenickej horúčky a trombocytopénie (ktorá môže pretrvávať na 21. deň), môže byť potrebné upraviť dávku alebo odložiť podanie ďalšej dávky.

Vysoká dávka

V prípade vysokodávkovej terapie rakoviny prsníka sa epirubicín v monoterapii podáva podľa nasledujúcich dávkovacích schém:

V adjuvantnej terapii skorého štádia rakoviny prsníka u pacientok s pozitívnymi lymfatickými uzlinami sú odporúčané intravenózne dávky epirubicínu v rozsahu od 100 mg/m²(ako jedna dávka v 1. deň) do 120 mg/m²(v dvoch rozdelených dávkach v 1. a 8. deň) každé 3-4 týždne, v kombinácii s intravenózne podávaným cyklofosfamidom a 5-fluóruracilom a perorálne podávaným tamoxifénom.

Pri vysokodávkovej terapii možno epirubicín podať ako intravenózny bolus v priebehu 3-5 minút alebo ako infúziu s trvaním do 30 minút.

Nižšie dávky (60-75 mg/m²pre štandardnú terapiu a 105-120 mg/m²pre vysokodávkovú terapiu) sú odporúčané pacientom s poruchou funkcie kostnej drene spôsobenej predchádzajúcou chemoterapiou alebo rádioterapiou, vekom alebo neoplastickou infiltráciou kostnej drene.Celková dávka na jeden cyklus môže byť rozdelená do 2-3 po sebe nasledujúcich dní.

Obvyklé dávky epirubicínu v monoterapii a kombinovanej chemoterapii sú:

Indikovaný karcinóm	Dávka epirubicínu (mg/m2)a
	Monoterapia	Kombinovaná terapia
Rakovina žalúdka	60-90	50

^aDávky sa spravidla podávajú v 1. deň alebo v 1., 2. a 3. deň v 21-dňových intervaloch

Kombinovaná terapia

Ak sa epirubicín používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi, dávkovanie sa musí primerane znížiť.Obvykle používané dávky sú uvedené v predchádzajúcej tabuľke.

Porucha funkcie pečene

Hlavnou cestou vylučovania epirubicínu je hepatobiliárny systém. U pacientov so zhoršenou funkciou pečene sa dávka musí znížiť v závislosti od hladín bilirubínu v sére, a to nasledovne:

Bilirubín v sére	AST*	Zníženie dávky
1,4 – 3,0 mg/100 ml		50%
> 3,0 mg/100 ml	> 4-násobok horného limitu normálu	75%

*AST – aspartátaminotransferáza

Porucha funkcie obličiek

Vzhľadom na obmedzené množstvo epirubicínu vylučovaného obličkami sa zdá, že pri zhoršenej funkcii obličiek nie je potrebné dávku znižovať. Je však potrebné zvážiť redukciu úvodnej dávky u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (kreatinín v sére

> 450 mol/l).

Intravezikálne podanie

Intravezikálne podanie epirubicínu sa s úspechom používa na profylaxiu rekurencie po transuretrálnej resekcii povrchového nádoru.Pri liečbe invazívnych nádorov, ktoré prenikli do steny močového mechúra, nie je vhodné podávať epirubicín intravezikálne. V týchto prípadoch je vhodnejšia systémová terapia alebo chirurgický zákrok.

- Na profylaxiu: 4 týždňové podania 50 mg/50 ml nasledované 11 mesačnými instiláciami rovnakej dávky.

TABUĽKA RIEDENIA ROZTOKOV NA INSTILÁCIU DO MOČOVÉHO MECHÚRA

Požadovaná dávka epirubicínu	Objem injekcie epirubicínu 2 mg/ml	Objem sterilnej tekutiny na riedenie - voda na injekciu alebo sterilný fyziologický roztok	Celkový objem na instiláciu do močového mechúra
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml

Roztok sa musí ponechať v močovom mechúre 1 hodinu.Aby sa predišlonadmernému zriedeniu močom, pacient má byť poučený, aby nepil žiadne tekutiny 12 hodín pred instiláciou.Počas instilácie je potrebné pacienta z času na čas otáčať, a požiadať ho, aby sa po skončení instilácie vymočil.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na epirubicín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, iné antracyklíny alebo antracenoidy.

