Príloha č.3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.: 2108/08356

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Etanorden 150 mg filmom obalené tablety

kyselina ibandrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uchovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Etanorden 150 mg filmom obalené tablety a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Etanorden 150 mg filmom obalené tablety

3. Ako užívať Etanorden 150 mg filmom obalené tablety

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Etanorden 150 mg filmom obalené tablety

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE ETANORDEN 150 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY A NA ČO SA POUŽÍVA

Etanorden 150 mg filmom obalené tablety patrí do skupiny liekov nazývaných bisfosfonáty. Obsahuje kyselinu ibandónovú. Neobsahuje hormóny.

Etanorden môže zvrátiť kostné straty zastavením ďalších strát kostnej hmoty a zvýšením tvorby kostnej hmoty u väčšiny žien, ktoré ju užívajú i keď ženy nemusia vidieť alebo cítiť rozdiel. Etanorden môže pomôcť znížiť riziko zlomenín kostí (fraktúr). Toto zníženie rizika sa dokázalo pri zlomenine stavcov chrbtice, ale nie pri zlomeninách v oblasti bedrového kĺbu.

Etanorden 150 mg filmom obalené tabletyVám bola predpísaná na liečbu osteoporózy, lebo máte zvýšené riziko zlomenín. Osteoporóza je rednutie a oslabenie kostí, čo je časté u žien po menopauze. V menopauze vaječníky prestávajú vytvárať ženský hormón estrogén, ktorý pomáha udržať kostru ženy v dobrom stave.

Čím skôr sa u ženy objaví menopauza, tým je vyššie riziko zlomenín pri osteoporóze. Ďalšími faktormi, ktoré môžu zvýšiť riziko zlomenín, sú:

• nedostatočný príjem vápnika a vitamínu D zo stravy,

• fajčenie alebo pitie prílišného množstva alkoholu,

• nedostatok chôdze alebo iného cvičenia so záťažou,

• výskyt osteoporózy v rodine.

U mnohých ľudí s osteoporózou sa neprejavujú žiadne symptómy. Ak sa u Vás neprejavujú žiadne symptómy, neviete, či nemáte osteoporózu. Avšak ak máte osteoporózu, je pravdepodobnejšie, že pri páde alebo poranení si zlomíte kosti. Zlomenie kosti po päťdesiatom roku života môže byť príznakom osteoporózy. Osteoporóza môže tiež spôsobovať bolesti chrbta, úbytok telesnej výšky a ohnutý chrbát.

Etanorden 150 mg filmom obalené tablety bránia úbytku kostnej hmoty v dôsledku osteoporózy a pomáhajú znova vybudovať kosť. Etanorden preto zvyšuje odolnosť kosti voči zlomeniu.

Zdravý životný štýl Vám tiež pomôže mať čo najväčší úžitok z liečby. K tomu patrí vyvážená strava bohatá na vápnik a vitamín D, chôdza alebo cvičenie so záťažou, nefajčiť a nepiť príliš veľké množstvo alkoholu.

2. SKÔR AKO UŽIJETE ETANORDEN 150 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY

Neužívajte Etanorden 150 mg filmom obalené tablety

• ak ste alergický (precitlivený) na kyselinu ibandrónovú alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Etanorden,

• ak máte alebo ste mali nízku hladinu vápnika v krvi. Prosím, obráťte sa na svojho lekára.

Nepodávajte Etanorden 150 mg filmom obalené tabletydeťom ani dospievajúcim.

Buďte zvlášť opatrný pri Etanorden 150 mg filmom obalené tablety

Niektorí pacienti musia byť zvlášť opatrní pri užívaní Etanorden. Povedzte svojmu lekárovi:

• ak máte akékoľvek poruchy minerálneho metabolizmu (napríklad nedostatok vitamínu D).

• ak nedokážete stáť alebo sedieť vo vzpriamenej polohe aspoň jednu hodinu.

• ak máte poruchu funkcie obličiek.

• ak ste niekedy mali problémy s pažerákom (trubica spájajúca ústa so žalúdkom). Problémy s pažerákom sa môžu prejavovať veľkou bolesťou v hrudníku, veľkou bolesťou pri prehĺtaní potravy a/alebo nápoja, ťažkou nevoľnosťou alebo vracaním. Ak sa u Vás prejavia tieto symptómy, ihneď o tom informujte svojho lekára.

• ak ste v súčasnosti v starostlivosti stomatológa alebo plánujete stomatologický výkon, povedzte svojmu zubárovi, že sa liečite a užívate Etanorden.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Najmä:

• Doplnky výživy obsahujúce vápnik, horčík, železo alebo hliník, pretože pravdepodobne môžu ovplyvniť účinky Etanorden.

• Aspirín a ďalšie nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) (k nim patrí ibuprofen, sodná soľ diklofenaku a naproxen) môžu podráždiť žalúdok a črevá. Môže to byť aj v prípade bisfosfonátov (ako Etanorden 150 mg). Preto buďte obzvlášť opatrný, ak súbežne s Etanorden 150 mg užívate lieky proti bolesti alebo protizápalové lieky.

Po užití mesačnej tablety Etanorden počkajte jednu hodinu, kým užijete akýkoľvek ďalší liek vrátane liekov na trávenie, výživových doplnkov obsahujúcich vápnik alebo vitamínov.

Užívanie Etanorden s jedlom a nápojmi:

Etanorden neužívajte spolu s jedlom. Ak užijete liek Etanorden spolu s jedlom, je menej účinný.

