Písomná informácia pre používateľa

Eptifibatide Strides 2 mg/ml injekčný roztok

eptifibatid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Eptifibatide injekcia a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám bude podaná Eptifibatide injekcia

3. Ako používať Eptifibatide injekciu

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Eptifibatide injekciu

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Eptifibatide injekciaa na čo sa používa

Názov vášho lieku je „Eptifibatide Strides 2 mg/ml, injekčný roztok“, ale vo zvyšku tejto informácie bude použitý názov „Eptifibatide injekcia“.

Eptifibatide injekcia obsahuje liečivo eptifibatid. Je to inhibítor zhlukovania (agregácie) krvných doštičiek. To znamená, že pomáha predchádzaniu tvorby krvných zrazenín.

Eptifibatide injekcia sa používa u dospelých s prejavmi vážnej nedostatočnosti srdca, definovanej ako spontánna a nedávna bolesť na hrudníku sprevádzaná elektrokardiografickými abnormalitami alebo biologickými zmenami. Zvyčajne sa podáva s kyselinou acetylsalicylovou a nefrakcionovaným heparínom.

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako vám bude podaná Eptifibatide injekcia

Eptifibatide injekcia vám nesmie byť podaná:

• ak ste alergický na eptifibatid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak ste nedávno krvácali zo žalúdka, čriev, močového mechúra alebo z iných orgánov, napr. ak ste v priebehu posledných 30 dní zbadali krv vo vašej stolici alebo v moči (s výnimkou menštruačného krvácania),

• ak ste mali v priebehu posledných 30 dní mozgovú porážku alebo inú príhodu spojenú s krvácaním do mozgu (ak ste kedykoľvek v minulosti mali mozgovú porážku, presvedčte sa tiež, či váš lekár o tom vie),

• ak ste mali mozgový nádor alebo ochorenie, ktoré postihuje krvné cievy v okolí mozgu,

• ak ste sa za posledných 6 týždňov podrobili vážnejšej operácii alebo ste utrpeli závažné zranenie,

• ak máte alebo ste v minulosti mali problémy s krvácaním,

• ak máte alebo ste v minulosti mali ťažkosti so zrážanlivosťou krvi alebo znížený počet krvných doštičiek,

• ak máte alebo ste v minulosti mali vážnu hypertenziu (vysoký krvný tlak),

• ak máte alebo ste v minulosti mali vážne problémy s obličkami alebo s pečeňou,

• ak ste sa liečili inými liekmi rovnakého typu, ako je Eptifibatide.

Upozornite, prosím, svojho lekára, ak ste mali niektorý z uvedených stavov. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Upozornenia a opatrenia

• Pred liečbou a počas vašej liečby Eptifibatide injekciou vám budú vyšetrovať vzorky krvi. Toto je bezpečnostné opatrenie, aby sa znížila možnosť neočakávaného krvácania.

• Počas liečby Eptifibatide injekciou vás budú pozorne sledovať, či sa u vás neobjavia akékoľvek známky neobvyklého alebo neočakávaného krvácania.

• Eptifibatide injekcia sa odporúča používať iba u dospelých pacientov, ktorí sú hospitalizovaní na koronárnej jednotke.

Deti a dospievajúci

• Eptifibatide injekcia nie je určená na použitie u detí alebo dospievajúcich mladších ako 18 rokov.

Iné lieky a Eptifibatide injekcia

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Špeciálne povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate/používate niektorý z nasledujúcich liekov:

- lieky proti zrážanlivosti krvi (perorálne antikoagulanciá ako warfarín či acenokumarol) alebo

- lieky, ktoré zabraňujú tvorbe krvných zrazenín, vrátane nízkomolekulárneho heparínu, dipyridamolu, tiklopidínu, kyseliny acetylsalicylovej (okrem tých, ktoré možno dostávate ako súčasť liečby Eptifibatidom), trombolytík, perorálnych antikoagulancií, roztokov dextranu, adenozínu, sulfinpyrazónu, prostacyklínu, nesteroidných protizápalových látok.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete používať tento liek.

Eptifibatide injekciu sa zvyčajne neodporúča používať počas tehotenstva. Váš lekár zváži, aký prínos má použitie eptifibatidu počas tehotenstva pre vás oproti riziku pre vaše dieťa.

Keď dojčíte, dojčenie sa má počas liečby prerušiť.

Eptifibatide injekcia obsahuje sodík

Tento liek obsahuje 1,6 mg sodíka na ml. Túto informáciu musia zohľadniť pacienti na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.

3. Ako používať Eptifibatide injekciu

Eptifibatid sa podáva do žily priamou injekciou, po ktorej nasleduje infúzia (roztok podávaný po kvapkách). Podávaná dávka závisí od vašej telesnej hmotnosti. Odporúčaná dávka je 180 mikrogramov/kg podaná ako bolus (rýchla vnútrožilová injekcia), po ktorej nasleduje infúzia (roztok podávaný po kvapkách) s dávkou 2 mikrogramy/kg/min podávaná po dobu až 72 hodín. Ak máte ochorenie obličiek, dávka podávaná infúziou sa môže znížiť na 1 mikrogram/kg/min.

Ak sa počas liečby Eptifibatide injekciou vykonáva perkutánny (cez kožu) zákrok na srdci (PCI), podávanie vnútrožilového roztoku môže pokračovať až 96 hodín.

Musíte dostávať aj dávky kyseliny acetylsalicylovej a heparínu (ak to vo vašom prípade nie je kontraindikované).

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Bezodkladne oznámte svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre, ak spozorujete akékoľvek príznaky krvácania. Veľmi zriedkavo sa krvácanie stalo závažným a dokonca smrteľným. Bezpečnostné opatrenia na zabránenie takejto udalosti zahŕňajú krvné testy a starostlivé sledovanie zdravotníckym pracovníkom, ktorý sa o vás stará.

Ak sa u vás rozvinie vážna reakcia z precitlivenosti alebo žihľavka, bezodkladne o tom povedzte svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre. Iné udalosti, ktoré sa môžu vyskytnúť u pacientov, ktorí potrebujú tento typ liečby, zahŕňajú také, ktoré súvisia so stavom, na ktorý sa liečite, a sú to rýchla alebo nepravidelná činnosť srdca, nízky krvný tlak, šok alebo zástava srdca.

Veľmi časté vedľajšie účinky

(môžu ovplyvniť viac ako 1 z 10 ľudí)

• menšie alebo väčšie krvácanie (napríklad krv v moči, krv v stolici, krv vo zvratkoch alebo krvácanie pri chirurgických zákrokoch),

• anémia (znížený počet červených krviniek).

Časté vedľajšie účinky

(môžu ovplyvniť až 1 z 10 ľudí)

• zápal žily,

• nízky krvný tlak,

• šok alebo zástava srdca,

• poruchy srdcového tepu a rytmu (rýchly, pomalý alebo nepravidelný srdcový tep).

Menej časté vedľajšie účinky

(môžu ovplyvniť až 1 zo 100 ľudí)

• zníženie počtu krvných doštičiek (krvné bunky nevyhnutné pre zrážanie krvi),

• znížený prietok krvi mozgom.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky

(môžu ovplyvniť až 1 z 10 000 ľudí)

• vážne krvácanie (napríklad krvácanie vo vnútri brušnej dutiny, vo vnútri mozgu a do pľúc),

• krvácanie s následkom smrti,

• zníženie počtu krvných doštičiek (krvné bunky nevyhnutné pre zrážanie krvi),

• kožná vyrážka (ako je žihľavka),

• náhla, vážna alergická reakcia: vyrážka na koži vrátane červenej svrbiacej kože, opuchu rúk, chodidiel, členkov, tváre, pier, úst alebo hrdla (ktoré môžu spôsobovať ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním) a môžete mať pocit, že strácate vedomie (s možnými smrteľnými následkami).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Eptifibatide injekciu

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Určené iba na jednorazové použitie.

Po otvorení ihneď použite. Po otvorení sa musí akýkoľvek nespotrebovaný materiál zlikvidovať.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na fľaške po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Po nariedení:

Chemická a fyzikálna stabilita lieku po nariedení bola preukázaná do 24 hodín pri teplote 2-8ºC.

Z mikrobiologického hľadiska, ak metóda riedenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, doba uchovávania a podmienky pred použitím sú zodpovednosťou používateľa.

Uchovávajte v chladničke (pri 2-8 °C). Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Ochrana Eptifibatidu pred svetlom však nie je potrebná počas podávania.

Ak si všimnete, že sa vzhľad tohto lieku zmenil, nepoužívajte ho.

Eptifibatide injekciasa nesmie použiť, ak sa v ňom spozorujú pevné častice alebo má zmenenú farbu.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Eptifibatide injekcia obsahuje

Ako vyzerá Eptifibatide injekcia a obsah balenia

Eptifibatide injekcia je číry bezfarebný roztok. Dodáva sa v injekčnejliekovke z číreho trubicovitého flintového skla, typu I, s objemom 10 ml, uzavretej 20mm šedou bromobutylovou gumovou zátkou potiahnutou omniflexom plus a utesnenej 20mm zlatohnedým odklápacím hliníkovým tesnením.

Veľkosť balenia:

10 ml injekčnáliekovka, balenie s jednou injekčnouliekovkou

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francúzsko

Výrobca

Agila Specialties Polska Sp. z. o. o.

10, Daniszewska Str.,

03-230 Warsaw

Poland

Tento liek je registrovaný v členských štátoch EHP pod nasledujúcimi názvami:

AT Eptifibatid Strides 2 mg/ml Injektionslösung

BE Eptifibatide Strides 2 mg/ml Oplossing voor injectie

BG Eptifibatide Strides 2 mg/ml Инжекционен разтвор

CZ Eptifibatide Strides 2 mg/ml Injekční roztok

DE Eptifibatid Strides 2 mg/ml Injektionslösung

DK Eptifibatid Strides

EL Eptifibatide Strides 2 mg/ml Solution for Injection

ES Eptifibatide Strides 2 mg/ml solución inyectable

FI Eptifibatide Strides 2 mg/ml injektioneste, liuos

FR Eptifibatide Strides 2 mg/ml, solution injectable

HU Eptifibatide Strides 2 mg/ml oldatos injekció

IE Eptifibatide strides 2 mg/ml Solution for Injection

IT Eptifibatide Strides Arcolab International

LT Eptifibatide Strides 2 mg/ml injekcinis tirpalas

LV Eptifibatide Strides 2 mg/ml Šķīdums injekcijām

NO Eptifibatide Strides

PL Eptifibatide Strides

RO Eptifibatidă Strides 2 mg/ml Soluţie injectabilă

SE Eptifibatide Strides 2 mg/ml injektionsvätska, lösning

SI Eptifibatid Strides Arcolab International 2 mg/ml raztopina za injiciranje

SK Eptifibatide Strides 2 mg/ml injekčný roztok

UK Eptifibatide 2 mg/ml Solution for Injection

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná vmarci 2015.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Úplný súhrn charakteristických vlastností lieku pre Eptifibatide Strides 2 mg/ml injekčný roztok je k dispozícii ako samostatný dokument, s cieľom poskytnúť zdravotníckym pracovníkom ďalšie odborné a praktické informácie o podávaní a používaní tohto lieku. Pozrite si prosím súhrn charakteristických vlastností lieku.

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov.

ODBORNÝ PRÍBALOVÝ LETÁK

Eptifibatide Strides 2 mg/ml injekčný roztok

1. NÁZOV LIEKU

Eptifibatide Strides 2 mg/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml injekčného roztoku obsahuje 2 mg eptifibatidu.

Jedna liekovka s 10 ml injekčného roztoku obsahuje 20 mg eptifibatidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Jeden ml obsahuje 1,6 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číry bezfarebný roztok.

pH: medzi 5,0 a 5,5

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Eptifibatid je určený na použitie s kyselinou acetylsalicylovou a nefrakcionovaným heparínom.

Eptifibatid je indikovaný na prevenciu skorého infarktu myokardu u dospelých s nestabilnou anginou pectoris alebo non-Q infarktom myokardu, u ktorých sa posledná epizóda bolesti na hrudníku vyskytla v priebehu 24 hodín a ktorí majú zmeny na elektrokardiograme (EKG) a/alebo zvýšené srdcové enzýmy.

Pacienti, ktorí najpravdepodobnejšie budú mať úžitok z liečby eptifibatidom, sú tí, u ktorých je vysoké riziko vzniku infarktu myokardu v priebehu prvých 3 až 4 dní po nástupe príznakov akútnej anginy pectoris, vrátane napr. tých, u ktorých sa pravdepodobne bude robiť včasná PTCA (perkutánna transluminálna koronárna angioplastika) (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tento liek je určený len na použitie v nemocnici. Má ho podávať lekár špecialista so skúsenosťami v liečbe akútnych koronárnych syndrómov.

