Príloha č. 3 k notifikácii zmeny v registrácii ev.č. 2009/,03350, 2009/03353, 2009/03356, 2009/03359

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii ev.č. 2009/03348, 2009/03351, 2009/03354, 2009/3357

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Evertas 1,5 mg

Evertas 3 mg

Evertas 4,5 mg

Evertas 6 mg

tvrdé kapsuly

Rivastigmín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Evertas a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Evertas

3. Ako užívať Evertas

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Evertas

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE EVERTASA NA ČO SA POUŽÍVA .

Názov Vášho lieku je Evertas 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg alebo 6 mg (ďalej v tomto letáku uvádzaný ako Evertas). Evertas patrí do skupiny liečiv označovaných ako anticholínesterázy.

Evertas sa používa na liečenie prejavov

• ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie; demencia je postupná strata rozumových schopností ako premýšľanie, zapamätávanie si a logické uvažovanie;

• ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s Parkinsonovou chorobou.

2. SKÔR AKO UŽIJETE EVERTAS .

Neužívajte Evertas a oznámte Vášmu lekárovi,

• ak ste alergický (precitlivený) na rivastigmín alebo iné karbamátové deriváty alebo na farbivo azorubín (E 122) a oranžovú žltú (Sunset, E 110) či na ktorúkoľvek zložku týchto kapsúl (sú vymenované v 6. časti). Známkami alergickej reakcie sú vyrážky, ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní, opuch pier, tváre, hrdla alebo jazyka

• ak máte ťažko poškodenú funkciu pečene.

Neužívajte tento liek, ak sa Vás niektorý z vyššie uvedených stavov týka. Ak nemáte istotu, porozprávajte sa s lekárom alebo lekárnikom skôr, ako začnete užívať Evertas.

Buďte zvlášť opatrný a poraďte sa s lekárom alebo lekárnikom skôr, ako začnete užívať Evertas

Váš lekár Vás počas užívania tohto lieku možno bude musieť dôkladnejšie sledovať

• ak máte alebo ste niekedy mali zhoršenú funkciu obličiek alebo pečene,

• ak máte alebo ste niekedy mali nepravidelný tep srdca,

• ak máte alebo ste niekedy mali vred žalúdka,

• ak máte alebo ste niekedy mali astmu alebo závažné ochorenie dýchacích ciest,

• ak máte alebo ste niekedy mali ťažkosti pri močení,

• ak máte alebo ste niekedy mali kŕče (epileptické záchvaty alebo svalové zášklby),

• ak po užívaní lieku Evertas u Vás nastala taká reakcia ako nevoľnosť (pocit na vracanie) a vracanie,

• ak máte nízku telesnú hmotnosť,

• ak trpíte alebo ste niekedy trpeli na triašku.

Použitie Evertasu u detí a mladistvých (mladších ako 18 rokov) sa neodporúča.

Pravidelné kontroly alebo testy

• Váš lekár bude chcieť pravidelne kontrolovať, do akej miery tento liek u Vás účinkuje. Počas liečby dohodne s Vami pravidelné krvné testy.

• Kým budete užívať tento liek, lekár bude sledovať aj Vašu hmotnosť.

Ak sa Vás niektorý z vyššie uvedených stavov týka (alebo ak nemáte istotu), porozprávajte sa s Vašim lekárom alebo lekárnikom skôr, ako začnete užívať tento liek.

Užívanie iných liekov

Oznámte, prosím, svojmu svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak v súčasnosti užívate alebo ste nedávno užívali nejaké iné lieky. Patria sem aj lieky, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, vrátane rastlinných prípravkov. Je to dôležité preto, že Evertas môže ovplyvniť spôsob, akým niektoré iné lieky účinkujú. Na druhej strane, niektoré lieky môžu ovplyvniť spôsob, akým Evertas účinkuje.

Poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom zvlášť v tom prípade, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• lieky podobné rivastigmínu ako donepezil alebo galantamín

• lieky proti žalúdočným kŕčom, na Parkinsonovu chorobu alebo na zabránenie nevoľnosti vyvolanej cestovaním dopravnými prostriedkami, nazývané anticholínergiká.