• Laktácia

Intravenózne použitie

• Pretrvávajúca myelosupresia

• Závažné poškodenie pečene

• Myokardiopatia

• Infarkt myokardu v nedávnej minulosti

• Závažné formy arytmií

• Predchádzajúca liečba maximálnymi kumulatívnymi dávkami epirubicínu a/alebo inými antracyklínmi alebo antracenoidmi (pozri časť 4.4)

• Pacienti s akútnymi systémovými infekciami

• Nestabilná angína pektoris

Intravezikálne podanie:

• Infekcie močových ciest

• Zápal močového mechúra

• Hematúria

• Invazívne nádory prestupujúce do močového mechúra

• Problémy pri katetrizácii

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Epirubicín sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného lekára so skúsenosťami pri používaní cytotoxickej liečby.

Pred začiatkom liečby epirubicínom sa musia pacienti zotaviť z akútnej toxicity (ako je stomatitída, neutropénia, trombocytopénia a celkové infekcie) z predchádzajúcej cytotoxickej liečby.

Keďže liečba vysokými dávkami epirubicínu (napr. ≥ 90 mg/m²každé 3 až 4 týždne) spôsobuje nežiaduce udalosti, ktoré sú zvyčajne podobné tým, ktoré sa pozorovali pri štandardných dávkach (< 90 mg/m²každé 3 až 4 týždne), závažnosť neutropénie a stomatitídy/mukozitídy sa môže zvýšiť. Liečba vysokými dávkami epirubicínu vyžaduje osobitnú pozornosť kvôli možným klinickým komplikáciám v dôsledku silnej myelosupresie.

Činnosť srdca

Rizikovým faktorom pri liečbe antracyklínmi je kardiotoxicita, ktorá sa môže prejaviť včasnými (t.j. akútnymi) alebo neskorými (t.j. oneskorenými) príhodami.

Včasné (t.j. akútne) príhody

Včasná kardiotoxicita epirubicínu zahrňuje hlavne sínusovú tachykardiu a/alebo abnormality v elektrokardiograme (EKG), ako sú nešpecifické zmeny ST- segmentu a T-vlny. Pozorovali sa tiež tachyarytmie zahrňujúce predčasné ventrikulárne kontrakcie, ventrikulárnu tachykardiu a bradykardiu ako aj átrioventrikulárnu a ramienkovú blokádu. Tieto príhody zvyčajne nie sú predzvesťou následného výskytu oneskorenej kardiotoxicity, zriedkavo sú klinicky významné a zvyčajne sa neberú do úvahy pri prerušení liečby epirubicínom.

Neskoré (t.j. oneskorené) príhody

Oneskorená kardiotoxicita vzniká zvyčajne neskôr, v priebehu liečby epirubicínom alebo po 2 až 3 mesiacoch po ukončení liečby, avšak hlásili sa tiež neskoršie príhody (niekoľko mesiacov až rokov po ukončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejavuje znížením ľavej ventrikulárnej ejekčnej frakcie (LVEF) a/alebo znakmi a príznakmi kongestívneho zlyhávania srdca (CHF) ako je dyspnoe, edém pľúc, hypostatický edém, kardiomegália a hepatomegália, oligúria, ascites, pleurálna efúzia a nepravidelný rytmus. Život ohrozujúce CHF je najzávažnejšou formou kardiomyopatie indukovanej antracyklínom a predstavuje toxicitu, ktorá je limitovaná kumulatívnou dávkou lieku.

Riziko vzniku CHF sa rapídne zvyšuje so zvyšujúcimi sa celkovými kumulatívnymi dávkami epirubicínu v rozsahu 900 mg/m²; táto kumulatívna dávka sa smie prekročiť len pri extrémnej opatrnosti (pozri cast 5.1).

Predtým ako pacienti podstúpia liečbu epirubicínom, musí sa u nich vyhodnotiť a počas terapie monitorovať činnosť srdca, aby sa minimalizovalo riziko vzniku závažného poškodenia srdca. Riziko sa môže znížiť pravidelným sledovaním LVEF počas liečby s promptným ukončením podávania epirubicínu pri prvom príznaku poškodenej funkcie. Vhodná kvantitatívna metóda pre opakované hodnotenie činnosti srdca (hodnotenie LVEF) zahŕňa viacúrovňovú rádionuklidovú angiografiu (MUGA) alebo echokardiografiu (ECHO). Predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi zvýšenej kardiotoxicity sa odporúča základné vyšetrenie srdca pomocou EKG a prípadne MUGA snímanie alebo ECHO. Najmä pri vyšších, kumulatívnych dávkach antracyklínu je potrebné vykonať opakované vyšetrenia MUGA alebo ECHO stanovenie LVEF. Metódy použité pre stanovenie by mali byť po celý čas rovnaké.