Môžete piť pitnú vodu, ale nie iné nápoje(pozri časť 3. Ako užívať Etanorden 150 mg filmom obalené tablety).

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Etanorden 150 mg, ak ste tehotná alebo ak dojčíte. Ak dojčíte, možno budete musieť s dojčením prestať, aby ste mohli užívať Etanorden.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Môžete viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože je veľmi nepravdepodobné, že Etanorden ovplyvní Vašu schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Dôležitá informácia o niektorých zložkách lieku Etanorden 150 mg filmom obalené tablety

Etanorden obsahuje zložku nazývanú laktóza (mliečny cukor). Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ ETANORDEN 150 mg filmom obalené tablety

Vždy užívajte Etanorden presne podľa pokynov svojho lekára. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka Etanorden 150 mg je jedna tableta raz mesačne.

Užívanie mesačnej dávky

Je dôležité dôsledne sa riadiť týmito pokynmi. Sú určené na to, aby sa Etanorden rýchlo dostala do žalúdka, čím sa zníži pravdepodobnosť podráždenia.

• Užite jednu tabletu Etanorden 150 mg raz mesačne.

• Vyberte si jeden deň v mesiaci, ktorý si ľahko zapamätáte. Môžete si vybrať buď rovnaký dátum (napr. prvého v každom mesiaci) alebo rovnaký deň (napr. prvá nedeľa v každom mesiaci) na užitie tablety Etanorden 150 mg. Vyberte si taký dátum, ktorý najviac vyhovuje Vášmu obvyklému režimu.

• Tabletu Etanorden 150 mg užite najmenej 6 hodín po poslednom jedle alebo nápoji okrem čistej vody.

• Tabletu Etanorden 150 mg užite

• ihneď, ako ráno vstanete a

• skôr ako niečo zjete alebo vypijete (na lačný žalúdok)

• Tabletu zapite plným pohárom pitnej vody (najmenej 180 ml). Tabletu nezapíjajte minerálnou vodou, ovocným džúsom ani akýmikoľvek inými nápojmi.

• Tabletu prehltnite celú – nežujte, nelámte ani nenechajte rozpustiť v ústach.

• Hodinu (60 minút) po užití tablety

• si neľahnite. Ak neostanete vo vzpriamenej polohe (stáť alebo sedieť), nejaká časť lieku by sa mohla vrátiť do pažeráka.

• nič nejedzte

• nič nepite (okrem pitnej vody v prípade potreby)

• neužívajte žiadne iné lieky

• Po jednej hodine sa môžete naraňajkovať a napiť. Keď ste sa najedli, ak chcete, môžete si ľahnúť a v prípade potreby môžete užiť akékoľvek ďalšie lieky.

Tabletu neužívajte pred spaním alebo predtým než ráno vstanete.

Pokračovanie v užívaní Etanorden 150 mg

Je dôležité užívať Etanorden každý mesiac, tak dlho ako Vám predpíše lekár.

Etanorden môže liečiť osteoporózu, len pokiaľ ho budete ďalej užívať.

Ak ste užili viac filmom obalených tabliet Etanorden 150 mg,ako ste mali

Ak omylom užijete viac ako jednu tabletu, vypite plný pohár mlieka a ihneď vyhľadajte lekára.

Nevyvolávajte si vracanie a neľahnite si – to by mohlo spôsobiť, že Etanorden podráždi Váš pažerák.

Ak ste zabudli užiť dávku

Ak ste zabudli užiť tabletu ráno vo Vami vybraný deň, už neužite tabletu neskôr v ten deň. Namiesto toho si nájdete v kalendári, kedy máte užiť ďalšiu dávku:

Pokiaľ ostáva do Vašej ďalšej plánovanej dávky iba 1 až 7 dní…

Počkajte do ďalšej dávky a užite ju tak, ako ste zvyknutý; potom pokračujte v užívaní jednej tablety mesačne v deň, ktorý máte vyznačený vo Vašom kalendári.

Pokiaľ ostáva do Vašej ďalšej plánovanej dávky viac ako 7 dní...

Tabletu užite nasledujúci deň ráno po tom, ako ste si spomenuli; potom pokračujte v užívaní jednej tablety mesačne v deň, ktorý máte vyznačený vo Vašom kalendári.

Nikdy neužite dve tablety Etanorden 150 mg v ten istý týždeň.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Etanorden môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Tieto nežiaduce účinky sa môžu objaviť s určitou frekvenciou, ktorá je definovaná nasledovne:

• veľmi časté: postihuje viac než 1 užívateľa z 10

• časté: postihuje 1 až 10 užívateľov zo 100

• menej časté: postihuje 1 až 10 užívateľov z 1 000

• zriedkavé: postihuje 1 až 10 užívateľov z 10 000

• veľmi zriedkavé: postihuje 1 až 10 užívateľov z 100 000

• neznáme: frekvencia nemohla byť z dostupných údajov stanovená.

Časté vedľajšie účinky sú pálenie záhy, poruchy trávenia, hnačka, bolesť brucha, nevoľnosť. Etanorden 150 mg filmom obalené tabletymôžu podráždiť pažerák napriek tomu, že ste liek užili podľa pokynov v tejto písomnej informácii. Sú to menej časté vedľajšie účinky, ale ak sa u Vás prejavia príznaky, ako je silná bolesť v hrudníku, silná bolesť pri prehĺtaní potravy alebo nápoja, vážna nevoľnosť alebo vracanie, ihneď o tom informujte svojho lekára.