Dávkovanie

Dospelí ( 18 rokov) s nestabilnou anginou pectoris (unstable angina, UA) alebo non-Q infarktom myokardu (NQMI)

Odporúčaná dávka je 180 µg/kg podaná ako intravenózny bolus, čo najskôr po stanovení diagnózy. Po nej má nasledovať kontinuálna infúzia 2,0 mikrogramov/kg/min po dobu až 72 hodín, pokiaľ sa nezačne s chirurgickou liečbou koronárnym by-passom (coronary artery bypass graft, CABG) alebo do ukončenia hospitalizácie (čokoľvek nastane skôr). Ak sa počas terapie eptifibatidom robí perkutánna koronárna intervencia (Percutaneous Coronary Intervention, PCI), pokračujte s infúziou 20-24 hodín po PCI, pričom maximálne trvanie terapie je 96 hodín.

Súrny alebo semielektívny chirurgický zákrok

Ak v priebehu liečby eptifibatidom stav pacienta vyžaduje súrny alebo urgentný chirurgický zákrok na srdci, ihneď ukončite infúziu. Ak pacientovi treba vykonať semielektívny chirurgický zákrok, zastavte infúziu eptifibatidu vo vhodnom čase tak, aby sa funkcia trombocytov mohla vrátiť k normálu.

Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s pacientmi s poškodením funkcie pečene sú veľmi obmedzené. Pacientom s poškodením funkcie pečene, u ktorých by mohla byť ovplyvnená koagulácia, podávajte tento liek opatrne (pozri časť 4.3, protrombínový čas). U pacientov s klinicky významným poškodením funkcie pečene je jeho použitie kontraindikované.

Poškodenie funkcie obličiek

Pacientom so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-50 ml/min)sa počas trvania terapie má podávať 180 mikrogramov/kg formou intravenózneho bolusu, po ktorom má nasledovať dávka 1,0 mikrogram/kg/min podávaná formou kontinuálnej infúzie. Toto odporúčanie je založené na farmakodynamických a farmakokinetických údajoch. Dostupné klinické dôkazy však nemôžu potvrdiť, že táto úprava dávky vedie k zachovaniu prínosu (pozri časť 5.1). Použitie u pacientov so závažnejším poškodením funkcie obličiek je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť eptifibatidu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podávania

Eptifibatide Strides injekčný roztok sa musí použiť v kombinácii s infúznym roztokom Eptifibatide Strides.

Odporúča sa súbežné podávanie nefrakciovaného heparínu, ak nie je jeho použitie kontraindikované z dôvodov, akým je napríklad anamnéza trombocytopénie súvisiacej s použitím heparínu (pozri „Podávanie heparínu“, časť 4.4). Eptifibatide Strides je určený aj na súbežné použitie s kyselinou acetylsalicylovou, keďže táto je súčasťou štandardnej liečby pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami, ak nie je jej použitie kontraindikované.

4.3 Kontraindikácie

Eptifibatide Strides sa nesmie používať u pacientov s/so:

• precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• preukázaným gastrointestinálnym krvácaním, masívnym genitourinárnym krvácaním alebo iným aktívnym abnormálnym krvácaním v priebehu uplynulých 30 dní pred liečbou,

• anamnézou mŕtvice v priebehu 30 dní alebo s akoukoľvek anamnézou hemoragickej príhody,

• známou anamnézou intrakraniálneho ochorenia (neoplazma, arteriovenózna malformácia, aneuryzma),

• veľkým chirurgickým zákrokom alebo závažnou traumou v priebehu uplynulých 6 týždňov,

• anamnézou hemoragickej diatézy,

• trombocytopéniou (< 100 000 buniek/mm³),

• protrombínovým časom > 1,2-násobok normálu alebo ak je medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalized Ratio, INR) 2,0,

• závažnou hypertenziou (systolický krvný tlak > 200 mmHg alebo diastolický krvný tlak > 110 mmHg na antihypertenzívnej liečbe),

• závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo so závislosťou od renálnej dialýzy,

• klinicky významným poškodením funkcie pečene,

• súčasným alebo plánovaným podávaním iného parenterálneho inhibítora glykoproteínu (GP) IIb/IIIa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Krvácanie

Eptifibatid je antitrombotický prostriedok, ktorý inhibuje agregáciu trombocytov; preto musí byť pacient starostlivo sledovaný, aby sa zistilo, či počas liečby nekrváca (pozri časť 4.8). U žien, starších pacientov, u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou alebo u pacientov so stredne závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu > 30 - < 50 ml/min) môže byť riziko krvácania zvýšené. Pozorne kontrolujte takýchto pacientov, či nekrvácajú.

Zvýšené riziko krvácania môže byť pozorované aj u pacientov, u ktorých sa zabezpečí skoré podávanie eptifibatidu (napr. po stanovení diagnózy), v porovnaní s jeho podávaním bezprostredne pred PCI, ako sa zistilo v skúšaní Early ACS. Na rozdiel od schváleného dávkovania v EÚ sa všetkým pacientom v tomto skúšaní podal liek formou dvoch bolusov pred podaním infúzie (pozri časť 5.1).

Krvácanie je najčastejšie v mieste arteriálneho prístupu u pacientov, u ktorých sa robia perkutánne arteriálne zákroky. Je potrebné pozorne sledovať všetky možné miesta krvácania (napr. miesta zavedenia katétra; miesta vpichu do artérie, vény alebo iné miesta punkcie ihlou; miesta rezov; gastrointestinálny a urogenitálny trakt). Do úvahy sa musia tiež vziať iné možné miesta krvácania, ako sú centrálny a periférny nervový systém a oblasti v retroperitoneu.

Pretože eptifibatid inhibuje agregáciu trombocytov, musí sa dávať pozor, keď sa používa s inými liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, vrátane tiklopidínu, klopidogrelu, trombolytík, perorálnych antikoagulancií, roztokov dextránu, adenozínu, sulfinpyrazónu, prostacyklínu, nesteroidných protizápalových látok alebo dipyridamolu (pozri časť 4.5).

Nie je žiadna skúsenosť s eptifibatidom a heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou.

Skúsenosti s eptifibatidom u pacientov, u ktorých je všeobecne indikovaná trombolytická terapia (napr. akútny transmurálny infarkt myokardu s novými patologickými Q vlnami alebo eleváciou ST segmentov alebo blokádou ľavého ramienka na EKG) sú obmedzené. Preto sa použitie eptifibatidu za týchto okolností neodporúča (pozri časť 4.5).

Infúzia eptifibatidu sa musí ihneď zastaviť, ak si vzniknuté okolnosti vyžadujú trombolytickú liečbu alebo pacient musí podstúpiť naliehavý chirurgický zákrok CABG alebo jeho stav vyžaduje intraaortálnu balónovú pumpu.

Ak sa objaví závažné krvácanie, ktoré sa nedá zvládnuť tlakom, infúzia eptifibatidu sa musí ihneď zastaviť a akéhokoľvek nefrakcionovaného heparínu, ktorý sa podáva spolu s ním.

Zákroky na artériách

Počas liečby eptifibatidom sa značne zvyšuje častosť krvácaní, hlavne v oblasti femorálnej artérie, kde sa zavádza puzdro katétra. Dajte pozor, aby ste zaistili, že sa prepichne iba predná stena femorálnej artérie. Arteriálne puzdrá sa môžu odstrániť, keď sa koagulácia vráti k normálu, napr. keď je aktivovaný čas zrážania (activated clotting time, ACT) menší ako 180 sekúnd (obyčajne 2-6 hodín po prerušení liečby heparínom). Po vybratí navádzacieho puzdra katétra sa musí za starostlivého dohľadu zabezpečiť dôkladná hemostáza.

Trombocytopénia a imunogenita súvisiaca s inhibítormi GP IIb/IIIa

Eptifibatid znižuje agregáciu trombocytov, no nezdá sa, že by ovplyvňoval ich životaschopnosť. Ako sa ukázalo v klinických skúšaniach, výskyt trombocytopénie bol nízky a bol podobný u pacientov liečených eptifibatidom alebo placebom. Pri podávaní eptifibatidu bola v období po uvedení lieku na trh pozorovaná trombocytopénia, vrátane akútnej závažnej trombocytopénie (pozri časť 4.8).

Mechanizmus, či už sprostredkovaný imunitne a/alebo neimunitne, ktorým eptifibatid môže vyvolať trombocytopéniu nie je úplne objasnený. Liečba eptifibatidom však súvisela s protilátkami, ktoré rozpoznávajú GPIIb/IIIa obsadený eptifibatidom, čo poukazuje na imunitne sprostredkovaný mechanizmus. Trombocytopéniu objavujúcu sa po prvej expozícii inhibítoru GPIIb/IIIa možno vysvetliť faktom, že protilátky sú prirodzene prítomné u niektorých zdravých jedincov.

Keďže opakovaná expozícia akejkoľvek GP IIb/IIIa ligand-mimetickej látke (akou je abciximab alebo eptifibatid), alebo prvá expozícia inhibítoru GP IIb/IIIa môže súvisieť s imunitne sprostredkovanými trombocytopenickými reakciami, je potrebné monitorovanie, t.j. počet trombocytov sa musí vyšetriť pred liečbou, do 6 hodín po podaní a potom najmenej raz denne, kým sa pacient lieči, a okamžite pri klinických príznakoch neočakávaného sklonu ku krvácaniu.

Ak dôjde buď k potvrdenému zníženiu počtu trombocytov < 100 000/mm³ alebo k akútnej závažnej trombocytopénii, musí sa okamžite zvážiť prerušenie liečby každým liekom, ktorý má známe alebo predpokladané trombocytopenické účinky, vrátane eptifibatidu, heparínu a klopidogrelu. Rozhodnutie použiť transfúzie trombocytov sa má zakladať na klinickom posúdení individuálneho prípadu.

U pacientov, ktorí v minulosti mali imunitne sprostredkovanú trombocytopéniu vyvolanú inými parenterálnymi inhibítormi GP IIb/IIIa, nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití eptifibatidu..Preto sa neodporúča podávať eptifibatid pacientom, ktorí v minulosti mali imunitne sprostredkovanú trombocytopéniu vyvolanú inhibítormi GP IIb/IIIa, vrátane eptifibatidu.

Podávanie heparínu

Podávanie heparínu sa odporúča, ak nie je prítomná kontraindikácia jeho použitia (ako je anamnéza trombocytopénie súvisiacej s použitím heparínu).

UA/NQMI

Pacientom s hmotnosťou 70 kg sa odporúča podať bolusovú dávku 5 000 jednotiek, nasledovanú stálou intravenóznou infúziou 1 000 jednotiek/hod. Ak pacient váži < 70 kg, odporúča sa bolusová dávka 60 jednotiek/kg, nasledovaná infúziou 12 jednotiek/kg/hod. Musí sa sledovať aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT), aby sa jeho hodnota udržala v rozmedzí 50 až 70 sekúnd. Nad 70 sekúnd sa môže zvýšiť riziko krvácania.

Ak sa má vykonať PCI za stavu UA/NQMI, sledujte ACT, aby sa jeho hodnota udržala v rozmedzí 300-350 sekúnd. Ak ACT prekročí 300 sekúnd, zastavte podávanie heparínu; nepodávajte ho, pokiaľ sa ACT nezníži pod 300 sekúnd.

Sledovanie laboratórnych hodnôt

Aby sa zistili preexistujúce abnormality hemostázy, pred infúziou eptifibatidu, sa odporúčajú nasledovné laboratórne testy: protrombínový čas (prothrombin time, PT) a aPTT, sérový kreatinín, počet trombocytov, hladina hemoglobínu a hematokrit. Hemoglobín, hematokrit a počet trombocytov sa majú sledovať tiež 6 hodín po začiatku terapie a potom najmenej raz denne počas liečby (alebo častejšie, ak sú známky ich výrazného zníženia). Ak počet trombocytov klesne pod 100 000/mm³, sú potrebné ďalšie vyšetrenia ich počtu, aby sa vylúčila pseudotrombocytopénia. Prerušte podávanie nefrakcionovaného heparínu. U pacientov, ktorým sa robí PCI, zmerajte aj ACT.