Vzhľadom na riziko vzniku kardiomyopatie sa má kumulatívna dávka 900 mg/m²epirubicínu prekročiť len pri extrémnej opatrnosti.

Rizikové faktory kardiotoxicity zahrňujú aktívne alebo skryté kardiovaskulárne ochorenie, predchádzajúcu alebo súbežnú rádioterapiu v oblasti mediastína/perikardia, predchádzajúcu liečbu inými antracyklínmi alebo antracenoidmi a súbežné užívanie iných liekov, ktoré majú schopnosť potláčať kontraktilitu srdca alebo kardiotoxické lieky (napr. trastuzumab) (pozri časť 4.5) so zvýšeným rizikom u starších.

U pacientov liečených trastuzumabom samostatne alebo v kombinácii s antracyklínmi ako epirubicín bolo pozorované zlyhanie srdca (New York Heart Association [NYHA] trieda II-IV). To môže byť mierne alebo až ťažké a bolo spojené s úmrtím.

Trastuzumab a antracyklíny ako epirubicín by nemali byť používané súčasne, s výnimkou v dobre kontrolovaných klinických štúdiach s monitorovaním srdcovej činnosti. U pacientov, ktorí v minulosti užívali antracyklíny existuje tiež riziko kardiotoxicity pri liečbe trastuzumabom, hoci riziko je nižšie ako pri súčasnom podávaní trastuzumabu a antracyklínov.

Vzhľadom k tomu, že polčas trastuzumabu je približne 4-5 týždňov, trastuzumab môže pretrvávať v obehu až 20-25 týždňov po ukončení jeho liečby. U pacientov, ktorí užívajú antracyklíny ako epirubicín po ukončení terapie s trastuzumabom môže byť prípadne zvýšené riziko kardiotoxicity. Ak je to možné, lekári by sa mali vyhnúť antracyklínovej liečbe po dobu 25 týždňov po ukončení liečby trastuzumabom. Ak sa používajú antracyklíny ako epirubicín srdcová činnosť pacienta by mala byť starostlivo monitorovaná.

Ak sa v priebehu liečby trastuzumabom vyvinie symptomatické srdcové zlyhanie po epirubicínovej terapii, malo by sa liečiť štandardnými liekmi.

Pozorné sledovanie činnosti srdca sa musí vykonávať u pacientov dostávajúcich vysoké kumulatívne dávky a u tých, ktorí sú vysoko rizikoví.

Kardiotoxicita spôsobená epirubicínom sa však môže vyskytnúť aj pri nízkych kumulatívnych dávkach alebo pri neprítomnosti rizikových faktorov pre srdce.

Predpokladá sa, že toxicita epirubicínu a iných antracyklínov alebo antracenoidov je aditívna.

Hematologická toxicita

Ako pri iných cytotoxických látkach, aj epirubicín môže spôsobovať myelosupresiu. Pred a počas každého liečebného cyklu s epirubicínom sa má vyhodnotiť hematologický profil, zahrňujúci diferenciálny počet leukocytov (WBC). Na dávke závislá, reverzibilná leukopénia a/alebo granulocytopénia (neutropénia) je hlavným prejavom hematologickej toxicity zapríčinenej epirubicínom a je najčastejším akútnym toxickým účinkom tohto lieku. Leukopénia a neutropénia sa zvyčajne vyskytujú pri konvenčných a vysokých dávkach s maximálnym poklesom medzi 10. a 14. dňom a návratom na normálne hodnoty asi 21. deň, pričom sú pri vysokých dávkach závažnejšie. Môže sa tiež objaviť trombocytopénia a anémia. Klinické následky závažnej formy myelosupresie zahrňujú horúčku, infekciu, sepsu/septikémiu, septický šok, hemorágiu, hypoxiu tkanív alebo smrť.

