Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č. 2013/07796-ZIB, 2013/08091-ZIA

Písomná informácia pre používateľa

Erravia 25 mg

Erravia 50 mg

Erravia 100 mg

Erravia 200 mg

filmom obalené tablety

topiramát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozrite časť 4..

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Erravia a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Erraviu

3. Ako užívať Erraviu

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Erraviu

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Erravia a na čo sa používa

Erraviapatrí do skupiny liekov nazývaných antiepileptiká (lieky proti epilepsii). Používa sa:

• samostatne na liečbu epileptických záchvatov u dospelých a detí starších ako 6 rokov

• spolu s inými liekmi na liečbu epileptických záchvatov u dospelých a detí starších ako 2 roky

• na prevenciu migrenóznych bolestí hlavy u dospelých

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Erraviu

Neužívajte Erraviu

• ak ste alergický (precitlivený) na topiramát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedené v časti 6).

• na prevenciu migrény, ak ste tehotná alebo ste v plodnom veku a nepoužívate účinnú antikoncepciu (ďalšie informácie pozri v časti „tehotenstvo a dojčenie“)

Ak si nie ste istý, ak sa vás týka vyššie uvedené, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako užijete Erraviu.

Upozornenia a opatrenia

Predtým ako začnete užívať Erraviu obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru:

• ak máte problémy s obličkami, najmä obličkové kamene alebo chodíte na dialýzu

• ak ste v minulosti mali problémy s krvou a telesnými tekutinami (metabolická acidóza) Môžu sa objaviť príznaky ako hlboké dýchanie, vzdychanie a zrýchlené dýchanie (Kussmaulovo dýchanie), dýchavičnosť, nechutenstvo, nevoľnosť, vracanie, nadmerná únava, zrýchlená srdcová činnosť alebo nepravidelná činnosť srdca, preto sa odporúča meranie hydrogénuhličitanu v krvi.

• ak máte problémy s pečeňou

• ak máte problémy s očami, najmä glaukóm (zelený zákal)

• ak máte problémy s rastom

• ak držíte diétu s vysokým obsahom tukov (ketogénna diéta).

Ak si nie ste istý, či sa vás týka vyššie uvedené, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako užijete Erraviu.

Je veľmi dôležité, aby ste neprestali užívať svoj liek skôr, ako sa o tom poradíte so svojím lekárom.

Tiež sa musíte porozprávať so svojím lekárom skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek obsahujúci topiramát, ktorý ste dostali ako alternatívu k Erravii.

Počas užívania Erravie môžete zaznamenať pokles hmotnosti, vaša hmotnosť má byť preto počas užívania tohto lieku pravidelne kontrolovaná. Ak je úbytok hmotnosti príliš veľký, alebo ak dieťa, ktoré užíva tento liek primerane nepriberá, poraďte sa so svojím lekárom.

Niektorí pacienti (malý počet) liečení antiepileptikami ako je Erravia mysleli na samopoškodzovanie alebo samovraždu. Ak sa kedykoľvek u vás vyskytnú takéto myšlienky, okamžite sa skontaktujte s ošetrujúcim lekárom.

Pri užívaní Erravie sa môžetemenejpotiť. Zníženiepoteniaahypertermia(zvýšenietelesnejteploty) sa môževyskytnúťnajmäumalýchdetívystavenýchvysokej okolitejteplote.

DospelíliečeníErravioumôžuvykazovaťpríznaky zhoršeniakognitívnychfunkciíamôžebyť potrebnézníženie dávky alebo prerušenieliečby. Príznaky zhoršeniakognitívnychfunkciíudetíešte musiabyťpreskúmané.

Iné lieky a Erravia

Ak teraz užívatealebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Erravia a niektoré iné lieky sa môžu navzájom ovplyvňovať. Niekedy môže byť potrebná úprava dávky niektorého z vašich ďalších liekov alebo Erravie.

Obzvlášť povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate:

• iné lieky, ktoré zhoršujú alebo potláčajú vaše myslenie, koncentráciu alebo koordináciu svalov (súhru pohybov) (napr. lieky utlmujúce centrálny nervový systém ako svalové relaxanciá a sedatíva).

• antikoncepčné tablety. Erravia môže znížiť ich účinok.

Informujte svojho lekára, ak sa zmení vaše menštruačné krvácanie počas užívania antikoncepcie a Erravie. Veďte si zoznam všetkých liekov, ktoré užívate. Ukážte tento zoznam svojmu lekárovi alebo lekárnikovi skôr, ako začnete užívať nový liek.

Ďalšie lieky, o užívaní ktorých sa máte poradiť s lekárom, zahŕňajú iné antiepileptiká, risperidón, lítium, hydrochlorotiazid, metformín, pioglitazón, glibenklamid, amitriptylín, propranolol, diltiazem, venlafaxín, flunarizín.

Ak si nie ste istý, či sa vás týka vyššie uvedené, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako užijete Erraviu.

Erravia a jedlo, nápoje a alkohol

Erraviu môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Kým užívate Erraviu, pite počas dňa dostatočné množstvo tekutín, aby ste predišli tvorbe obličkových kameňov. Počas užívania Erravie nepite alkohol.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikompredtým, ako začnete užívať tento liek.Tak ako pri iných antiepileptikách, hrozí riziko poškodenia plodu, ak sa Erravia užíva počas tehotenstva. Uistite sa, že sú vám jasné riziká a prínosy užívania Erravie kvôli epilepsii počas tehotenstva.

Nepoužívajte Erraviu na prevenciu migrény, keď ste tehotná alebo ste v plodnom veku a nepoužívate účinnú antikoncepciu.

Matky, ktoré dojčia počas užívania Erravie, musia okamžite informovať lekára, ak sa u dieťaťa objaví čokoľvek nezvyčajné.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas liečby Erraviou sa môžu objaviť závraty, únava a problémy so zrakom. Neveďte vozidlá a nepoužívajte žiadne nástroje ani neobsluhujte stroje bez toho, aby ste sa poradili so svojím lekárom.

Erravia (iba 25 mg, 50 mg a 200 mg) obsahuje laktózu (cukor). Ak vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte ošetrujúceho lekára pred užitím tohto lieku.

Erravia (iba 100 mg) obsahuje azofarbivo oranžovú žlť (E110). Môže vyvolať alergické reakcie.

3. Ako užívať Erraviu

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

• Užívajte Erraviu presne tak, ako vám bolo predpísané. Váš lekár zvyčajne začne s nízkou dávkou Erravie a bude dávku pomaly zvyšovať, kým nedosiahne dávku vhodnú pre vás.

• Tablety Erravie sa majú prehĺtať celé. Tablety nežujte, pretože môžu zanechať horkú chuť.

• Erravia sa môže užívať pred jedlom, počas jedla alebo po ňom. Kým užívate Erraviu, pite počas dňa dostatok tekutín, aby ste predišli tvorbe obličkových kameňov.

Ak užijete viac Erravie, ako máte

• Okamžite vyhľadajte lekára. Vezmite so sebou obal lieku.

• Môžete sa cítiť ospalý alebo unavený, mať neprirodzené pohyby tela, problémy so státím a chôdzou, pociťovať závrat kvôli nízkemu krvnému tlaku alebo neprirodzené búšenie srdca alebo kŕče.

Predávkovanie môže nastať, ak spolu s Erraviou užívate ešte iné lieky.

Ak zabudnete užiť Erraviu

• Ak zabudnete užiť dávku, vezmite si ju hneď ako si spomeniete. Ak je však takmer čas na ďalšiu dávku, preskočte vynechanú dávku a pokračujte ako zvyčajne. Ak vynecháte dve alebo viac dávok, obráťte sa na svojho lekára.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku (dve dávky súčasne), aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Erraviu

Neprestaňte užívať tento liek skôr, ako sa o tom poradíte so svojím lekárom. Vaše príznaky sa môžu vrátiť. Ak sa váš lekár rozhodne ukončiť túto liečbu, postupné znižovanie dávky môže trvať aj niekoľko dní.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencia možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je určená nasledovne:

veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 užívateľov)

časté (môžu postihnúť 1 až 10 zo 100 užívateľov)

menej časté (môžu postihnúť 1 až 10 z 1 000 užívateľov)

zriedkavé (môžu postihnúť 1 až 10 z 10 000 užívateľov)

veľmi zriedkavé (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 000 užívateľov)

neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Veľmi časté vedľajšie účinky zahŕňajú:

• Úbytok hmotnosti

• Mravčenie v rukách alebo nohách

• Malátnosť a ospanlivosť

• Závraty

• Hnačku

• Nevoľnosť

• Upchaný nos, nádchu a bolesť hrdla

• Únavu

• Depresiu

Časté vedľajšie účinky zahŕňajú:

• Zmeny nálady alebo správania, vrátane hnevu, nervozity, smútku

• Prírastok hmotnosti

• Pokles alebo stratu chuti do jedla

• Pokles počtu červených krviniek

• Zmeny myslenia a ostražitosti, vrátane zmätenosti, problémov so sústredením, pamäťou alebo spomalené myslenie

