Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2013/02254, 2013/02255, 2013/02256, 2013/02257

Písomná informácia pre používateľa

Evertas 1,5 mg

Evertas 3 mg

Evertas 4,5 mg

Evertas 6 mg

tvrdé kapsuly

rivastigmín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytneakýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Evertas a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Evertas

3. Ako užívať Evertas

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Evertas

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Evertas a na čo sa používa

Názov vášho lieku je Evertas 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg alebo 6 mg (ďalej v tejto písomnej informácii pre používateľa uvádzaný ako Evertas).

Liečivo v Evertase je rivastigmín.

Rivastigmín patrí do skupiny liečiv označovaných ako inhibítory cholínesterázy.

U pacientov s Alzheimerovou demenciou alebo s demenciou v dôsledku Parkinsonovej choroby, odumierajú v mozgu určité nervové bunky, čo má za následok nízku hladinu neurotransmitera acetylcholínu (látky, ktorá umožňuje nervovým bunkám byť navzájom v spojení). Rivastigmín účinkuje tak, že blokuje enzýmy, ktoré rozkladajú acetylcholín: acetylcholínesterázu a butyrylcholínesterázu. Zablokovaním týchto enzýmov Evertas umožňuje zvýšenie hladiny acetylcholínu v mozgu, čo pomáha zmierniť príznaky Alzheimerovej choroby a demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou.

Evertas sa používa na liečenie prejavov

• ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie, zhoršujúcej sa choroby mozgu, ktorá postupne postihuje pamäť, intelektuálne schopnosti a správanie;

• ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s Parkinsonovou chorobou.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Evertas

Neužívajte Evertas

• ak ste alergický (precitlivený) na rivastigmín alebo iné karbamátové deriváty alebo na farbivo azorubín (E 122) a oranžovú žltú (Sunset, E 110) či na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6.). Prejavmi alergickej reakcie sú vyrážky, ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní, opuch pier, tváre, hrdla alebo jazyka.

• ak ste niekedy mali kožnú reakciu naznačujúcu alergickú kontaktnú dermatitídu na rivastigmín (kožná reakcia, ktorá sa rozšíri mimo plochy pod náplasťou, silnejšia miestna reakcia (napríklad pľuzgiere, zhoršujúci sa zápal kože, opuch) a keď sa to nezlepší do 48 hodín od odstránenia transdermálnej náplasti.)

Neužívajte tento liek a povedzte to svojmu lekárovi, ak sa vás niektorý z vyššie uvedených stavov týka. Ak nemáte istotu, porozprávajte sa s lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať Evertas.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Evertas,obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika, ak

• máte alebo ste niekedy mali nepravidelný tep srdca,

• máte alebo ste niekedy mali vred žalúdka,

• máte alebo ste niekedy mali ťažkosti pri močení,

• máte alebo ste niekedy mali kŕče (epileptické záchvaty alebo svalové zášklby),

• máte alebo ste niekedy mali astmu alebo závažné ochorenie dýchacích ciest,

• máte alebo ste niekedy mali zhoršenú funkciu obličiek alebo pečene,

• trpíte triaškou,

• máte nízku telesnú hmotnosť,

• máte po užití lieku Evertas žalúdočno-črevné reakcie ako je nevoľnosť (pocit na vracanie) a vracanie a hnačku. Možno budete odvodnený (stratíte príliš veľa tekutiny), ak vracanie alebo hnačky trvajú dlhšie.

Ak sa vás to týka, lekár vás počas liečby týmto liekom možno bude musieť starostlivejšie sledovať.

Ak ste neužili Evertas niekoľko dní, neužite ďalšiu dávku, kým sa neporozprávate so svojím lekárom.

Deti a dospievajúci

Použitie Evertasu v liečbe Alzheimerovej choroby sa netýka detí a dospievajúcich.

Pravidelné kontroly alebo testy

• Váš lekár bude chcieť pravidelne kontrolovať, ako tento liek u vás účinkuje. Počas liečby dohodne s vami pravidelné krvné testy.

