Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06759

Písomná informácia pre používateľa

Escepran 25 mg filmom obalené tablety

exemestan

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Escepran a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Escepran

3. Ako užívať Escepran

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Escepran

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Esceprana na čo sa používa

Exemestan patrí do skupiny liečiv známych ako inhibítory aromatázy. Tieto lieky reagujú s látkou nazývanou aromatáza, ktorá je potrebná na tvorbu ženských pohlavných hormónov, estrogénov, obzvlášť u pacientok po menopauze. Zníženie hladiny estrogénu v tele je spôsob liečby hormonálne závislého karcinómu prsníka.

Exemestan sa používa na liečbu hormonálne závislého včasného karcinómu prsníka u žien po menopauze ako pokračovanie po 2 až 3 rokoch liečby s liečivom tamoxifén.

Exemestan sa taktiež používa pri liečbe hormonálne závislého pokročilého karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, keď liečba iným hormonálnym liečivom neúčinkovala dostatočne.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijeteEscepran

Neužívajte Escepran

• ak ste alebo ste v minulosti boli alergická na exemestan alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak ešte nie ste v menopauze, t.j. stále mávate menštruáciu,

• ak ste tehotná, môžete byť tehotná alebo ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Predtým ako začnete užívať Escepran, obráťte sa na svojho lekára alebolekárnika.

• Escepran obsahuje zakázanú látku, ktorá môže spôsobiť pozitívny výsledok pri kontrolných dopingových testoch.

• Predtým, ako začnete užívať Escepran, lekár vám môže chcieť urobiť odber krvi, aby sa ubezpečil, že ste už v období menopauzy.

• Predtým, ako začnete užívať Escepran, oznámte svojmu lekárovi, ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami.

• Informujte svojho lekára, ak ste v minulosti mali alebo ak v súčasnosti trpíte akýmkoľvek ochorením, ktoré ovplyvňuje pevnosť vašich kostí. Lekár vám môže zmerať hustotu kostí pred a počas liečby Escepranom. Je to preto, že lieky tejto triedy znižujú hladiny ženských hormónov a to môže viesť k úbytku obsahu minerálov v kostiach, čo môže znížiť ich pevnosť.

• Pred začatím liečby môže lekár u vás zvážiť stanovenie hladín vitamínu D. Ženy s nedostatkom vitamínu D majú užívať vitamín D na jeho doplnenie.

Iné lieky a Escepran

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Escepransa nesmie podávať v rovnakom čase ako hormonálna substitučná terapia (HRT).

Informujte svojho lekára, ak užívate niektorý z týchto liekov:

• rifampicín (antibiotikum),

• lieky používané pri liečbe epilepsie (karbamazepín alebo fenytoín),

• rastlinné lieky používané ako antidepresíva (ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)).

Escepran a jedlo, nápoje a alkohol

Escepran sa má užívať po jedle každý deň približne v tom istom čase.

Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikompredtým, ako začnete užívať tento liek.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, neužívajte tablety s obsahom exemestanu. Ak ste tehotná alebo si myslíte, že ste tehotná, povedzte to svojmu lekárovi.

Ak je možnosť, že by ste mohli otehotnieť, porozprávajte sa so svojím lekárom o antikoncepcii.

Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Ak sa počas užívania tabliet s obsahom exemestanu cítite ospalá, máte závraty alebo sa cítite slabá, nepokúšajte sa riadiť vozidlo ani obsluhovať stroje.

3. Ako užívať Escepran

Escepran sa má užívať každý deň po jedle približne v tom istom čase.

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Odporúčaná dávka je jedna 25 mg tableta denne.

Ak potrebujete ísť do nemocnice počas užívania exemestanu, oznámte zdravotníckemu personálu, aký liek užívate.

Použitie u detí

Esceprannie je vhodný pre deti.

Ak užijete viac Escepranu, ako máte

Ak ste náhodne užili príliš veľa tabliet, okamžite sa obráťte na svojho lekára alebo choďte priamo na pohotovosť do najbližšej nemocnice. Ukážte im balenie tabliet Escepranu.

Ak zabudnete užiť Escepran

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak zabudnete užiť tabletu, užite ju čo najskôr po tom, ako si spomeniete. Ak sa už blíži čas na užitie ďalšej dávky, užite ju vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Escepran

Neprestaňte užívať tablety, aj keď sa cítite dobre, pokiaľ vám tak nepovie lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, spýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Exemestan je dobre tolerovaný a nasledovné vedľajšie účinky pozorované u pacientok liečených Escepranom sú prevažne mierneho alebo stredne ťažkého charakteru. Väčšina vedľajších účinkov je spojená s nedostatkom estrogénu (napr. návaly horúčavy).