• Zle zrozumiteľnú reč

• Ťažkopádnosť alebo problémy s chôdzou

• Nedobrovoľné trasenie ramien, rúk alebo nôh

• Zníženie citlivosti na dotyk alebo citu

• Mimovoľné pohyby očí

• Skreslené vnímanie chuti

• Poruchu zraku, rozmazané videnie, dvojité videnie

• Zvonenie v ušiach

• Bolesť uší

• Dýchavičnosť

• Krvácanie z nosa

• Vracanie

• Zápchu

• Bolesť brucha

• Poruchu trávenia

• Suchosť v ústach

• Mravčenie alebo znecitlivenie úst

• Obličkové kamene

• Časté močenie

• Bolestivé močenie

• Vypadávanie vlasov

• Vyrážku na koži a/alebo svrbenie kože

• Bolesť kĺbov

• Svalové kŕče, svalové zášklby alebo svalovú slabosť

• Bolesť na hrudi

• Horúčku

• Stratu sily

• Celkový pocit nedobrého zdravia

• Alergickú reakciu

Menej časté vedľajšie účinky zahŕňajú:

• Kryštáliky v moči

• Zmenu počtu krviniek, vrátane zníženia počtu bielych krviniek alebo krvných doštičiek, alebo zvýšenia počtu eozinofilov (osobitný druh bielych krviniek)

• Nepravidelný srdcový rytmus alebo spomalenie srdcového rytmu

• Opuch uzlín v podpazuší alebo v slabinách

• Nárast záchvatov

• Problémy s verbálnou (slovnou) komunikáciou

• Slinenie

• Nepokoj alebo zvýšenie mentálnej (duševnej) a fyzickej (telesnej) aktivity

• Stratu vedomia

• Odpadávanie

• Pomalé alebo spomalené pohyby

• Narušenú alebo zlú kvalitu spánku

• Poškodenie alebo skreslenie čuchových vnemov

• Problémy s písaním

• Pocit pohybu pod kožou

• Problémy s očami, vrátane suchých očí, citlivosti na svetlo, mimovoľných zášklbov, slzenia a zhoršenia zraku

• Zníženie alebo stratu sluchu

• Zachrípnutý hlas

• Zápal pankreasu

• Plynatosť

• Pálenie záhy

• Stratu citlivosti na dotyk v ústach

• Krvácanie ďasien

• Pocit plnosti alebo prejedenia

• Bolesť alebo pocit pálenia v ústach

• Zapáchajúci dych

• Unikanie moču a/alebo stolice

• Náhle nutkanie na močenie

• Bolesť v oblasti obličiek a/alebo v močovom mechúre spôsobenú obličkovými kameňmi

• Zníženie alebo stratu potenia

• Zmenu zafarbenia kože

• Lokalizovaný (miestny) opuch kože

• Opuch tváre

• Opuch kĺbov

• Stuhnutosť svalov a kostí

• Zvýšenie hladiny kyslých látok v krvi

• Zníženie hladiny draslíka v krvi

• Zvýšenú chuť do jedla

• Nárast smädu a príjem nezvyčajne veľkého množstva tekutín

• Nízky krvný tlak alebo zníženie krvného tlaku pri postavení sa

• Návaly horúčavy

• Príznaky podobné chrípke

• Studené končatiny (napr. ruky a tvár)

• Problémy s učením

• Poruchy sexuálnych funkcií (erektilná dysfunkcia, strata libida)

• Halucinácie

• Zníženie schopnosti verbálnej (slovnej) komunikácie

• Zýšenie hladiny pečeňových enzýmov

Zriedkavé vedľajšie účinky zahŕňajú:

• Nadmernú citlivosť kože

• Poškodenie čuchu

• Zelený zákal (glaukóm), t.j. zablokovanie tekutiny v oku, čo spôsobuje zvýšenie vnútroočného tlaku, bolesť a zhoršenie zraku

• Acidózu v renálnych tubuloch (nahromadenie kyslých látok v obličkách)

• Závažné kožné reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, život ohrozujúceho ochorenia kože, pri ktorom sa horná vrstva kože oddelí od spodnej vrstvy a multiformného erytému, t.j. stavu, kedy sa objavujú červené škvrny, z ktorých môžu vzniknúť pľuzgiere

• Zápach

• Opuch tkaniva okolo očí

• Raynaudov syndróm. Porucha, ktorá postihuje krvné cievy v prstoch rúk a nôh a v ušiach a ktorá spôsobuje bolesť a citlivosť na chlad

• Ukladanie vápnika do tkanív (kalcinóza)

• Zlyhanie pečene (žltačka)

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou

• Makulopatia je ochorenie makuly, malej škvrny na sietnici, kde je zrak najostrejší. Oznámte svojmu lekárovi, ak spozorujete zmenu alebo poruchu Vášho zraku.

• Opuch očných spojoviek.

• Toxická epidermálna nekrolýza, t.j. závažnejšia forma Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (pozri menej časté vedľajšie účinky).

• Kašeľ

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Erraviu

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

HDPE viacdávkový obal (fľaška): Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Blister 25 mg, 50 mg a 200 mg:Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Blister pre 100 mg tablety: Uchovávajte pri teplote do 30 ^oC.

Nepoužívajte Erraviu po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne.Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Erravia obsahuje

Liečivo je topiramát.

25 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje 25 mg topiramátu.

50 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje 50 mg topiramátu.

100 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje 100 mg topiramátu.

200 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje 200 mg topiramátu.

Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy (iba 25 mg, 50 mg a 200 mg) a ako farbivá oxid titaničitý (E171), červený a žltý oxid železitý (E172) (iba 200 mg), chinolínová žlť (E104) (iba 50 mg) a oranžová žlť (E110) (iba 100 mg).

Tablety taktiež obsahujú: mikrokryštalickú celulózu, sodnú soľ karboxymetylškrobu (typ A), predželatínovaný škrob, karnaubský vosk, magnéziumstearát, hydroxypropylmetylcelulózu, makrogol 4000 (iba 50 mg a 200 mg), krospovidón, povidón, manitol, mastenec (iba 50 mg & 100 mg) a propylénglykol (iba 50 mg a 100 mg).

Ako vyzerá Erravia a obsah balenia:

25 mg tablety: biele, okrúhle filmom obalené tablety

50 mg tablety:žlté, okrúhle filmom obalené tablety

100 mg tablety:oranžové, podlhovasté filmom obalené tablety

200 mg tablety:ružové, podlhovasté filmom obalené tablety

Veľkosti balenia: 28 alebo 60 tabliet v blistri,

60 tabliet v HDPE obale (fľaške) obsahujúcom vrecko s vysúšadlom.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

PharmaSwiss Česká republika s.r.o., Jankovcova 1569/2c, 17000 Praha 7, Česká republika.

Výrobcovia

Pharmathen S.A., 6, Dervenakion str., 15351 Pallini, Attiki, Grécko

Pharmathen International S.A., Sapes Industrial Park Block 5, 69300 Rodopi, Grécko

ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľsko

Valeant sp. z o.o. sp. j., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Dánsko: Topiramat Pharmathen

Grécko: Toramat 25mg, 50 mg, 100 mg & 200 mg

Cyprus: Toramat

Nemecko: Topiramat SIGA 25 mg, 50 mg, 100 mg & 200 mg Filmtabletten

Estónsko: Topiramate Portfarma
Maďarsko: Etopro 25 mg, 50 mg, 100 mg & 200 mg filmtabletta

Litva: Topiramate Portfarma 25 mg, 50 mg, 100 mg & 200 mg plėvele dengtos tabletės

Lotyšsko: Topiramate Portfarma 25 mg, 50 mg, 100 mg & 200 mg apvalkotās tabletes

Poĺsko: Etopro

Rumunsko: Etopro 25 mg, 50 mg, 100 mg & 200 mg comprimate filmate

Slovensko: Erravia 25 mg, 50 mg, 100 mg & 200 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2014.

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.:2013/06628-TR, 2013/06629-TR, 2013/06630-TR, 2013/06631-TR

Súhrn charakteristických vlastností lieKU

1. NÁZOV LIEKU

Erravia 25 mg

Erravia 50 mg

Erravia 100 mg

Erravia 200 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg, 50 mg, 100 mg alebo 200 mg topiramátu.

Ďalšie zložky:

25 mg filmom obalené tablety:

Každá tableta obsahuje 0,4 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

50 mg filmom obalené tablety:

Každá tableta obsahuje 0,4 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

100 mg filmom obalené tablety:

Každá tableta obsahuje 0,05 mg oranžovej žlte (E110).

200 mg filmom obalené tablety:

Každá tableta obsahuje 3,2 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Erravia 25 mg sa dodáva vo forme bielych, okrúhlych, bikonvexných filmom obalených tabliet.

Erravia 50 mg sa dodáva vo forme žltých, okrúhlych, bikonvexných filmom obalených tabliet.

Erravia 100 mg sa dodáva vo forme oranžových, podlhovastých, bikonvexných filmom obalených tabliet.

Erravia 200 mg sa dodáva vo forme ružových, podlhovastých, bikonvexných filmom obalených tabliet.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Epilepsia

Monoterapia u dospelých, dospievajúcich a detí od 6 rokov s parciálnymi epileptickými záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej a s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi.

Prídavná terapia u detí od 2 rokov, dospievajúcich a dospelých s parciálnymi epileptickými záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej alebo s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi a liečba záchvatov spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom.

Topiramát je indikovaný u dospelých na profylaxiu migrenóznych bolestí hlavy po starostlivom zvážení iných možností alternatívnej liečby. Topiramát nie je určený na akútnu liečbu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Všeobecne

Odporúča sa, aby sa liečba začala nízkou dávkou s následnou titráciou po účinnú dávku.

Dávka a rýchlosť titrácie sa majú riadiť klinickou odpoveďou.