Tento liek obsahuje 1,6 mg sodíka na ml. Túto informáciu musia zohľadniť pacienti na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Warfarín a dipyridamol

Nezdá sa, že by eptifibatidzvyšoval riziko väčšieho a menšieho krvácania spojeného so súbežným užívaním warfarínu a dipyridamolu. U pacientov liečených eptifibatidom, ktorí mali protrombínový čas (PT) > 14,5 sekúnd a dostávali zároveň warfarín, sa nezdalo, že by riziko krvácania stúplo.

Eptifibatid a trombolytické látky

Sú len obmedzené údaje o používaní eptifibatidu u pacientov, ktorí dostávajú trombolytické látky. Ani štúdia PCI, ani štúdia akútneho infarktu myokardu neposkytla konzistentné dôkazy o tom, že eptifibatid zvyšuje riziko väčšieho alebo menšieho krvácania súvisiaceho s aktivátorom tkanivového plazminogénu. Zo štúdie akútneho infarktu myokardu sa zdá, že eptifibatid zvyšuje riziko krvácania, keď sa podáva so streptokinázou. Kombinácia znížených dávok tenekteplázy a eptifibatidu v porovnaní s placebom a eptifibatidom významne zvýšila riziko väčšieho aj menšieho krvácania, keď sa podávali súbežne v štúdii akútneho infarktu myokardu s eleváciou ST.

V štúdii akútneho infarktu myokardu, ktorá zahŕňala 181 pacientov, sa eptifibatid (v režimoch podania až do 180 µg/kg ako bolusová injekcia s nasledovnou infúziou až do 2 µg/kg/min po dobu až 72 hodín) podával súbežne so streptokinázou (1,5 milióna jednotiek počas 60 minút). Pri najvyšších skúmaných rýchlostiach podávania infúzie (1,3 µg/kg/min a 2,0 µg/kg/min) bolo podávanie eptifibatidu spojené so zvýšenou incidenciou krvácania a transfúzií v porovnaní s incidenciou zistenou, keď bola streptokináza podávaná sama.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití eptifibatidu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Eptifibatid má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Nie je známe, či sa eptifibatid vylučuje do materského mlieka. Počas doby liečenia sa odporúča prerušiť dojčenie.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku eptifibatidu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa, pretože eptifibatid je určený na použite len u hospitalizovaných pacientov

4.8 Nežiaduce účinky

Väčšina nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytli u pacientov liečených eptifibatidom, zvyčajne súvisela s krvácaním alebo s kardiovaskulárnymi príhodami, ktoré sa v tejto populácii pacientov vyskytujú často.

Klinické skúšania

Zdroje údajov použité na stanovenie deskriptorov frekvencie nežiaducich reakcií zahŕňali dve klinické štúdie fázy III (PURSUIT a ESPRIT). Tieto skúšania sú stručne opísané nižšie:

PURSUIT: Bola to randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť eptifibatidu oproti placebu pri znižovaní mortality a výskytu (opakovaného) infarktu myokardu u pacientov s nestabilnou anginou pectoris alebo s non-Q infarktom myokardu.

ESPRIT: Bola to dvojito zaslepená, multicentrická, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia s paralelným usporiadaním skupín, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť liečby eptifibatidom u pacientov, u ktorých bolo naplánované vykonanie neurgentnej perkutánnej koronárnej intervencie (PCI) so zavedením stentu.

V štúdii PURSUIT sa krvácavé a nekrvácavé príhody zaznamenávali v čase od prepustenia z nemocnice do návštevy ordinácie uskutočnenej na 30. deň. V štúdii ESPRIT boli krvácavé príhody hlásené v priebehu 48 hodín a nekrvácavé príhody boli hlásené v priebehu 30 dní. Hoci sa kritériá hodnotiace krvácanie v súvislosti s trombolýzou pri infarkte myokardu (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) použili na kategorizáciu výskytu väčšieho a menšieho krvácania tak v štúdii PURSUIT, ako aj v štúdii ESPRIT, v štúdii PURSUIT sa údaje zhromažďovali v priebehu 30 dní, zatiaľ čo v štúdii ESPRIT sa údaje obmedzovali na príhody vyskytujúce sa v priebehu 48 hodín alebo v čase do prepustenia z nemocnice, podľa toho, ku ktorému z nich došlo skôr.

Nežiaduce účinky sú uvedené podľa telového systému a frekvencie.

Frekvencie sú definované nasledovne:

Veľmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥1/1000 až < 1/100)

Zriedkavé(≥1/10 000 až < 1/1000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

Jedná sa o absolútne frekvencie hláseného výskytu bez zohľadnenia výskytu pri placebe. Ak boli pre konkrétnu nežiaducu reakciu k dispozícii údaje zo štúdie PURSUIT aj zo štúdie ESPRIT, na priradenie frekvencie k nežiaducej reakcii sa použil najvyšší hlásený výskyt.

Je potrebné vziať do úvahy, že príčinná súvislosť s liečbou sa nestanovila pri všetkých nežiaducich reakciách.

Zastavenie srdca, kongestívne zlyhanie srdca, fibrilácia predsiení, hypotenzia a šok, čo sú často hlásené udalosti v štúdii PURSUIT, sú udalosti súvisiace so základným ochorením.

Podávanie eptifibatidu je spojené so zvýšením výskytu väčšieho a menšieho krvácania klasifikovaného podľa kritérií výskumnej skupiny pre TIMI. Pri odporúčanej terapeutickej dávke, ktorá sa podávala v štúdii PURSUIT zahŕňajúcej takmer 11 000 pacientov, bolo krvácanie najčastejšou komplikáciou vyskytujúcou sa počas liečby eptifibatidom. Najčastejšie krvácavé komplikácie súviseli s invazívnymi zákrokmi na srdci (krvácanie súvisiace s koronárnym by-passom (CABG) alebo krvácanie v mieste vstupu na femorálnej artérii).

V štúdii PURSUIT bolo menšie krvácanie definované ako spontánna masívna hematúria, spontánna hemateméza, viditeľná strata krvi s poklesom hemoglobínu väčším ako 3g/dl, alebo pokles hemoglobínu väčší ako 4g/dl bez viditeľného miesta krvácania. Počas liečby eptifibatidom v tejto štúdii bolo menšie krvácanie veľmi častou komplikáciou (>1/10, alebo 13,1% prieptifibatide oproti 7,6 % pri placebe). Krvácavé príhody sa vyskytovali častejšie u pacientov, ktorým sa súbežne podával heparín počas vykonávania PCI, keď ACT prekročil 350 sekúnd (pozri Podávanie heparínu, časť 4.4).

V štúdii PURSUIT bolo väčšie krvácanie definované buď ako intrakraniálna hemorágia, alebo ako pokles koncentrácií hemoglobínu väčší ako 5 g/dl. V štúdii PURSUIT bolo väčšie krvácanie taktiež veľmi časté a hlásené častejšie pri eptifibatide ako pri placebe (> 1/10 alebo 10,8 % oproti 9,3 %), ale iba ojedinele sa vyskytlo u prevažnej väčšiny pacientov, ktorí v priebehu 30 dní od zaradenia do štúdie nepodstúpili CABG. U pacientov, ktorí podstúpili CABG, nebol výskyt krvácania zvýšený pri liečbe eptifibatidom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. V podskupine pacientov, ktorí podstúpili PCI, bolo väčšie krvácanie pozorované často, u 9,7 % pacientov liečených eptifibatidom oproti 4,6 % pacientom liečeným placebom.

Výskyt závažných alebo život ohrozujúcich krvácavých príhod bol pri eptifibatide1,9 % v porovnaní s 1,1 % pri placebe. Pri liečbe eptifibatidom bola potreba krvných transfúzií mierne zvýšená (11,8 % oproti 9,3 % pri placebe).

Zmeny počas liečby eptifibatidom vyplývajú z jeho známeho farmakologického účinku, t. j. inhibície agregácie trombocytov. Preto sú zmeny laboratórnych parametrov súvisiacich s krvácaním (napr. čas krvácania) časté a očakávané. Medzi pacientmi liečenými eptifibatidom a pacientmi liečenými placebom sa nepozorovali zjavné rozdiely v hodnotách testov funkcie pečene (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubín, alkalická fosfatáza) alebo funkcie obličiek (sérový kreatinín, dusík močoviny v krvi).

Skúsenosti z obdobia po uvedení lieku na trh

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé	Fatálne krvácanie (väčšinou súviselo s poruchami centrálneho a periférnehonervového systému: cerebrálne alebo intrakraniálne krvácanie); pľúcnahemorágia, akútna závažná trombocytopénia, hematóm.
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé	Anafylaktické reakcie.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé	Vyrážka, poruchy v mieste podania, ako napríklad urtikária.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním eptifibatidom u ľudí sú extrémne obmedzené. Nevyskytli sa známky závažných nežiaducich reakcií spojených s podaním náhodne veľkých bolusových dávok, rýchlej infúzie, hlásenej ako predávkovanie, alebo veľkých kumulatívnych dávok. V skúšaní PURSUIT bolo 9 pacientov, ktorí dostali viac ako dvojnásobok dávky v podobe bolusu a/alebo infúzie oproti odporúčanej dávke, alebo takých, u ktorých skúšajúci lekár uviedol, že u nich došlo k predávkovaniu. Ani u jedného z týchto pacientov sa nevyskytlo nadmerné krvácanie, aj keď u jedného pacienta, u ktorého robili CABG chirurgický zákrok, bolo zaznamenané, že mal mierne krvácanie. Konkrétne, u žiadneho pacienta sa nevyskytlo intrakraniálne krvácanie.

Potenciálne by predávkovanie eptifibatidom mohlo zapríčiniť krvácanie. Kvôli jeho krátkemu polčasu a rýchlemu klírensu sa môže aktivita eptifibatidu ľahko zastaviť prerušením infúzie. Preto, aj keď sa eptifibatid dá dialyzovať, je potreba dialýzy nepravdepodobná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká (antiagreganciá trombocytov okrem heparínu). ATC kód: B01AC16

Mechanizmus účinku

Eptifibatid, syntetický cyklický heptapeptid, obsahujúci šesť aminokyselín, vrátane jedného cysteínamidu a jedného rezidua merkaptopropionylu (dezaminocysteinyl), je inhibítor agregácie krvných doštičiek a patrí do triedy RGD (arginín-glycín-aspartát)-mimetík.

Eptifibatid reverzibilne inhibuje agregáciu trombocytov tým, že bráni väzbe fibrinogénu, von Willebrandovho faktora a iných adhezívnych ligandov na glykoproteínové (GP) IIb/IIIa receptory.

Farmakodynamické účinky

Eptifibatid inhibuje agregáciu trombocytov spôsobom závislým od dávky a koncentrácie, ako sa ukázalo ex vivo agregáciou doštičiek pomocou adenozíndifosfátu (ADP) a iných agonistov indukcie agregácie trombocytov. Účinok eptifibatidu sa pozoruje ihneď po podaní intravenózneho bolusu 180 µg/kg. Ak potom nasleduje kontinuálna infúzia 2,0 µg/kg/min, takýto režim vedie u viac ako 80 % pacientov k > 80 % inhibícii ex vivo ADP indukovanej agregácie trombocytov, pri fyziologických koncentráciách vápnika.

Inhibícia trombocytov bola ľahko reverzibilná, s návratom funkcie trombocytov k normálu (> 50 % agregácii doštičiek), 4 hodiny po zastavení kontinuálnej infúzie 2,0 µg/kg/min. Merania ex vivo ADP indukovanej agregácie trombocytov, pri fyziologických koncentráciách vápnika (D-fenylalanyl-Lprolyl-L-arginín chlorometyl ketón antikoagulans), u pacientov s prítomnosťou nestabilnej anginy pectoris alebo non-Q infarktu myokardu ukázali inhibíciu závislú na koncentrácii s IC₅₀ (50 % inhibičná koncentrácia) približne 550 ng/ml a IC₈₀(80 % inhibičná koncentrácia) približne 1 100 ng/ml.

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov týkajúcich sa inhibície trombocytov u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-50 ml/min) sa po 24 hodinách od podania dávky 2 µg/kg/min dosiahla 100% inhibícia. U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), ktorým bola podaná dávka 1 µg/kg/min, sa po 24 hodinách dosiahla 80% inhibícia u viac ako 80 % pacientov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Skúšanie PURSUIT

Kľúčovým klinickým skúšaním nestabilnej anginy pectoris (UA)/non-Q infarktu myokardu (NQMI) bolo skúšanie PURSUIT. Toto skúšanie sa konalo v 726 centrách, v 27 krajinách, bolo dvojito zaslepené, randomizované a kontrolované placebom a zahŕňalo 10 948 pacientov s UA alebo NQMI. Do skúšania sa mohli zaradiť iba pacienti, ktorí mali srdcovú ischémiu v kľude ( 10 minút) v priebehu posledných 24 hodín a mali:

• buď zmeny na ST segmente: depresiu ST > 0,5 mm trvajúcu menej ako 30 minút alebo pretrvávajúcu eleváciu ST > 0,5 mm, ktorá si nevyžadovala reperfúznu terapiu alebo trombolytiká, inverziu vlny T (> 1 mm),

• alebo zvýšenie CK-MB.