• Kým budete užívať tento liek, lekár bude sledovať aj vašu hmotnosť.

Iné lieky a Evertas

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom, zvlášť v tom prípade, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• lieky podobné rivastigmínu ako donepezil alebo galantamín,

• lieky na žalúdočné kŕče, na Parkinsonovu chorobu alebo na zabránenie nevoľnosti vyvolanej cestovaním dopravnými prostriedkami, nazývané anticholínergiká.

Operácie

Ak vás čaká operácia, povedzte svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre, že užívate Evertas. Je to preto, lebo počas operácie alebo na jednotke intenzívnej starostlivosti sa niekedy používajú lieky na uvoľnenie svalstva. Evertas môže ovplyvniť spôsob, akým tieto lieky účinkujú. Na druhej strane, tieto lieky môžu ovplyvniť spôsob, akým účinkuje Evertas.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.Ak ste tehotná, prospešnosť používania Evertasu sa musí zvážiť vzhľadom na možné účinky na vaše nenarodené dieťa. Počas tehotenstva je lepšie vyvarovať sa užívania Evertasu, ak to nie je vyslovene nevyhnutné.

Počas liečby Evertasom nedojčite.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Váš lekár vám povie, či vám vaše ochorenie dovoľuje bezpečne viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Evertas môže hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky vyvolať závraty a ospalosť. Ak pocítite závraty alebo ospalosť, neveďte vozidlá, neobsluhujte stroje a nevykonávajte činnosti, ktoré vyžadujú pozornosť.

Evertas kapsuly obsahuje azorubín (E 122) a oranžovú žltú (Sunset, E 110).

Kapsuly obsahujú potravinárske farbivá, ktoré môžu vyvolať alergické reakcie.

3. Ako užívať Evertas

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak nie ste si niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Tento liek môže predpísať iba odborný lekár.

Ako začať liečbu

• Váš lekár vám povie, akú dávku Evertasu máte užívať.

• Liečba sa zvyčajne začína nízkou dávkou.

• Lekár vám bude dávku pomaly zvyšovať v závislosti od vašej odpovede na liečbu.

• Najvyššia dávka, ktorá sa má užívať, je 6,0 mg dvakrát denne.

Lekár si bude pravidelne overovať, ako u vás liek účinkuje. Lekár bude sledovať počas liečby aj vašu telesnú hmotnosť.

Ak ste neužili Evertas počas niekoľkých dní, neužite ďalšiu dávku, kým sa neporozprávate so svojím lekárom.

Užívanie tohto lieku

• Povedzte svojmu opatrovateľovi, že užívate Evertas.

• Aby bol liek pre vás prospešný, užívajte ho každý deň.

• Užívajte Evertas dvakrát denne, ráno a večer pri jedle.

• Kapsuly prehĺtajte celé a zapíjajte ich nápojom.

• Kapsuly neotvárajte a nedrvte ani nežujte.

Ak užijete viac Evertasu, ako máte

Ak ste omylom užili viac Evertasu, ako ste mali, ihneď to oznámte svojmu lekárovi alebo navštívte najbližšiu nemocnicu. Možno budete potrebovať lekárske ošetrenie. Zoberte si so sebou obal z lieku a kapsuly, ktoré vám zostali. Je to preto, aby lekár vedel, čo ste užili.

U niektorých ľudí, ktorí omylom užili príliš veľa Evertasu, sa vyskytlo nutkanie na vracanie, vracanie, hnačka, vysoký tlak krvi a halucinácie. Môže sa vyskytnúť aj pomalý tep srdca a mdloby.

Ak zabudnete užiť Evertas

Ak zistíte, že ste zabudli užiť dávku Evertasu, počkajte a užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť najčastejšie na začiatku užívania Evertasu alebo pri zvýšení dávky. Vedľajšie účinky môžu postupne ustúpiť s tým, ako si telo na liek zvyká.

