Písomná informácia pre používateľku

Exemestan Generics 25 mgfilmom obalené tablety

exemestán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľku. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľku sa dozviete:

1. Čo je Exemestan Generics a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Exemestan Generics

3. Ako užívať Exemestan Generics

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Exemestan Generics

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Exemestan Generics a na čo sa používa

Váš liek sa nazýva Exemestan Generics. Exemestan Genericspatrí do skupiny liekov známych ako inhibítory aromatázy. Tieto lieky reagujú s látkou nazývanou aromatáza, ktorá je potrebná na tvorbu ženských pohlavných hormónov, estrogénov, obzvlášť u pacientok po menopauze. Zníženie hladiny estrogénu v tele je spôsob liečby hormonálne závislého karcinómu prsníka.

Exemestan Generics sa používa na liečbu hormonálne závislého včasného karcinómu prsníka u žien po menopauze ako pokračovanie po 2 až 3 rokoch liečby tamoxifénom.

Exemestan Generics sa taktiež používa pri liečbe hormonálne závislého pokročilého karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, keď liečba iným hormonálnym liečivom neúčinkovala dostatočne.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Exemestan Generics

Neužívajte Exemestan Generics

• ak ste alebo ste už predtým boli alergická na exemestán(liečivo v Exemestane Generics) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku uvedenýchv časti 6 („Čo Exemestan Generics obsahuje“).

• ak ešte nie ste v menopauze, t.j. stále mávate menštruáciu.

• ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívaťExemestan Generics, lekár vám môže chcieť urobiť odber krvi, aby sa ubezpečil, že ste už v období menopauzy.

Predtým, ako začnete užívať Exemestan Generics, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika, alebo zdravotnú sestru

• ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami.

• ak máte v anamnéze alebo v súčasnosti trpíte akýmkoľvek ochorením, ktoré ovplyvňuje pevnosť kostí (napr. osteoporóza). Lekár vám môže chcieť zmerať hustotu kostí pred a počas liečby ExemestanomGenerics. Je to preto, že lieky tejto triedy znižujú hladiny ženských hormónov a to môže viesť k úbytku obsahu minerálov v kostiach, čo môže znížiť ich pevnosť.

• ak viete, že máte nízku hladinu vitamínu D (napríklad ak vám nie je umožnené tráviť čas na prirodzenom slnečnom svetle). Lekár vám môže chcieť skontrolovať hladinu vit. D pred začiatkom liečby a ak je to potrebné, predpísať vám prípravky na jeho doplnenie.

• ExemestanGenerics obsahuje zakázanú látku, ktorá môže spôsobiť pozitívny výsledok pri kontrolných dopingových testoch.

Deti a dospievajúci

Nepodávajte tento liek deťom mladším ako 18 rokov, pretože je nepravdepodobné, že je pre ne bezpečný.

Iné lieky a Exemestan Generics

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, a to vrátane liekov, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis.

ExemestanGenericssa nesmie podávať v rovnakom čase ako hormonálna substitučná terapia (HRT) alebo s akýmkoľvek liekom obsahujúcim estrogény (vrátane kombinovanej perorálnej antikoncepcie).

Nasledovné lieky sa majú užívať počas užívania ExemestanuGenerics s opatrnosťou. Informujte svojho lekára, ak užívate lieky ako:

• rifampicín (antibiotikum),

• karbamazepín alebo fenytoín (lieky proti kŕčom pri liečbe epilepsie),

• rastlinnýliekľubovník bodkovaný (Hypericumperforatum) alebo prípravky s jeho obsahom.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Neužívajte Exemestan Generics ak ste tehotná alebo dojčíte.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.Ak je možnosť, že by ste mohli otehotnieť, porozprávajte sa so svojím lekárom o antikoncepcii.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Ak sa počas užívania ExemestanuGenerics cítite ospalá, máte závraty alebo sa cítite slabá, neveďte vozidloani obsluhovať stroje.

Dôležitá informácia o niektorých zložkách ExemestanuGenerics

ExemestanGenericsobsahuje laktózu a sacharózu

Ak vám bolo oznámené, že trpíte neznášanlivosťouniektorých cukrov, obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať tento liek.