U pacientok užívajúcich tablety exemestanu boli zaznamenané tieto vedľajšie účinky.

Veľmi časté vedľajšie účinky(môžu postihnúť viac ako 1 z 10 osôb)

• ťažkosti so spánkom,

• bolesti hlavy,

• návaly horúčavy,

• nevoľnosť,

• zvýšené potenie,

• bolesť svalov a kĺbov (vrátane osteoartritídy, bolesti chrbta, artitídy a stuhnutosti kĺbov),

• únava.

Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 osôb)

• strata chuti do jedla,

• depresia,

• závraty, syndróm karpálneho tunela (kombinácie mravčenia, necitlivosti a bolesti celej ruky okrem malíčka),

• bolesti žalúdka, vracanie (nevoľnosť), zápcha, poruchy trávenia, hnačka,

• kožné vyrážky, vypadávanie vlasov, žihľavka, svrbenie,

• rednutie kostí, ktoré by mohlo znížiť ich pevnosť (osteoporóza) a viesť v niektorých prípadoch k fraktúram kostí (zlomeniny alebo praskliny),

• bolesti, opuch rúk a nôh.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 osôb)

• ospalosť,

• svalová slabosť,

• vyrážka, kožné lézie obsahujúce hnis,

• precitlivenosť,

• zvýšenie hladín pečeňových enzýmov,

• zvýšenie hladiny bilirubínu, problémy s prietokom žlče (cholestáza) a hepatitída,

• zvýšenie enzýmov (alkalická fosfatáza v krvi),

• zníženie počtu krvných buniek (leukopénia).

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 1 000 osôb)

• zníženie počtu krvných buniek (trombocytopénia).

Neznáme (frekvencia sa nedá určiť z dostupných údajov)

• zníženie počtu krvných buniek (lymfocytov).

Prejavy zápalu pečene (hepatitídy) zahŕňajú celkový pocit nepohodlia, nevoľnosť, žltačku (zožltnutie kože a očí), svrbenie, pravostrannú bolesť brucha a stratu chuti do jedla. Rýchlo sa spojte so svojím lekárom, ak si myslíte, že máte akýkoľvek z týchto príznakov.

Ak máte urobené krvné testy, tieto môžu vypovedať o zmenách vo funkcii vašej pečene. Môžu sa objaviť zmeny v množstve niektorých krvných buniek (lymfocytov) a krvných doštičiek (trombocytov) cirkulujúcich v krvi, najmä u pacientok s už vyskytujúcou sa lymfopéniou (znížený počet lymfocytov v krvi).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávaťEscepran

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Escepran obsahuje

• Liečivo je exemestan. Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestanu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro:manitol, mikrokryštalická celulóza, krospovidón, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), hypromelóza E5, polysorbát 80, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát.

Obal:hypromelóza 6cp (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 400.

Ako vyzerá Escepran a obsah balenia

Tablety Escepran sú biele až sivobiele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s vyrazeným označením „E25“ na jednej strane a hladké na strane druhej.

Tablety Escepran sú dostupné v baleniach s nepriehľadnými bielymi PVC/PVDC-Al blistrami obsahujúcich 15, 20, 30, 90, 100 a 120 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Členský stát	Názov lieku
Bulharsko, Česká republika, Estónsko, Litva. Lotyšsko, Rumunsko, Slovensko	Escepran
Dánsko, Maďarsko, Poľsko	Etadron

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy schválená v januári 2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06759

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Escepran 25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestanu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Manitol 90,40 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele až sivobiele okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety s vyrazeným označením „E25“ na jednej strane a hladké na strane druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Exemestan je indikovaný na adjuvantnú liečbu invazívneho včasného karcinómu prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi u postmenopauzálnych žien ako pokračovanie po 2 až 3 rokoch iniciálnej adjuvantnej liečby tamoxifénom.

Exemestan je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien v prirodzenom alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých ochorenie pokračuje po predchádzajúcej antiestrogénovej terapii. U pacientok s negatívnymi estrogénovými receptormi sa účinnosť liečby nedokázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka exemestanu je jedna 25 mg tableta užitá raz denne po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba exemestanom pokračovať až do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej liečby (tamoxifén nasledovaný exemestanom) alebo sa ukončí skôr, ak nastane relaps tumoru.