Operácie

Ak Vás čaká operácia, oznámte svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre, že užívate Evertas. Je to preto, lebo počas operácie alebo na jednotke intenzívnej starostlivosti sa niekedy používajú lieky na uvoľnenie svalstva. Evertas môže ovplyvniť spôsob, akým tieto lieky účinkujú. Na druhej strane, tieto lieky môžu ovplyvniť spôsob, akým účinkuje Evertas.

Ak nemáte istotu, či sa Vás niektoré upozornenie týka, porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo a dojčenie

• V tehotenstve neužívajte Evertas, ak Vám tak nenariadil lekár.

• Oznámte svojmu lekárovi, ak ste otehotneli počas liečby.

• Ženy užívajúce Evertas nesmú dojčiť.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

• Vaše ochorenie môže zhoršiť schopnosť viesť vozidlo, alebo používať nejaké nástroje alebo

obsluhovať stroje. Nevykonávajte tieto činnosti, kým Vám Váš lekár nepovie, že je to bezpečné.

• Pri užívaní Evertasu môžete pociťovať závraty alebo ospalosť. S väčšou pravdepodobnosťou k tomu dochádza na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. Ak sa vyskytnú takéto účinky, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách kapsúl Evertas

Kapsuly obsahujú potravinárske farbivá azorubín (E 122), oranžovú žltú (Sunset, E 110), ktoré môžu vyvolať alergické reakcie. Ak je Vám známe, že neznášate niektoré potravinárske farbivá, oznámte to lekárovi skôr, ako začnete užívať tento liek.

3. AKO UŽÍVAŤ EVERTAS .

Vždy užívajte Evertaspresne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak nie ste si niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Tento liek môže predpísať iba odborný lekár.

Užívanie Vášho lieku

• Kapsulu prehltnite celú a zapite ju vodou.

• Kapsuly nedrvte ani nežujte.

• Evertas užívajte dvakrát denne.

• Prvú dávku si zoberte pri raňajkách a druhú dávku pri večeri.

• Oznámte svojmu opatrovateľovi, že užívate Evertas.

Akú dávku treba brať

Dospelí

• Váš lekár Vám povie, akú dávku Evertasu máte užívať. Pravdepodobne začnete nízkou dávkou. Váš lekár ju môže postupne zvyšovať v závislosti od Vašej odpovede na liečbu.

• Neužívajte viac než 6 mg naraz.

• Ak ste neužívali Evertas niekoľko dní, nevezmite si ďalšiu dávku, kým sa neporozprávate so svojím lekárom.

• Ak má byť liek pre Vás prospešný, užívajte ho každý deň.

Deti

• Používať Evertas u detí sa neodporúča.

Ak užijete viac Evertasu, ako máte

Ak ste užili viac lieku, ako ste mali, ihneď to oznámte svojmu lekárovi alebo navštívte najbližšiu nemocnicu. Možno budete potrebovať lekárske ošetrenie. Zoberte si so sebou obal z lieku a kapsuly, ktoré Vám zostali. Je to preto, aby lekár vedel, čo ste užili.

Ak si vezmete priveľa Evertasu, môžu sa prejaviť tieto účinky:

• nutkanie na vracanie (nauzea), nevoľnosť (vracanie), hnačka

• vysoký tlak krvi, pomalý tep srdca a pocit na odpadnutie

• videnie alebo počutie objektov, ktoré nie sú prítomné (halucinácie).

Ak zabudnete užiť Evertas

• Ak ste zabudli užiť dávku Evertasu, počkajte a užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

• Ak ste neužívali Evertas niekoľko dní, porozprávajte sa s lekárom skôr, ako si vezmete ďalšiu dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY .

Tak ako všetky lieky, aj Evertas môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť najčastejšie na začiatku užívania lieku alebo pri zvýšení dávky. Vedľajšie účinky môžu postupne ustúpiť s tým, ako si telo na liek zvyká.