Bezodkladne sa porozprávajte s lekárom, ak:

• máte kŕče (epileptické záchvaty alebo svalové zášklby) ;

• sa u vás prejavili také príznaky ako tras, ktorý nemôžete ovládať, stuhnutosť svalov alebo svalové kŕče, spomalenie pohybov, väčšia tvorba slín než zvyčajne, pocit nepokoja, alebo ak si všimnete zhoršenie vašej Parkinsonovej choroby;

• pociťujete pálivú, silnú bolesť v žalúdku, máte pocit prázdneho žalúdka a hladu; môže ísť o vred v žalúdku alebo črevách;

• máte čiernu dechtovitú stolicu alebo si všimnete čerstvú či zrazenú krv v stolici; možno aj zbadáte vo zvratkoch tmavé kúsky pripomínajúce kávové zrná – môžu byť prejavy krvácajúceho vredu v žalúdku alebo črevách;

• pociťujete prudkú bolesť v hornej časti žalúdka, ktorá môže vyžarovať do chrbta; takisto môžete mať pocit na vracanie (nauzeu) alebo celkovo sa cítiť zle (vracať) – môžu to byť prejavy pankreatitídy (zápalu podžalúdkovej žľazy) ;

• silno vraciate – môže to viesť k natrhnutiu pažeráka (ezofágu).

Ak sa vás niektorý z uvedených stavov týka, ihneď sa porozprávajte so svojím lekárom. Uvedené vedľajšie účinky sa vyskytujú zriedkavo alebo veľmi zriedkavo (môžu sa vyskytnúť až u 1 z 1000 alebo z 10 000 ľudí).

Medzi ďalšie vedľajšie účinky patrí:

Veľmi časté (môžu sa vyskytnúť u viac ako 1 z 10 ľudí)

• závraty;

• strata chuti do jedenia;

• ťažkosti so žalúdkom, napríklad nutkanie na vracanie alebo nevoľnosť (vracanie), hnačka.

Časté (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 z 10 ľudí)

• úzkosť;

• potenie;

• bolesti hlavy, ospalosť;

• pálenie záhy, bolesť žalúdka;

• zníženie telesnej hmotnosti;

• pocit rozrušenosti;

• pocit slabosti alebo únavy, celkový pocit nevoľnosti;

• tras alebo zmätenosť.

Menej časté (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 zo 100 ľudí)

• zlá nálada (depresia) ;

• nespavosť;

• mdloby alebo náhodné pády;

• zmeny vo funkcii pečene (dokázané krvnými testmi).

Zriedkavé (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 z 1 000 ľudí)

• bolesť v hrudníku (angina pectoris) ;

• kožné vyrážky.

Veľmi zriedkavé (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 z 10 000 ľudí)

• problémy so srdcovým rytmom (rýchly alebo aj pomalý tep srdca), vysoký krvný tlak;

• bolesť alebo pálivý pocit pri močení, ktorý vás núti močiť častejšie alebo naliehavejšie než zvyčajne, pocit, že nemôžete vypudiť všetok moč. Moč môže byť zakalený, krvavý alebo zapáchajúci. Môžete pociťovať bolesť v dolnej časti brucha, v chrbte alebo v boku, môžete mať mierne zvýšenú teplotu, pocit nevoľnosti alebo sa cítiť zle. Môže ísť o prejavy infekcie močových ciest.

• videnie alebo počutie objektov, ktoré nie sú prítomné (halucinácie).

Neznáme (častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

• silné vracanie, ktoré môže spôsobiť natrhnutie trubice spájajúcej ústa so žalúdkom (pažeráka);

• odvodnenie (prílišná strata tekutiny);

• poruchy funkcie pečene (žltá koža, zožltnutie očných bielok, neobvyklé stmavnutie moču alebo nevysvetliteľné nutkanie na vracanie, vracanie, únava a strata chuti do jedenia);

• agresivita, nepokoj;

• nepravidelný tep srdca.