Sekundárna leukémia

U pacientov liečených antracyklínmi, vrátane epirubicínu bola hlásená sekundárna leukémia s preleukemickou fázou alebo bez nej. Sekundárna leukémia sa častejšie vyskytuje pri podávaní takýchto liekov v kombinácii s antineoplastickými látkami poškodzujúcimi DNA, v kombinácii s rádioterapiou, ak sa pacienti predtým liečili cytotoxickými látkami alebo ak sa zvýšili dávky antracyklínov. Tieto formy leukémie môžu mať 1 až 3-ročné obdobie latencie (pozri časť 5.1).

Gastrointestinálny trakt

Epirubicín je emetogénny. Mukozitída/stomatitída sa zvyčajne objavuje krátko po podaní lieku a v prípade závažnej formy môže počas niekoľkých dní vyústiť do vredov sliznice. U väčšiny pacientov sa tento stav vráti do pôvodného po treťom týždni liečby.

Činnosť pečene

Hlavným miestom eliminácie epirubicínu je hepatobiliárny systém. Hladiny celkového bilirubínu a AST v sére sa majú vyhodnotiť pred a počas liečby epirubicínom. U pacientov so zvýšenou hladinou bilirubínu alebo AST sa môže objaviť pomalší klírens lieku so zvýšením celkovej toxicity. U týchto pacientov sa odporúčajú nízke dávky (pozri časti 4.2 a 5.2). Pacienti so závažnou formou poškodenia pečene nesmú dostávať epirubicín (pozri časť 4.3).

Činnosť obličiek

Pred a počas liečby sa má stanoviť hladina kreatinínu v sére. U pacientov s hladinami kreatinínu v sére > 5 mg/dL je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

Účinok v mieste injekcie

Injekcia do malej cievy alebo opakované injekčné podanie do tej istej cievy môže viesť k fleboskleróze. Dodržaním odporúčaných spôsobov aplikácie sa môže minimalizovať riziko flebitídy/tromboflebitídy v mieste podania injekcie (pozri časť 4.2).

Extravazácia

Extravazácia epirubicínu pri intravenóznom podaní môže spôsobiť lokálnu bolesť, závažné poškodenia tkaniva (tvorba pľuzgierov, závažná forma celulitídy) alebo nekrózu. Ak by malo dôjsť k extravazácii počas podávania epirubicínu, infúzia lieku sa má okamžite prerušiť.

Nepriaznivému účinku extravazácie antracyklínov sa môže zabrániť alebo znížiť okamžitou špecifickou liečbou napr. dexrazoxanom (pozri príslušné indikácie pre použitie).

Bolesť sa u pacienta môže zmierniť ochladením postihnutého miesta a jeho ďalším ochladzovaním použitím kyseliny hyalurónovej a DMSO. Počas nasledujúceho obdobia má byť pacient pozorne sledovaný, pretože po niekoľkých týždňoch môže vzniknúť nekróza. Ak dôjde k extravazácii, prípadná excízia sa má konzultovať s plastickým chirurgom.

Ostatné

Ako pri iných cytotoxických látkach, aj pri používaní epirubicínu bola náhodne hlásená tromboflebitída a tromboembólia, vrátane pľúcnej embólie (v niektorých prípadoch fatálnej).

Syndróm rozpadávajúceho sa nádoru

Epirubicín môže spôsobiť hyperurikémiu v dôsledku rozsiahleho katabolizmu purínu, ktorá sa spája s rýchlou lýzou neoplastických buniek vyvolanej liekom (sydróm rozpadávajúceho sa nádoru). Po úvodnej liečbe sa majú stanoviť hladiny kyseliny močovej, draslíka, fosforečnanu vápenatého a kreatinínu v krvi. Prípadné komplikácie syndrómu rozpadávajúceho sa nádoru sa môžu minimalizovať hydratáciou, alkalizáciou moču a profylaxiou hyperurikémie alopurinolom.

Imunosupresívne účinky/zvýšená náchylnosť na infekcie

Podávanie živých alebo atenuovaných vakcín u pacientov s oslabeným imunitným systémom v dôsledku chemoterapeutických látok vrátane epirubicínu, môže viesť k závažnej alebo fatálnej forme infekcií (pozri časť 4.5).

U pacientov liečených epirubicínom sa treba vyhnúť očkovaniu živou vakcínou. Môžu byť použité usmrtené alebo inaktivované vakcíny, avšak reakcia na tieto vakcíny môže byť znížená.