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba exemestanom pokračovať až do evidentnej progresie tumoru.

U pacientok s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou sa úprava dávky nevyžaduje (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Podávanie deťom sa neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

Exemestan je kontraindikovaný u pacientok so známou precitlivenosťou na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok, u premenopauzálnych žien a u tehotných alebo dojčiacich žien. (Pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Exemestan sa nemá podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom. Preto, ak je to z klinického hľadiska náležité, postmenopauzálny stav má byť potvrdený stanovením hladín LH, FSH a estradiolu.

Exemestan sa má používať opatrne u pacientok s poruchou funkcie pečene a obličiek.

Tablety exemestanu obsahujú zakázanú látku, ktorá môže spôsobiť pozitívny výsledok pri dopingových kontrolných testoch.

Exemestan je látka silne znižujúca hladinu estrogénu a po jeho podávaní sa pozorovalo zníženie minerálnej hustoty v kostiach a zvýšený počet fraktúr. Pri začatí adjuvantnej liečby exemestanom sa má ženám s osteoporózou alebo rizikom osteoporózy stanoviť východiskový stav kostných minerálov podľa v súčasnosti platných klinických pokynov a praxe. Pacientkam s pokročilým ochorením by sa mala hustota kostných minerálov vyhodnotiť individuálne v každom jednotlivom prípade. Hoci nie sú k dispozícii adekvátne údaje preukazujúce účinky liečby poklesu denzity kostných minerálov spôsobenej exemestanom, pacientky liečené exemestanom majú byť pozorne sledované a u rizikových pacientok sa má začať prevencia alebo liečba osteoporózy.

Má sa zvážiť štandardné stanovenie hladiny 25-hydroxy-vitamínu D pred začatím liečby inhibítorom aromatázy vzhľadom na vysokú prevalenciu jeho závažného nedostatku u žien s včasným karcinómom prsníka (EBC). Pacientky s nedostatkom vitamínu D majú dostávať suplementárnu liečbu vitamínom D.

4.5 Liekové a iné interakcie

Údaje in vitroukázali, že liečivo sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktáz (pozri 5.2) a neinhibuje žiadny z hlavných izoenzýmov CYP. V klinickej farmakokinetickej štúdii sa pri špecifickej inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázal signifikantný vplyv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP450, pri dávke 600 mg denne a jednorazovej dávke exemestanu 25 mg, bola AUC exemestanu znížená o 54 % a Cmax o 41 %. Aj keď klinická relevancia tejto interakcie nebola vyhodnotená, súčasné podávanie takých liečiv, ako sú rifampicín, antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky obsahujúce Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe, že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť exemestanu.

Exemestan sa má používať opatrne pri podávaní liekov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 a majú úzke terapeutické okno. So súbežným použitím exemestanu a iných protinádorových liekov nie sú žiadne klinické skúsenosti.

Exemestan sa nesmie podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by mohli rušiť jeho farmakologický účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku exemestanu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Podávanie exemestanu je preto u gravidných žien kontraindikované.

Laktácia

Nie je známe, či sa exemestan vylučuje do materského mlieka u ľudí. Exemestan sa nemá podávať dojčiacim ženám.

Ženy v perimenopauzálnom období alebo vo fertilnom veku

Lekár má prediskutovať potrebu vhodnej antikoncepcie so ženami, ktoré môžu otehotnieť, vrátane žien, ktoré sú perimenopauzálne alebo len nedávno sa stali postmenopauzálne, kým ich postmenopauzálny status nie je plne potvrdený (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní lieku boli zaznamenané ospalosť, somnolencia, asténia a závraty. Pacientky majú byť poučené, že v prípade objavenia sa týchto účinkov ich fyzické a/alebo psychické schopnosti potrebné pre obsluhu strojov alebo vedenie vozidla môžu byť znížené.

4.8 Nežiaduce účinky

Exemestan bol všeobecne dobre tolerovaný vo všetkých klinických štúdiách so štandardnou dávkou exemestanu 25 mg denne a nežiaduce účinky boli zväčša mierneho až stredne ťažkého stupňa.

Percentuálny podiel ukončenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bol 7,4 % u pacientok so včasným karcinómom prsníka, liečených exemestanom v rámci adjuvantnej liečby následne po iniciálnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami boli návaly horúčavy (22 %), artralgia (18 %) a únava (16 %).