• svrbenie.

Pacienti s demenciou a s Parkinsonovou chorobou

U týto pacientov sú niektoré vedľajšie účinky častejšie. Vyskytujú sa u nich aj ďalšie vedľajšie účinky:

Veľmi časté (môžu sa vyskytnúť u viac ako 1 z 10 ľudí)

• tras;

• mdloby, náhodné pády;

Časté (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 z 10 ľudí)

• videnie objektov, ktoré nie sú prítomné (halucinácie) ;

• zlá nálada (depresia) ;

• pocit nepokoja;

• pomalý tep srdca;

• nespavosť;

• v ysoký krvný tlak;

• nadmerné slinenie a strata telesných tekutín (odvodnenie – dehydratácia);

• neobvyklé pomalé alebo nekontrolovateľné pohyby;

• zhoršenie prejavov Parkinsonovej choroby alebo vznik podobných prejavov, ako ťažkosti pri vykonávaní pohybov a svalová slabosť.

Menej časté (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 zo 100 ľudí)

• nepravidelný tep srdca;

• slabá kontrola pohybov;

• nízky krvný tlak.

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa pozorovali pri transdermálnych náplastiach obsahujúcich rivastigmín a ktoré sa môžu vyskytnúť pri tvrdých kapsulách:

Časté (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 z 10 ľudí)

• horúčka;

• ťažká zmätenosť;

• agitácia (chorobný motorický nepokoj prejavujúci sa bezúčelným pobiehaním);

• znížená chuť do jedla;

• inkontinencia moču (neschopnosť dostatočne udržať moč).

Menej časté vedľajšie účinky ( môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 zo 100 ľudí)

• hyperaktivita (nadmerná činnosť, nepokoj);

Neznáme (častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

• alergická reakcia v mieste použitia náplasti, napríklad pľuzgiere alebo zápal kože.

Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto vedľajších účinkov, kontaktujte vášho lekára, pretože možno budete potrebovať lekársku pomoc.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Evertas

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Evertas po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a na krabici po skratke „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo kapsuly Evertasu obsahujú

Liečivoje rivastigmín. Každá kapsula obsahuje 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg alebo 6 mg rivastigmínu vo forme rivastigmíniumhydrogéntartarátu.

Ďalšie zložkysú: mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný škrob (kukuričný), koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát, oxid titaničitý E 171, želatína.

Kapsuly Evertasu 1,5 mg obsahujú aj azorubín (E 122), oranžovú žltú (Sunset, E 110), chinolínovú žltú (E 104).

Kapsuly Evertasu 3 mg obsahujú aj oranžovú žltú (Sunset, E 110), chinolínovú žltú (E 104).

Kapsuly Evertasu 4,5 mg obsahujú aj azorubín (E 122).

Kapsuly Evertasu 6 mg obsahujú aj indigokarmín (E 132), oranžovú žltú (Sunset, E 110), chinolínovú žltú (E 104).

Ako vyzerá Evertaskapsuly a obsah balenia

Evertas sú tvrdé kapsuly.

Evertas 1,5 mg: Červeno-žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly so žltým telom s čiernou potlačou „1,5” na tele kapsuly a červeným viečkom s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 3 mg: Žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly s čiernou potlačou „3,0” na tele kapsuly s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 4,5 mg: Červené nepriehľadné tvrdé kapsuly s čiernou potlačou „4,5” na tele kapsuly s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 6 mg: Modro-žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly so žltým telom s čiernou potlačou „6,0” na tele kapsuly a modrým viečkom s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Kapsuly sú balené do PVC/PVDC-Al blistrov po 10 kapsúl.