K ďalšímčastým vedľajším účinkompatria vyrážky, kŕče vo svaloch, bolesť vo svaloch a kĺboch a bolesť hlavy.

Tiež zahŕňajú príznaky podobné chrípke (bolesti, pocit nepohody, únava), ktoré sú obyčajne mierne, trvajú krátko a vymiznú po prvej dávke. Teda mali by ste byť schopný pokračovať v užívaní Etanorden 150 mg. Ak niektoré účinky budú znepokojujúce alebo ak budú trvať dlho, porozprávajte sa o tom so svojím lekárom.

Ďalšími menej častými nežiaducimi účinkami sú závraty, bolesť chrbta..

Zriedkavé nežiaduce účinky sú opuchy a svrbenie tváre, pier a úst.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Etanorden 150 mg filmom obalené tablety

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Etanorden po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a papierovej skladačke (MM/RRRR). Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do

lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Etanorden 150 mg filmom obalené tabletyobsahuje

• Jedna filmom obalená tableta obsahuje 168,81 mg monohydrátu sodnej soli kyseliny ibandrónovej, čo zodpovedá 150 mg kyseliny ibandrónovej.

• Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:monohydrát laktózy, povidón, mikrokryštalická celulóza, krospovidón, magnéziumstearát, koloidný bezvodý oxid kremičitý

Obal tablety:opadry II biela 85F18422 obsahuje polyvinylalkohol, oxid titaničitý E 171, mastenec, makrogol.

Ako vyzerá Etanorden 150 mg filmom obalené tabletya obsah balenia

Etanorden sú biele až sivobiele, podlhovastého tvaru, na jednej strane označené „M24“. Tablety sa dodávajú v blistroch obsahujúcich 1 alebo 3 tablety.

Nie všetky veľkosti balenie musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Výrobca zodpovedný za uvoľnenie šarže:

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Gedeon Richter Plc.

1103 Budapešť, Gyömrői út 19-21

Maďarsko

Výrobca

Gedeon Richter Plc.

1103 Budapešť, Gyömrői út 19-21

Maďarsko

Tento liek je registrovaný v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru pod nasledujúcimi názvami:

Belgicko: Etanorden

Bulharsko:Etanorden

Česká republika: Etanorden

Dánsko: Etanorden

Estónsko: Etanorden

Fínsko: Etanorden

Francúzsko: Etanorden

Holandsko: Etanorden

Maďarsko: Etanorden

Nemecko: Etanorden

Lotyšsko: Etanorden

Litva: Etanorden

Luxembursko: Etanorden

Portugalsko: Etanorden

Rakúsko: Etanorden

Španielsko: Etanorden

Švédsko: Etanorden

Taliansko: Etanorden

Veľká Británia: Etanorden

Slovenská republika: Etanorden

Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená v 02/2010.

Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.: 2108/08356

1. NÁZOV LIEKU

Etanorden 150 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 168,81 mg monohydrátu sodnej soli kyseliny ibandrónovej, čo zodpovedá 150 mg kyseliny ibandrónovej.

Pomocné látky

Etanorden 150 mg filmom obalené tablety obsahujú 294,69 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tableta.

Biele až sivobiele filmom obalené tablety, oválneho bikonvexného tvaru na jednej strane označené „M24“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Liečba osteoporózy u žien po menopauze so zvýšeným rizikom fraktúr (pozri časť 5.1). Preukázalo sa zníženie rizika vertebrálnych fraktúr, účinnosť u fraktúr femorálneho krčku nebola stanovená.

Dávkovanie:

Odporúčaná dávka je jedna 150 mg filmom obalená tableta raz mesačne. Tableta sa má pokiaľ možno užívať v rovnaký deň každý mesiac.

Etanorden sa má užívať ráno nalačno (najmenej 6 hodín) a 1 hodinu pred prvým jedlom alebo nápojom (okrem vody) toho dňa (pozri časť 4.5) alebo akýmkoľvek ďalším perorálnym liekom alebo výživovým doplnkom (vrátane vápnika).

V prípade vynechania dávky sa majú pacienti poučiť o tom, aby zabudnutú tabletu Etanorden 150 mg užili hneď ráno po tom, ako si to uvedomia, pokiaľ neostáva do ďalšej plánovanej dávky menej ako 7 dní. Pacienti sa majú potom vrátiť k užívaniu ich dávky jedenkrát mesačne podľa pôvodnej schémy.

Ak ostáva do ďalšej plánovanej dávky menej ako 7 dní, pacienti majú počkať s užitím tablety do ďalšej dávky a potom pokračovať v užívaní jedenkrát mesačne podľa pôvodnej schémy.

Pacienti nemajú užiť dve tablety v ten istý týždeň.

Pacienti majú užívať vápnik a/alebo vitamín D vo forme výživového doplnku, ak je ich príjem zo stravy nedostatočný (pozri časť 4.4 a časť 4.5).

Zvláštne skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek, u ktorých je klírens kreatinínu rovný alebo vyšší ako 30 ml/min, nie je potrebné upraviť dávku.

V dôsledku obmedzených klinických skúseností sa Etanorden neodporúča pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Deti

U detí sa Etanorden nepoužíva, preto v detskej populácii Etanorden nebola študovaná.

Spôsob podávania:

Na perorálne použitie.

Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom pitnej vody (180 až 240 ml), pacient pritom musí sedieť alebo stáť vo vzpriamenej polohe. Pacienti si nemajú ľahnúť hodinu po užití Etanorden.

Čistá voda je jediný nápoj, ktorý sa môže užívať s Etanorden. Niektoré minerálne vody môžu mať vyššiu koncentráciu vápnika, preto sa nemajú užívať.

Pacienti nemajú tablety žuť alebo cmúľať, pretože je možné riziko orofaryngeálnej ulcerácie.

• Hypokalciémia (pozri časť 4.4)

• Precitlivenosť na kyselinu ibandrónovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Bisfosfonáty sa spájajú s dysfágiou, ezofagitídou a ezofageálnymi alebo gastrickými vredmi. Preto pacienti, najmä tí, u ktorých sa vyskytla predĺžená ezofageálna doba prechodu, musia byť zvlášť opatrní a musia sa riadiť pokynmi o dávkovaní (pozri časť 4.2).

Lekári si musia počas liečby pozorne všímať znaky alebo príznaky signalizujúce možnú ezofageálnu reakciu a pacienti musia dostať pokyn, aby prestali užívať Etanorden a vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinú symptómy podráždenia pažeráka, ako je novovzniknutá alebo zhoršená dysfágia, bolesť pri prehĺtaní, bolesť za hrudnou kosťou alebo pálenie záhy.

Keďže nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a bisfosfonáty sa spájajú s podráždením gastrointestinálneho traktu, je potrebná opatrnosť pri ich súbežnom užívaní.

Hypocalciémia

Pred začatím liečby Etanorden sa musí sa upraviť prítomná hypokalciémia. Účinne treba liečiť aj ďalšie poruchy kostí a minerálneho metabolizmu. U všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D.

Poškodenie funkcie obličiek

Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa Etanorden neodporúča pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min (pozri časť 5.2).

Osteonekróza čeľuste

U pacientov s nádorovým ochorením, ktorí v liečbe dostávali najmä intravenózne podávané bisfosfonáty, sa zaznamenala osteonekróza čeľuste väčšinou v súvislosti s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnoho z týchto pacientov dostávalo tiež chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala aj u pacientov s osteoporózou, ktorí dostávali perorálne bisfosfonáty.

Pred začiatkom liečby s bisfosfonátmi sa má u pacientov s rizikovými faktormi (napr. nádorové ochorenie, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, slabá ústna hygiena), zvážiť zubné vyšetrenie a primeraný preventívny stomatologický výkon.

Ak je to možné, liečení pacienti sa majú vyhýbať invazívnym stomatologickým procedúram. U pacientov, u ktorých sa počas liečby bisfosfonátmi vyvinula osteonekróza čeľuste, môže stomatochirurgický zásah stav zhoršiť. Pre pacientov, ktorí vyžadujú stomatologické procedúry, nie sú dostupné údaje, či prerušenie liečby bisfosfonátmi redukuje riziko osteonekrózy čeľuste. Klinické rozhodnutie ošetrujúceho lekára, ako postupovať, má zohľadniť individuálne zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta.

Intolerancia galaktózy

Pacienti so zriedkavou dedičnou poruchou intolerancie galaktózy, lapónskym deficitom laktázy alebo s glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Perorálna biologická dostupnosť kyseliny ibandrónovej je vo všeobecnosti znížená v prítomnosti jedla. Obzvlášť produkty obsahujúce vápnik a iné multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) vrátane mlieka pravdepodobne narúšajú absorpciu Etanorden, čo je v súlade s výsledkami štúdií vykonanými na zvieratách. Preto by pacienti predtým, ako užijú Etanorden, nemali nič jesť (najmenej 6 hodín) a po užití Etanorden nemajú jesť aspoň 1 hodinu (pozri časť 4.2).

Výživové doplnky obsahujúce vápnik, antacidá a niektoré perorálne lieky obsahujúce multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) pravdepodobne narúšajú absorpciu Etanorden. Preto pacienti nemajú užívať ďalšie perorálne lieky najmenej 6 hodín pred požitím Etanorden a aspoň jednu hodinu po požití Etanorden.

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné pečeňové izoenzýmy P450 u ľudí a dokázalo sa, že neovplyvňuje pečeňový systém cytochrómu P450 u potkanov. Okrem toho väzba plazmatického proteínu je približne 85 až 87 % (stanovené in vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a teda existuje len malý potenciál pre interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia. Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii. Zdá sa, že sekrečná dráha nezahŕňa známe kyslé alebo bázické transportné systémy podieľajúce sa na exkrécii iných aktívnych látok.

V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) bol výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientok užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne alebo 150 mg mesačne súbežne s kyselinou acetylsalicylovou (aspirín) alebo NSAID podobný po jednom a dvoch rokoch.

Z viac ako 1500 pacientok zaradených do štúdie BM 16549 porovnávajúcej mesačný a denný dávkovací režim kyseliny ibandrónovej, 14 % a 18 % pacientok užívalo blokátory histamínových (H2) receptorov alebo inhibítory protónovej pumpy počas jedného a dvoch rokov. Spomedzi týchto pacientok bol výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu podobný u pacientok liečených kyselinou ibandrónovou 150 mg mesačne a kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne.