3. Ako užívať Exemestan Generics

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dospelí a starší pacienti

ExemestanGenerics sa má užiť perorálne (cez ústa) po jedle v približne rovnaký čas každý deň. Lekár vám povie ako ExemestanGenerics užívať a po akú dobu. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Odporúčaná dávka je jedna 25 mg tableta denne.

Neprestaňte užívať tablety, aj keď sa cítite dobre, pokiaľ vám tak nepovie lekár.

Ak potrebujete ísť do nemocnice počas užívania ExemestanuGenerics, oznámte zdravotníckemu personálu, aký liek užívate.

Použitie u detí a dospievajúcich do 18 rokov

ExemestanGenerics nie je vhodný pre deti a dospievajúcich do 18 rokov.

Ak užijete viac Exemestanu Generics, ako máte

Ak ste náhodne užili príliš veľa tabliet, okamžite sa obráťte na svojho lekára alebo choďte priamo nanajbližšiu pohotovosť do nemocnice. Ukážte im balenie ExemestanuGenerics.

Ak zabudnete užiť Exemestan Generics

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak zabudnete užiť tabletu, užite ju čo najskôr po tom, ako si spomeniete. Ak sa už blíži čas na užitieďalšej dávky, užite ju vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Exemestanu Generics

Neukončite liečbu bez konzultácie s vaším lekárom. Ak ukončíte liečbu, môžu sa vám príznaky vrátiť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika, alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vo všeobecnosti je ExemestanGenerics dobre tolerovaný a nasledovné vedľajšie účinky pozorované u pacientok liečených ExemestanomGenerics sú prevažne mierneho alebo stredne ťažkého charakteru. Väčšina vedľajších účinkov je spojená s nedostatkom estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Ak sa u vás vyskytnú nasledovné vedľajšie účinky, prerušte užívanie ExemestanuGenerics a okamžite sa obráťte na svojho lekára alebo choďte priamo na najbližšiu pohotovosť do nemocnice:

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 osôb):

Náhle príznaky alergie ako sú vyrážka, svrbenie a žihľavka na koži, opuch tváre, pier, jazyka alebo inej časti tela, dýchavičnosť, chrčanie alebo problémy s dýchaním (anafylaxia).

Môže sa vyskytnúť zápal pečene (hepatitída). Príznaky zahŕňajú celkový pocit nepohodlia, nevoľnosť, žltačku (zožltnutie kože a očí), svrbenie, pravostrannú bolesť brucha a stratu chuti do jedla.

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 osôb):

• Nespavosť

• Bolesť hlavy

• Návaly horúčavy

• Nevoľnosť

• Zvýšené potenie

• Bolesti svalov a kĺbov (zahrňujúce osteoartritídu, bolesť chrbta, artritídu a stuhnutosť kĺbov)

• Únava

Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 osôb):

• Znížená chuť do jedla

• Depresia

• Závraty, syndróm karpálneho tunela (kombinácia mravčenia, stŕpnutosti a bolesti postihujúca celú ruku okrem malíčka), pichanie a stŕpnutie rúk alebo chodidiel (parestézia)

• Bolesť brucha, vracanie (nevoľnosť), zápcha, porucha trávenia, hnačka

• Kožná vyrážky, vypadávanie vlasov, žihľavka a svrbiaca vyrážka

• Rednutie kostí, ktoré môže znížiť ich pevnosť (osteoporóza), čo niekedy vedie k zlomeninám kosti (zlomeninám alebo prasklinám)

• Bolesť, opuchnuté ruky a nohy

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 osôb):

• Ospalosť

• Slabosť svalov

• Znížený počet bielych krviniek v krvi (leukopénia)

• Ochorenie pečene

Generalizovaná kožná reakcia, ktorá sa môžu objaviť kdekoľvek na tele - koža môže byť začervenalá s početnými malými pľuzgierikmi naplnenými hnisom.
Akékoľvek krvné testy, ktoré vám spravia, môžunaznačiť zmeny vo funkcii pečene. Môžu nastať zmeny v množstve určitých krvných buniek (lymfocytov) a krvných doštičiek cirkulujúcich v krvi, najmä u pacientov s už existujúcou lymfopéniou (zníženie počtu lymfocytov v krvi). Môže sa u vás vyskytnúť zvýšená tvorba modrín a krvácania alebo náchylnosť na infekcie (napr. bolesť hrdla).
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľku, prosím, povedzte to čo najskôr svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V klinických štúdiách boli zaznamenané nasledujúce nežiaduce účinky, ale nebola preukázaná ich spojitosť sosamotným liekom: zmeny pošvy a maternice, vaginálne krvácanie, zmeny videnia, upchatie cievy v dôsledku krvnej zrazeniny, srdcový infarkt, zvýšený krvný tlak, zlyhanie srdca, zmeny alebo zvýšené hladiny cholesterolu a ďalších tukov v krvi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľku. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Exemestan Generics

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Exemestan Generics obsahuje

• Liečivo je exemestán. Každá tableta obsahuje 25 mg exemestánu.