Topiramát je dostupný vo forme filmom obalených tabliet. Odporúča sa, aby sa filmom obalené tablety nedelili.

Na optimalizovanie liečby topiramátom nie je potrebné monitorovať plazmatické hladiny topiramátu. Zriedkavo môže pridanie topiramátu k fenytoínu vyžadovať úpravu dávky fenytoínu, aby sa dosiahol optimálny klinický výsledok. Pridanie alebo vynechanie fenytoínu a karbamazepínu pri prídavnej terapii topiramátom môže vyžadovať úpravu dávky topiramátu.

Topiramát sa môže užívať bez ohľadu na príjem potravy.

U pacientov s anamnézou záchvatov alebo epilepsie alebo bez tejto anamnézy sa má liečba antiepileptikami, vrátane topiramátu, postupne ukončiť, aby sa minimalizoval potenciál záchvatov alebo zvýšenie frekvencie záchvatov. V klinických štúdiách sa denné dávky znižovali v týždňových intervaloch o 50 - 100 mg u dospelých s epilepsiou a o 25 - 50 mg u dospelých, ktorí na prevenciu migrény užívali topiramát v dávke do 100 mg/deň. V klinických štúdiách u detí bol topiramát postupne vynechaný počas 2 - 8 týždňového obdobia.

Monoterapia epilepsie

Všeobecne

Pri vynechaní súčasne užívaných antiepileptík pre dosiahnutie monoterapie topiramátom, sa majú zvážiť následky, ktoré môže mať toto vynechanie na kontrolu záchvatov. S výnimkou prípadov, ktoré z hľadiska bezpečnosti vyžadujú náhle vynechanie súčasne podávaných antiepileptík, odporúča sa postupné vynechanie súčasne podávaného antiepileptika v rozsahu približne jednej tretiny jeho dávky každé 2 týždne.

Keď sa vynechajú enzým-indukujúce lieky, hladiny topiramátu sa zvýšia. Ak sú na to klinické dôvody, môže sa dávkovanie topiramátu znížiť.

Dospelí

Dávka a titrácia sa má riadiť klinickou odpoveďou. Titrácia sa má začať dávkou 25 mg na noc počas 1 týždňa. Dávkovanie sa má potom zvyšovať v 1- alebo 2-týždňových intervaloch o 25 alebo 50 mg/deň rozdelených na dve dávky. Ak pacient netoleruje titračný režim, môže sa použiť menšie zvýšenie alebo dlhšie intervaly medzi zvýšeniami dávok.

Pri monoterapii topiramátom sa dospelým odporúča iniciálna cieľová dávka 100 mg/deň až 200 mg/deň rozdelená na dve dávky. Maximálna odporúčaná denná dávka je 500 mg/deň rozdelená na dve dávky. Niektorí pacienti s refraktérnymi formami epilepsie tolerovali monoterapiu topiramátom pri dávke 1000 mg/deň. Toto dávkovanie sa odporúča všetkým dospelým vrátane pacientov vo vyššom veku bez ochorenia obličiek.

Pediatrická populácia (deti od 6 rokov)

Dávka a rýchlosť titrácie u detí sa má riadiť klinickým výsledkom. Deti od 6 rokov majú začať dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc počas prvého týždňa. Dávkovanie sa má zvyšovať v 1- alebo 2- týždňových intervaloch o 0,5 až 1 mg/kg/deň, rozdelené do dvoch dávok. Ak dieťa netoleruje titračný režim, môže sa použiť menšie zvýšenie alebo dlhšie intervaly medzi zvýšeniami dávok.

Odporúčané začiatočné dávkovanie pri monoterapii topiramátom u detí vo veku od 6 rokov je 100 mg/deň v závislosti od klinickej odpovede (to je okolo 2,0 mg/kg/deň u 6 - 16 ročných detí).

Prídavná terapia epilepsie (parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej, primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty, alebo záchvaty spojené s Lennoxovým-Gaustatovým syndrómom)

Dospelí

Liečba sa má začať dávkou 25 - 50 mg na noc počas jedného týždňa. Použitie nižšej úvodnej dávky bolo zaznamenané, ale nebolo systematicky skúmané. Následne sa v týždňových alebo dvojtýždňových intervaloch dávka zvyšuje o 25 - 50 mg/deň a podáva sa v dvoch rozdelených dávkach. U niektorých pacientov sa môže dosiahnuť účinok s dávkovaním jedenkrát denne.

V klinických štúdiách bola pri prídavnej terapii najnižšia účinná dávka 200 mg. Zvyčajná denná dávka je 200 - 400 mg rozdelená na dve dávky.

Uvedené dávkovanie platí pre všetkých dospelých, vrátane starších pacientov, bez ochorenia obličiek (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia (deti od 2 rokov)

Pri prídavnej terapii sa odporúča podávať topiramát v celkovej dennej dávke približne 5 -9 mg/kg/deň v dvoch až troch rozdelených dávkach. Titrácia sa má začať od dávky 25 mg (alebo nižšej, v rozsahu od 1 do 3 mg/kg/deň) na noc počas prvého týždňa. Dávkovanie sa má potom zvyšovať v 1- alebo 2-týždňových intervaloch o 1 až 3 mg/kg/deň (v dvoch až troch rozdelených dávkach), aby sa dosiahla optimálna klinická odpoveď.

Denné dávky do 30 mg/kg/deň sa skúmali v klinických štúdiách a všeobecne boli dobre tolerované.

Migréna

Dospelí

Odporúčaná celková denná dávka topiramátu pri profylaxii migrenóznych bolestí hlavy je 100 mg/deň, podávaná v dvoch rozdelených dávkach. Titrácia sa má začať dávkou 25 mg na noc, po dobu 1 týždňa. Dávka sa má ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 25 mg/deň. Ak pacient netoleruje titračný režim, môžu sa intervaly medzi zvyšovaním dávky predĺžiť.

Niektorí pacienti môžu byť úspešne liečení celkovou dennou dávkou 50 mg/deň. Pacienti užívali celkovú dennú dávku až do 200 mg/deň. U niektorých pacientov môže byť táto dávka prínosná, predsa sa však odporúča opatrnosť kvôli zvýšenej incidencii vedľajších účinkov.

Pediatrická populácia

Topiramát sa neodporúča na liečbu alebo prevenciu migrény u detí kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Všeobecné odporúčania pre dávkovanie topiramátu v osobitných skupinách pacientov:

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodenou funkciou obličiek (CL_CR ≤ 70 ml/min) sa má podávať topiramát opatrne, pretože plazmatický a renálny klírens topiramátu je znížený. U pacientov so známym poškodením funkcie obličiek môže byť čas do dosiahnutia rovnovážneho stavu pri každej dávke predĺžený.

Odporúčasa polovicazvyčajnej úvodnejaudržiavacejdávky(pozri časť 5.2).

Keďže topiramát sa z plazmy odstraňuje hemodialýzou, pacientom so zlyhaním funkcie obličiek v konečnom štádiu sa má podávať v deň hemodialýzy doplnková dávka topiramátu, ktorá sa rovná približne polovici dennej dávky. Doplnková dávka sa má podávať v rozdelených dávkach, na začiatku a po ukončení dialýzy. Doplnková dávka sa môže líšiť v závislosti od vlastností používaného dialyzačného zariadenia (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie pečene sa má topiramát podávať s opatrnosťou, pretože klírens topiramátu sa znižuje.

Starší pacienti

U starších pacientov sa úprava dávky nevyžaduje za predpokladu, že nie je porušená funkcia obličiek.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku, pozri časť 6.1.

Profylaxia migrény počas gravidity a u žien v plodnom veku, ak nepoužívajú účinnú antikoncepciu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V prípadoch, kedy je z medicínskeho hľadiska potrebné rýchle ukončenie liečby topiramátom, sa odporúča náležité monitorovanie (ďalšie informácie nájdete v časti 4.2).

Tak ako pri iných antiepileptikách, u niektorých pacientov sa pri užívaní topiramátu môže vyskytnúť zvýšená frekvencia záchvatov alebo vznik nových typov záchvatov. Tento fenomén môže byť dôsledkom predávkovania, poklesu plazmatických koncentrácií súčasne užívaných antiepileptík, priebehu ochorenia alebo môže ísť o paradoxný účinok.

Počas užívania topiramátu je veľmi dôležitá primeraná hydratácia organizmu. Hydratácia organizmu môže znížiť riziko nefrolitiázy (pozri nižšie). Správna hydratácia pred aktivitami (ako je cvičenie alebo vystavenie sa vysokým teplotám) a počas nich, môže znížiť riziko nežiaducich reakcií spojených s teplom (pozri časť 4.8).

Oligohydróza

V súvislosti s užívaním topiramátu bola hlásená oligohydróza (znížené potenie). Znížené potenie a hypertermia (zvýšenie telesnej teploty) sa môžu vyskytnúť najmä u malých detí vystavených vysokej vonkajšej teplote.

Zmeny nálady/depresia

Počas liečby topiramátom sa pozoroval zvýšený výskyt zmien nálady a depresie.

Samovražda/samovražedné úmysly

U pacientov liečených atiepileptikami v rôznych indikáciách boli hlásené samovražedné úmysly a správanie. Metaanalýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných úmyslov a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné informácie nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u topiramátu.