U zdravých mužov- dobrovoľníkov a žien po menopauze intravenózne podanie ranitidínu spôsobilo zvýšenie biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej o približne 20 %, pravdepodobne následkom zníženej kyslosti žalúdka. Ale pretože je tento nárast v rámci normálnej variability biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej, nie je potrebná úprava dávky, keď sa podáva Etanorden s H2-antagonistami alebo inými aktívnymi látkami, ktoré zvyšujú pH žalúdka.

Farmakokinetické interakčné štúdie u žien po menopauze ukázali neprítomnosť interakčného potenciálu s tamoxifenom alebo s hormonálnou substitúciou (estrogény).

Pri súbežnom podávaní s melfalanom/prednisolonom u pacientov s mnohopočetným myelómom

sa nepozorovali žiadne interakcie.

Gravidita

Nie sú dostupné žiadne adekvátne údaje o používaní kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie vykonané na potkanoch dokázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Etanorden sa nemá užívať počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie vykonané u dojčiacich potkanov dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní.

Etanorden sa nemá používať počas laktácie.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Bezpečnosť perorálnej liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne bola vyhodnotená u 1 251 pacientov v 4 klinických štúdiách s použitím placeba ako kontroly, z ktorých veľká časť sa zúčastnila pilotnej trojročnej liečby zameranej na zlomeniny (MF 4411). Celkový bezpečnostný profil kyseliny ibandrónovej 2,5 mg denne bol vo všetkých týchto štúdiách podobný ako bezpečnostný profil placeba.

V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) celková bezpečnosť kyseliny ibandrónovej 150 mg podávanej raz mesačne a kyseliny ibandrónovej 2,5 mg podávanej raz denne bola podobná. Celkový pomer pacientok, u ktorých sa objavili nežiaduce reakcie, bol 22,7 % a 25,0 % pri kyseline ibandrónovej 150 mg raz mesačne po jednom a dvoch rokoch. Väčšina nežiaducich účinkov lieku bola miernej až stredne závažnej intenzity. Väčšina prípadov neviedla k ukončeniu liečby.

Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola artralgia.

Nežiaduce reakcie, ktoré podľa skúšajúcich lekárov majú príčinnú súvislosť s kyselinou ibandrónovou, sú uvedené nižšie v triede orgánových systémov.

Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u žien po menopauze, ktoré užívali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandónovú 2,5 mg denne vo fáze III štúdií BM

16549 a MF 4411.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia výskytu	Nežiaduce reakcie
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	Reakcia z precitlivenosti
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy
	Menej časté	Závrat
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Ezofagitída, gastritída, gastroezofageálny reflux, dyspepsia, hnačka, abdominálna bolesť, nauzea
	Menej časté	Ezofagitída vrátane ezofageálnych vredov alebo striktúr a dysfágia, vracanie, plynatosť
	Zriedkavé	Duodenitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka
	Zriedkavé	Angioedém, edém tváre, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Artralgia, myalgia, bolesť svalov, svalové kŕče, svalová stuhnutosť
	Menej časté	Bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Chrípke podobné ochorenie*
	Menej časté	Únava

MedDRA verzia 7.1

*Prechodné, chrípke podobné symptómy, charakteristické pre prvú dávku, boli hlásené v súvislosti s kyselinou ibandrónovou 150 mg raz mesačne. Tieto symptómy boli zvyčajne krátkeho trvania, miernej alebo stredne závažnej intenzity, a ustúpili pri pokračujúcej liečbe bez potreby nápravných liečebných opatrení. Chrípke podobné ochorenie zahŕňa udalosti hlásené ako reakcie alebo symptómy akútnej fázy, ako sú myalgia, artralgia, horúčka, triaška, únava, nauzea, strata chuti do jedla alebo bolesť kostí.

Do štúdie zameranej na liečbu jedenkrát mesačne boli zahrnutí pacienti s gastrointestinálnym ochorením v anamnéze, vrátane pacientov s peptickým vredom bez nedávneho krvácania alebo hospitalizácie, a pacientov s dyspepsiou alebo refluxom, ktoré boli regulované liekmi. U týchto pacientov sa nepozoroval rozdiel vo výskyte nežiaducich účinkov v hornej časti gastrointestinálneho traktu pri režime 150 mg raz mesačne oproti režimu 2,5 mg raz denne.

Výsledky laboratórnych testov

V pilotnej trojročnej štúdii s kyselinou ibandrónovou 2,5 mg raz denne (MF 4411) sa v porovnaní s placebom nezistil žiadny rozdiel v laboratórnych odchýlkach svedčiacich pre hepatálnu alebo renálnu dysfunkciu, poruchy krvného systému, hypokalciémiu alebo hypofosfatémiu. Podobne, žiadne rozdiely medzi skupinami sa nezistili ani v jednoročnej štúdii (BM 16549) po jednom a dvoch rokoch.

Postmarketingová prax

U pacientov liečených bisfosfonátmi sa zaznamenala osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov sa vyskytla u pacientov s nádorovým ochorením, ale hlásili sa aj prípady u pacientov liečených pre osteoporózu. Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy a slabá ústna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).

Nie je dostupná žiadna informácia o predávkovaní pri liečbe liekom Etanorden.