Jedna papierová skladacia krabica obsahuje 3 blistre.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37Praha 10, Česká republika

Tento liek je schválený v členských štátoch EEA (Európskeho ekonomického priestoru) pod nasledovnými názvami:

Česká republika:	Evertas 1,5 mg ( 3 mg / 4,5 mg / 6 mg ), tvrdé želatinové tobolky
Cyprus:	Evertas 1,5 mg ( 3 mg / 4,5 mg / 6 mg ) καψάκια, σκληρά
Greece:	Evertas 1,5 mg ( 3 mg / 4,5 mg / 6 mg ) καψάκια, σκληρά
Slovensko:	Evertas 1,5 mg ( 3 mg / 4,5 mg / 6 mg ) tvrdé kapsuly

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2014.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/00490

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Evertas 1,5 mg

Evertas 3 mg

Evertas 4,5 mg

Evertas 6 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula Evertasu 1,5 mg obsahuje 2,40 mg rivastigmíniumhydrogéntartarátu v množstve zodpovedajúcom 1,5 mg rivastigmínu.

Každá kapsula Evertasu 3 mg obsahuje 4,80 mg rivastigmíniumhydrogéntartarátu v množstve zodpovedajúcom 3,0 mg rivastigmínu.

Každá kapsula Evertasu 4,5 mg obsahuje 7,20 mg rivastigmíniumhydrogéntartarátu v množstve zodpovedajúcom 4,50 mg rivastigmínu.

Každá kapsula Evertasu 6 mg obsahuje 9,60 mg rivastigmíniumhydrogéntartarátu v množstve zodpovedajúcom 6,0 mg rivastigmínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá kapsula Evertasu 1,5 mg obsahuje 0,122 mg azorubínu (E 122) a 0,002 mg oranžovej žltej (Sunset, E 110).

Každá kapsula Evertasu 3 mg obsahuje 0,003 mg oranžovej žltej (Sunset, E 110).

Každá kapsula Evertasu 4,5 mg obsahuje 0,305 mg azorubínu (E 122).

Každá kapsula Evertasu 6 mg obsahuje 0,002 mg oranžovej žltej (Sunset, E 110).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Evertas 1,5 mg: Červeno-žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly so žltým telom s čiernou potlačou „1,5” na tele kapsuly a červeným viečkom s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 3 mg: Žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly s čiernou potlačou „3,0” na tele kapsuly s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 4,5 mg: Červené nepriehľadné tvrdé kapsuly s čiernou potlačou „4,5” na tele kapsuly s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 6 mg: Modro-žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly so žltým telom s čiernou potlačou „6,0” na tele kapsuly a modrým viečkom s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.

Dávkovanie

Rivastigmín sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Kapsuly sa majú prehĺtať celé.

Začiatočná dávka

1,5 mg dvakrát denne.

Titrovanie dávky

Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak sa táto dávka dobre znáša po najmenej dvoch týždňoch liečby, dávku možno zvýšiť na 3 mg dvakrát denne. Následné zvýšenia na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne majú byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o nich uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.

Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata chuti do jedenia), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, môžu sa zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce reakcie pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.

Udržiavacia dávka

Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálnej terapeutickej prospešnosti sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.

V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ je pre pacienta terapeuticky prospešná. Preto sa má klinická prospešnosť rivastigmínu pravidelne prehodnocovať, zvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.

Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozri časť 5.1).

Účinok liečby sa nesledoval v klinických skúšaniach kontrolovaných placebom trvajúcich dlhšie ako 6 mesiacov.

Opätovné začatie liečby

Ak sa liečba preruší na viac ako na niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne. Titrovanie dávky sa má potom vykonať tak, ako je opísané vyššie.

Poškodenie funkcie obličiek a pečene

Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 5.2).

Účinok rivastigmínu sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nesledoval (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Použitie rivastigmínu v liečbe Alzheimerovej choroby sa netýka pediatrickej populácie.

4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou

- na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty;

- na farbivo azorubín (E 122) a oranžovú žltú (Sunset, E 110) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich reakcií (napr. vracania).

V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.

Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu je vtedy, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa symptómy významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba prerušiť (pozri časť 4.3).

Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní na rivastigmín použitím náplasti s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.

Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s diseminovanými kožnými reakciami z precitlivenosti pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.