V dvojito zaslepených klinických štúdiách sa príhody súvisiace so samovraždou (myšlienky na samovraždu, pokusy o samovraždu a samovražda) vyskytli s frekvenciou 0,5 % u pacientov liečených topiramátom (46 z 8 652 liečených pacientov) a s približne 3-násobne vyššou incidenciou ako u pacientov liečených placebom (0,2 %; 8 z 4 045 liečených pacientov).

Preto sa majú u pacientov sledovať príznaky samovražedných úmyslov a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich ošetrovatelia) majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky samovražedných úmyslov alebo správania.

Nefrolitiáza

U niektorých pacientov, najmä u tých so sklonom k nefrolitiáze, môže byť zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a pridružených príznakov a symptómov, ako sú renálna kolika, bolesť obličiek alebo bolesť boku.

Medzi rizikové faktory nefrolitiázy patria: tvorba kameňov v anamnéze, výskyt nefrolitiázy a hyperkalciúrie v rodinnej anamnéze. Ani jeden z uvedených rizikových faktorov však neznamená spoľahlivú predikciu tvorby kameňov počas liečby topiramátom. Zvýšené riziko sa týka najmä pacientov, ktorí užívajú ešte ďalšie lieky spojené s nefrolitiázou.

Zníženáfunkciaobličiek

Upacientovsporuchoufunkcieobličiek(CL_CR≤70ml/min) sa topiramátmá podávaťsopatrnosťou,pretože plazmatickýarenálnyklírenstopiramátu jeznižený. Pre konkrétne odporúčania nadávkovanieupacientov sozníženoufunkciouobličiekpozri časť4.2Poškodenie funkcie obličiek.

Zníženáfunkciapečene

Pacientoms poškodenou funkcioupečeňesa má topiramátpodávaťsopatrnosťou, pretožeklírens topiramátumôže byť znížený.

Akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

U pacientov užívajúcich topiramát sa zaznamenal syndróm akútnej myopie spojenej so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútne zníženie zrakovej ostrosti a/alebo bolesť oka. Oftalmologické nálezy môžu zahŕňať myopiu, plytkú prednú komoru, hyperémiu oka (sčervenanie) a zvýšený vnútroočný tlak. Mydriáza môže alebo nemusí byť prítomná. Tento syndróm môže byť spojený so supraciliárnou efúziou, ktorá vedie k prednej dislokácii šošovky a dúhovky so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Najčastejšie sa príznaky objavujú v priebehu prvého mesiaca od začiatku liečby topiramátom. V porovnaní s primárnym glaukómom s úzkym uhlom, ktorý je zriedkavý vo veku do 40 rokov, sa sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom v súvislosti s liečbou topiramátom zaznamenal u detských aj dospelých pacientov. Liečba zahŕňa čo najrýchlejšie ukončenie podávania topiramátu pod dohľadom ošetrujúceho lekára a vhodné opatrenia na zníženie vnútroočného tlaku. Tieto opatrenia všeobecne vedú k zníženiu vnútroočného tlaku.

Ak sa zvýšený vnútroočný tlak akejkoľvek etiológie nelieči, môže spôsobiť závažné následky vrátane trvalej straty zraku.

Treba rozhodnúť, či pacienti s poruchami očí v anamnéze majú byť liečení topiramátom.

Metabolická acidóza

Hyperchloremická, metabolická acidóza bez zvýšenia aniónovej medzery (t.j. znížená hladina bikarbonátu v sére pod normálne referenčné rozpätie bez prítomnosti respiračnej alkalózy) je spojená s liečbou topiramátom. Toto zníženie hladiny bikarbonátu v sére je dôsledkom inhibičného účinku topiramátu na renálnu karboanhydrázu. Obvykle sa na začiatku liečby pozoruje zníženie hladiny bikarbonátu, avšak pokles sa môže pozorovať aj kedykoľvek počas liečby. Tieto poklesy sú zvyčajne mierneho až stredne závažného charakteru (priemerný pokles o 4 mmol/l je u dospelých pri dávkach 100 mg/deň alebo vyšších a u detských a dospievajúcich pacientov pri dávkach približne 6 mg/kg/deň). Zriedkavo sa u pacientov zaznamenali hodnoty nižšie ako 10 mmol/l. Ochorenia alebo terapie, ktoré predisponujú k acidóze (ako ochorenie obličiek, závažné poruchy dýchania, status epilepticus, diarea, operácia, ketogénna diéta alebo niektoré lieky) môžu pôsobiť aditívne na znižovanie hladiny bikarbonátu spôsobené topiramátom.

Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko tvorby obličkových kameňov a môže potenciálne viesť k osteopénii.

Výskyt chronickej metabolickej acidózy u pediatrických pacientov môže spomaľovať rýchlosť ich rastu. Účinok topiramátu na kosti v podobe kostných zmien nebol ani u pediatrických a ani u dospelých populácií systematicky skúmaný.

Počas liečby topiramátom sa v závislosti od základného ochorenia odporúča vykonať primerané vyšetrenia, vrátane stanovenia hladiny hydrogénuhličitanu v sére. Aksúprítomnépríznakyalebosymptómy(napr. Kussmaulovohlbokédýchanie,dýchavičnosť, anorexia, nevoľnosť, vracanie, nadmernáúnava, tachykardiaaleboarytmia) svedčiaceo metabolickejacidóze, odporúča sastanoveniehydrogénuhličitanu v sére. Ak sa metabolická acidóza rozvíja alebo pretrváva, je potrebné uvažovať o znížení dávok alebo o ukončení liečby topiramátom (postupným znižovaním dávok).

Topiramát sa má používať opatrne u pacientov so sklonom k metabolickej acidóze alebo u pacientov užívajúcich lieky, ktoré môžu metabolickú acidózu vyvolávať.

Zhoršeniekognitívnychfunkcií

Kognitívneporuchypri epilepsiisúmultifaktoriálneamôžubyť dôsledkomzákladnejetiológie, dôsledkomepilepsie alebovdôsledkuantiepileptickejliečby. V literatúreexistujú správy o zhoršeníkognitívnychfunkciíudospelých priliečbetopiramátom, ktorávyžadujezníženie dávkyalebo prerušenieliečby. Avšakštúdietýkajúcesa kognitívnychvýsledkovudetíliečenýchtopiramátomsúnedostatočnéaich vplyvvtomto smereešte musíbyťobjasnený.

Nutričná suplementácia

U niektorých pacientov môže počas liečby topiramátom dôjsť k poklesu telesnej hmotnosti. Odporúča sa, aby sa u pacientov liečených topiramátom sledoval pokles telesnej hmotnosti. Ak sa počas liečby topiramátom znížila hmotnosť pacienta, možno zvážiť doplnky výživy alebo zvýšený príjem potravy.

Intolerancia laktózy

Erravia 25 mg, 50 mg a 200 mg filmom obalené tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Oranžová žlť (E110)

Erravia 100 mg filmom obalené tabletyobsahujú oranžovú žlť (E110). Oranžová žlť (E110) môže spôsobiť alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv topiramátu na iné antiepileptiká

Pridanie topiramátu k iným antiepileptikám (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, primidón) nemá vplyv na ich rovnovážnu plazmatickú koncentráciu s výnimkou jednotlivých prípadov, kedy pridanie topiramátu k fenytoínu môže spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie fenytoínu. Zvýšenie je pravdepodobne spôsobené inhibíciou špecifickej polymorfnej enzýmovej izoformy (CYP2 C19). Pacientom, ktorí užívajú fenytoín a vykazujú klinické prejavy alebo symptómy toxicity, sa majú monitorovať hladiny fenytoínu.

Farmakokinetická štúdia liekových interakcií u pacientov s epilepsiou naznačila, že pridanie topiramátu k lamotrigínu, nemalo žiadny vplyv na rovnovážnu plazmatickú koncentráciu lamotrigínu pri dávkach topiramátu od 100 do 400 mg/deň. Taktiež v priebehu liečby lamotrigínom (priemerná dávka 327 mg/deň) alebo po jeho vynechaní, nebola zaznamenaná žiadna zmena rovnovážnej plazmatickej koncentrácie topiramátu.

Topiramát inhibuje enzým CYP 2C19 a môže interferovať s inými látkami, ktoré tento enzým metabolizuje (napr. diazepam, imipramín, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Vplyv iných antiepileptík na topiramát

Fenytoín a karbamazepín znižujú plazmatickú koncentráciu topiramátu. Pridanie alebo vysadenie fenytoínu alebo karbamazepínu počas liečby topiramátom môže vyžadovať úpravu dávky topiramátu. Táto úprava má spočívať v titrácii dávky do dosiahnutia klinického účinku.

Pridanie alebo vysadenie kyseliny valproovej nevyvoláva klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií topiramátu, a preto nevyžaduje úpravu dávky topiramátu.

Výsledky týchto interakcií sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

↔ = bez účinku na plazmatické koncentrácie (zmena ≤ 15 %)

** = zvýšená plazmatická koncentrácia u niektorých pacientov

↓ = znížené plazmatické koncentrácie

NS = štúdie neboli vykonané

AE = antiepileptiká

Iné liekové interakcie

Digoxín:

V štúdii jednorazovej dávky sa hladina digoxínu v sére vyjadrená plochou pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) znížila o 12 % v dôsledku súbežného podania topiramátu. Klinický význam tohto nálezu sa nestanovil. Keď sa topiramát pridáva alebo vysadí u pacientov liečených digoxínom, treba venovať starostlivú pozornosť rutinnému monitorovaniu hladiny digoxínu v sére.