Pacienti boli randomizovaní buď do ramena s placebom, s eptifibatidom s dávkou 180 µg/kg vo forme bolusu, nasledovanej infúziou 2,0 µg/kg/min (180/2,0), alebo s eptifibatidom s dávkou 180 µg/kg vo forme bolusu, nasledovanej infúziou 1,3 µg/kg/min (180/1,3).

Infúzia trvala až do ukončenia hospitalizácie, do uskutočnenia koronárneho by-passu (CABG) alebo až po dobu 72 hodín, čokoľvek nastalo skôr. Ak sa robila PCI, s infúziou eptifibatidu sa pokračovalo počas 24 hodín po zákroku, čo dovoľovalo trvanie infúzie až 96 hodín.

Rameno 180/1,3 bolo ukončené po predbežnej analýze, ako to stanovoval protokol, keď sa ukázalo, že obidve ramená s aktívnou liečbou majú podobnú incidenciu krvácania.

Pacienti boli liečení podľa zvyčajných štandardov v centre skúšania; častosti angiografie, PCI a CABG boli preto veľmi rozdielne v jednotlivých centrách, ako aj krajinách. Z pacientov v skúšaní PURSUIT sa 13% podrobilo PCI počas infúzie eptifibatidu, z nich 50 % dostalo intrakoronárne stenty; 87 % sa liečilo medikamentózne (bez PCI počas infúzie eptifibatidu).

Veľká väčšina pacientov dostávala kyselinu acetylsalicylovú (75-325 mg raz denne).

Podľa zváženia lekára sa intravenózne alebo subkutánne podával nefrakcionovaný heparín, najčastejšie vo forme intravenózneho bolusu 5 000 jednotiek, po čom nasledovala kontinuálna infúzia 1 000 jednotiek/hod. Odporúčal sa cieľový aPTT 50-70 sekúnd. Celkovo 1 250 pacientov podstúpilo PCI v priebehu 72 hodín po randomizácii a v týchto prípadoch dostali intravenózne nefrakcionovaný heparín, aby sa udržal ACT 300-350 sekúnd.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol výskyt smrti z akejkoľvek príčiny alebo nový infarkt myokardu (IM) v priebehu 30 dní od randomizácie (zaslepene vyhodnotené Komisiou pre klinické udalosti [Clinical Events Committee, CEC]). Čiastkový IM mohol byť definovaný ako asymptomatický so zvýšením enzýmov CK-MB alebo novou Q vlnou.

V porovnaní s placebom, podávanie eptifibatidu v dávke 180/2,0 významne znížilo incidenciu udalostí primárneho koncového ukazovateľa (tabuľka 1): to predstavuje zabránenie vzniku približne 15 udalostí na 1 000 liečených pacientov:

Tabuľka 1: Incidencia úmrtí/IM – stanovených CEC (populácia pacientov «liečených nazáklade randomizácie»)
Čas	Placebo	Eptifibatid	p-hodnota
30 dní	743/4 697 (15,8 %)	667/4 680 (14,3%)	0,034a
a: Pearsonov chí-kvadrát test rozdielnosti medzi placebom a eptifibatidom.

Výsledky primárneho koncového ukazovateľa boli prisúdené hlavne výskytu infarktu myokardu.

Zníženie incidencie udalostí koncového ukazovateľa sa u pacientov, ktorí dostávali eptifibatid, objavilo zavčasu počas liečby (v priebehu prvých 72-96 hodín), a toto zníženie sa udržalo počas 6 mesiacov bez významného účinku na mortalitu.

Pacienti, ktorí najpravdepodobnejšie budú mať úžitok z liečby eptifibatidom sú tí, u ktorých je vysoké riziko, že sa u nich vyvinie infarkt myokardu počas 3-4 dní po nástupe akútnej anginy pectoris.

Podľa epidemiologických zistení sa vyššia incidencia kardiovaskulárnych príhod spájala s istými ukazovateľmi, napr.:

• vek,

• zvýšená frekvencia srdca alebo vyšší tlak krvi,

• pretrvávajúca alebo opakovaná ischemická bolesť srdca,

• výrazné zmeny na EKG (obzvlášť abnormality ST segmentu),

• zvýšené srdcové enzýmy alebo markery (napr. CK-MB, troponíny) a

• srdcové zlyhanie.

Skúšanie PURSUIT bolo vykonané v čase, keď bola štandardná starostlivosť pri liečbe akútnych koronárnych syndrómov iná ako je štandardná starostlivosť v súčasnosti, a to z hľadiska použitia tienopyridínu a rutinného použitia intrakoronárnych stentov.

Skúšanie ESPRIT

ESPRIT (Zvýšená supresia receptorov IIb/IIIa trombocytov liečbou eptifibatidom) bolo dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované skúšanie (n = 2 064) neurgentnej PCI s intrakoronárnym stentom.

Všetci pacienti dostali rutinnú štandardnú starostlivosť a boli randomizovaní buď do ramena s placebom, alebo s eptifibatidom (2 bolusové dávky po 180 µg/kg a kontinuálna infúzia až do ukončenia hospitalizácie alebo maximálne 18-24 hodín).

Bezprostredne pred PCI procedúrou, bol podaný prvý bolus a súčasne sa začala podávať infúzia. 10 minút po prvom boluse nasledoval druhý bolus. Rýchlosť podávania infúzie bola 2,0 μg/kg/min u pacientov so sérovým kreatinínom 175 μmol/l alebo 1,0 μg/kg/min u pacientov so sérovým kreatinínom > 175 do 350 μmol/l.

Prakticky všetci pacienti v ramene s eptifibatidom dostávali kyselinu acetylsalicylovú (99,7 %) a 98,1 % dostávalo tienopyridín (klopidogrel v 95,4 % a tiklopidín v 2,7 %). V deň PCI, pred katetrizáciou, 53,2 % pacientov dostalo tienopyridín (klopidogrel 52,7%; tiklopidín 0,5 %) -najčastejšie ako záťažovú dávku (300 mg alebo viac). Rameno s placebom bolo porovnateľné (kyselina acetylsalicylová 99,7%; klopidogrel 95,9% a tiklopidín 2,6%).

V skúšaní ESPRIT sa použil zjednodušený režim podávania heparínu počas PCI, ktorý pozostával z úvodného podania bolusu 60 jednotiek/kg, s cieľovým ACT 200-300 sekúnd. Primárnym koncovým ukazovateľom skúšania bola smrť (death, D), IM, urgentná revaskularizácia cieľovej cievy (urgent target vessel revascularisation, UTVR) a akútna antitrombotická záchranná liečba inhibítorom GP IIb/IIIa (rescue therapy, RT) v priebehu 48 hodín po randomizácii.

IM bol identifikovaný kľúčovými laboratórnymi kritériami CK-MB. Pre túto diagnózu museli byťv priebehu 24 hodín po indikovanej PCI procedúre najmenej dve hodnoty CK-MB 3 x horná hranica normálu; preto nebola vyžadovaná validácia CEC. IM mohol byť hlásený aj po posúdení CEC v správe skúšajúceho.

Analýza primárneho koncového ukazovateľa [štvornásobná kombinácia smrti, IM, urgentná revaskularizácia cieľovej cievy (UTVR) a trombolytickej záchrany (thrombolytic bail-out, TBO) počas 48 hodín) ukázala v 37 % relatívne a v 3,9 % absolútne zníženie v skupine s eptifibatidom (6,6 % oproti 10,5 %, p = 0,0015). Výsledky primárneho koncového ukazovateľa boli prisudzované hlavne redukcii výskytu enzymatického IM, zisťovaného ako výskyt včasného zvýšenia srdcových enzýmov po PCI (80 z 92 IM v skupine s placebom oproti 47 z 56 IM v skupine s eptifibatidom). Klinický význam takýchto enzymatických IM je ešte stále sporný.

Podobné výsledky sa dosiahli aj pre 2 sekundárne koncové ukazovatele, posudzované počas 30 dní: trojnásobná kombinácia smrti, IM a UTVR a pri robustnejšej kombinácii smrti a IM.

Redukcia incidencie cieľových udalostí sa u pacientov, ktorí dostávali eptifibatid, objavovala zavčasu počas liečby. Potom, až do jedného roku, už nebol nárast úžitku.

Predĺženie času krvácania

Podanie eptifibatidu intravenóznou bolusovou injekciou a infúziou spôsobuje až 5-násobné zvýšenie doby krvácania. Toto zvýšenie je ľahko reverzibilné po prerušení infúzie, časy krvácania sa vracajú k normálu približne za 6 (2-8) hodín. Ak sa eptifibatid podáva samotný, nemá žiadny merateľný účinok na PT alebo aPTT.

Skúšanie EARLY-ACS

EARLY ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome - Skorá inhibícia glykoproteínu IIb/IIIa pri akútnom koronárnom syndróme bez elevácie ST segmentu) bola štúdia sledujúca skoré rutinné podávanie eptifibatidu oproti placebu (v porovnaní s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu v katetrizačnom laboratóriu) v kombinácii s antitrombotickými terapiami (ASA, UFH, bivalirudín, fondaparín alebo nízkomolekulový heparín) u jedincov s vysoko rizikovým NSTE ACS. Pacienti mali v rámci ďalšej liečby podstúpiť invazívny zákrok nasledujúci po 12-až 96-hodinovom podávaní skúšaného lieku. Pacienti mohli byť liečení medikamentózne, mohlo sa u nich prikročiť ku koronárnemu by-passu (CABG), alebo mohli podstúpiť perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI). V štúdii sa na rozdiel od schváleného dávkovania skúšaný liek podal formou dvoch bolusov (podaných s 10-minútovým odstupom) pred podaním infúzie.

Skoré rutinné podávanie eptifibatidu v tejto populácii optimálne liečených pacientov s vysoko rizikovým NSTE ACS, ktorí podstúpili invazívny zákrok, neviedlo k štatisticky významnému zníženiu výskytu kombinovaného primárneho cieľového ukazovateľa, ktorý tvorili smrť, IM, RI-UR (rekurentná ischémia vyžadujúca urgentnú revaskularizáciu) a TBO, v priebehu 96 hodín, v porovnaní s režimom s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu (9,3 % u pacientov so skorým podávaním eptifibatidu oproti 10,0 % u pacientov s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu; pomer šancí=0,920; 95 % IS=0,802-1,055; p=0,234). Výskyt závažného/život ohrozujúceho krvácania podľa kritérií GUSTO bol menej častý a porovnateľný v oboch liečebných skupinách (0,8 %). Stredne závažné alebo závažné/život ohrozujúce krvácanie podľa kritérií GUSTO sa vyskytovalo významne častejšie pri skorom rutinnom podávaní eptifibatidu (7,4 % oproti 5,0 % v skupine s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu; p<0,001). Podobné rozdiely sa zaznamenali aj pri výskyte závažného krvácania podľa kritérií TIMI (118 [2,5 %] pri skorom rutinnom použití oproti 83 [1,8 %] pri oneskorenom provizórnom použití; p=0,016).

Nepreukázal sa žiaden štatisticky významný prínos skorého rutinného podávania eptifibatidu v podskupine pacientov, ktorí boli liečení medikamentózne, alebo počas obdobia medikamentóznej liečby pred vykonaním PCI alebo CABG.