Bezodkladne sa porozprávajte s lekárom, ak:

• ste dostali kŕče (epileptické záchvaty alebo svalové zášklby)

• sa u Vás prejavili také príznaky ako trasľavosť, ktorú nemôžete ovládať, stuhnutosť svalov alebo svalové kŕče, spomalenie pohybov, väčšia tvorba slín než zvyčajne, pocit nepokoja, alebo ak si všimnete zhoršenie Vašej Parkinsonovej choroby

• pociťujete pálivú, silnú bolesť v žalúdku, máte pocit prázdneho žalúdka a hladu; môže ísť o vred v žalúdku alebo črevách

• máte čiernu dechtovitú stolicu alebo si všimnete čerstvú či zrazenú krv v stolici; možno aj zbadáte vo vývratkoch tmavé kúsky pripomínajúce kávové zrná – môžu byť známkou krvácajúceho vredu v žalúdku alebo črevách

• pociťujete prudkú bolesť v hornej časti žalúdka, ktorá môže vyžarovať do chrbta; takisto môžete mať pocit na vracanie (nauzeu) alebo celkovo sa cítiť zle (vracať) – môžu to byť známky pankreatitídy (zápalu podžalúdkovej žľazy)

• silno vraciate – môže to viesť k natrhnutiu pažeráka (ezofágu).

Ak sa Vás niektorý z uvedených stavov týka, ihneď sa porozprávajte so svojím lekárom. Uvedené vedľajšie účinky sa vyskytujú zriedkavo alebo veľmi zriedkavo (teda u 1 až 10 z 10 000 pacientov alebo ešte zriedkavejšie – menej ako u 1 z 10 000 pacientov).

Medzi ďalšie vedľajšie účinky patrí:

Veľmi časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u viac než 1 z 10 pacientov)

– nutkanie na vracanie (nauzea), nevoľnosť (vracanie), hnačka, strata chuti do jedenia

– závraty.

Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 zo 100 pacientov)

– bolesti hlavy, ospalosť, trasľavosť rúk, nôh alebo hlavy (tremor)

– pocit rozrušenosti alebo zmätenosti

– pálenie záhy, bolesť v žalúdku

– pocit slabosti alebo unavenosti, zvýšené potenie, celkový pocit nedobrého zdravia

− chudnutie.

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 1 000 pacientov)

– zlá nálada (depresia), problémy so spánkom

– zmeny vo funkcii pečene (dokázané krvnými testmi)

– mdloby alebo náhodné pády.

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 10 000 pacientov)

– bolesť v hrudníku (angina pectoris)

– kožné vyrážky.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej než 1 z 10 000 pacientov)

– problémy so srdcovým rytmom (rýchly alebo aj pomalý tep srdca), vysoký krvný tlak

– videnie alebo počutie objektov, ktoré nie sú prítomné (halucinácie)

– bolesť alebo pálivý pocit pri močení, ktorý Vás núti močiť častejšie alebo naliehavejšie než zvyčajne, pocit, že nemôžete vypudiť všetok moč. Moč môže byť zakalený, krvavý alebo zapáchajúci. Môžete pociťovať bolesť v dolnej časti brucha, v chrbte alebo v boku, môžete mať mierne zvýšenú teplotu, pocit nevoľnosti alebo sa cítiť zle. Môže ísť o známky infekcie močových ciest.

Pacienti s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou pociťujú niektoré vedľajšie účinky častejšie a okrem nich aj ďalšie vedľajšie účinky: trasľavosť (veľmi často), problémy so spánkom, úzkosť, nepokoj, zhoršenie Parkinsonovej choroby alebo vznik podobných príznakov (stuhnutosť svalov, ťažkosti pri vykonávaní pohybov), abnormálne pomalé alebo nekontrolovateľné pohyby, pomalý tep srdca, nadmerná tvorba slín a dehydratácia (časté), nepravidelný srdcový rytmus a ťažko ovládateľné pohyby (menej často).

Potravinárske farbivá v zložení lieku azorubín (E 122) a oranžová žltá (Sunset, E 110) môžu vyvolať alergické reakcie.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ EVERTAS .

• Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

• Nepoužívajte Evertas po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a na krabici. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

• Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

• Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE .

Čo kapsuly Evertasu obsahujú

Liečivoje rivastigmín. Každá kapsula obsahuje 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg alebo 6 mg rivastigmínu vo forme rivastigmíniumhydrogéntartarátu.

Ďalšie zložkysú mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný škrob (kukuričný), koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát, oxid titaničitý E 171, želatína.

Kapsuly Evertasu 1,5 mg obsahujú aj azorubín E 122, oranžovú žltú (Sunset) E 110, chinolínovú žltú E 104.

Kapsuly Evertasu 3 mg obsahujú aj oranžovú žltú (Sunset) E 110, chinolínovú žltú E 104.

Kapsuly Evertasu 4,5 mg obsahujú aj azorubín E 122.