Lieky tlmiace CNS:

Súčasné podávanie topiramátu a alkoholu alebo iných liekov tlmiacich CNS sa v klinických štúdiách nehodnotilo. Odporúča sa, aby sa topiramát nepodával súčasne s alkoholom alebo inými liekmi tlmiacimi CNS.

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum):

Pri súčasnom užívaní topiramátu a ľubovníka bodkovaného sa môže pozorovať riziko zníženia plazmatických koncentrácií, čo môže viesť k strate účinnosti. Nevykonali sa žiadne klinické štúdie, ktoré by hodnotili túto možnú interakciu.

Perorálne kontraceptíva:

Vo farmakokinetickej štúdii zameranej na sledovanie interakcií na zdravých dobrovoľníčkach, ktoré užívali perorálne kontraceptívum s obsahom 1 mg noretisterónu a 35 µg etinylestradiolu, podávanie topiramátu v monoterapii v dávkach od 50 do 200 mg/deň, nebolo spojené so štatisticky významnými zmenami plochy pod krivkou (AUC) žiadnej zložky perorálneho kontraceptíva. V inej štúdii bolo zaznamenané štatisticky signifikantné zníženie expozície etinylestradiolu (noretisterónu nie) pri dávkach topiramátu 200, 400 a 800 mg/deň (o 18 %, 21 % a 30 %, v tomto poradí) pri doplnkovej terapii u pacientok s epilepsiou užívajúcich kyselinu valproovú. Klinický význam pozorovaných zmien nie je známy. Je potrebné brať do úvahy možnosť zníženia antikoncepčnej účinnosti a zvýšenie možnosti intermenštruačného krvácania u pacientok užívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva spolu s topiramátom. Pacientky užívajúce perorálne kontraceptíva s obsahom estrogénu majú byť oboznámené s tým, že akékoľvek zmeny menštruačného cyklu musia okamžite oznámiť svojmu lekárovi. Antikoncepčná účinnosť môže byť znížená aj pri absencii intermenštruačného krvácania.

Lítium:

U zdravých dobrovoľníkov sa počas súčasného podávania topiramátu v dávke 200 mg/deň pozorovala redukcia (18 % AUC) systémovej expozície lítiu. U pacientov s bipolárnou poruchou sa farmakokinetika lítia počas liečby topiramátom v dávkach 200 mg/deň nezmenila, ale pozorovalo sa zvýšenie systémovej expozície (26 % AUC) pri podávaní topiramátu v dávkach do 600 mg/deň. Pri súčasnom podávaní s topiramátom sa má hladina lítia monitorovať.

Risperidón:

Štúdie liekových interakcií po jednorazovom podaní zdravým dobrovoľníkom a opakovanom podaní pacientom s bipolárnou poruchou viedli k podobným výsledkom. Keď sa podával súčasne s topiramátom vo zvyšujúcich sa dávkach 100, 250 a 400 mg/deň, zaznamenala sa redukcia systémovej expozície (16 % a 33 % pre rovnovážny stav AUC pre dávky 250 a 400 mg/deň v tomto poradí) risperidónu (podávaného v dávkach od 1 do 6 mg denne).Rozdiely v AUC celkovej účinnej frakcie liečiva pri liečbe samotným risperidónom a kombinovanou liečbou s topiramátom neboli však štatisticky významné. Pozorovala sa minimálna zmena farmakokinetiky celkovej účinnej frakcie liečiva(risperidón plus 9-hydroxyrisperidón) a nezaznamenala sa žiadna zmena farmakokinetiky samotného 9-hydroxyrisperidónu. Nezaznamenali sa žiadne signifikantné zmeny v systémovej expozícii celkovej účinnej frakcie risperidónu alebo topiramátu. Po pridaní topiramátu k liečbe risperidónom (1 - 6 mg/deň) sa vyskytovali nežiaduce účinky častejšie (90 % a 54 %) ako pred pridaním topiramátu (250 - 400 mg/deň). Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky po pridaní topiramátu k liečbe risperidónom boli: somnolencia (27 % a 12 %), parestézia (22 % a 0 %) a nauzea (18 % a 9 %).

Hydrochlorotiazid (HCTZ):

Štúdia liekových interakcií vykonaná u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku HCTZ (25 mg každých 24 h) a topiramátu (96 mg každých 12 h) v rovnovážnom stave, keď sa podávali samostatne a súbežne. Výsledky tejto štúdie ukazujú, že C_max topiramátu sa zvýšila o 27 % a AUC sa zvýšila o 29 %, keď sa HCTZ pridal k topiramátu. Klinický význam tejto zmeny nie je známy. Pridanie HCTZ k liečbe topiramátom môže vyžadovať úpravu dávky topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážnom stave nebola významne ovplyvnená súbežným podaním topiramátu. Klinické a laboratórne výsledky ukazujú pokles hladín draslíka v sére po podaní topiramátu alebo HCTZ, pričom po podaní kombinácie HCTZ a topiramátu bol tento pokles vyšší.

Metformín:

Štúdia liekových interakcií vykonaná u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku metformínu 500 mg dvakrát denne a topiramátu 100 mg dvakrát denne v plazme v rovnovážnom stave, keď sa metformín podával samostatne a keď sa metformín a topiramát podávali súbežne. Výsledky tejto štúdie ukazujú, že pri súbežnom podaní metformínu a topiramátu sa priemerná C_maxmetformínu zvýšila o 18 % a priemerná AUC_0-12h sa zvýšila o 25 %, zatiaľ čo priemerný CL/F sa znížil o 20 %. Topiramát neovplyvnil t_maxmetformínu. Klinický význam vplyvu topiramátu na farmakokinetiku metformínu nie je jasný. Perorálny plazmatický klírens topiramátu je zrejme znížený, keď sa podáva s metformínom. Rozsah zmeny klírensu nie je známy. Klinický význam vplyvu metformínu na farmakokinetiku topiramátu nie je jasný. Keď sa topiramát pridáva alebo vysadí u pacientov liečených metformínom, treba venovať zvýšenú pozornosť rutinnému monitorovaniu pacientov, aby sa u nich zabezpečila primeraná kompenzácia diabetu.

Pioglitazón:

Štúdia liekových interakcií vykonaná u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku topiramátu a pioglitazónu v rovnovážnom stave, keď sa podávali samostatne a súbežne. Pozoroval sa 15 % pokles AUC_{τ ,ss} pioglitazónu bez zmeny C_max,ss. Tento výsledok nebol štatisticky významný. Navyše sa zaznamenal 13 % a 16 % pokles C_max,ss a AUC_{τ ,ss} aktívneho hydroxymetabolitu, ako aj 60 % pokles C_max,ss a AUC_{τ ,ss} aktívneho ketometabolitu. Klinický význam týchto výsledkov nie je známy. Keď sa topiramát pridáva k liečbe pioglitazónom alebo keď sa pioglitazón pridáva k liečbe topiramátom, treba venovať zvýšenú pozornosť rutinnému monitorovaniu pacientov, aby sa u nich zabezpečila primeraná kompenzácia diabetu.

Glibenklamid:

V štúdiách liekových interakcií u pacientov s diabetom mellitus typu 2 sa hodnotila farmakokinetika v rovnovážnom stave u samotného glibenklamidu (5 mg/deň) a súčasne podávaného s topiramátom (150 mg/deň). Počas podávania topiramátu bola zaznamenaná 25 % redukcia AUC₂₄glibenklamidu. Systémová expozícia aktívnym metabolitom, 4-trans-hydroxyglibenklamidu (M1) a 3-cis-hydroxyglibenklamidu (M2), bola tiež zredukovaná o 13 % a 15 % v tomto poradí. Pri súčasnom podávaní glibenklamidu nebol ustálený stav farmakokinetiky topiramátu ovplyvnený.

Keď sa topiramát pridáva k liečbe glibenklamidom alebo sa glibenklamid pridáva k liečbe topiramátom, má sa monitorovaniu takýchto pacientov venovať zvýšená pozornosť, aby bola zabezpečená adekvátna kontrola diabetu.

Iné formy interakcií

Lieky prispievajúce k nefrolitiáze:

Ak sa topiramát užíva spolu s inými liečivami, ktoré môžu prispieť k nefrolitiáze, riziko nefrolitiázy sa zvyšuje. Preto sa takýmto látkam počas užívania topiramátu treba vyhnúť, nakoľko môžu vytvoriť fyziologické prostredie, ktoré zvyšuje riziko vzniku obličkových kameňov.

Kyselina valproová

Súčasné podávanie topiramátu a kyseliny valproovej sa spájalo s hyperamonémiou s encefalopatiou alebo bez nej u pacientov, ktorí tolerovali každý liek samostatne. Vo väčšine prípadov symptómy a príznaky ustúpili s prerušením podávania každého lieku. Táto nežiaduca reakcia nie je následkom farmakokinetickej interakcie. Nebol zistený súvis hyperamonémie s monoterapiou topiramátom alebo súčasnou liečbou inými antiepileptikami. Hypotermia, definovanáakoneúmyselnýpokles základnejtelesnej teplotyna<35 °C, bola zaznamenanávsúvislostiso súčasnýmužívanímtopiramátuakyselinyvalproovej(VPA) a to akov spojeníshyperamonémiou,tak aj prineexistenciihyperamonémie. Tentonežiaduciúčinokupacientov užívajúcichsúčasnetopiramátavalproátsa môžeobjaviť pozačatíliečbytopiramátomalebopo zvýšenídennejdávkytopiramátu.