V post hoc analýze skúšania EARLY ACS bol pomer medzi rizikom a prínosom zníženia dávky u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek nepresvedčivý. Výskyt príhod ako primárny cieľový ukazovateľ bol 11,9 % u pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka (1 mikrogram/kg/min), oproti 11,2 % u pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (2 mikrogramy/kg/min), a to pri skorom rutinnom podávaní eptifibatidu (p=0,81). Pri oneskorenom provizórnom podávaní eptifibatidu bol výskyt príhod 10 % u pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka, oproti 11,5 % u pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (p=0,61). Závažné krvácanie podľa kritérií TIMI sa vyskytlo u 2,7 % pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka (1 mikrogram/kg/min), oproti 4,2 % pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (2 mikrogramy/kg/min), a to pri skorom rutinnom podávaní eptifibatidu (p=0,36). Pri oneskorenom provizórnom podávaní eptifibatidu bol výskyt závažných krvácavých príhod podľa kritérií TIMI 1,4 % u pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka, oproti 2,0 % u pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (p=0,54). Pri výskyte závažného krvácania podľa kritérií GUSTO sa nepozorovali žiadne význačné rozdiely.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika eptifibatidu je lineárna a úmerná dávke tak pre bolusové dávky v rozpätí od 90 do 250 µg/kg, ako aj pre rýchlosti infúzie od 0,5 do 3,0 µg/kg/min. U pacientov s ochorením koronárnej artérie sú pri infúzii 2,0 µg/kg/min priemerné ustálené plazmatické koncentrácie eptifibatidu v rozmedzí od 1,5 do 2,2 µg/ml. Tieto plazmatické koncentrácie sa dosahujú rýchlo, ak infúzii predchádza bolusová dávka 180 µg/kg.

Distribúcia

Stupeň väzby eptifibatidu na bielkoviny ľudskej plazmy je okolo 25 %.

Biotransformácia

V rovnakej populácii je polčas eliminácie z plazmy približne 2,5 hodiny, plazmatický klírens od 55 do 80 ml/kg/hod a distribučný objem približne 185 až 260 ml/kg.

Eliminácia

U zdravých jedincov sa na celkovom klírense z tela renálna exkrécia podieľa približne 50 %; asi 50 % z odstráneného množstva eptifibatidu sa vylučuje nezmenené. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 50 ml/min) je klírens eptifibatidu znížený približne o 50 % a ustálené plazmatické hladiny sú približne dvojnásobné.

Interakcie

Nerobili sa formálne farmakokinetické štúdie interakcií. Avšak v populačnej farmakokinetickej štúdiisa nepreukázali farmakokinetické interakcie medzi eptifibatidom a nasledujúcimi súčasne podávanými liekmi: amlodipín, atenolol, atropín, kaptopril, cefazolín, diazepam, digoxín, diltiazem, difenhydramín, enalapril, fentanyl, furosemid, heparín, lidokaín, lizinopril, metoprolol, midazolam, morfín, nitráty, nifedipín a warfarín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie, ktoré sa robili s eptifibatidom, zahŕňajú štúdie s jednorazovým a opakovaným podaním dávky potkanom, králikom a opiciam, reprodukčné štúdie na potkanoch a králikoch, in vitro a in vivoštúdie genetickej toxicity a štúdie iritácie, hypersenzitivity a antigenicity. Nepozorovali sa žiadne, pre látku s takýmto farmakologickým profilom neočakávané, toxické účinky a nálezy predpovedali klinické skúsenosti, v ktorých je krvácanie hlavnou nežiaducou udalosťou. U eptifibatidu sa nepozorovali žiadne genotoxické účinky.

Teratologické štúdie sa uskutočnili kontinuálnou intravenóznou infúziou eptifibatidu na gravidných potkanoch s celkovými dennými dávkami až do 72 mg/kg/deň (okolo 4-násobku odporúčanej maximálnej dennej dávky pre človeka na základe telesného povrchu) a na gravidných králikoch s celkovými dennými dávkami až do 36 mg/kg/deň (okolo 4-násobku odporúčanej maximálnej dennej dávky pre človeka na základe telesného povrchu). Tieto štúdie neodhalili žiadny dôkaz poruchy fertility alebo poškodenie plodu eptifibatidom. Reprodukčné štúdie na zvieracích druhoch, u ktorých má eptifibatid podobný farmakologický účinok ako u ľudí, nie sú dostupné. Následkom toho tieto štúdie nie sú vhodné na vyhodnotenie toxicity eptifibatidu na reprodukčné funkcie (pozri časť 4.6).

Karcinogénny potenciál eptifibatidu sa v dlhodobých štúdiách nevyhodnotil.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Monohydrát kyseliny citrónovej

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Eptifibatid je nekompatibilný s furosemidom.

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Eptifibatide Stridesnesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka: 18 mesiacov

Po nariedení:

Chemická a fyzikálna stabilita lieku po nariedení bola preukázaná do 24 hodín pri teplote 25°C a 2-8ºC.

Z mikrobiologického hľadiska, ak metóda riedenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, doba uchovávania a podmienky pred použitím sú zodpovednosťou používateľa.

Po otvorení ihneď použite.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri 2-8 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Ochrana roztoku eptifibatidu pred svetlom však nie je potrebná počas podávania.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho trubicovitého flintového skla, typu I, 10 ml, uzavretá 20 mm šedou bromobutylovou gumovou zátkou potiahnutou omniflexom plus a utesnená 20 mm zlatohnedým odklápacím hliníkovým tesnením.

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Testovanie fyzikálnej a chemickej kompatibility ukazuje, že eptifibatid sa môže podať intravenóznou súpravou s atropíniumsulfátom, dobutamínom, heparínom, lidokaínom, petidínom, metoprololom, midazolamom, morfínom, nitroglycerínom, aktivátorom tkanivového plazminogénu alebo verapamilom. Eptifibatide Strides je kompatibilný s 0,9% injekčným roztokom chloridu sodného a s 5% glukózou v Normosole R s chloridom draselným alebo bez neho. V súhrne charakteristických vlastností Normosolu R si prečítajte, prosím, podrobnosti o jeho zložení.

Určené iba na jednorazové použitie.

Štúdie fyziologickej kompatibility boli vykonané pri koncentrácii 0,2 mg/ml po dobu 96 hodín pri teplote 2-8°C a pri teplote 25°C.

Pred použitím skontrolujte obsah injekčnej liekovky. Nepoužite ju, ak sú v nej prítomné pevné častice alebo ak má jej obsah zmenenú farbu. Počas podávania nie je potrebné chrániť roztok eptifibatidu pred svetlom.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0359/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20.09.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Eptifibatide Strides 2 mg/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml injekčného roztoku obsahuje 2 mg eptifibatidu.

Jedna liekovka s 10 ml injekčného roztoku obsahuje 20 mg eptifibatidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Jeden ml obsahuje 1,6 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číry bezfarebný roztok.

pH: medzi 5,0 a 5,5

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Eptifibatid je určený na použitie s kyselinou acetylsalicylovou a nefrakcionovaným heparínom.

Eptifibatid je indikovaný na prevenciu skorého infarktu myokardu u dospelých s nestabilnou anginou pectoris alebo non-Q infarktom myokardu, u ktorých sa posledná epizóda bolesti na hrudníku vyskytla v priebehu 24 hodín a ktorí majú zmeny na elektrokardiograme (EKG) a/alebo zvýšené srdcové enzýmy.

Pacienti, ktorí najpravdepodobnejšie budú mať úžitok z liečby eptifibatidom, sú tí, u ktorých je vysoké riziko vzniku infarktu myokardu v priebehu prvých 3 až 4 dní po nástupe príznakov akútnej anginy pectoris, vrátane napr. tých, u ktorých sa pravdepodobne bude robiť včasná PTCA (perkutánna transluminálna koronárna angioplastika) (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tento liek je určený len na použitie v nemocnici. Má ho podávať lekár špecialista so skúsenosťami v liečbe akútnych koronárnych syndrómov.

Dávkovanie

Dospelí ( 18 rokov) s nestabilnou anginou pectoris (unstable angina, UA) alebo non-Q infarktom myokardu (NQMI)

Odporúčaná dávka je 180 µg/kg podaná ako intravenózny bolus, čo najskôr po stanovení diagnózy. Po nej má nasledovať kontinuálna infúzia 2,0 mikrogramov/kg/min po dobu až 72 hodín, pokiaľ sa nezačne s chirurgickou liečbou koronárnym by-passom (coronary artery bypass graft, CABG) alebo do ukončenia hospitalizácie (čokoľvek nastane skôr). Ak sa počas terapie eptifibatidom robí perkutánna koronárna intervencia (Percutaneous Coronary Intervention, PCI), pokračujte s infúziou 20-24 hodín po PCI, pričom maximálne trvanie terapie je 96 hodín.

Súrny alebo semielektívny chirurgický zákrok

Ak v priebehu liečby eptifibatidom stav pacienta vyžaduje súrny alebo urgentný chirurgický zákrok na srdci, ihneď ukončite infúziu. Ak pacientovi treba vykonať semielektívny chirurgický zákrok, zastavte infúziu eptifibatidu vo vhodnom čase tak, aby sa funkcia trombocytov mohla vrátiť k normálu.

Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s pacientmi s poškodením funkcie pečene sú veľmi obmedzené. Pacientom s poškodením funkcie pečene, u ktorých by mohla byť ovplyvnená koagulácia, podávajte tento liek opatrne (pozri časť 4.3, protrombínový čas). U pacientov s klinicky významným poškodením funkcie pečene je jeho použitie kontraindikované.

Poškodenie funkcie obličiek

Pacientom so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-50 ml/min)sa počas trvania terapie má podávať 180 mikrogramov/kg formou intravenózneho bolusu, po ktorom má nasledovať dávka 1,0 mikrogram/kg/min podávaná formou kontinuálnej infúzie. Toto odporúčanie je založené na farmakodynamických a farmakokinetických údajoch. Dostupné klinické dôkazy však nemôžu potvrdiť, že táto úprava dávky vedie k zachovaniu prínosu (pozri časť 5.1). Použitie u pacientov so závažnejším poškodením funkcie obličiek je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť eptifibatidu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podávania

Eptifibatide Strides injekčný roztok sa musí použiť v kombinácii s infúznym roztokom Eptifibatide Strides.

Odporúča sa súbežné podávanie nefrakciovaného heparínu, ak nie je jeho použitie kontraindikované z dôvodov, akým je napríklad anamnéza trombocytopénie súvisiacej s použitím heparínu (pozri „Podávanie heparínu“, časť 4.4). Eptifibatide Strides je určený aj na súbežné použitie s kyselinou acetylsalicylovou, keďže táto je súčasťou štandardnej liečby pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami, ak nie je jej použitie kontraindikované.

4.3 Kontraindikácie

Eptifibatide Strides sa nesmie používať u pacientov s/so:

• precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• preukázaným gastrointestinálnym krvácaním, masívnym genitourinárnym krvácaním alebo iným aktívnym abnormálnym krvácaním v priebehu uplynulých 30 dní pred liečbou,

• anamnézou mŕtvice v priebehu 30 dní alebo s akoukoľvek anamnézou hemoragickej príhody,

• známou anamnézou intrakraniálneho ochorenia (neoplazma, arteriovenózna malformácia, aneuryzma),

• veľkým chirurgickým zákrokom alebo závažnou traumou v priebehu uplynulých 6 týždňov,

• anamnézou hemoragickej diatézy,

• trombocytopéniou (< 100 000 buniek/mm³),

• protrombínovým časom > 1,2-násobok normálu alebo ak je medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalized Ratio, INR) 2,0,

• závažnou hypertenziou (systolický krvný tlak > 200 mmHg alebo diastolický krvný tlak > 110 mmHg na antihypertenzívnej liečbe),

• závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo so závislosťou od renálnej dialýzy,

• klinicky významným poškodením funkcie pečene,

• súčasným alebo plánovaným podávaním iného parenterálneho inhibítora glykoproteínu (GP) IIb/IIIa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Krvácanie

Eptifibatid je antitrombotický prostriedok, ktorý inhibuje agregáciu trombocytov; preto musí byť pacient starostlivo sledovaný, aby sa zistilo, či počas liečby nekrváca (pozri časť 4.8). U žien, starších pacientov, u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou alebo u pacientov so stredne závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu > 30 - < 50 ml/min) môže byť riziko krvácania zvýšené. Pozorne kontrolujte takýchto pacientov, či nekrvácajú.

Zvýšené riziko krvácania môže byť pozorované aj u pacientov, u ktorých sa zabezpečí skoré podávanie eptifibatidu (napr. po stanovení diagnózy), v porovnaní s jeho podávaním bezprostredne pred PCI, ako sa zistilo v skúšaní Early ACS. Na rozdiel od schváleného dávkovania v EÚ sa všetkým pacientom v tomto skúšaní podal liek formou dvoch bolusov pred podaním infúzie (pozri časť 5.1).

Krvácanie je najčastejšie v mieste arteriálneho prístupu u pacientov, u ktorých sa robia perkutánne arteriálne zákroky. Je potrebné pozorne sledovať všetky možné miesta krvácania (napr. miesta zavedenia katétra; miesta vpichu do artérie, vény alebo iné miesta punkcie ihlou; miesta rezov; gastrointestinálny a urogenitálny trakt). Do úvahy sa musia tiež vziať iné možné miesta krvácania, ako sú centrálny a periférny nervový systém a oblasti v retroperitoneu.