Percentuálny podiel ukončenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bol v celkovej populácii pacientok s pokročilým karcinómom prsníka 2,8 %. Najčastejšie uvádzanými nežiaducimi účinkami boli návaly horúčavy (14 %) a nauzea (12 %).

Väčšinu nežiaducich účinkov možno pripísať normálnym farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Nižšie sú uvedené nežiaduce účinky z klinických štúdií a postmarketingového sledovania zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie.

Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), menej časté (1/1 000 až <1/100), zriedkavé (1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

^(*)Zahŕňa: artralgiu a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesť chrbta, artritídu, bolesť svalov a stuhnutosť kĺbov.

^(**)Trombocytopénia a leukopénia boli u pacientok s pokročilým karcinómom prsníka hlásené zriedkavo. Občasný úbytok lymfocytov bol pozorovaný približne u 20 % pacientok, ktoré dostávali exemestan, predovšetkým u pacientok, ktoré už predtým mali lymfopéniu; stredné hodnoty lymfocytov u týchto pacientok sa však v priebehu času významne nezmenili a nebol pozorovaný nijaký korešpondujúci zvýšený výskyt vírusovej infekcie. Tieto účinky neboli pozorované u pacientok liečených na včasný karcinóm prsníka.

^(†)Frekvencia výskytu vypočítaná podľa vzorca 3/X

Nižšie uvedená tabuľka zo štúdie zameranej na včasný karcinóm prsníka (IES) ukazuje frekvenciu výskytu vopred stanovených nežiaducich účinkov a ochorení (bez ohľadu na ich kauzalitu) udávanú pacientkami v priebehu experimentálnej liečby a nasledujúcich 30 dní od jej skončenia.

V IES štúdii bola frekvencia ischemických srdcových príhod v liečebnom ramene exemestanu a tamoxifénu 4,5 %, verzus 4,2 %. Pri jednotlivých kardiovaskulárnych udalostiach, vrátane hypertenzie (9,9 % verzus 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % verzus 0,2 %) a srdcového zlyhania (1,1 % verzus 0,7 %), sa nezaznamenal žiadny signifikantný rozdiel.

V IES štúdii sa exemestan spájal s väčším výskytom hypercholesterolémie ako tamoxifén (3,7 % verzus 2,1 %).

V samostatnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii postmenopauzálnych žien s nízkym rizikom včasného karcinómu prsníka liečených exemestanom (N=73) alebo placebom (N=73) počas 24 mesiacov bol exemestan spájaný s priemerným znížením plazmatického HDL-cholesterolu o 7‑9 % v protiklade k jeho zvýšeniu o 1 % pri placebe. V exemestanovej skupine došlo tak isto k zníženiu apolipoproteínu A1 o 5‑6 %, kým u placeba to bolo 0‑2 %. Vplyv na ostatné analyzované lipidové parametre (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín B a lipoproteín (a)) bol veľmi podobný v obidvoch liečených skupinách. Klinický význam týchto výsledkov nie je jasný.

IES štúdia ukázala, že v porovnaní s tamoxifénom sa v exemestanovom ramene pozorovala vyššia frekvencia výskytu vredu žalúdka (0,7 % verzus <0,1 %). Väčšina pacientok, ktoré užívali exemestan a mali žalúdočný vred, dostávala súbežnú liečbu nesteroidnými protizápalovými liekmi a/alebo mala predchádzajúcu anamnézu užívania týchto liekov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Uskutočnili sa klinické štúdie s exemestanom v množstve až do 800 mg podaných v jednorazovej dávke zdravým dobrovoľníčkam a do 600 mg podávaných denne postmenopauzálnym ženám s pokročilým karcinómom prsníkatieto dávky boli dobre tolerované. Jednorazová dávka exemestanu, ktorá by mohla viesť k život ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov a psov sa úmrtnosť zaznamenala po jednorazovej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000 až 4 000-násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m². Pri predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého sledovania základných životných funkcií a prísny dohľad nad pacientkou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, Antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, Inhibítory aromatázy, ATC kód: L02BG06.

Exemestan je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. U postmenopauzálnych žien exemestan významne znižoval sérovú koncentráciu estrogénov začínajúc perorálnou dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu (90 %) pri dávke 10 až 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených dávkou 25 mg denne sa celková aromatizácia v tele redukovala o 98 %.