Reprodukčný systém

Epirubicín môže pôsobiť genotoxicky. Pacienti mužského a ženského pohlavia, ktorí sa liečia epirubicínom majú používať vhodné kontraceptíva. Ak je to vhodné a užitočné, pacientom, ktorí si želajú mať po ukončení liečby deti, sa má odporučiť poradentsvo v oblasti genetiky.

Intravezikálne podávanie:

Podávanie epirubicínu môže spôsobovať príznaky ako pri cystitídach chemického pôvodu (ako je dysúria, polyúria, noktúria, strangúria, hematúria, problémy s močovým mechúrom, nekróza steny močového mechúra) a konstrikcia močového mechúra. Osobitná pozornosť sa vyžaduje pri problémoch spojených s katetizáciou (uretrálna obštrukcia v dôsledku masívnych intravezikálnych nádorov).

4.5 Liekové a iné interakcie

Epirubicín sa používa hlavne v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi. Aditívna toxicita sa môže prejaviť najmä účinkami na kostnú dreň/hematologický alebo gastrointestinálny systém (pozri časť 4.4).

Použitie epirubicínu v kombinovanej liečbe s inými potenciálne kardiotoxickými liekmi ako aj súbežné užívanie iných liečiv s účinkom na srdce (napr. blokátory vápnikových kanálov), si počas liečby vyžaduje sledovanie činnosti srdca.

Epirubicín sa v značnej miere metabolizuje v pečeni. Zmeny v činnosti pečene spôsobené súbežnými liečbami môžu ovplyvniť metabolizmus, farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť a/alebo toxicitu epirubicínu (pozri časť 4.4).

Antracyklíny vrátane epirubicínu sa nesmú súbežne podávať s inými kardiotoxickými liečivami, pokiaľ nie je činnosť srdca u pacienta pozorne sledovaná. U pacientov dostávajúcich antracyklíny sa po ukončení liečby inými kardiotoxickými liečivami, najmä s dlhým polčasom ako je trastuzumab, môže vyskytnúť zvýšené riziko vývoja kardiotoxicity. Polčas trastuzumabu je približne 28,5 dní a v obehu môže pretrvávať do 24 týždňov. Preto, ak je to možné, má lekár predísť liečbe antracyklínmi počas 24 týždňov po ukončení podávania trastuzumabu. Ak sa antracyklíny používali skôr, odporúča sa pozorné sledovanie činnosti srdca.

U pacientov dostávajúcich epirubicín sa má predísť vakcinácii živými vakcínami. Môžu sa podať neživé alebo inaktivované vakcíny; avšak účinnosť takýchto vakcín sa môže znížiť.

Cimetidín zvyšoval AUC epirubicínu o 50 % a počas liečby epirubicínom sa nemá používať.

Paklitaxel, ktorý sa podával pred epirubicínom môže spôsobiť zvýšené plazmatické koncentrácie nezmeneného epirubicínu a jeho metabolitov vznikajúcich neskôr, ktoré avšak nie sú toxické ani účinné. Súbežné podávanie paklitaxelu alebo docetaxelu neoplyvňuje farmakokinetiku epirubicínu ak sa epirubicín podával pred taxánmi.

Táto kombinácia sa môže používať ak sa podávanie rozloží medzi dve liečivá. Infúzia epirubicínu a paklitaxelu sa má vykonať s minimálne 24-hodinovým odstupom medzi dvoma liečivami.

Dexverapamil môže meniť farmakokinetiku epirubicínu a prípadne zvyšovať jeho tlmivé účinky na kostnú dreň.

V jednej štúdii sa zistilo, že docetaxel môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu metabolitov epirubicínu ak sa podáva hneď po epirubicíne.

Chinín môže urýchľovať úvodnú distribúciu epirubicínu z krvi do tkanív a môže vplývať na rozklad epirubicínu červenými krvinkami.

Súbežné podávanie interferónu α2b môže spôsobiť zníženie konečného polčasu eliminácie aj celkový klírens epirubicínu.

Pravdepodobnosť uvedených porúch hematopoézy je potrebné mať na pamäti pred a počas liečby inými liekmi, ktoré majú vplyv na kostnú dreň (napr. cytostatické látky, sulfónamidy, chloramfenikol, difenylhydantoín, deriváty amidopyrínu, liečivá proti retrovírusom)

U pacientov užívajúcich kombinovanú liečbu antracyklínmi a dexrazoxanu sa môže objaviť zvýšenie myelosupresie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Poškodenie fertility

Epirubicín môže spôsobiť poškodenie chromozómov v ľudských spermiách. Muži, ktorí podstupujú liečbu epirubicínom majú používať účinné metódy antikoncepcie a ak je to vhodné a možné, poradiť sa o konzervácii spermií kvôli prípadnej ireverzibilnej sterilite spôsobenej liečbou.