Pretože eptifibatid inhibuje agregáciu trombocytov, musí sa dávať pozor, keď sa používa s inými liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, vrátane tiklopidínu, klopidogrelu, trombolytík, perorálnych antikoagulancií, roztokov dextránu, adenozínu, sulfinpyrazónu, prostacyklínu, nesteroidných protizápalových látok alebo dipyridamolu (pozri časť 4.5).

Nie je žiadna skúsenosť s eptifibatidom a heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou.

Skúsenosti s eptifibatidom u pacientov, u ktorých je všeobecne indikovaná trombolytická terapia (napr. akútny transmurálny infarkt myokardu s novými patologickými Q vlnami alebo eleváciou ST segmentov alebo blokádou ľavého ramienka na EKG) sú obmedzené. Preto sa použitie eptifibatidu za týchto okolností neodporúča (pozri časť 4.5).

Infúzia eptifibatidu sa musí ihneď zastaviť, ak si vzniknuté okolnosti vyžadujú trombolytickú liečbu alebo pacient musí podstúpiť naliehavý chirurgický zákrok CABG alebo jeho stav vyžaduje intraaortálnu balónovú pumpu.

Ak sa objaví závažné krvácanie, ktoré sa nedá zvládnuť tlakom, infúzia eptifibatidu sa musí ihneď zastaviť a akéhokoľvek nefrakcionovaného heparínu, ktorý sa podáva spolu s ním.

Zákroky na artériách

Počas liečby eptifibatidom sa značne zvyšuje častosť krvácaní, hlavne v oblasti femorálnej artérie, kde sa zavádza puzdro katétra. Dajte pozor, aby ste zaistili, že sa prepichne iba predná stena femorálnej artérie. Arteriálne puzdrá sa môžu odstrániť, keď sa koagulácia vráti k normálu, napr. keď je aktivovaný čas zrážania (activated clotting time, ACT) menší ako 180 sekúnd (obyčajne 2-6 hodín po prerušení liečby heparínom). Po vybratí navádzacieho puzdra katétra sa musí za starostlivého dohľadu zabezpečiť dôkladná hemostáza.

Trombocytopénia a imunogenita súvisiaca s inhibítormi GP IIb/IIIa

Eptifibatid znižuje agregáciu trombocytov, no nezdá sa, že by ovplyvňoval ich životaschopnosť. Ako sa ukázalo v klinických skúšaniach, výskyt trombocytopénie bol nízky a bol podobný u pacientov liečených eptifibatidom alebo placebom. Pri podávaní eptifibatidu bola v období po uvedení lieku na trh pozorovaná trombocytopénia, vrátane akútnej závažnej trombocytopénie (pozri časť 4.8).

Mechanizmus, či už sprostredkovaný imunitne a/alebo neimunitne, ktorým eptifibatid môže vyvolať trombocytopéniu nie je úplne objasnený. Liečba eptifibatidom však súvisela s protilátkami, ktoré rozpoznávajú GPIIb/IIIa obsadený eptifibatidom, čo poukazuje na imunitne sprostredkovaný mechanizmus. Trombocytopéniu objavujúcu sa po prvej expozícii inhibítoru GPIIb/IIIa možno vysvetliť faktom, že protilátky sú prirodzene prítomné u niektorých zdravých jedincov.

Keďže opakovaná expozícia akejkoľvek GP IIb/IIIa ligand-mimetickej látke (akou je abciximab alebo eptifibatid), alebo prvá expozícia inhibítoru GP IIb/IIIa môže súvisieť s imunitne sprostredkovanými trombocytopenickými reakciami, je potrebné monitorovanie, t.j. počet trombocytov sa musí vyšetriť pred liečbou, do 6 hodín po podaní a potom najmenej raz denne, kým sa pacient lieči, a okamžite pri klinických príznakoch neočakávaného sklonu ku krvácaniu.

Ak dôjde buď k potvrdenému zníženiu počtu trombocytov < 100 000/mm³ alebo k akútnej závažnej trombocytopénii, musí sa okamžite zvážiť prerušenie liečby každým liekom, ktorý má známe alebo predpokladané trombocytopenické účinky, vrátane eptifibatidu, heparínu a klopidogrelu. Rozhodnutie použiť transfúzie trombocytov sa má zakladať na klinickom posúdení individuálneho prípadu.

U pacientov, ktorí v minulosti mali imunitne sprostredkovanú trombocytopéniu vyvolanú inými parenterálnymi inhibítormi GP IIb/IIIa, nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití eptifibatidu..Preto sa neodporúča podávať eptifibatid pacientom, ktorí v minulosti mali imunitne sprostredkovanú trombocytopéniu vyvolanú inhibítormi GP IIb/IIIa, vrátane eptifibatidu.

Podávanie heparínu

Podávanie heparínu sa odporúča, ak nie je prítomná kontraindikácia jeho použitia (ako je anamnéza trombocytopénie súvisiacej s použitím heparínu).

UA/NQMI

Pacientom s hmotnosťou 70 kg sa odporúča podať bolusovú dávku 5 000 jednotiek, nasledovanú stálou intravenóznou infúziou 1 000 jednotiek/hod. Ak pacient váži < 70 kg, odporúča sa bolusová dávka 60 jednotiek/kg, nasledovaná infúziou 12 jednotiek/kg/hod. Musí sa sledovať aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT), aby sa jeho hodnota udržala v rozmedzí 50 až 70 sekúnd. Nad 70 sekúnd sa môže zvýšiť riziko krvácania.

Ak sa má vykonať PCI za stavu UA/NQMI, sledujte ACT, aby sa jeho hodnota udržala v rozmedzí 300-350 sekúnd. Ak ACT prekročí 300 sekúnd, zastavte podávanie heparínu; nepodávajte ho, pokiaľ sa ACT nezníži pod 300 sekúnd.

Sledovanie laboratórnych hodnôt

Aby sa zistili preexistujúce abnormality hemostázy, pred infúziou eptifibatidu, sa odporúčajú nasledovné laboratórne testy: protrombínový čas (prothrombin time, PT) a aPTT, sérový kreatinín, počet trombocytov, hladina hemoglobínu a hematokrit. Hemoglobín, hematokrit a počet trombocytov sa majú sledovať tiež 6 hodín po začiatku terapie a potom najmenej raz denne počas liečby (alebo častejšie, ak sú známky ich výrazného zníženia). Ak počet trombocytov klesne pod 100 000/mm³, sú potrebné ďalšie vyšetrenia ich počtu, aby sa vylúčila pseudotrombocytopénia. Prerušte podávanie nefrakcionovaného heparínu. U pacientov, ktorým sa robí PCI, zmerajte aj ACT.

Tento liek obsahuje 1,6 mg sodíka na ml. Túto informáciu musia zohľadniť pacienti na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Warfarín a dipyridamol

Nezdá sa, že by eptifibatidzvyšoval riziko väčšieho a menšieho krvácania spojeného so súbežným užívaním warfarínu a dipyridamolu. U pacientov liečených eptifibatidom, ktorí mali protrombínový čas (PT) > 14,5 sekúnd a dostávali zároveň warfarín, sa nezdalo, že by riziko krvácania stúplo.

Eptifibatid a trombolytické látky

Sú len obmedzené údaje o používaní eptifibatidu u pacientov, ktorí dostávajú trombolytické látky. Ani štúdia PCI, ani štúdia akútneho infarktu myokardu neposkytla konzistentné dôkazy o tom, že eptifibatid zvyšuje riziko väčšieho alebo menšieho krvácania súvisiaceho s aktivátorom tkanivového plazminogénu. Zo štúdie akútneho infarktu myokardu sa zdá, že eptifibatid zvyšuje riziko krvácania, keď sa podáva so streptokinázou. Kombinácia znížených dávok tenekteplázy a eptifibatidu v porovnaní s placebom a eptifibatidom významne zvýšila riziko väčšieho aj menšieho krvácania, keď sa podávali súbežne v štúdii akútneho infarktu myokardu s eleváciou ST.

V štúdii akútneho infarktu myokardu, ktorá zahŕňala 181 pacientov, sa eptifibatid (v režimoch podania až do 180 µg/kg ako bolusová injekcia s nasledovnou infúziou až do 2 µg/kg/min po dobu až 72 hodín) podával súbežne so streptokinázou (1,5 milióna jednotiek počas 60 minút). Pri najvyšších skúmaných rýchlostiach podávania infúzie (1,3 µg/kg/min a 2,0 µg/kg/min) bolo podávanie eptifibatidu spojené so zvýšenou incidenciou krvácania a transfúzií v porovnaní s incidenciou zistenou, keď bola streptokináza podávaná sama.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití eptifibatidu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Eptifibatid má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Nie je známe, či sa eptifibatid vylučuje do materského mlieka. Počas doby liečenia sa odporúča prerušiť dojčenie.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku eptifibatidu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa, pretože eptifibatid je určený na použite len u hospitalizovaných pacientov

4.8 Nežiaduce účinky

Väčšina nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytli u pacientov liečených eptifibatidom, zvyčajne súvisela s krvácaním alebo s kardiovaskulárnymi príhodami, ktoré sa v tejto populácii pacientov vyskytujú často.

Klinické skúšania

Zdroje údajov použité na stanovenie deskriptorov frekvencie nežiaducich reakcií zahŕňali dve klinické štúdie fázy III (PURSUIT a ESPRIT). Tieto skúšania sú stručne opísané nižšie:

PURSUIT: Bola to randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť eptifibatidu oproti placebu pri znižovaní mortality a výskytu (opakovaného) infarktu myokardu u pacientov s nestabilnou anginou pectoris alebo s non-Q infarktom myokardu.

ESPRIT: Bola to dvojito zaslepená, multicentrická, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia s paralelným usporiadaním skupín, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť liečby eptifibatidom u pacientov, u ktorých bolo naplánované vykonanie neurgentnej perkutánnej koronárnej intervencie (PCI) so zavedením stentu.

V štúdii PURSUIT sa krvácavé a nekrvácavé príhody zaznamenávali v čase od prepustenia z nemocnice do návštevy ordinácie uskutočnenej na 30. deň. V štúdii ESPRIT boli krvácavé príhody hlásené v priebehu 48 hodín a nekrvácavé príhody boli hlásené v priebehu 30 dní. Hoci sa kritériá hodnotiace krvácanie v súvislosti s trombolýzou pri infarkte myokardu (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) použili na kategorizáciu výskytu väčšieho a menšieho krvácania tak v štúdii PURSUIT, ako aj v štúdii ESPRIT, v štúdii PURSUIT sa údaje zhromažďovali v priebehu 30 dní, zatiaľ čo v štúdii ESPRIT sa údaje obmedzovali na príhody vyskytujúce sa v priebehu 48 hodín alebo v čase do prepustenia z nemocnice, podľa toho, ku ktorému z nich došlo skôr.

Nežiaduce účinky sú uvedené podľa telového systému a frekvencie.

Frekvencie sú definované nasledovne:

Veľmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥1/1000 až < 1/100)

Zriedkavé(≥1/10 000 až < 1/1000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

Jedná sa o absolútne frekvencie hláseného výskytu bez zohľadnenia výskytu pri placebe. Ak boli pre konkrétnu nežiaducu reakciu k dispozícii údaje zo štúdie PURSUIT aj zo štúdie ESPRIT, na priradenie frekvencie k nežiaducej reakcii sa použil najvyšší hlásený výskyt.

Je potrebné vziať do úvahy, že príčinná súvislosť s liečbou sa nestanovila pri všetkých nežiaducich reakciách.

Zastavenie srdca, kongestívne zlyhanie srdca, fibrilácia predsiení, hypotenzia a šok, čo sú často hlásené udalosti v štúdii PURSUIT, sú udalosti súvisiace so základným ochorením.

Podávanie eptifibatidu je spojené so zvýšením výskytu väčšieho a menšieho krvácania klasifikovaného podľa kritérií výskumnej skupiny pre TIMI. Pri odporúčanej terapeutickej dávke, ktorá sa podávala v štúdii PURSUIT zahŕňajúcej takmer 11 000 pacientov, bolo krvácanie najčastejšou komplikáciou vyskytujúcou sa počas liečby eptifibatidom. Najčastejšie krvácavé komplikácie súviseli s invazívnymi zákrokmi na srdci (krvácanie súvisiace s koronárnym by-passom (CABG) alebo krvácanie v mieste vstupu na femorálnej artérii).