Kapsuly Evertasu 6 mg obsahujú aj indigokarmín E 132, oranžovú žltú (Sunset) E 110, chinolínovú žltú E 104.

Ako vyzerá Evertaskapsuly a obsah balenia

Evertas sú tvrdé kapsuly.

Evertas 1,5 mg: Červeno-žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly so žltým telom s čiernou potlačou „1,5” na tele kapsuly a červeným viečkom s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 3 mg: Žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly s čiernou potlačou „3,0” na tele kapsuly s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 4,5 mg: Červené nepriehľadné tvrdé kapsuly s čiernou potlačou „4,5” na tele kapsuly s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 6 mg: Modro-žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly so žltým telom s čiernou potlačou „6,0” na tele kapsuly a modrým viečkom s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Kapsuly sú balené do blistrov z PVC/PVDC-Al po 10 kapsúl.

Jedna paierová skladacia krabica obsahuje 3 blistre..

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Zentiva, k.s., Praha, Česká republika

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

ZENTIVA, a. s., Westend Tower, Dúbravská cesta 2 SK - 841 04 Bratislava 4

Tento liek bol schválený v členských štátoch EEA (Európskeho ekonomického priestoru) pod týmto názvom:

Česká republika:	Evertas 1,5 mg ( 3 mg / 4,5 mg / 6 mg ), tvrdé želatinové tobolky
Estónsko:	Evertas 1,5 ( 3 / 4,5 / 6 )
Maďarsko	Evertas 1,5 mg ( 3 mg / 4,5 mg / 6 mg ) kemény kapszula
Lotyšsko:	Evertas 1,5 mg ( 3 mg / 4,5 mg / 6 mg ) cietās kapsulas;
Litva:	Evertas 1,5 mg ( 3 mg / 4,5 mg / 6 mg ) kietos kapsulės
Poľsko:	Evertas
Rumunsko:	Evertas 1,5 mg ( 3 mg / 4,5 mg / 6 mg ), capsule
Slovensko:	Evertas 1,5 mg ( 3 mg / 4,5 mg / 6 mg ) tvrdé kapsuly

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v apríli 2009.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/00490

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Evertas 1,5 mg

Evertas 3 mg

Evertas 4,5 mg

Evertas 6 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula Evertasu 1,5 mg obsahuje 2,40 mg rivastigmíniumhydrogéntartarátu v množstve zodpovedajúcom 1,5 mg rivastigmínu.

Každá kapsula Evertasu 3 mg obsahuje 4,80 mg rivastigmíniumhydrogéntartarátu v množstve zodpovedajúcom 3,0 mg rivastigmínu.

Každá kapsula Evertasu 4,5 mg obsahuje 7,20 mg rivastigmíniumhydrogéntartarátu v množstve zodpovedajúcom 4,50 mg rivastigmínu.

Každá kapsula Evertasu 6 mg obsahuje 9,60 mg rivastigmíniumhydrogéntartarátu v množstve zodpovedajúcom 6,0 mg rivastigmínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá kapsula Evertasu 1,5 mg obsahuje 0,122 mg azorubínu (E 122) a 0,002 mg oranžovej žltej (Sunset, E 110).

Každá kapsula Evertasu 3 mg obsahuje 0,003 mg oranžovej žltej (Sunset, E 110).

Každá kapsula Evertasu 4,5 mg obsahuje 0,305 mg azorubínu (E 122).

Každá kapsula Evertasu 6 mg obsahuje 0,002 mg oranžovej žltej (Sunset, E 110).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Evertas 1,5 mg: Červeno-žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly so žltým telom s čiernou potlačou „1,5” na tele kapsuly a červeným viečkom s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 3 mg: Žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly s čiernou potlačou „3,0” na tele kapsuly s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 4,5 mg: Červené nepriehľadné tvrdé kapsuly s čiernou potlačou „4,5” na tele kapsuly s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 6 mg: Modro-žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly so žltým telom s čiernou potlačou „6,0” na tele kapsuly a modrým viečkom s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.

Dávkovanie

Rivastigmín sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Kapsuly sa majú prehĺtať celé.

Začiatočná dávka

1,5 mg dvakrát denne.

Titrovanie dávky

Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak sa táto dávka dobre znáša po najmenej dvoch týždňoch liečby, dávku možno zvýšiť na 3 mg dvakrát denne. Následné zvýšenia na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne majú byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o nich uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.

Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata chuti do jedenia), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, môžu sa zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce reakcie pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.

Udržiavacia dávka

Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálnej terapeutickej prospešnosti sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.

V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ je pre pacienta terapeuticky prospešná. Preto sa má klinická prospešnosť rivastigmínu pravidelne prehodnocovať, zvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.

Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozri časť 5.1).

Účinok liečby sa nesledoval v klinických skúšaniach kontrolovaných placebom trvajúcich dlhšie ako 6 mesiacov.

Opätovné začatie liečby

Ak sa liečba preruší na viac ako na niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne. Titrovanie dávky sa má potom vykonať tak, ako je opísané vyššie.

Poškodenie funkcie obličiek a pečene

Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 5.2).

Účinok rivastigmínu sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nesledoval (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Použitie rivastigmínu v liečbe Alzheimerovej choroby sa netýka pediatrickej populácie.

4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou

- na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty;

- na farbivo azorubín (E 122) a oranžovú žltú (Sunset, E 110) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich reakcií (napr. vracania).

V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.

Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu je vtedy, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa symptómy významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba prerušiť (pozri časť 4.3).

Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní na rivastigmín použitím náplasti s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.

Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s diseminovanými kožnými reakciami z precitlivenosti pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.

Titrovanie dávky

Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa rivastigmín vysadil (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou amôžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8).Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.

U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy, vrátane rivastigmínu, sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.

V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.

Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.

Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.

Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.

Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.

Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, a preto sa použitie rivastigmínu v tejto populácii pacientov neodporúča.

Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové symptómy. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.8). Tieto udalosti v niektorých prípadoch viedli k vysadeniu rivastigmínu (napr. liečba sa ukončila pre tremor u 1,7 % pri rivastigmíne oproti 0 % pri placebe). Odporúča sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.

Osobitné populácie

U pacientov s klinicky významným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 5.2). Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovali. Avšak rivastigmín sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.

U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.

Kapsuly obsahujú potravinárske farbivá azorubín (E 122) a oranžovú žltú (Sunset, E 110), ktoré môžu vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. V prípade potreby možno zvážiť prípadnú úpravu dávkovania alebo dočasné vysadenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami a môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov.

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Pri súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholinesterázou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

Fertilita

Nepozorovali sa účinky na fertilitu alebo embryofetálny vývoj u potkanov a králikov, s výnimkou dávok toxických pre matky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo stredne veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlá alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce reakcie, vrátane nauzey (38 %) a vracania (23 %), najmä počas titrácie dávky. V klinických skúšaniach sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti mužského pohlavia.

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených rivastigmínom.

Tabuľka 1*

Infekcie a nákazy Veľmi zriedkavé	Infekcie močových ciest
Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté Neznáme	Anorexia Dehydratácia
Psychické poruchy Časté Menej časté Veľmi zriedkavé Neznáme	Agitovanosť, zmätenosť, úzkosť Nespavosť, depresia Halucinácie Agresivita, nepokoj
Poruchy nervového systému Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé	Závraty Bolesť hlavy, somnolencia, tremor Synkopa Epileptické záchvaty Extrapyramídové symptómy (vrátane zhoršenia Parkinsonovej choroby)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme	Angina pectoris Srdcové arytmie (napr. bradykardia, átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia) Syndróm chorého sinusového uzla
Poruchy ciev Veľmi zriedkavé	Hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté Časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme	Nauzea, vracanie, hnačka Bolesť brucha a dyspepsia Vredy žalúdka a dvanástnika Gastrointestinálne krvácanie, pankreatitída Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.4).
Poruchy pečene a žlčových ciest Menej časté Neznáme	Zvýšenie hodnôt testov funkcie pečene Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté Zriedkavé Neznáme	Hyperhidróza Vyrážka Svrbenie, diseminované kožné reakcie z precitlivenosti
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté Menej časté	Únava a asténia, celková nevoľnosť Pády
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté	Pokles telesnej hmotnosti

Pri transdermálnych náplastiach obsahujúcich rivastigmín sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: delírium, pyrexia, znížená chuť do jedla, inkontinencia moču (časté), psychomotorická hyperaktivita (menej časté), začervenanie kože, žihľavka, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).

Tabuľka 2 zaznamenáva nežiaduce reakcie hlásené počas klinických skúšaní vykonaných u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení rivastigmínom (v kapsuliach).