Epirubicín môže spôsobiť amenoreu alebo predčasnú menopauzu u žien vo veku pred menopauzou.

Gravidita

Ženy vo fertilnom veku by mali byť upozornené, aby predišli otehotneniu počas liečby a mali by používať účinné antikoncepčné metódy.

Údaje zo štúdií na zvieratách naznačujú, že epirubicín môže spôsobiť poškodenie plodu ak sa podáva gravidnej žene. Ak sa epirubicín používa počas gravidity alebo ak počas používania tohto lieku pacientka otehotnie, má sa u pacientky prehodnotiť potenciálne riziko pre plod.

Neuskutočnili sa štúdie u gravidných žien. Epirubicín sa počas gravidity smie používať iba ak možné prínosy prevažujú nad prípadným rizikom pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa epirubicín vylučuje do materského mlieka. Pretože mnoho liekov, vrátane iných antracyklínov sa vylučuje do materského mlieka a kvôli možným závažným vedľajším reakciám epirubicínu u dojčených detí, majú matky pred používaním tohto lieku dojčenie prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vplyv epirubicínu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje nebol systematicky hodnotený.

Počas liečby epirubicínom boli pozorované a hlásené nasledujúce nežiaduce účinky s nasledovnou frekvenciou: Veľmi časté (1/10); časté (1/100 až <1/10); menej časté (1/1 000 až <1/100); zriedkavé (1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno určiť z dostupných údajov).

Systém orgánových tried	Frekvencia	Nežiaduce účinky
Infekcie a nákazy	Časté	Infekcia
	Neznáme	Septický šok, sepsa, pneumónia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifických novotvarov (cysty a polypy)	Zriedkavé	Akútna lymfatická leukémia, akútna myelogénna leukémia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Myelosupresia (leukopénia, granulocytopénia a neutropénia, anémia a febrilná neutropénia)
	Menej časté	Trombocytopénia
	Neznáme	Hemorágia a hypoxia tkanív v dôsledku myelosupresie
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	Anafylaxia (anafylaktické/anafylaktoidné reakcie so šokom alebo bez, vrátane kožnej vyrážky, svrbenia, horúčky a zimnice)
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Anorexia, dehydratácia
	Zriedkavé	Hyperurikémia (pozri časť 4.4)
Poruchy nervového systému	Zriedkavé	Závraty
Poruchy oka	Neznáme	Konjunktivitída, keratitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé	Kongestívne zlyhávanie srdca, (dyspnoe; edém, hepatomegália, ascites, pľúcny edém, pleurálne efúzie, nepravidelný rytmus) kardiotoxicita (napr. abnormality EKG, arytmie, kardiomyopatia), ventrikulárna tachykardia, bradykardia, AV blokáda, ramienková blokáda
Poruchy ciev	Časté	Návaly horúčavy
	Menej časté	Flebitída, tromboflebitída
	Neznáme	Šok, tromboembólia, vrátane pľúcnej embólie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Mukozitída, ezofagitída, stomatitída, vracanie, hnačka, nauzea
	Neznáme	Erózia ústnej sliznice, vredy v ústach, bolestivosť v ústach, pocit pálenia sliznice, krvácanie v ústach a bukálna/lícna pigmentácia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Alopécia
	Zriedkavé	Urtikária
	Neznáme	Miestna toxicita, vyrážka, svrbenie, kožné zmeny, erytém, začervenanie, hyperpigmentácia pokožky a nechtov, fotosenzitivita, hypersenzitivita podráždenej pokožky (reakcie na predchádzajúce ožarovanie v minulosti)
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté	Červené sfarbenie moču počas 1 až 2 dní po podaní
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Zriedkavé	Amenorea, azoospermia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Erytém v mieste infúzie
	Zriedkavé	Malátnosť, asténia, horúčka, zimnica
	Neznáme	Fleboskleróza, lokálna bolesť, ťažká celulitída, nekróza tkaniva po náhodnej paravenóznej injekcii
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zriedkavé	Zmeny hladín transamináz
	Neznáme	Asymptomatický pokles ejekčnej frakcie ľavej komory
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Časté	Cystitída z chemických príčin, občasná hemorágia bola pozorovaná po intravezikálnom podaní (pozri časť 4.4)