V štúdii PURSUIT bolo menšie krvácanie definované ako spontánna masívna hematúria, spontánna hemateméza, viditeľná strata krvi s poklesom hemoglobínu väčším ako 3g/dl, alebo pokles hemoglobínu väčší ako 4g/dl bez viditeľného miesta krvácania. Počas liečby eptifibatidom v tejto štúdii bolo menšie krvácanie veľmi častou komplikáciou (>1/10, alebo 13,1% prieptifibatide oproti 7,6 % pri placebe). Krvácavé príhody sa vyskytovali častejšie u pacientov, ktorým sa súbežne podával heparín počas vykonávania PCI, keď ACT prekročil 350 sekúnd (pozri Podávanie heparínu, časť 4.4).

V štúdii PURSUIT bolo väčšie krvácanie definované buď ako intrakraniálna hemorágia, alebo ako pokles koncentrácií hemoglobínu väčší ako 5 g/dl. V štúdii PURSUIT bolo väčšie krvácanie taktiež veľmi časté a hlásené častejšie pri eptifibatide ako pri placebe (> 1/10 alebo 10,8 % oproti 9,3 %), ale iba ojedinele sa vyskytlo u prevažnej väčšiny pacientov, ktorí v priebehu 30 dní od zaradenia do štúdie nepodstúpili CABG. U pacientov, ktorí podstúpili CABG, nebol výskyt krvácania zvýšený pri liečbe eptifibatidom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. V podskupine pacientov, ktorí podstúpili PCI, bolo väčšie krvácanie pozorované často, u 9,7 % pacientov liečených eptifibatidom oproti 4,6 % pacientom liečeným placebom.

Výskyt závažných alebo život ohrozujúcich krvácavých príhod bol pri eptifibatide1,9 % v porovnaní s 1,1 % pri placebe. Pri liečbe eptifibatidom bola potreba krvných transfúzií mierne zvýšená (11,8 % oproti 9,3 % pri placebe).

Zmeny počas liečby eptifibatidom vyplývajú z jeho známeho farmakologického účinku, t. j. inhibície agregácie trombocytov. Preto sú zmeny laboratórnych parametrov súvisiacich s krvácaním (napr. čas krvácania) časté a očakávané. Medzi pacientmi liečenými eptifibatidom a pacientmi liečenými placebom sa nepozorovali zjavné rozdiely v hodnotách testov funkcie pečene (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubín, alkalická fosfatáza) alebo funkcie obličiek (sérový kreatinín, dusík močoviny v krvi).

Skúsenosti z obdobia po uvedení lieku na trh

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé	Fatálne krvácanie (väčšinou súviselo s poruchami centrálneho a periférnehonervového systému: cerebrálne alebo intrakraniálne krvácanie); pľúcnahemorágia, akútna závažná trombocytopénia, hematóm.
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé	Anafylaktické reakcie.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé	Vyrážka, poruchy v mieste podania, ako napríklad urtikária.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním eptifibatidom u ľudí sú extrémne obmedzené. Nevyskytli sa známky závažných nežiaducich reakcií spojených s podaním náhodne veľkých bolusových dávok, rýchlej infúzie, hlásenej ako predávkovanie, alebo veľkých kumulatívnych dávok. V skúšaní PURSUIT bolo 9 pacientov, ktorí dostali viac ako dvojnásobok dávky v podobe bolusu a/alebo infúzie oproti odporúčanej dávke, alebo takých, u ktorých skúšajúci lekár uviedol, že u nich došlo k predávkovaniu. Ani u jedného z týchto pacientov sa nevyskytlo nadmerné krvácanie, aj keď u jedného pacienta, u ktorého robili CABG chirurgický zákrok, bolo zaznamenané, že mal mierne krvácanie. Konkrétne, u žiadneho pacienta sa nevyskytlo intrakraniálne krvácanie.

Potenciálne by predávkovanie eptifibatidom mohlo zapríčiniť krvácanie. Kvôli jeho krátkemu polčasu a rýchlemu klírensu sa môže aktivita eptifibatidu ľahko zastaviť prerušením infúzie. Preto, aj keď sa eptifibatid dá dialyzovať, je potreba dialýzy nepravdepodobná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká (antiagreganciá trombocytov okrem heparínu). ATC kód: B01AC16

Mechanizmus účinku

Eptifibatid, syntetický cyklický heptapeptid, obsahujúci šesť aminokyselín, vrátane jedného cysteínamidu a jedného rezidua merkaptopropionylu (dezaminocysteinyl), je inhibítor agregácie krvných doštičiek a patrí do triedy RGD (arginín-glycín-aspartát)-mimetík.

Eptifibatid reverzibilne inhibuje agregáciu trombocytov tým, že bráni väzbe fibrinogénu, von Willebrandovho faktora a iných adhezívnych ligandov na glykoproteínové (GP) IIb/IIIa receptory.

Farmakodynamické účinky

Eptifibatid inhibuje agregáciu trombocytov spôsobom závislým od dávky a koncentrácie, ako sa ukázalo ex vivo agregáciou doštičiek pomocou adenozíndifosfátu (ADP) a iných agonistov indukcie agregácie trombocytov. Účinok eptifibatidu sa pozoruje ihneď po podaní intravenózneho bolusu 180 µg/kg. Ak potom nasleduje kontinuálna infúzia 2,0 µg/kg/min, takýto režim vedie u viac ako 80 % pacientov k > 80 % inhibícii ex vivo ADP indukovanej agregácie trombocytov, pri fyziologických koncentráciách vápnika.

Inhibícia trombocytov bola ľahko reverzibilná, s návratom funkcie trombocytov k normálu (> 50 % agregácii doštičiek), 4 hodiny po zastavení kontinuálnej infúzie 2,0 µg/kg/min. Merania ex vivo ADP indukovanej agregácie trombocytov, pri fyziologických koncentráciách vápnika (D-fenylalanyl-Lprolyl-L-arginín chlorometyl ketón antikoagulans), u pacientov s prítomnosťou nestabilnej anginy pectoris alebo non-Q infarktu myokardu ukázali inhibíciu závislú na koncentrácii s IC₅₀ (50 % inhibičná koncentrácia) približne 550 ng/ml a IC₈₀(80 % inhibičná koncentrácia) približne 1 100 ng/ml.

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov týkajúcich sa inhibície trombocytov u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-50 ml/min) sa po 24 hodinách od podania dávky 2 µg/kg/min dosiahla 100% inhibícia. U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), ktorým bola podaná dávka 1 µg/kg/min, sa po 24 hodinách dosiahla 80% inhibícia u viac ako 80 % pacientov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Skúšanie PURSUIT

Kľúčovým klinickým skúšaním nestabilnej anginy pectoris (UA)/non-Q infarktu myokardu (NQMI) bolo skúšanie PURSUIT. Toto skúšanie sa konalo v 726 centrách, v 27 krajinách, bolo dvojito zaslepené, randomizované a kontrolované placebom a zahŕňalo 10 948 pacientov s UA alebo NQMI. Do skúšania sa mohli zaradiť iba pacienti, ktorí mali srdcovú ischémiu v kľude ( 10 minút) v priebehu posledných 24 hodín a mali:

• buď zmeny na ST segmente: depresiu ST > 0,5 mm trvajúcu menej ako 30 minút alebo pretrvávajúcu eleváciu ST > 0,5 mm, ktorá si nevyžadovala reperfúznu terapiu alebo trombolytiká, inverziu vlny T (> 1 mm),

• alebo zvýšenie CK-MB.

Pacienti boli randomizovaní buď do ramena s placebom, s eptifibatidom s dávkou 180 µg/kg vo forme bolusu, nasledovanej infúziou 2,0 µg/kg/min (180/2,0), alebo s eptifibatidom s dávkou 180 µg/kg vo forme bolusu, nasledovanej infúziou 1,3 µg/kg/min (180/1,3).

Infúzia trvala až do ukončenia hospitalizácie, do uskutočnenia koronárneho by-passu (CABG) alebo až po dobu 72 hodín, čokoľvek nastalo skôr. Ak sa robila PCI, s infúziou eptifibatidu sa pokračovalo počas 24 hodín po zákroku, čo dovoľovalo trvanie infúzie až 96 hodín.

Rameno 180/1,3 bolo ukončené po predbežnej analýze, ako to stanovoval protokol, keď sa ukázalo, že obidve ramená s aktívnou liečbou majú podobnú incidenciu krvácania.

Pacienti boli liečení podľa zvyčajných štandardov v centre skúšania; častosti angiografie, PCI a CABG boli preto veľmi rozdielne v jednotlivých centrách, ako aj krajinách. Z pacientov v skúšaní PURSUIT sa 13% podrobilo PCI počas infúzie eptifibatidu, z nich 50 % dostalo intrakoronárne stenty; 87 % sa liečilo medikamentózne (bez PCI počas infúzie eptifibatidu).

Veľká väčšina pacientov dostávala kyselinu acetylsalicylovú (75-325 mg raz denne).

Podľa zváženia lekára sa intravenózne alebo subkutánne podával nefrakcionovaný heparín, najčastejšie vo forme intravenózneho bolusu 5 000 jednotiek, po čom nasledovala kontinuálna infúzia 1 000 jednotiek/hod. Odporúčal sa cieľový aPTT 50-70 sekúnd. Celkovo 1 250 pacientov podstúpilo PCI v priebehu 72 hodín po randomizácii a v týchto prípadoch dostali intravenózne nefrakcionovaný heparín, aby sa udržal ACT 300-350 sekúnd.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol výskyt smrti z akejkoľvek príčiny alebo nový infarkt myokardu (IM) v priebehu 30 dní od randomizácie (zaslepene vyhodnotené Komisiou pre klinické udalosti [Clinical Events Committee, CEC]). Čiastkový IM mohol byť definovaný ako asymptomatický so zvýšením enzýmov CK-MB alebo novou Q vlnou.

V porovnaní s placebom, podávanie eptifibatidu v dávke 180/2,0 významne znížilo incidenciu udalostí primárneho koncového ukazovateľa (tabuľka 1): to predstavuje zabránenie vzniku približne 15 udalostí na 1 000 liečených pacientov:

Tabuľka 1: Incidencia úmrtí/IM – stanovených CEC (populácia pacientov «liečených nazáklade randomizácie»)
Čas	Placebo	Eptifibatid	p-hodnota
30 dní	743/4 697 (15,8 %)	667/4 680 (14,3%)	0,034a
a: Pearsonov chí-kvadrát test rozdielnosti medzi placebom a eptifibatidom.

Výsledky primárneho koncového ukazovateľa boli prisúdené hlavne výskytu infarktu myokardu.

Zníženie incidencie udalostí koncového ukazovateľa sa u pacientov, ktorí dostávali eptifibatid, objavilo zavčasu počas liečby (v priebehu prvých 72-96 hodín), a toto zníženie sa udržalo počas 6 mesiacov bez významného účinku na mortalitu.

Pacienti, ktorí najpravdepodobnejšie budú mať úžitok z liečby eptifibatidom sú tí, u ktorých je vysoké riziko, že sa u nich vyvinie infarkt myokardu počas 3-4 dní po nástupe akútnej anginy pectoris.

Podľa epidemiologických zistení sa vyššia incidencia kardiovaskulárnych príhod spájala s istými ukazovateľmi, napr.:

• vek,

• zvýšená frekvencia srdca alebo vyšší tlak krvi,

• pretrvávajúca alebo opakovaná ischemická bolesť srdca,

• výrazné zmeny na EKG (obzvlášť abnormality ST segmentu),

• zvýšené srdcové enzýmy alebo markery (napr. CK-MB, troponíny) a

• srdcové zlyhanie.

Skúšanie PURSUIT bolo vykonané v čase, keď bola štandardná starostlivosť pri liečbe akútnych koronárnych syndrómov iná ako je štandardná starostlivosť v súčasnosti, a to z hľadiska použitia tienopyridínu a rutinného použitia intrakoronárnych stentov.

Skúšanie ESPRIT

ESPRIT (Zvýšená supresia receptorov IIb/IIIa trombocytov liečbou eptifibatidom) bolo dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované skúšanie (n = 2 064) neurgentnej PCI s intrakoronárnym stentom.

Všetci pacienti dostali rutinnú štandardnú starostlivosť a boli randomizovaní buď do ramena s placebom, alebo s eptifibatidom (2 bolusové dávky po 180 µg/kg a kontinuálna infúzia až do ukončenia hospitalizácie alebo maximálne 18-24 hodín).