Exemestan nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu. Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne vďaka 17-hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným denným dávkovaním exemestan nemal preukázateľný vplyv na biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH alebo po nej, čím sa demonštrovala jeho selektivita ohľadom ostatných enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná. Dokonca aj pri nízkych dávkach boli pozorované mierne, od dávky nezávislé zvýšenia sérových hladín LH a FSH: tento účinok sa však v tejto farmakologickej skupine očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na úrovni hypofýzy vo vzťahu k redukcii hladiny estrogénov, ktoré stimulujú hypofýzovú sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka

V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii uskutočnenej na 4 724 postmenopauzálnych pacientkach s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré ostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom počas 2 až 3 rokov, randomizované do skupiny, kde sa 3 až 2 roky podával exemestan (25 mg/deň) alebo tamoxifén (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5-ročnú hormonálnu liečbu.

Po mediáne trvania liečby približne 30 mesiacov a mediáne sledovania približne 52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestanom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená so štatisticky významným zlepšením prežívania bez ochorenia (DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza ukázala, že v pozorovanom období štúdie exemestan znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika 0,76; p=0,00015). Prospešný účinok exemestanu v porovnaní s tamoxifénom, pokiaľ ide o DFS, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestan tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho karcinómu prsníka (miera rizika 0,57, p=0,04158).

V populácii celej štúdie sa pozoroval u exemestanu trend zlepšenia celkového prežívania (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí) s mierou rizika 0,85 (log-rank test: p=0,07362), čo predstavuje 15% zníženie rizika úmrtia v prospech exemestanu. Štatisticky významné 23% zníženie rizika úmrtia (miera rizika celkového prežívania 0,77; test Wald chi-square: p=0,0069) sa u exemestanu v porovnaní s tamoxifénom pozorovalo pri úprave vopred špecifikovaných prognostických faktorov (t.j. ER status, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie HRT a bisfosfonátov).

Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (populácia podľa liečebného zámeru – intention to treat population, ITT) a u pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi (ER+) sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Cieľ Populácia	exemestan počet udalostí/N (%)	tamoxifén počet udalostí/N (%)	miera rizika (95 % CI)	p-hodnota*
Prežívanie bez ochoreniaa
Všetky pacientky	354/2352 (15,1 %)	453/2372 (19,1 %)	0,76 (0,67‑0,88)	0,00015
Pacientky s ER+	289/2023 (14,3 %)	370/2021 (18,3 %)	0,75 (0,65‑0,88)	0,00030
Kontralaterálny karcinóm prsníka
Všetky pacientky	20/2352 (0,9 %)	35/2372 (1,5 %)	0,57 (0,33‑0,99)	0,04158
Pacientky s ER+	18/2023 (0,9 %)	33/2021 (1,6 %)	0,54 (0,30‑0,95)	0,03048
Prežívanie bez karcinómu prsníka b
Všetky pacientky	289/2352 (12,3 %)	373/2372 (15,7 %)	0,76 (0,65‑0,89)	0,00041
Pacientky s ER+	232/2023 (11,5 %)	305/2021 (15,1 %)	0,73 (0,62‑0,87)	0,00038
Prežívanie bez vzdialenej recidívy c
Všetky pacientky	248/2352 (10,5 %)	297/2372 (12,5 %)	0,83 (0,70‑0,98)	0,02621
Pacientky s ER+	194/2023 (9,6 %)	242/2021 (12,0 %)	0,78 (0,65‑0,95)	0,01123
Celkové prežívanie d
Všetky pacientky	222/2352 (9,4 %)	262/2372 (11,0 %)	0,85 (0,71‑1,02)	0,07362
Pacientky s ER+	178/2023 (8,8 %)	211/2021 (10,4 %)	0,84 (0,68‑1,02)	0,07569

^* Log-rank test; pacientky s pozitívnymi estrogénovými receptormi ER+;

^a Prežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny;

^b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;

^c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;

^d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny.

V ďalšej analýze podskupiny pacientok s pozitívnymi estrogénovýmireceptormi alebo receptormi s neznámym statusom bola neupravená miera rizika celkového prežívania 0,83 (log-rank test: p=0,04250), čo predstavuje klinicky i štatisticky významné 17% zníženie rizika úmrtia.

Výsledky z podštúdie o štruktúre kostí preukázali, že u žien liečených exemestanom po 2 až 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastalo mierne zníženie denzity kostných minerálov. V celkovej štúdii incidencia nečakaných zlomenín vyhodnocovaná počas obdobia 30 mesiacov liečby bola vyššia u pacientok liečených exemestanom ako u pacientok liečených tamoxifénom (4,5 % a 3,3 %, čomu prislúcha p=0,038).