Intravezikálne podanie

Po intravezikálnej instilácii sa reabsorbuje len malé množstvo liečiva, závažné systémové vedľajšie účinky lieku ako aj alergické reakcie sú zriedkavé. Najčastejšie hlásené sú miestne reakcie ako pocit pálenia a časté močenie (polakizúria). Zriedkavo bol hlásený výskyt cystitíd bakteriálneho alebo chemického pôvodu (pozri časť 4.4). NÚL sú vo väčšine prípadov reverzibilné.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie epirubicínom vedie k myelosupresii (najmä leukémii a trombocytopénii), toxickým účinkom na gastrointestinálny trakt (najmä mukozitída) a akútnym srdcovým komplikáciám. Latentné srdcové zlyhávanie bolo pozorované po niekoľkých mesiacoch až rokoch po ukončení liečby antracyklínmi (pozri časť 4.4). Pacienti musia byť pozorne sledovaní. Ak sa objavia príznaky srdcového zlyhávania, pacienti sa majú liečiť v súlade so všeobecnými usmerneniami.

Liečba

Symptomatická; epirubicín nie je možné odstrániť dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:Skupina 16.1.6 - Cytostatiká.

Cytostatiká. Intercalatie DNA cytotoxické ATC kód: L01D B03

Mechanizmus účinku epirubicínu súvisí s jeho schopnosťou naviazať sa na DNA. Štúdie na bunkových kultúrach ukázali rýchly prienik do bunky, lokalizáciu v jadre a inhibíciu syntézy nukleovej kyseliny a mitózy.Aktivita epirubicínu bola preukázaná na širokom spektre experimentálnych nádorov vrátane leukémie L1210 a P388, sarkómu SA180 (solídna a ascitická forma), melanómu B16, karcinómu prsníka, Lewisovho karcinómu pľúc a kolorektálneho karcinómu 38.Tiež preukázal účinnosť proti ľudským nádorom transplantovaným myšiam zbaveným týmusu (melanóm, karcinóm prsníka, pľúcny karcinóm, karcinóm prostaty a karcinóm ovárií).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientov s normálnymi pečeňovými a obličkovými funkciami, plazmatické hladiny po intravenóznom podaní 60 - 150 mg/m²lieku majú tri exponenciálne klesajúce charakteristiky s veľmi rýchlou prvou fázou a s pomalou terminálnou fázou so stredným polčasom 40 hodín. Z hľadiska hodnôt plazmatického klírensu a metabolickej cesty sa tieto dávky nachádzajú v rozmedzí farmakokinetickej linearity. Hlavné zistené metabolity sú epirubicinol (13-OH epirubicín) a glukuronidy epirubicínu a epirubicinolu.

Vo farmakokinetických štúdiách s pacientmi s karcinómom močového mechúra in situ sú plazmatické hladiny epirubicínu po intravezikálnej instilácii typicky nízke (<10 ng/ml). Významná systémová resorpcia sa preto nepredpokladá. U pacientov s léziami sliznice močového mechúra (napr. tumor, cystitída, operácie) možno očakávať vyššiu mieru resorpcie.

Epirubicín sa od doxorubicínu odlišuje 4’-O-glukuronidáciou, ktorá je pravdepodobne zodpovedná za rýchlejšie vylučovanie a nižšiu toxicitu epirubicínu. Plazmatické hladiny hlavného metabolitu, 13-OH derivátu (epirubicinol), sú konštantne nižšie a prakticky porovnateľné s hladinami nezmeneného liečiva.

Epirubicín sa vylučuje hlavne cez pečeň. Vysoké hodnoty plazmatického klírensu (0,9 l/min) naznačujú, že toto pomalé vylučovanie je spôsobené rozsiahlou distribúciou do tkanív. V priebehu 48 hodín sa močom sa vylúči približne 9 – 10 % z podanej dávky .