Avšak na základe poznatkov tejto triedy zlúčenín perorálne predávkovanie môže mať za následok nežiaduce účinky v hornej časti gastrointestinálneho traktu (napríklad narušené trávenie, dyspepsia, ezofagitída, gastritída alebo vred) alebo hypokalciémiu. Na naviazanie Etanorden sa môže podať mlieko alebo antacidá a všetky nežiaduce účinky sa môžu liečiť symptomaticky. Pre riziko podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať zvracanie a pacient má ostať v úplne vzpriamenej polohe.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonáty, ATC kód: M05B A06

Mechanizmus účinku

Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci k skupine bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšenej premeny kostí u žien po menopauze, až po dosiahnutie hladín pred menopauzou.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej resorpcie. Kyselina ibandrónová in vivo bráni experimentálne indukovanej deštrukcii kostí spôsobenej zastavením funkcie gonád, vplyvom retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich) potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná resorpcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty v porovnaní so zvieratami, ktoré nepodstúpili liečbu.

Živočíšne modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie kostí ani pri dávkach vyšších ako 5 000-násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy.

Tak denné, ako aj prerušované (s predĺženým intervalom bez dávky) podávanie lieku u potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť denného a prerušovaného podávania s intervalom bez dávky 9-10 týždňov kyseliny ibandrónovej potvrdená v klinickej štúdii (MF 4411), v ktorej kyselina ibandrónová preukázala účinnosť v prevencii zlomenín.

Na zvieracích modeloch spôsobila kyselina ibandrónová biochemické zmeny naznačujúce inhibíciu kostnej resorpcie v závislosti od dávky vrátane supresie urinárnych biochemických markerov degradácie kostného kolagénu (napríklad deoxypyridinolínu a priečne viazaných telopeptidov N kolagénu typu I (NTX).

Vo fáze 1 bioekvivalenčnej štúdie vykonanej u 72 žien po menopauze dostávajúcich 150 mg perorálne každých 28 dní, celkovo 4 dávky, inhibícia sérového CTX nasledujúca po prvej dávke bola pozorovaná už do 24 hodín po dávke (medián inhibície 28 %), s mediánom maximálnej inhibície (69 %) pozorovaným 6 dní neskôr. Po tretej a štvrtej dávke bol medián maximálnej inhibície 6 dní po dávke 74 % s redukciou na medián inhibície 56 % pozorovaný 28 dní po štvrtej dávke. Ak sa už ďalšia dávka nepodá, dochádza k strate supresie biochemických markerov kostnej resorpcie.

Klinická účinnosť

Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, prítomnosť prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej hmoty a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.

Kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne

Hustota kostných minerálov (BMD)

V dvojročnej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16549) u žien po menopauze s osteoporózou (T skóre BMD v driekovej chrbtici nižšie ako -2,5 SD vo východiskovom bode) sa kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne ukázala byť vo zvýšení BMD aspoň tak účinná ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne. Bolo to dokázané na základe primárnej analýzy jednoročných výsledkov, aj na základe potvrdzujúcej analýzy dvojročných konečných výsledkov (Tabuľka 2).

Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera v porovnaní s východiskovou hodnotou po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16549.

	Jednoročné údaje zo štúdie BM 16549		Dvojročné údaje zo štúdie BM 16549
Priemerné relatívne zmeny oproti východiskovej hodnote % [95 % IS]	Kyselina ibandrónová 2,5 mg denne (N = 318)	Kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne (N = 320)	Kyselina ibandrónová 2,5 mg denne (N = 294)	Kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne (N = 291)
BMD driekovej chrbtice L2-L4	3,9 [3,4, 4,3]	4,9 [4,4, 5,3]	5,0 [4,4, 5,5]	6,6 [6,0, 7,1]
BMD bedrovej oblasti	2,0 [1,7, 2,3]	3,1 [2,8, 3,4]	2,5 [2,1, 2,9]	4,2 [3,8, 4,5]
BMD femorálneho krčku	1,7 [1,3, 2,1]	2,2 [1,9, 2,6]	1,9 [1,4, 2,4]	3,1 [2,7, 3,6]
BMD trochantera	3,2 [2,8, 3,7]	4,6 [4,2, 5,1]	4,0 [3,5, 4,5]	6,2 [5,7, 6,7]

Okrem toho sa overilo, že kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne je účinnejšia na zvýšenie BMD driekovej chrbtice ako kyselina ibandrónová 2,5 mg v prospektívne plánovanej analýze po jednom roku, p = 0,002 a po dvoch rokoch, p < 0,001.

Po jednom roku (primárna analýza) u 91,3 % (p = 0,005) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne, bola BMD driekovej chrbtice vyššia alebo rovná východiskovej hodnote (BMD respondenti) v porovnaní s 84,0 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch respondenti tvorili 93,5 % (p = 0,004) a 86,4 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne.

Stanovením BMD bedrovej oblasti, 90,0 % (p < 0,001) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 76,7 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali po roku BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote. Po dvoch rokoch 93,4 % (p < 0,001) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 78,4 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote.

Ak sa vezme do úvahy prísnejšie kritérium, ktoré kombinuje BMD driekovej chrbtice a bedrovej oblasti, po jednom roku toto kritérium splnilo 83,9 % (p < 0,001) a 65,7 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch splnilo toto kritérium 87,1 % (p < 0,001) a 70,5 % pacientov v ramenách so 150 mg raz mesačne a 2,5 mg denne.

Biochemické markery kostného obratu

Klinicky významné redukcie sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých sledovaných časoch, t. j. 3., 6., 12. a 24. mesiac. Po jednom roku (primárna analýza) bol medián relatívnej zmeny oproti východiskovej hodnote -76 % pre kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a -67 % pre kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch bol medián relatívnej zmeny -68 % a -62 % v skupine, ktorá dostávala 150 mg raz mesačne alebo 2,5 mg denne.