Ďalšie štúdie farmakokinetických liekových interakcií:

Vykonali sa klinické štúdie hodnotiace potenciálnu farmakokinetickú liekovú interakciu medzi topiramátom a inými liekmi. Zmeny C_max alebo AUC ako dôsledok týchto interakcií sú zhrnuté nižšie. Druhý stĺpec (koncentrácia súbežne podaného lieku) popisuje, čo sa stane s koncentráciou súbežne podaného lieku uvedeného v prvom stĺpci, keď sa pridá topiramát. Tretí stĺpec (koncentrácia topiramátu) popisuje, ako súbežné podanie lieku uvedeného v prvom stĺpci modifikuje koncentráciu topiramátu.

Súhrn výsledkov ďalších klinických štúdií farmakokinetických liekových interakcií

a Hodnoty v % sú priemerné zmeny Cmax alebo AUC pri monoterapii ↔ = Žiadny účinok na Cmax a AUC (≤ 15 % zmena) materskej zlúčeniny NS = Štúdie neboli vykonané *DEA = desacetyldiltiazem, DEM = N-demetyldiltiazem b Zvýšenie AUC flunarizínu o 14 % u jednotlivcov, ktorí užívali flunarizín samostatne. Zvýšenie expozície môže byť pripisované akumulácii počas dosiahnutia ustáleného stavu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Topiramát bol teratogénny u myší, potkanov a králikov. U potkanov topiramát prechádzal cez placentárnu bariéru.

Údaje z tehotenského registra z Veľkej Británie a z Severoamerického tehotenského registra žien užívajúcich antiepileptiká ( the North American Antiepileptic Drug (NAAED) pregnancy registry) naznačujú, že deti vystavené pôsobeniu monoterapie topiramátu v priebehu prvého trimestra tehotenstva majú zvýšené riziko vrodených malformácií (napr. kraniofaciálne poruchy, ako rázštep pery/podnebia, hypospadias a anomálie týkajúce sa rozličných orgánových systémov). Údaje z tehotenského registra NAAED pri monoterapii topiramátom preukázali asi trikrát vyššiu incidenciu závažných vrodených malformácií v porovnaní s referenčnou skupinou bez antiepileptík. Naviac sa zistila vyššia prevalencia nízkej pôrodnej hmotnosti (<2500 g) v skupine liečenej topiramátom oproti referenčnej skupine.

Navyše, údaje z týchto registrov a ostatné štúdie ukázali, že v porovnaní s monoterapiou môže byť zvýšené riziko teratogénnych účinkov spojených s použitím antiepileptík v kombinovanej terapii.

Odporúča sa, aby ženy vo fertilnom veku používali účinnú antikoncepciu a zvážili alternatívne možnosti liečby.

Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie topiramátu do materského mlieka. Vylučovanie topiramátu do materského mlieka u ľudí sa v kontrolovaných štúdiách nehodnotilo. Obmedzené pozorovania u pacientov naznačujú značné vylučovanie topiramátu do materského mlieka. Keďže veľa liekov sa u ľudí vylučuje do materského mlieka, je nutné zvážiť, či ukončiť laktáciu alebo prerušiť/ukončiť liečbu topiramátom, pričom treba vziať do úvahy význam lieku pre matku (pozri časť 4.4).

Indikovaná epilepsia

Počas gravidity sa má topiramát predpísať po úplnom informovaní ženy ohľadom známeho nebezpečenstva, ktoré predstavuje neliečená epilepsia pre graviditu a možného nebezpečenstva, ktoré predstavuje liek pre plod.

Indikovaná profylaxia migrény

Topiramát je kontraindikovaný počas gravidity a u žien v plodnom veku, ak nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.3 a 4.5).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Topiramát má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.Topiramát pôsobí na centrálny nervový systém a môže vyvolávať ospanlivosť, závraty alebo podobné príznaky. Môže tiež spôsobiť poruchy videnia a/alebo rozmazané videnie. Tieto nežiaduce reakcie môžu byť potenciálne nebezpečné u pacientov, ktorí vedú vozidlo alebo obsluhujú stroje, najmä v období, kým pacient nenadobudne s liekom skúsenosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť topiramátu bola hodnotená z databázy klinických štúdií pozostávajúcej z 4 111 pacientov (3 182 užívajúcich topiramát a 929 placebo), ktorí sa zúčastnili 20 dvojito-zaslepených štúdií a z 2 847 pacientov, ktorí sa zúčastnili 34 nezaslepených štúdií s topiramátom v prídavnej terapii primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov, parciálnych záchvatov, záchvatov spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom, v monoterapii novo alebo nedávno diagnostikovanej epilepsie alebo profylaxie migrény. Väčšina nežiaducich reakcií bola mierne až stredne závažná. Nežiaduce reakcie identifikované v klinických štúdiách a počas postmarketingových skúseností (označené s „*“) sú uvedené podľa výskytu v klinických štúdiách v tabuľke 1. Frekvencie sú určené nasledovne:

Veľmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100

Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000

Veľmi zriedkavé nemožno určiť z dostupných údajov

Najčastejšie nežiaduce reakcie (s výskytom > 5 % a vyšším ako bolo pozorované u placeba v minimálne 1 indikácii v dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách s topiramátom) zahŕňajú: anorexiu, zníženú chuť do jedla, bradyfréniu, depresiu, ťažkosti s vyjadrovaním, insomniu, abnormálnu koordináciu, poruchy pozornosti, závraty, dysartriu, dysgeúziu, hypestéziu, letargiu, poruchy pamäti, nystagmus, parestéziu, somnolenciu, tremor, diplopiu, rozmazané videnie, diareu, nauzeu, únavu, podráždenosť a zníženie hmotnosti.

Pediatrická populácia

Nežiaduce reakcie zaznamenané častejšie ( 2-násobne) u detí ako u dospelých v dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách zahŕňajú: znížený apetít, zvýšený apetít, hyperchloremickú acidózu, hypokaliémiu, abnormálne správanie, agresivitu, apatiu, iniciálnu insomniu, samovražedné úmysly, poruchy pozornosti, letargiu, cirkadiánne poruchy spánkového rytmu, zlú kvalitu spánku, zvýšené slzenie, sínusovú bradykardiu, abnormálne pocity a poruchy chôdze.

Nežiaduce reakcie, ktoré boli zaznamenané u detí ale nie u dospelých v dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách zahŕňajú: eozinofíliu, psychomotorickú hyperaktivitu, závrat, vracanie, hypertermiu, pyrexiu a neschopnosť učenia.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie na topiramát
Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Úbytok hmotnosti	Nárast hmotnosti*	Prítomnosť kryštálov v moči, abnormálny test chôdze po čiare, pokles množstva bielych krviniek zvýšenie pečeňových enzýmov	Zníženie hladiny bikarbonátu v krvi
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Bradykardia, sínusová bradykardia, palpitácie
Poruchy krvi a lymfatického systému		Anémia	Leukopénia, trombocytopénia, lymfadenopatia, eozinofilia	Neutropénia*
Poruchy nervového systému	Parestézia, somnolencia, závraty	Poruchy pozornosti, poruchy pamäti, amnézia, kognitívna porucha, duševné poruchy, poruchy psychomoto-rických zručností, konvulzia, abnormálna koordinácia, tremor, letargia, hypestézia, nystagmus, dysgeúzia, porucha rovnováhy, dysartria, intenčný tremor, sedácia	Znížená úroveň vedomia, konvulzie typu grand mal, porucha zorného poľa, komplexné parciálne záchvaty, porucha reči, psychomotorická hyperaktivita, synkopa, porucha zmyslového vnímania, slinenie, hypersomnia, afázia, opakujúca sa reč, hypokinéza, dyskinéza, posturálne závraty, zlá kvalita spánku, pocit pálenia, strata zmyslového vnímania, parosmia, cerebelárny syndróm, dysestézia, hypogeúzia, stupor, nemotornosť, aura, ageúzia, dysgrafia, dysfázia, periférna neuropatia, presynkopa, dystónia, mravčenie	Apraxia, cirkadiánna porucha spánkového rytmu, hyperestézia, hyposmia, anosmia, esenciálny tremor, akinéza, nereagovanie na stimuly
Poruchy oka		Rozmazané videnie, diplopia, poruchy zraku	Znížená zraková ostrosť, skotóm, myopia*, abnormálny pocit v oku*, suché oči, fotofóbia, blefarospasmus, zvýšené slzenie, fotopsia, mydriáza, presbyopia	Jednostranná slepota, prechodná slepota, glaukóm, porucha akomodácie, zmenené vizuálne vnímanie hĺbky, mihotavý skotóm, edém očného viečka*, nočná slepota, amblyopia	Glaukóm s uzavretým uhlom*, makulopa-tia*, porucha pohybu oka*
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo, tinnitus, bolesť ucha	Hluchota, jednostranná hluchota, neurosenzorická hluchota, zlý pocit v uchu, porucha sluchu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Dyspnoe, epistaxa, upchanie nosa, rinorea	Námahové dyspnoe, hypersekrécia paranazálnych dutín, dysfónia		Kašeľ
Poruchy pečene a žlčových ciest				Hepatitída, zlyhanie pečene
Poruchy gastrointestinál-neho traktu	Nauzea, diarea	Vracanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, bolesť brucha, sucho v ústach, žalúdočný diskomfort, orálna parestézia, gastritída, abdominálny diskomfort	Pankreatitída, flatulencia, gastroezofageál-ny reflux, bolesť v podbruší, orálna hypestézia, krvácanie ďasien, abdominálna distenzia, diskomfort v epigastriu, citlivosť brucha, hypersekrécia slín, bolesť úst, zapáchajúci dych, glosodýnia
Poruchy obličiek a močových ciest		Nefrolitiáza, polakizúria dyzúria	Močové kamene, inkontinencia moču, hematúria, inkontinencia, nutkanie na močenie, renálna kolika, bolesť obličiek	Ureterálne kamene, renálna tubulárna acidóza*
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alopécia, vyrážka, pruritus	Anhidróza, hypestézia tváre, žihľavka, erytém, generalizovaný pruritus, makulárna vyrážka, zmena sfarbenia kože, alergická dermatitída, opuch tváre	Stevensov-Johnsonov syndróm*, multiformný erytém*, abnormálny pach kože, periorbitálny edém*, lokalizovaná žihľavka	Toxická epidermál-na nekrolýza*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia, svalové kŕče, myalgia zášklby svalov, svalová slabosť, muskuloskele-tálna bolesť na hrudi	Opuch kĺbov*, muskuloskeletál-na strnulosť, bolesť v boku, svalová únava	Bolesť končatín*
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia, znížený apetít	Metabolická acidóza, hypokaliémia, zvýšený apetít, polydipsia	Hyperchlore-mická acidóza
Infekcie a nákazy	Nazofaryngi-tída*
Poruchy ciev			Hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sčervenanie, nával horúčavy,	Raynaudov fenomén
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava	Pyrexia, asténia, podráždenosť, porucha chôdze, abnormálny pocit, nevoľnosť	Hypertermia, smäd, ochorenie podobné chrípke*, pomalosť, periférny chlad, pocit opitosti, pocit nervozity	Edém tváre, kalcinóza
Sociálne podmienky			Neschopnosť učiť sa
Poruchy imunitného systému		Hypersenziti-vita			Alergický edém*, edém spojovky*
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Erektilná dysfunkcia, sexuálna dysfunkcia
Psychické poruchy	Depresia	Bradyfrénia, insomnia, problém s vyjadrova-ním, úzkosť, stav zmätenosti, dezorientácia, agresivita, zmeny nálady, striedanie nálad, nepokoj, depresívna nálada, hnev, abnormálne správanie	Samovražedné úmysly, samovražedné pokusy, halucinácie, psychotická porucha, sluchové halucinácie, vizuálne halucinácie, apatia, nedostatok spontánneho rečového prejavu, poruchy spánku, afektová labilita, znížené libido, roztržitosť, plač, dysfémia, euforická nálada, paranoja, neodbytnosť, záchvaty paniky, plačlivosť, porucha čítania, iniciálna insomnia, ľahostajnosť, abnormálne myslenie, strata libida, apatia, stredná insomnia, roztržitosť, skoré ranné prebúdzanie, panická reakcia, povznesená nálada	Mánia, , panická porucha, pocit zúfalstva*, hypománia,
* identifikované ako nežiaduca reakcia na liek zo spontánnych postmarketingových hlásení. Ich frekvencia bola vypočítaná na základe údajov z klinických štúdií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy

Zaznamenali sa prípady predávkovania topiramátom. Príznaky zahŕňali kŕče, ospanlivosť, poruchy reči, rozmazané videnie, diplopiu, zhoršenie duševnej činnosti, letargiu, abnormálnu koordináciu, stupor, hypotenziu, abdominálnu bolesť, nepokoj, závraty a depresiu. Klinické následky vo väčšine prípadov neboli závažné, avšak po predávkovaní viacerými liekmi naraz, vrátane topiramátu, boli zaznamenané úmrtia.

Predávkovanie topiramátom môže viesť k závažnej metabolickej acidóze (pozri časť 4.4).

Liečba

Pri akútnom predávkovaní topiramátom, ak bol liek užitý nedávno, má byť žalúdok ihneď vyprázdnený lavážou alebo vyvolaním vracania. Ukázalo sa, že aktívne uhlie adsorbuje topiramát in vitro. Liečba má byť podporná a pacient má byť dostatočne hydratovaný.Hemodialýza je efektívny prostriedok na odstránenie topiramátu z organizmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, antimigreniká, ATC kód: N03 AX 11

Mechanizmus účinku

Topiramát je klasifikovaný ako monosacharid substituovaný sulfamátom. Presný mechanizmus, akým topiramát uplatňuje svoje účinky proti záchvatom a na profylaxiu migrény, nie je známy. Elektrofyziologickými a biochemickými štúdiami na tkanivových kultúrach neurónov sa zistili tri vlastnosti, ktoré prispievajú k antiepileptickému účinku topiramátu.

Farmakodynamické účinky

Akčné potenciály, ktoré opakovane vznikajú počas pretrvávajúcej depolarizácie neurónov, boli topiramátom blokované v závislosti od času, čo pripomína blokádu napäťovo závislých sodíkových kanálov. Topiramát zvyšuje frekvenciu, ktorou kyselina γ-aminomaslová (GABA) aktivuje GABA_Areceptory a zvyšuje schopnosť GABA indukovať tok chloridových iónov do neurónov, čo naznačuje, že topiramát potencuje aktivitu tohto inhibičného neurotransmitera.

Tento účinok nebol blokovaný flumazenilom, benzodiazepínovým antagonistom, a topiramát ani nepredlžoval čas otvorenia kanála, čo odlišuje topiramát od barbiturátov, ktoré modulujú GABA_A receptory.

Pretože sa antiepileptický účinok topiramátu výrazne odlišuje od účinku benzodiazepínov, predpokladá sa účinok pôsobením na podtyp GABA_Areceptora, ktorý nie je citlivý na benzodiazepíny. Topiramát antagonizuje schopnosť kainátu aktivovať kainát/AMPA (-amino-3-hydoxy-5-metylizoxazol-4-propionová kyselina) podtyp receptorov pre excitačné aminokyseliny (glutamát), ale nemá vplyv na aktivitu N-metyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA podtype receptora. Tieto účinky topiramátu boli závislé od koncentrácie v rozsahu od 1 do 200 μmol, pri minimálnom účinku pozorovanom od 1 do 10 μmol.

Topiramát navyše inhibuje niektoré izoenzýmy karboanhydrázy. Tento farmakokinetický účinok je oveľa slabší v porovnaní s acetazolamidom, známym inhibítorom karboanhydrázy, a nepovažuje sa za hlavnú zložku antiepileptického účinku topiramátu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V štúdiách na zvieratách topiramát vykazoval antikonvulzívny účinok u potkanov a myší pri teste so záchvatmi vyvolanými maximálnym elektrošokom (MES – maximal electroshock seizure) a je účinný u hlodavcov s epilepsiou, ktorá zahŕňa tonické kŕče a záchvaty podobné absencii u potkanov so spontánnou epilepsiou (SER – spontaneous epileptic rat) a u potkanov s tonickými a klonickými kŕčmi vyvolanými dráždením amygdaly alebo celkovou ischémiou. Topiramát je len slabo účinný v blokovaní klonických kŕčov vyvolaných antagonistom GABA_Areceptorov, pentetrazolom.

Štúdie na myšiach, ktorým sa súčasne podával topiramát a karbamazepín alebo fenobarbital, vykazovali synergickú antikonvulzívnu aktivitu, zatiaľ čo kombinácia s fenytoínom vykázala aditívnu antikonvulzívnu aktivitu. V kontrolovaných štúdiách s prídavnou terapiou topiramátom sa nepreukázala žiadna korelácia medzi plazmatickými hladinami topiramátu na konci dávkového intervalu a jeho klinickou účinnosťou. U ľudí sa nepreukázal žiadny vývoj tolerancie voči topiramátu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Filmom obalené tablety sú bioekvivalentné.

Farmakokinetický profil topiramátu, v porovnaní s inými antiepileptikami, vykazuje dlhý plazmatický polčas, lineárnu farmakokinetiku, prevažne renálny klírens, absenciu signifikantnej väzby na proteíny a neprítomnosť klinicky relevantných aktívnych metabolitov.

Topiramát nie je silný induktor enzýmov metabolizujúcich lieky, môže sa podávať bez ohľadu na jedlo a monitorovanie plazmatických hladín topiramátu nie je potrebné. V klinických štúdiách sa nepotvrdila žiadna konzistentná súvislosť medzi plazmatickými hladinami a účinnosťou alebo nežiaducimi účinkami.

Absorpcia

Topiramát sa rýchlo a dobre absorbuje. Po perorálnom podaní 100 mg topiramátu zdravým jedincom priemerná hodnota maximálnej koncentrácie v plazme (C_max) bola 1,5 μg/ml a dosiahla sa za 2 až 3 hodiny (T_max).

Na základe merania rádioaktivity moču bol priemerný rozsah absorpcie 100 mg perorálnej dávky ¹⁴C-topiramátu najmenej 81 %. Jedlo nemá žiadny klinicky významný účinok na biodostupnosť topiramátu.

Distribúcia

Všeobecne sa 13 – 17 % topiramátu viaže na plazmatické proteíny. Bola pozorovaná nízka väzbová kapacita erytrocytov pre topiramát, ktorá je saturovateľná pri plazmatických koncentráciách vyšších ako 4 μg/ml. Distribučný objem sa, naopak, s dávkou menil. Priemerný zdanlivý distribučný objem bol 0,80 až 0,55 l/kg pre jednorazovú dávku v rozmedzí 100 až 1 200 mg. Zaznamenal sa vplyv pohlavia na distribučný objem, pričom hodnoty pre ženy predstavovali približne 50 % hodnôt pre mužov. Prisudzovalo sa to vyššiemu percentu telesného tuku u pacientok, čo však nemá klinický význam.