Bezprostredne pred PCI procedúrou, bol podaný prvý bolus a súčasne sa začala podávať infúzia. 10 minút po prvom boluse nasledoval druhý bolus. Rýchlosť podávania infúzie bola 2,0 μg/kg/min u pacientov so sérovým kreatinínom 175 μmol/l alebo 1,0 μg/kg/min u pacientov so sérovým kreatinínom > 175 do 350 μmol/l.

Prakticky všetci pacienti v ramene s eptifibatidom dostávali kyselinu acetylsalicylovú (99,7 %) a 98,1 % dostávalo tienopyridín (klopidogrel v 95,4 % a tiklopidín v 2,7 %). V deň PCI, pred katetrizáciou, 53,2 % pacientov dostalo tienopyridín (klopidogrel 52,7%; tiklopidín 0,5 %) -najčastejšie ako záťažovú dávku (300 mg alebo viac). Rameno s placebom bolo porovnateľné (kyselina acetylsalicylová 99,7%; klopidogrel 95,9% a tiklopidín 2,6%).

V skúšaní ESPRIT sa použil zjednodušený režim podávania heparínu počas PCI, ktorý pozostával z úvodného podania bolusu 60 jednotiek/kg, s cieľovým ACT 200-300 sekúnd. Primárnym koncovým ukazovateľom skúšania bola smrť (death, D), IM, urgentná revaskularizácia cieľovej cievy (urgent target vessel revascularisation, UTVR) a akútna antitrombotická záchranná liečba inhibítorom GP IIb/IIIa (rescue therapy, RT) v priebehu 48 hodín po randomizácii.

IM bol identifikovaný kľúčovými laboratórnymi kritériami CK-MB. Pre túto diagnózu museli byťv priebehu 24 hodín po indikovanej PCI procedúre najmenej dve hodnoty CK-MB 3 x horná hranica normálu; preto nebola vyžadovaná validácia CEC. IM mohol byť hlásený aj po posúdení CEC v správe skúšajúceho.

Analýza primárneho koncového ukazovateľa [štvornásobná kombinácia smrti, IM, urgentná revaskularizácia cieľovej cievy (UTVR) a trombolytickej záchrany (thrombolytic bail-out, TBO) počas 48 hodín) ukázala v 37 % relatívne a v 3,9 % absolútne zníženie v skupine s eptifibatidom (6,6 % oproti 10,5 %, p = 0,0015). Výsledky primárneho koncového ukazovateľa boli prisudzované hlavne redukcii výskytu enzymatického IM, zisťovaného ako výskyt včasného zvýšenia srdcových enzýmov po PCI (80 z 92 IM v skupine s placebom oproti 47 z 56 IM v skupine s eptifibatidom). Klinický význam takýchto enzymatických IM je ešte stále sporný.

Podobné výsledky sa dosiahli aj pre 2 sekundárne koncové ukazovatele, posudzované počas 30 dní: trojnásobná kombinácia smrti, IM a UTVR a pri robustnejšej kombinácii smrti a IM.

Redukcia incidencie cieľových udalostí sa u pacientov, ktorí dostávali eptifibatid, objavovala zavčasu počas liečby. Potom, až do jedného roku, už nebol nárast úžitku.

Predĺženie času krvácania

Podanie eptifibatidu intravenóznou bolusovou injekciou a infúziou spôsobuje až 5-násobné zvýšenie doby krvácania. Toto zvýšenie je ľahko reverzibilné po prerušení infúzie, časy krvácania sa vracajú k normálu približne za 6 (2-8) hodín. Ak sa eptifibatid podáva samotný, nemá žiadny merateľný účinok na PT alebo aPTT.

Skúšanie EARLY-ACS

EARLY ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome - Skorá inhibícia glykoproteínu IIb/IIIa pri akútnom koronárnom syndróme bez elevácie ST segmentu) bola štúdia sledujúca skoré rutinné podávanie eptifibatidu oproti placebu (v porovnaní s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu v katetrizačnom laboratóriu) v kombinácii s antitrombotickými terapiami (ASA, UFH, bivalirudín, fondaparín alebo nízkomolekulový heparín) u jedincov s vysoko rizikovým NSTE ACS. Pacienti mali v rámci ďalšej liečby podstúpiť invazívny zákrok nasledujúci po 12-až 96-hodinovom podávaní skúšaného lieku. Pacienti mohli byť liečení medikamentózne, mohlo sa u nich prikročiť ku koronárnemu by-passu (CABG), alebo mohli podstúpiť perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI). V štúdii sa na rozdiel od schváleného dávkovania skúšaný liek podal formou dvoch bolusov (podaných s 10-minútovým odstupom) pred podaním infúzie.

Skoré rutinné podávanie eptifibatidu v tejto populácii optimálne liečených pacientov s vysoko rizikovým NSTE ACS, ktorí podstúpili invazívny zákrok, neviedlo k štatisticky významnému zníženiu výskytu kombinovaného primárneho cieľového ukazovateľa, ktorý tvorili smrť, IM, RI-UR (rekurentná ischémia vyžadujúca urgentnú revaskularizáciu) a TBO, v priebehu 96 hodín, v porovnaní s režimom s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu (9,3 % u pacientov so skorým podávaním eptifibatidu oproti 10,0 % u pacientov s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu; pomer šancí=0,920; 95 % IS=0,802-1,055; p=0,234). Výskyt závažného/život ohrozujúceho krvácania podľa kritérií GUSTO bol menej častý a porovnateľný v oboch liečebných skupinách (0,8 %). Stredne závažné alebo závažné/život ohrozujúce krvácanie podľa kritérií GUSTO sa vyskytovalo významne častejšie pri skorom rutinnom podávaní eptifibatidu (7,4 % oproti 5,0 % v skupine s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu; p<0,001). Podobné rozdiely sa zaznamenali aj pri výskyte závažného krvácania podľa kritérií TIMI (118 [2,5 %] pri skorom rutinnom použití oproti 83 [1,8 %] pri oneskorenom provizórnom použití; p=0,016).

Nepreukázal sa žiaden štatisticky významný prínos skorého rutinného podávania eptifibatidu v podskupine pacientov, ktorí boli liečení medikamentózne, alebo počas obdobia medikamentóznej liečby pred vykonaním PCI alebo CABG.

V post hoc analýze skúšania EARLY ACS bol pomer medzi rizikom a prínosom zníženia dávky u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek nepresvedčivý. Výskyt príhod ako primárny cieľový ukazovateľ bol 11,9 % u pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka (1 mikrogram/kg/min), oproti 11,2 % u pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (2 mikrogramy/kg/min), a to pri skorom rutinnom podávaní eptifibatidu (p=0,81). Pri oneskorenom provizórnom podávaní eptifibatidu bol výskyt príhod 10 % u pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka, oproti 11,5 % u pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (p=0,61). Závažné krvácanie podľa kritérií TIMI sa vyskytlo u 2,7 % pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka (1 mikrogram/kg/min), oproti 4,2 % pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (2 mikrogramy/kg/min), a to pri skorom rutinnom podávaní eptifibatidu (p=0,36). Pri oneskorenom provizórnom podávaní eptifibatidu bol výskyt závažných krvácavých príhod podľa kritérií TIMI 1,4 % u pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka, oproti 2,0 % u pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (p=0,54). Pri výskyte závažného krvácania podľa kritérií GUSTO sa nepozorovali žiadne význačné rozdiely.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika eptifibatidu je lineárna a úmerná dávke tak pre bolusové dávky v rozpätí od 90 do 250 µg/kg, ako aj pre rýchlosti infúzie od 0,5 do 3,0 µg/kg/min. U pacientov s ochorením koronárnej artérie sú pri infúzii 2,0 µg/kg/min priemerné ustálené plazmatické koncentrácie eptifibatidu v rozmedzí od 1,5 do 2,2 µg/ml. Tieto plazmatické koncentrácie sa dosahujú rýchlo, ak infúzii predchádza bolusová dávka 180 µg/kg.

Distribúcia

Stupeň väzby eptifibatidu na bielkoviny ľudskej plazmy je okolo 25 %.

Biotransformácia

V rovnakej populácii je polčas eliminácie z plazmy približne 2,5 hodiny, plazmatický klírens od 55 do 80 ml/kg/hod a distribučný objem približne 185 až 260 ml/kg.

Eliminácia

U zdravých jedincov sa na celkovom klírense z tela renálna exkrécia podieľa približne 50 %; asi 50 % z odstráneného množstva eptifibatidu sa vylučuje nezmenené. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 50 ml/min) je klírens eptifibatidu znížený približne o 50 % a ustálené plazmatické hladiny sú približne dvojnásobné.

Interakcie

Nerobili sa formálne farmakokinetické štúdie interakcií. Avšak v populačnej farmakokinetickej štúdiisa nepreukázali farmakokinetické interakcie medzi eptifibatidom a nasledujúcimi súčasne podávanými liekmi: amlodipín, atenolol, atropín, kaptopril, cefazolín, diazepam, digoxín, diltiazem, difenhydramín, enalapril, fentanyl, furosemid, heparín, lidokaín, lizinopril, metoprolol, midazolam, morfín, nitráty, nifedipín a warfarín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie, ktoré sa robili s eptifibatidom, zahŕňajú štúdie s jednorazovým a opakovaným podaním dávky potkanom, králikom a opiciam, reprodukčné štúdie na potkanoch a králikoch, in vitro a in vivoštúdie genetickej toxicity a štúdie iritácie, hypersenzitivity a antigenicity. Nepozorovali sa žiadne, pre látku s takýmto farmakologickým profilom neočakávané, toxické účinky a nálezy predpovedali klinické skúsenosti, v ktorých je krvácanie hlavnou nežiaducou udalosťou. U eptifibatidu sa nepozorovali žiadne genotoxické účinky.

Teratologické štúdie sa uskutočnili kontinuálnou intravenóznou infúziou eptifibatidu na gravidných potkanoch s celkovými dennými dávkami až do 72 mg/kg/deň (okolo 4-násobku odporúčanej maximálnej dennej dávky pre človeka na základe telesného povrchu) a na gravidných králikoch s celkovými dennými dávkami až do 36 mg/kg/deň (okolo 4-násobku odporúčanej maximálnej dennej dávky pre človeka na základe telesného povrchu). Tieto štúdie neodhalili žiadny dôkaz poruchy fertility alebo poškodenie plodu eptifibatidom. Reprodukčné štúdie na zvieracích druhoch, u ktorých má eptifibatid podobný farmakologický účinok ako u ľudí, nie sú dostupné. Následkom toho tieto štúdie nie sú vhodné na vyhodnotenie toxicity eptifibatidu na reprodukčné funkcie (pozri časť 4.6).

Karcinogénny potenciál eptifibatidu sa v dlhodobých štúdiách nevyhodnotil.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Monohydrát kyseliny citrónovej

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Eptifibatid je nekompatibilný s furosemidom.

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Eptifibatide Stridesnesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka: 18 mesiacov

Po nariedení:

Chemická a fyzikálna stabilita lieku po nariedení bola preukázaná do 24 hodín pri teplote 25°C a 2-8ºC.

Z mikrobiologického hľadiska, ak metóda riedenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, doba uchovávania a podmienky pred použitím sú zodpovednosťou používateľa.

Po otvorení ihneď použite.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri 2-8 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Ochrana roztoku eptifibatidu pred svetlom však nie je potrebná počas podávania.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho trubicovitého flintového skla, typu I, 10 ml, uzavretá 20 mm šedou bromobutylovou gumovou zátkou potiahnutou omniflexom plus a utesnená 20 mm zlatohnedým odklápacím hliníkovým tesnením.

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Testovanie fyzikálnej a chemickej kompatibility ukazuje, že eptifibatid sa môže podať intravenóznou súpravou s atropíniumsulfátom, dobutamínom, heparínom, lidokaínom, petidínom, metoprololom, midazolamom, morfínom, nitroglycerínom, aktivátorom tkanivového plazminogénu alebo verapamilom. Eptifibatide Strides je kompatibilný s 0,9% injekčným roztokom chloridu sodného a s 5% glukózou v Normosole R s chloridom draselným alebo bez neho. V súhrne charakteristických vlastností Normosolu R si prečítajte, prosím, podrobnosti o jeho zložení.

Určené iba na jednorazové použitie.

Štúdie fyziologickej kompatibility boli vykonané pri koncentrácii 0,2 mg/ml po dobu 96 hodín pri teplote 2-8°C a pri teplote 25°C.

Pred použitím skontrolujte obsah injekčnej liekovky. Nepoužite ju, ak sú v nej prítomné pevné častice alebo ak má jej obsah zmenenú farbu. Počas podávania nie je potrebné chrániť roztok eptifibatidu pred svetlom.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0359/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20.09.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015