Po jednom roku liečby odpovedalo na liečbu 83,5 % (p= 0,006) pacientok užívajúcich kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a u 73,9 % pacientok užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg raz denne (definovaná ako zníženie o ≥50 % v porovnaní so vstupnou hodnotou). Po dvoch rokoch bola odpoveď na liečbu v skupine liečenej 150 mg mesačne u 78,7 % (p=0,002) pacientok a v skupine liečenej 2,5 mg denne u 65,6 % pacientok.

Na základe výsledkov štúdie BM 16549 sa očakáva, že kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne bude aspoň tak účinná v prevencii zlomenín ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne.

Kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne

V úvodnej trojročnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zameranej na zlomeniny (MF 4411) sa dokázal štatisticky významný, s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (Tabuľka 3). V tejto štúdii bola kyselina ibandrónová vyhodnocovaná pri denných perorálnych dávkach 2,5 mg a prerušovaných 20 mg dávkach slúžiacich ako výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom alebo nápojom dňa (obdobie pôstu po podaní dávky). Štúdia skúmala ženy vo veku 55 až 80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze a u ktorých bola BMD v driekovej chrbtici s SD od 2 do 5-krát nižšej ako priemerná hodnota pred menopauzou (T-skóre) najmenej v jednom stavci [L1-L4] a ktoré mali obvykle jednu až štyri zlomeniny stavcov. Všetky pacientky dostávali denne 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená u 2 928 pacientok. Pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej 2,5 mg sa prejavilo štatisticky významné zníženie výskytu nových vertebrálnych fraktúr. Tento režim počas troch rokov trvania štúdie znížil výskyt nových rádiografických vertebrálnych fraktúr o 62 % (p = 0,0001). Zníženie relatívneho rizika o 61 % sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa nedosiahol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok v prevencii zlomenín sa udržiaval počas trvania štúdie. Nepozoroval sa žiadny náznak ubúdania účinku vplyvom času.

Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49 % (p = 0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odzrkadľovala štatisticky významná redukcia úbytku telesnej výšky v porovnaní s placebom (p < 0,0001).

Tabuľka 3: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry

	Placebo (N = 974)	Kyselina ibandrónová 2,5 mg denne (N = 977)
Zníženie relatívneho rizika výskytu nových morfometrických vertebrálnych fraktúr		62 % (40,9, 75,1)
Výskyt nových morfometrických vertebrálnych fraktúr	9,56 % (7,5, 11,7)	4,68 % (3,2,6,2)
Zníženie relatívneho rizika klinickej vertebrálnej fraktúry		49 % (14,03, 69,49)
Výskyt klinickej vertebrálnej fraktúry	5,33 % (3,73, 6,92)	2,75 % (1,61, 3,89)
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav driekovej chrbtice v 3. roku	1,26 % (0,8, 1,7)	6,54 % (6,1, 7,0)
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav bedrovej oblasti v 3. roku	-0,69 % (-1,0, -0,4)	3,36 % (3,0, 3,7)

Účinok liečby kyselinou ibandrónovou bol ďalej stanovený na základe analýzy podskupiny pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako -2,5. Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr bolo s tým v úplnej zhode a bolo pozorované v celkovej populácii.

Tabuľka 4: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry u pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako ­-2,5

	Placebo (N = 587)	Kyselina ibandrónová 2,5 mg denne (N = 575)
Zníženie relatívneho rizika výskytu nových morfometrických vertebrálnych fraktúr		59 % (34,5, 74,3)
Výskyt nových morfometrických vertebrálnych fraktúr	12,54 % (9,53, 15,55)	5,36 % (3,31, 7,41)
Zníženie relatívneho rizika klinickej vertebrálnej fraktúry		50 % (9,49, 71,91)
Výskyt klinickej vertebrálnej fraktúry	6,97 % (4,67, 9,27)	3,57 % (1,89, 5,24)
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav driekovej chrbtice v 3. roku	1,13 % (0,6, 1,7)	7,01 % (6,5, 7,6)
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav bedrovej oblasti v 3. roku	-0,70 % (-1,1, -0,2)	3,59 % (3,1, 4,1)

V celej populácii pacientov v štúdii MF4411sa nezaznamenalo zníženie výskytu nevertebrálnych fraktúr, avšak pri dennom podávaní ibandronátu sa dokázala účinnosť u vysoko rizikovej podskupiny (s hodnotami T-skóre BMD stehnového krčku < -3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika nevertebrálnych fraktúr o 69 %.

Denná liečba v dávke 2,5 mg mala za následok progresívny nárast BMD na vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.

Nárast BMD driekovej chrbtice počas troch rokov v porovnaní s placebom bol 5,3 % a 6,5 % v porovnaní s východiskovým stavom. Nárast v bedrovej oblasti, v mieste stehnového krčku v porovnaní s východiskovým bodom bol 2,8 %, v celej bedrovej oblasti 3,4 % a 5,5 % v trochanteri.

Biochemické markery kostného metabolizmu (napríklad urinárny CTX a sérový osteokalcín) dokázali očakávanú supresiu až po hladiny pred menopauzou a maximálna supresia bola dosiahnutá v období 3 až 6 mesiacov.