Tabuľka 2

Poruchy metabolizmu a výživy Časté	Znížená chuť do jedla, dehydratácia
Psychické poruchy Časté Neznáme	Nespavosť, úzkosť, nepokoj, zrakové halucinácie, depresia Agresivita
Poruchy nervového systému Veľmi časté Časté Menej časté	Tremor Závraty, ospalosť, bolesti hlavy, zhoršenie Parkinsonovej choroby, bradykinéza, dyskinéza, hypokinéza, rigidita typu ozubeného kolesa Dystónia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Časté Menej časté Neznáme	Bradykardia Fibrilácia predsiení, átrioventrikulárna blokáda Syndróm chorého sinusového uzla
Poruchy ciev Časté Menej časté	Hypertenzia Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté Časté	Nauzea, vracanie Hnačka, bolesti brucha a dyspepsia, nadmerná sekrécia slín
Poruchy pečene a žlčových ciest Neznáme	Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté Neznáme	Hyperhidróza Diseminované kožné reakcie z precitlivenosti
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté Časté	Pády Únava a asténia, porucha chôdze, Parkinsonovská chôdza

V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami obsahujúcimi rivastigmín, sa okrem toho pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: agitovanosť (časté).

Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifického klinického skúšania rivastigmínu trvajúceho 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov.

Tabuľka 3

Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou	Rivastigmín N (%)	Placebo N (%)
Celkový počet sledovaných pacientov Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU	362 (100) 99 (27,3)	179 (100) 28 (15,6)
Tremor	37 (10,2)	7 (3,9)
Pád	21 (5,8)	11 (6,1)
Parkinsonova choroba (zhoršenie)	12 (3,3)	2 (1,1)
Nadmerná sekrécia slín	5 (1,4)	0
Dyskinéza	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonizmus	8 (2,2)	1 (0,6)
Hypokinéza	1 (0,3)	0
Porucha pohybov	1 (0,3)	0
Bradykinéza	9 (2,5)	3 (1,7)
Dystónia	3 (0,8)	1 (0,6)
Abnormálna chôdza	5 (1,4)	0
Rigidita svalov	1 (0,3)	0
Porucha rovnováhy	3 (0,8)	2 (1,1)
Muskuloskeletová stuhnutosť	3 (0,8)	0
Strnulosť	1 (0,3)	0
Porucha motorickej funkcie	1 (0,3)	0

Potravinárske farbivá azorubín (E 122) a oranžová žltá (Sunset, E 110), ktoré sa nachádzajú v lieku, môžu vyvolať alergické reakcie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom. Ak sa príznaky vyskytli, zahŕňali nauzeu, vracanie a hnačku, hypertenziu alebo halucinácie. Vzhľadom na známy vagotonický účinok inhibítorov cholínesterázy na srdcovú frekvenciu sa môže vyskytnúť aj bradykardia a/alebo synkopa. V jednom prípade došlo k požitiu 46 mg; po konzervatívnej liečbe sa pacient plne zotavil v priebehu 24 hodín.

Liečba

Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholinesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík.

Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anticholínesterázy,

ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej 1,5 hodiny po podaní asi o 40 %. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou bola inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závislá od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii

Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkovéhodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote, vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami atď.).

Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10 – 24.

Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch skúšaniach s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických štúdií trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10 %.

V tejto tabuľke sa uvádza aj post-hoc definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6 – 12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnanie výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.

Tabuľka 4

	Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
	Úmysel liečiť		Posledné prenesené pozorovanie
Hodnotenie odpovede	Rivastigmín 6 – 12 mg N = 473	Placebo N = 472	Rivastigmín 6 – 12 mg N = 379	Placebo N = 444
ADAS-Cog: Zlepšenie najmenej o 4 body	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: zlepšenie	29***	18	32***	19
PDS: zlepšenie najmenej o 10 %	26***	17	30***	18
Zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, bez zhoršenia CIBIC-Plus a PDS	10*	6	12**	6

*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001

Klinické skúšania pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou

Účinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v multicentrickom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom základnom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tohto klinického skúšania mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10 – 24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabuľka 5