Biotransformácia

Topiramát sa u zdravých dobrovoľníkov nemetabolizuje extenzívne (≈ 20 %). U pacientov liečených súčasne inými antiepileptikami, známymi induktormi enzýmov metabolizujúcich lieky, sa metabolizoval až do 50 %. Šesť metabolitov, ktoré vznikajú hydroxyláciou, hydrolýzou a glukuronidáciou sa izolovalo, charakterizovalo a identifikovalo z ľudskej plazmy, moču a stolice. Každý metabolit predstavuje menej než 3 % celkovej rádioaktivity vylúčenej po podaní ¹⁴C-topiramátu. Dva metabolity, ktoré si najviac zachovali štruktúru topiramátu, sa testovali a zistilo sa, že majú malú alebo nemajú žiadnu antikonvulzívnu aktivitu.

Eliminácia

U ľudí predstavujú obličky hlavnú cestu eliminácie nezmeneného topiramátu a jeho metabolitov (najmenej 81 % dávky). Približne 66 % dávky ¹⁴C-topiramátu sa vylúčilo v nezmenenej forme močom počas štyroch dní. Po dávke 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denne bol priemerný renálny klírens približne 18 ml/min a 17 ml/min v tomto poradí. Existuje dôkaz o renálnej tubulárnej reabsorbcii topiramátu. Je podporovaný štúdiami u potkanov, ktorým sa topiramát podával spolu s probenecidom a zaznamenalo sa signifikantné zvýšenie renálneho klírensu topiramátu. Plazmatický klírens je u ľudí po perorálnom podaní približne 20 - 30 ml/min.

Topiramát vykazuje nízku interindividuálnu variabilitu koncentrácií v plazme, a preto má predvídateľnú farmakokinetiku. Farmakokinetika topiramátu je lineárna, s plazmatickým klírensom, ktorý zostáva konštantný a AUC, ktorá sa zvyšuje proporcionálne vzhľadom na dávku v rozsahu 100 až 400 mg v jednotlivej perorálnej dávke u zdravých jedincov. Pacientom s normálnou funkciou obličiek môže trvať 4 - 8 dní, kým dosiahnu rovnovážne plazmatické koncentrácie. Priemerná hodnota maximálnej koncentrácie C_maxpo opakovaných perorálnych dávkach 100 mg podávaných dvakrát denne zdravým jedincom bola 6,76 μg/ml. Po podaní opakovaných dávok 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denne bol priemerný plazmatický eliminačný polčas približne 21 hodín.

Súčasné podávanie opakovaných dávok topiramátu 100 až 400 mg dvakrát denne spolu s fenytoínom alebo karbamazepínom poukazuje na proporcionálne zvýšenie plazmatických koncentrácií topiramátu.

Plazmatický a renálny klírens topiramátu sa znižujú u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (CL_CR  70 ml/min). U pacientov s poškodenou funkciou obličiek sa po podaní dávky očakávajú vyššie rovnovážne koncentrácie topiramátu v plazme v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Okremtohosaupacientovs poruchoufunkcieobličiekvyžadujedlhšíčas na dosiahnutierovnovážnehostavu prikaždejdávke. U pacientovsostredneťažkouaťažkou poruchoufunkcieobličiek, sa odporúčapolovičnázvyčajnázačiatočnáaudržiavaciadávka

Topiramát sa účinne odstraňuje z plazmy pomocou hemodialýzy. Predĺženie hemodialýzymôžespôsobiť, žekoncentrácia topiramátuklesnepodúrovňou, ktoré sú nutnéna udržanieprotikŕčovéhoúčinku. Abysazabránilorýchlemu poklesu plazmatickejkoncentrácie topiramátuprihemodialýze, môžebyť dodatočnádávkatopiramátupotrebná. Vlastnéúpravabymala zohľadňovať1) trvaniadialýzy, 2) rýchlosťklírensudialyzačnéhosystému, ktorý sa používa, a3) efektívnyrenálnyklírenstopiramátuu dialyzovaného pacienta.

Plazmatický klírens topiramátu sa znižuje v piemere o 26 % u pacientov so stredne závažným a závažným hepatálnym poškodením. Pretojepotrebnátopiramátpodávaťsopatrnosťouupacientov sporuchoufunkciepečene.

Plazmatický klírens topiramátu sa nemení u jedincov vo vyššom veku, ktorí nemajú obličkové ochorenie.

Pediatrická populácia (farmakokinetika, do 12 rokov:)

Farmakokinetika topiramátu u detí, podobne ako u dospelých liečených prídavnou terapiou topiramátom, je lineárna, s klírensom nezávislým od dávky a rovnovážnymi plazmatickými koncentráciami zvyšujúcimi sa proporcionálne vzhľadom na dávku. Deti však majú vyšší klírens a kratší eliminačný polčas. Preto plazmatické koncentrácie topiramátu po rovnakej dávke v mg/kg môžu byť nižšie u detí v porovnaní s dospelými. Tak, ako u dospelých, antiepileptiká indukujúce hepatálne enzýmy znižujú rovnovážne plazmatické koncentrácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V neklinických štúdiách fertility sa, napriek maternálnej a paternálnej toxicite už pri nízkej dávke 8 mg/kg/deň, nezaznamenali žiadne účinky na fertilitu samičiek alebo samčekov potkanov po dávkach až do 100 mg/kg/deň.

V predklinických štúdiách bol topiramát u skúmaných druhov (myši, potkany a králiky) teratogénny. U myší bolo zaznamenané zníženie hmotnosti plodu a osifikácie skeletu po dávkach 500 mg/kg/deň, súčasne s toxicitou pre matky. Celkový počet malformácií plodu u myší sa zvýšil vo všetkých liečených skupinách (20, 100 a 500 mg/kg/deň).

U potkanov sa od dávky závislá toxicita pre matku a embryo/plod (znížená hmotnosť plodu a/alebo osifikácia skeletu) zaznamenala pri dávkach vyšších ako 20 mg/kg/deň a teratogénne účinky (defekty končatín a prstov) pri dávkach 400 mg/kg/deň a vyšších. U králikov sa od dávky závislá toxicita pre matku zaznamenala pri dávkach vyšších ako 10 mg/kg/deň s toxicitou pre embryo/plod (zvýšená letalita) pri dávkach 35 mg/kg/deň a teratogénne účinky (malformácie rebier a chrbtice) pri dávkach 120 mg/kg/deň.

Teratogénne účinky, ktoré boli pozorované u potkanov a králikov, boli podobné ako pri inhibítoroch karboanhydrázy, ktoré sa nedávajú do súvislosti s malformáciami u ľudí. Účinky na rast boli naznačené tiež nižšou pôrodnou hmotnosťou a hmotnosťou počas laktácie u mláďat samíc potkanov, ktorým sa podávali počas gestačného obdobia a obdobia laktácie dávky 20 alebo 100 mg/kg/deň. U potkanov topiramát prechádza placentárnou bariérou.

U juvenilných potkanov mala denná dávka topiramátu do 300 mg/kg/deň počas vývojového obdobia zodpovedajúceho detstvu a adolescencii za následok toxicitu ako u dospelých zvierat (pokles v požívaní potravy s poklesom hmotnostného prírastku, centrilobulárna hepatocelulárna hypertrofia). Nezaznamenal sa žiadny vplyv na rast dlhej kosti (tibia) alebo na minerálnu denzitu kosti (femur), obdobie pred odstavením a reprodukčný vývoj, neurologický vývoj (vrátane posúdenia pamäte a učenia), párenie a fertilitu alebo hysterotomické parametre.

V súbore štúdií mutagenity in vitro a in vivo topiramát nevykazoval žiadne genotoxické účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:mikrokryštalická celulóza, manitol, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), predželatínovaný škrob, krospovidón, povidón, magnéziumstearát, karnaubský vosk.

Obal tablety, 25 mg filmom obalená tableta: hydroxypropylmetylcelulóza (E464), monohydrát laktózy, makrogol 4000, oxid titaničitý (E171).

Obal tablety, 50 mg filmom obalená tableta: hydroxypropylmetylcelulóza (E464), monohydrát laktózy, makrogol 4000, mastenec, propylénglykol, oxid titaničitý (E171), chinolínová žlť (E104).

Obal tablety, 100 mg filmom obalená tableta:hydroxypropylmetylcelulóza (E464), mastenec, propylénglykol, oxid titaničitý (E171), oranžová žlť (E110).

Obal tablety, 200 mg filmom obalená tableta:hydroxypropylmetylcelulóza (E464), monohydrát laktózy, makrogol 4000, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

HDPE viacdávkový obal (fľaška): 36 mesiacov.

PVC/PE/PVDC/Al blister : 36 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

HDPE viacdávkový obal (fľaška): Žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PE/PVDC/Al blister: 100 mg: Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

25 mg, 50 mg a 200 mg: Žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE viacdávkový obal (fľaška) s vreckom s vysúšadlom:

Každé balenie obsahuje 60 tabliet.

PVC/PE/PVDC/Al blister:

Každé balenie obsahuje 28 alebo 60 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c, 17000 Praha 7

Česká republika.

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

25 mg: 21/0510/08-S

50 mg: 21/0511/08-S

100 mg: 21/0512/08-S

200 mg: 21/0513/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8.10.2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14.02.2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2013