Titrovanie dávky

Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa rivastigmín vysadil (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou amôžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8).Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.

U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy, vrátane rivastigmínu, sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.

V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.

Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.

Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.

Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.

Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.

Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, a preto sa použitie rivastigmínu v tejto populácii pacientov neodporúča.

Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové symptómy. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.8). Tieto udalosti v niektorých prípadoch viedli k vysadeniu rivastigmínu (napr. liečba sa ukončila pre tremor u 1,7 % pri rivastigmíne oproti 0 % pri placebe). Odporúča sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.

Osobitné populácie

U pacientov s klinicky významným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 5.2). Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovali. Avšak rivastigmín sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.

U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.

Kapsuly obsahujú potravinárske farbivá azorubín (E 122) a oranžovú žltú (Sunset, E 110), ktoré môžu vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. V prípade potreby možno zvážiť prípadnú úpravu dávkovania alebo dočasné vysadenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami a môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov.

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Pri súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholinesterázou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

Fertilita

Nepozorovali sa účinky na fertilitu alebo embryofetálny vývoj u potkanov a králikov, s výnimkou dávok toxických pre matky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo stredne veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlá alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce reakcie, vrátane nauzey (38 %) a vracania (23 %), najmä počas titrácie dávky. V klinických skúšaniach sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti mužského pohlavia.

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených rivastigmínom.

Tabuľka 1*

Infekcie a nákazy Veľmi zriedkavé	Infekcie močových ciest
Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté Neznáme	Anorexia Dehydratácia
Psychické poruchy Časté Menej časté Veľmi zriedkavé Neznáme	Agitovanosť, zmätenosť, úzkosť Nespavosť, depresia Halucinácie Agresivita, nepokoj
Poruchy nervového systému Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé	Závraty Bolesť hlavy, somnolencia, tremor Synkopa Epileptické záchvaty Extrapyramídové symptómy (vrátane zhoršenia Parkinsonovej choroby)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme	Angina pectoris Srdcové arytmie (napr. bradykardia, átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia) Syndróm chorého sinusového uzla
Poruchy ciev Veľmi zriedkavé	Hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté Časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme	Nauzea, vracanie, hnačka Bolesť brucha a dyspepsia Vredy žalúdka a dvanástnika Gastrointestinálne krvácanie, pankreatitída Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.4).
Poruchy pečene a žlčových ciest Menej časté Neznáme	Zvýšenie hodnôt testov funkcie pečene Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté Zriedkavé Neznáme	Hyperhidróza Vyrážka Svrbenie, diseminované kožné reakcie z precitlivenosti
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté Menej časté	Únava a asténia, celková nevoľnosť Pády
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté	Pokles telesnej hmotnosti

Pri transdermálnych náplastiach obsahujúcich rivastigmín sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: delírium, pyrexia, znížená chuť do jedla, inkontinencia moču (časté), psychomotorická hyperaktivita (menej časté), začervenanie kože, žihľavka, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).

Tabuľka 2 zaznamenáva nežiaduce reakcie hlásené počas klinických skúšaní vykonaných u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení rivastigmínom (v kapsuliach).

Tabuľka 2

Poruchy metabolizmu a výživy Časté	Znížená chuť do jedla, dehydratácia
Psychické poruchy Časté Neznáme	Nespavosť, úzkosť, nepokoj, zrakové halucinácie, depresia Agresivita
Poruchy nervového systému Veľmi časté Časté Menej časté	Tremor Závraty, ospalosť, bolesti hlavy, zhoršenie Parkinsonovej choroby, bradykinéza, dyskinéza, hypokinéza, rigidita typu ozubeného kolesa Dystónia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Časté Menej časté Neznáme	Bradykardia Fibrilácia predsiení, átrioventrikulárna blokáda Syndróm chorého sinusového uzla
Poruchy ciev Časté Menej časté	Hypertenzia Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté Časté	Nauzea, vracanie Hnačka, bolesti brucha a dyspepsia, nadmerná sekrécia slín
Poruchy pečene a žlčových ciest Neznáme	Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté Neznáme	Hyperhidróza Diseminované kožné reakcie z precitlivenosti
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté Časté	Pády Únava a asténia, porucha chôdze, Parkinsonovská chôdza

V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami obsahujúcimi rivastigmín, sa okrem toho pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: agitovanosť (časté).

Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifického klinického skúšania rivastigmínu trvajúceho 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov.

Tabuľka 3

Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou	Rivastigmín N (%)	Placebo N (%)
Celkový počet sledovaných pacientov Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU	362 (100) 99 (27,3)	179 (100) 28 (15,6)
Tremor	37 (10,2)	7 (3,9)
Pád	21 (5,8)	11 (6,1)
Parkinsonova choroba (zhoršenie)	12 (3,3)	2 (1,1)
Nadmerná sekrécia slín	5 (1,4)	0
Dyskinéza	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonizmus	8 (2,2)	1 (0,6)
Hypokinéza	1 (0,3)	0
Porucha pohybov	1 (0,3)	0
Bradykinéza	9 (2,5)	3 (1,7)
Dystónia	3 (0,8)	1 (0,6)
Abnormálna chôdza	5 (1,4)	0
Rigidita svalov	1 (0,3)	0
Porucha rovnováhy	3 (0,8)	2 (1,1)
Muskuloskeletová stuhnutosť	3 (0,8)	0
Strnulosť	1 (0,3)	0
Porucha motorickej funkcie	1 (0,3)	0

Potravinárske farbivá azorubín (E 122) a oranžová žltá (Sunset, E 110), ktoré sa nachádzajú v lieku, môžu vyvolať alergické reakcie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom. Ak sa príznaky vyskytli, zahŕňali nauzeu, vracanie a hnačku, hypertenziu alebo halucinácie. Vzhľadom na známy vagotonický účinok inhibítorov cholínesterázy na srdcovú frekvenciu sa môže vyskytnúť aj bradykardia a/alebo synkopa. V jednom prípade došlo k požitiu 46 mg; po konzervatívnej liečbe sa pacient plne zotavil v priebehu 24 hodín.

Liečba

Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholinesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík.

Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anticholínesterázy,

ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej 1,5 hodiny po podaní asi o 40 %. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou bola inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závislá od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii

Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkovéhodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote, vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami atď.).

Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10 – 24.

Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch skúšaniach s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických štúdií trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10 %.

V tejto tabuľke sa uvádza aj post-hoc definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6 – 12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnanie výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.

Tabuľka 4

	Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
	Úmysel liečiť		Posledné prenesené pozorovanie
Hodnotenie odpovede	Rivastigmín 6 – 12 mg N = 473	Placebo N = 472	Rivastigmín 6 – 12 mg N = 379	Placebo N = 444
ADAS-Cog: Zlepšenie najmenej o 4 body	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: zlepšenie	29***	18	32***	19
PDS: zlepšenie najmenej o 10 %	26***	17	30***	18
Zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, bez zhoršenia CIBIC-Plus a PDS	10*	6	12**	6

*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001

Klinické skúšania pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou

Účinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v multicentrickom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom základnom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tohto klinického skúšania mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10 – 24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabuľka 5

Demencia spojená s Parkinsonovou chorobou	ADAS-Cog Rivastigmín	ADAS-Cog Placebo	ADCS­CGIC Rivastigmín	ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO populácia	(N=329)	(N=161)	(N=329)	(N=165)
Priemerná východisková hodnota ± SD Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD	23,8 ± 10.2 2,1 ± 8.2	24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5	n/a 3,8 ± 1,4	n/a 4,3 ± 1,5
Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu	2,881 <0,0011		n/a 0,0072
ITT - LOCF populácia	(n=287)	(n=154)	(n=289)	(n=158)
Priemerná východisková hodnota ± SD Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD	24.0 ± 10.3 2.5 ± 8.4	24.5 ± 10.6 -0.8 ± 7.5	n/a 3.7 ± 1.4	n/a 4.3 ± 1.5
Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu	3,541 <0,0011		n/a <0,0012