Demencia spojená s Parkinsonovou chorobou	ADAS-Cog Rivastigmín	ADAS-Cog Placebo	ADCS­CGIC Rivastigmín	ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO populácia	(N=329)	(N=161)	(N=329)	(N=165)
Priemerná východisková hodnota ± SD Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD	23,8 ± 10.2 2,1 ± 8.2	24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5	n/a 3,8 ± 1,4	n/a 4,3 ± 1,5
Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu	2,881 <0,0011		n/a 0,0072
ITT - LOCF populácia	(n=287)	(n=154)	(n=289)	(n=158)
Priemerná východisková hodnota ± SD Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD	24.0 ± 10.3 2.5 ± 8.4	24.5 ± 10.6 -0.8 ± 7.5	n/a 3.7 ± 1.4	n/a 4.3 ± 1.5
Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu	3,541 <0,0011		n/a <0,0012

¹ Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

² Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom van Elterenovho testu ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward)

Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickom skúšaní, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6

Demencia spojená s Parkinsonovou chorobou	ADAS-Cog Rivastigmín		ADAS-Cog Placebo	ADAS-Cog Rivastigmín		ADAS-Cog Placebo
	Pacienti so zrakovými halucináciami			Pacienti bez zrakových halucinácií
ITT + RDO populácia	(N = 107) 25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2	(N = 60) 27,4 ±10,4 -2,1 ± 8,3		(N = 220) 23,1 ±10,4 2,6 ± 7,6	(N = 101) 22,5 ±10,1 0,1 ± 6,9
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD
Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu	4,271 0,0021			2,091 0,0151
	Pacienti so stredne ťažkou demenciou (MMSE 10 − 17)			Pacienti s ľahkou demenciou (MMSE 18 − 24)
ITT + RDO populácia	(n = 87) 32,6 ±10,4 2,6 ± 9,4	(n = 44) 33,7 ±10,3 -1,8 ± 7,2		(n = 237) 20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7	(n = 115) 20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD
Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu	4,731 0,0021			2,141 0,0101

¹ Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs).

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rivastigmínom s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe Alzheimerovej demencie a liečbe demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Rivastigmín sa rýchlo a úplne resorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie jeho biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36 % ± 13 %.

Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (t_max) o 90 minút a zníži C_maxa zvýši AUC približne o 30 %.

Distribúcia

Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40 %. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8 –2,7 l/kg.

Metabolizmus

Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitrotento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (< 10 %). Na základe zistení v sledovaniach in vitroa na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/h po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/h po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.

Eliminácia

Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní ¹⁴C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (> 90 %) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1 % podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Starší pacienti

Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

C_maxrivastigmínu bola približne o 60 % vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

C_maxa AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; C_maxa AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb s ťažkým poškodením funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. V sledovaniach na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej sérii testov in vitroa in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 10⁴-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivobol negatívny.

Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitu bola nižšia, ako jej expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t. j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí, dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom neukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Náplň:

mikrokryštalická celulóza;

predželatínovaný (kukuričný) škrob;

koloidný oxid kremičitý bezvodý;

magnéziumstearát.

Kapsuly

Evertas 1,5 mg

Viečko

azorubín (E 122)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Telo

chinolínová žltá (E 104)

oranžová žltá (Sunset, E 110)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Evertas 3 mg

Viečko

chinolínová žltá (E 104)

oranžová žltá (Sunset, E 110)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Telo

chinolínová žltá (E 104)

oranžová žltá (Sunset, E 110)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Evertas 4,5 mg

Viečko

azorubín (E 122)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Telo

azorubín (E 122)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Evertas 6 mg

Viečko

Indigokarmín (E 132)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Telo

chinolínová žltá (E 104)

oranžová žltá (Sunset E 110)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Potlač:

S-1-27794 OPACODE BLACK (glazúra-šelak, čierny oxid železitý (E 172), propylénglykol)

alebo TekPrint^TM SW-9008 Black ink/ČIERNY ATRAMENT(šelak, propylénglykol, hydroxid draselný, čierny oxid železitý (E 172)).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Evertas 1.5 mg:

2 roky

Evertas 3 mg

Evertas 4.5 mg

Evertas 6 mg:

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kapsuly sú balené v blistroch z PVC/PVDC-Al, jeden blister obsahuje 10 kapsúl.

Každá papierová skladacia krabica obsahuje 3 blistre.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Evertas 1,5 mg: 06/0040/09-S

Evertas 3 mg: 06/0041/09-S

Evertas 4,5 mg: 06/0042/09-S

Evertas 6 mg: 06/0043/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29.1.2009

Dátum posledného predĺženia:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2014