Klinicky významná 50 %-ná redukcia biochemických markerov kostnej resorpcie bola pozorovaná skoro, už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg.

Po skončení liečby sa pozoruje návrat k patologickým ukazovateľom zvýšenej kostnej resorpcie súvisiacim s postmenopauzálnou osteoporózou.

Histologická analýza kostných biopsií po dvoch a troch rokoch liečby žien po menopauze dokázala kosti normálnej kvality, kde nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie.

Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo s aktuálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne štúdie na zvieratách a ľuďoch.

Absorpcia

Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointestinálneho traktu je po perorálnom podaní rýchla a plazmatické koncentrácie sa pri perorálnom príjme zvyšujú úmerne dávke až do 50 mg, s väčšími ako dávke úmernými zvýšeniami pozorovanými nad touto dávkou. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahli od 0,5 do 2 hodín (priemerne po 1 hodine) pri užívaní lieku nalačno a absolútna biologická dostupnosť bola približne 0,6 %. Rozsah absorpcie je narušený, keď sa liek užíva spolu s jedlom alebo nápojmi (okrem pitnej vody). Biologická dostupnosť sa znížila asi o 90 %, keď bola kyselina ibandrónová podávaná so štandardnými raňajkami v porovnaní s biologickou dostupnosťou u pacientov, ktorí liek užívali nalačno. Biologická dostupnosť sa významne nezníži, ak sa kyselina ibandrónová užíva 60 minút pred prvým jedlom dňa. Biologická dostupnosť a prírastky BMD sa znížia, keď sa jedlo alebo nápoj prijme skôr ako za 60 minút po podaní kyseliny ibandrónovej.

Distribúcia

Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zrejmý terminálny distribučný objem najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme je približne 85 až 87 % (stanovená in vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.

Metabolizmus

Neexistuje žiadny dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo u ľudí metabolizovaná.

Eliminácia

Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej je odstránená z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 až 50 % absorbcie u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný v nezmenenom stave obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje v nezmenenom stave stolicou.

Rozsah pozorovaných zrejmých polčasov je široký, zrejmý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 – 72 hodín. Keďže vypočítané hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší, rovnako ako u ostatných bisfosfonátov. Skoré plazmatické hladiny rýchlo klesajú dosahujúc 10 % maximálnych hodnôt po 3 a 8 hodinách po intravenóznom alebo perorálnom podaní.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) predstavuje 50 – 60 % celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom sa považuje za odraz príjmu kosťou.

Farmakokinetika v zvláštnych klinických situáciách

Pohlavie

Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa

Neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných etnických rozdielov medzi Aziatmi a belochmi o vylučovaní kyseliny ibandrónovej. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým pôvodom.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami renálneho poškodenia je lineárne úmerný klírensu kreatinínu.

U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr rovný alebo väčší ako 30 ml/min) nie je potrebné upraviť dávku, čo dokazuje štúdia BM 16549, v ktorej väčšina pacientov má mierne až stredne závažné poškodenie funkcie obličiek.

Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr menší ako 30 ml/min), ktorí denne dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie plazmatické koncentrácie ako pacienti s normálnou funkciou obličiek a celkový klírens kyseliny ibandrónovej u nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg lieku pacientom so závažným stupňom poškodenia funkcie obličiek poklesol celkový, renálny a nerenálny klírens o 67 %, 77 % a 50 %. Avšak nepozorovalo sa žiadne zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície. Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa kyselina ibandrónová neodporúča pacientom so závažným poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej nebola stanovená u pacientov s renálnym ochorením v konečnej fáze, ktoré bolo kontrolované inak ako hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u týchto pacientov nie je známa, a preto by sa kyselina ibandrónová nemala používať za týchto okolností.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poškodením funkcie pečene. Pečeň nemá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku.

Starší pacienti

Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý treba brať do úvahy je ten, že s vekom sa zhoršuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).

Deti

Neexistujú žiadne údaje o užívaní kyseliny ibandrónovej pacientmi tejto vekovej skupiny.

Toxické účinky, t. j. príznaky renálneho poškodenia sa pozorovali u psov len pri expozíciách považovaných za dostatočné v nadbytku maximálnej expozície u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.

Mutagenita/Karcinogenita:

Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita:

U potkanov a králikov, ktorí dostávali perorálne kyselinu ibandrónovú, sa nedokázal jej priamy toxický alebo teratogénny vplyv na plod a u potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na vývin potomstva F₁ pri extrapolovanej expozícii, ktorá bola najmenej 35-krát väčšia ako expozícia u ľudí. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej v štúdiách o reprodukčnej toxicite u potkanov boli také aké sa zvyčajne pozorujú v prípade bisfosfonátov. Zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (dystokia) a nárast viscerálnych odchýlok (syndróm renálnej panvičky a močovodu).

2. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Jadro tablety

Monohydrát laktózy

Povidón

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón

Magnéziumstearát

Koloidný bezvodý oxid kremičitý

Obal tablety

Opadry II biela 85F18422 obsahuje:

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

Makrogol

Neaplikovateľné.

2 roky.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PE/PVDC/Al blistre obsahujú 1 tabletu a dodávajú sa v baleniach obsahujúcich 1 alebo 3 tablety.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Žiadne zvláštne požiadavky.

2. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

1103 Budapešť, Gyömrői út 19-21

Maďarsko

3. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0112/10-S

4. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

5. DÁTUM REVÍZIE TEXTU