¹ Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

² Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom van Elterenovho testu ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward)

Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickom skúšaní, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6

Demencia spojená s Parkinsonovou chorobou	ADAS-Cog Rivastigmín		ADAS-Cog Placebo	ADAS-Cog Rivastigmín		ADAS-Cog Placebo
	Pacienti so zrakovými halucináciami			Pacienti bez zrakových halucinácií
ITT + RDO populácia	(N = 107) 25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2	(N = 60) 27,4 ±10,4 -2,1 ± 8,3		(N = 220) 23,1 ±10,4 2,6 ± 7,6	(N = 101) 22,5 ±10,1 0,1 ± 6,9
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD
Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu	4,271 0,0021			2,091 0,0151
	Pacienti so stredne ťažkou demenciou (MMSE 10 − 17)			Pacienti s ľahkou demenciou (MMSE 18 − 24)
ITT + RDO populácia	(n = 87) 32,6 ±10,4 2,6 ± 9,4	(n = 44) 33,7 ±10,3 -1,8 ± 7,2		(n = 237) 20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7	(n = 115) 20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD
Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu	4,731 0,0021			2,141 0,0101

¹ Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.

ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs).

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rivastigmínom s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe Alzheimerovej demencie a liečbe demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Rivastigmín sa rýchlo a úplne resorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie jeho biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36 % ± 13 %.

Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (t_max) o 90 minút a zníži C_maxa zvýši AUC približne o 30 %.

Distribúcia

Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40 %. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8 –2,7 l/kg.

Metabolizmus

Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitrotento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (< 10 %). Na základe zistení v sledovaniach in vitroa na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/h po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/h po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.

Eliminácia

Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní ¹⁴C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (> 90 %) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1 % podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Starší pacienti

Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

C_maxrivastigmínu bola približne o 60 % vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

C_maxa AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; C_maxa AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb s ťažkým poškodením funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. V sledovaniach na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej sérii testov in vitroa in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 10⁴-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivobol negatívny.

Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitu bola nižšia, ako jej expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t. j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí, dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom neukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Náplň:

mikrokryštalická celulóza;

predželatínovaný (kukuričný) škrob;

koloidný oxid kremičitý bezvodý;

magnéziumstearát.

Kapsuly

Evertas 1,5 mg

Viečko

azorubín (E 122)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Telo

chinolínová žltá (E 104)

oranžová žltá (Sunset, E 110)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Evertas 3 mg

Viečko

chinolínová žltá (E 104)

oranžová žltá (Sunset, E 110)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Telo

chinolínová žltá (E 104)

oranžová žltá (Sunset, E 110)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Evertas 4,5 mg

Viečko

azorubín (E 122)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Telo

azorubín (E 122)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Evertas 6 mg

Viečko

Indigokarmín (E 132)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Telo

chinolínová žltá (E 104)

oranžová žltá (Sunset E 110)

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Potlač:

S-1-27794 OPACODE BLACK (glazúra-šelak, čierny oxid železitý (E 172), propylénglykol)

alebo TekPrint^TM SW-9008 Black ink/ČIERNY ATRAMENT(šelak, propylénglykol, hydroxid draselný, čierny oxid železitý (E 172)).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Evertas 1.5 mg:

2 roky

Evertas 3 mg

Evertas 4.5 mg

Evertas 6 mg:

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kapsuly sú balené v blistroch z PVC/PVDC-Al, jeden blister obsahuje 10 kapsúl.

Každá papierová skladacia krabica obsahuje 3 blistre.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Evertas 1,5 mg: 06/0040/09-S

Evertas 3 mg: 06/0041/09-S

Evertas 4,5 mg: 06/0042/09-S

Evertas 6 mg: 06/0043/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29.1.2009

Dátum posledného predĺženia:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2014