Biliárna exkrécia predstavuje hlavnú cestu vylučovania; približne 40 % podanej dávky sa do 72 hodín dostane naspäť do žlče. Liek neprestupuje hematoencefalickou bariérou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách in vitro a in vivo sa ukázalo, že epirubicín, tak ako iné antracyklíny a cytotoxické lieky, je genotoxický a tiež karcinogénny u potkanov. Epirubicín pôsobí toxicky na reprodukčné orgány a má embryotoxický účinok u potkanov. Malformácie u potkanov ani u králikov neboli pozorované. Epirubicín, ako iné antracyklíny a cytotoxické lieky, musí byť považovaný za potenciálne teratogénny. Perinatálne a postnatálne štúdie na potkanoch poukazujú na nežiaduce účinky na potomstvo pri klinických dávkach. Nie je známe, či sa epirubicín vylučuje do materského mlieka. Štúdie so zvieratami naznačujú, že epirubicín má priaznivejší terapeutický index a nižšiu systémovú toxicitu a kardiotoxicitu ako doxorubicín.

Štúdia lokálnej tolerancie u potkanov a myší ukázala, že extravazácia epirubicínu spôsobuje nekrózu tkaniva.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Laktát sodný (50 % roztok)

Kyselina chlorovodíková (1 N) na úpravu pH

Chlorid sodný

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Treba sa vyhýbať dlhodobému kontaktu s akýmkoľvek roztokom so zásaditým pH, vrátane roztokov obsahujúcich hydrogenuhličitan sodný, pretože môže dôjsť k hydrolýze lieku.Na riedenie sa majú použiť iba roztoky uvedené v časti 6.3.

Injekcia epirubicínu ani iné zriedené roztoky epirubicínu sa nesmú miešať s inými liekmi.Z dôvodu fyzikálnej inkompatibility (precipitácie) sa epirubicín nesmie miešať s heparínom.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po zriedení 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy a následnom uchovávaní v chladničke bola chemická a fyzikálna stabilita preukázaná počas 72 hodín.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite.Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2°C - 8°C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a valídnych aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chladničke pri teplote 2°C ‑ 8ºC.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

Injekčná liekovka z číreho skla (typ I) so zátkou z chlórbutylovej gumy a hliníkovou obrubou.

10 mg/5 ml

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 5 ml roztoku.

20 mg/10 ml

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 10 ml roztoku.

50 mg/25 ml

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 25 ml roztoku.

200 mg/100 ml

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku so 100 ml roztoku.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Epirubicin Hikma sa môže ďalej riediť 5 % roztokom glukózy alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného a môže sa podávať formou intravenóznej infúzie.Infúzny roztok sa musí pripraviť bezprostredne pred použitím.

Injekčný roztok neobsahuje žiadnu konzervačnú látku.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

Pokyny na bezpečné zaobchádzanie a likvidáciu antineoplastík:

1. Prípravu infúzneho roztoku, musí vykonávať zaškolený personál v aseptických podmienkach.

2. Infúzny roztok sa musí pripravovať v aseptickom priestore vyhradenom na tento účel.

3. Majú byť použité adekvátne jednorazové ochranné rukavice, ochranné okuliare, plášť a maska.

4. Je potrebné prijať ochranné opatrenia na zabránenie náhodného kontaktu lieku s očami. V prípade kontaktu s očami vypláchnite oči veľkým množstvom vody a/alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného. Potom vyhľadajte lekársku pomoc.

5. V prípade kontaktu lieku s pokožkou dôkladne vyumývajte postihnuté miesto mydlom a vodou alebo roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Pokožku však nedrhnite kefkou. Po stiahnutí rukavíc si vždy umyte ruky.

6. Pri rozliatí alebo vytečení obsahu je potrebné aplikovať zriedený roztok chlórnanu sodného (1 % voľného chlóru), najlepšie namočením, a potom vodu. Všetky materiály použité na čistenie sa musia zlikvidovať podľa nižšie uvedených pokynov.

7. Tehotné pracovníčky nesmú manipulovať s cytotoxickými prípravkami.

8. Adekvátnu pozornosť spolu s bezpečnostnými opatreniami treba venovať likvidácii všetkých predmetov (injekčné striekačky, ihly a pod.) použitých pri rekonštitúcii a/alebo riedení cytotoxických liekov. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hikma Farmacêutica (Portugal) S.A.

Estrada do Rio da Mó

No.8, 8A e 8B – Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugalsko

Tel.: +351 219 608 410

Fax: +351 219 615 102

e-mail: geral@hikma.pt

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0235/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

26.06.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2013