Výsledky z endometriálnej podštúdie ukazujú, že po 2 rokoch liečby medián zmenšenia hrúbky endometria u pacientok liečených exemestanom bol 33 %, zatiaľ čo u pacientok liečených tamoxifénom sa neprejavila žiadna významná zmena. Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku liečby v štúdii sa vrátilo do normálneho stavu (<5 mm) u 54 % pacientok liečených exemestanom.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka

V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii exemestan pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression – TTP) a času do zlyhania liečby (Time to Treatment Failure – TTF) v porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou megestrolacetátom u postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe alebo počas liečby tamoxifénom podávaným či už ako adjuvantná liečba, alebo ako liečba prvej línie pri pokročilom ochorení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia

Po perorálnom podaní sa exemestan rýchle absorbuje. Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa predpokladá, že je limitovaná rozsiahlou metabolizáciou v rámci prvého prechodu pečeňou. Výsledkom podobného efektu bola 5 % absolútna biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po podaní jednorazovej dávky 25 mg sa maximálne plazmatické hladiny 18 ng/ml dosahujú po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia

Distribučný objem exemestanu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna, terminálny polčas eliminácie je 24 hodín. Väzba exemestanu na plazmatické proteíny je 90 % a nezávisí od celkovej koncentrácie. Exemestan ani jeho metabolity sa neviažu na červené krvinky.

Pri opakovanom podávaní sa exemestan neočakávaným spôsobom neakumuluje.

Metabolizmus a vylučovanie

Exemestan sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 prostredníctvom CYP 3A4 izoenzýmu a/alebo redukciou 17-ketoskupiny prostredníctvom aldoketoreduktázy, po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestanu je cca 500 l/h, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť pri perorálnom podaní..

Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii aromatázy ako pôvodná zlúčenina.

Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. ¹⁴C-značený exemestan sa vylúčil do jedného týždňa v približne rovnakom množstve močom aj stolicou (40 %).

Osobitné skupiny pacientok

Vek: Medzi vekom a systémovou expozíciou exemestanu sa nepozorovala žiadna signifikantná korelácia.

Renálna insuficiencia: U pacientok so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 ml/min) bola systémová expozícia exemestanu 2-krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníčok.

Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebná úprava dávkovania.

Hepatálna insuficiencia:U pacientok so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene je expozícia exemestanu 2 až 3-krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníčok. Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebná úprava dávkovania.

Toxikologické štúdie

Výsledky z toxikologických štúdií s opakovaným podávaním exemestanu potkanom a psom, ako napr. účinky na rozmnožovacie a prídavné pohlavné orgány, sa vo všeobecnosti pripísali farmakologickej aktivite exemestanu. Iné toxikologické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálny nervový systém) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu ľudskú expozíciu, čo svedčí o malom význame z hľadiska klinického použitia.

Mutagenita

Exemestan nebol genotoxický pri baktériách (Amesov test), v bunkách V79 čínskeho škrečka, v potkaních hepatocytoch ani v teste myšacích mikronukleov. Hoci exemestan bol klastogenický v lymfocytoch in vitro, nebol klastogenický vo dvoch štúdiách in vivo.

Reprodukčná toxikológia

Exemestan bol embryotoxický u potkanov a králikov po systémovej expozícii hladinám podobným tým, aké sa získajú u ľudí pri dávkach 25 mg/deň. Teratogenita sa nedokázala.

Karcinogenita

V dvojročnej štúdii o karcinogenite u potkaních samíc neboli pozorované nijaké tumory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia ukončila v 92. týždni z dôvodu predčasného úhynu pre chronickú nefropatiu. V dvojročnej štúdii o karcinogenite u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450 mg/kg/deň). Tento výsledok pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie v klinických štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa zistil u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri terapeutickej dávke u človeka. Ani jeden z týchto pozorovaných javov sa nepovažuje za klinicky významný pre liečbu pacientov exemestanom.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

manitol

mikrokryštalická celulóza

krospovidón

sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

hypromelóza E5

polysorbát 80

koloidný oxid kremičitý bezvodý

magnéziumstearát

Obal tablety:

hypromelóza 6cp (E464)

makrogol (400)

oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety Escepranu25 mg sú balené v bielych nepriehľadnýchPVC/PVDC-Al blistroch.

Veľkosť balenia: 15, 20, 30, 90, 100 a 120 tabliet v blistrových baleniach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0360/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 02.06.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2014