• Ďalšie zložky sú:

Jadrotablety: hypromelóza 2910, polysorbát 80, butylhydroxyanizol, butylhydroxytoluén, monohydrát laktózy, sacharóza, mikrokryštalická celulóza 102, krospovidón (typ A), nátriumlaurylsulfát, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), magnéziumstearát, koloidný oxid kremičitý.
Obal tablety: uhličitan horečnatý, hypromelóza 2910, monohydrát laktózy, makrogol 3350/400, triacetín, hydrogénuhličitan sodný, oxid titaničitý (E 171).

Ako vyzerá Exemestan Generics a obsah balenia

ExemestanGenericsje vo forme bielejokrúhlej(o priemere asi 5,56 mm) bikonvexnej filmom obalenej tablety s vyrazeným označením „X“ na jednej strane a „M“ na strane druhej.

ExemestanGenericsje dostupný v AmberAclar/Al blistroch obsahujúcich 30 a 100 filmom obalených tabliet v kartónovej škatuli a v AmberAclar / Al perforovanýchdávkových blistrochs 30 x 1 a 100 x 1 filmom obalenými tabletami v kartónovej škatuli.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Generics[UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL,

Veľká Británia

Výrobca:

Generics[UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL,

Veľká Británia

McDermott Laboratories Ltd T/A Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13,

Írsko

Mylan Hungary Kft

H-2900, Mylan Street, Komarom

Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Táto písomná informácia pre používateľku bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Exemestan Generics 25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestánu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje monohydrát laktózy 20,97 mg a sacharózu 7,5 mg. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ formA

Filmom obalená tableta

Biela okrúhla (o priemere asi 5,56 mm) bikonvexná filmom obalená tableta s vyrazeným označením „X“ na jednej strane a „M“ na strane druhej.

4. KlinicKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Exemestan Generics je indikovaný na adjuvantnú liečbu invazívneho včasného karcinómu prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi u postmenopauzálnych žien ako pokračovanie po 2 až 3 rokoch iniciálnej adjuvantnej liečby tamoxifénom.

Exemestan Generics je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien v prirodzenom alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých ochorenie pokračuje po predchádzajúcej antiestrogénovej terapii. U pacientok s negatívnymi estrogénovými receptormi sa účinnosť liečby nedokázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka Exemestanu Generics je jedna 25 mg tableta perorálne užitá raz denne, najlepšie po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba Exemestanom Generics pokračovať až do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej liečby (tamoxifén nasledovaný exemestánom) alebo sa ukončí skôr, ak nastane relaps tumoru.

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba Exemestanom Generics pokračovať až do evidentnej progresie tumoru.

U pacientok s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou sa úprava dávky nevyžaduje (pozri 5.2).

Pediatrická populácia

Podávanie deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov sa neodporúča

Spôsob podávania

Na perorálne použitie

4.3 Kontraindikácie

Exemestán je kontraindikovaný u pacientok so známou precitlivenosťou na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, u premenopauzálnych žien a u tehotných alebo dojčiacich žien.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Exemestán sa nemá podávať ženám v premenopauzálnom endokrinnom období. Preto, ak je to z klinického hľadiska náležité, postmenopauzálne obdobie má byť potvrdené stanovením hladín LH, FSH a estradiolu.

Exemestán sa má používať opatrne u pacientok s hepatálnym alebo renálnym poškodením.

Exemestan Generics obsahuje sacharózu a laktózu a nemá sa podávať pacientkam so zriedkavými dedičnými problémami fruktózovej intolerancie, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo sacharázo-izomaltázovej insuficiencie.

Exemestán je liečivo silne znižujúce hladinu estrogénu a po jeho podaní sa pozorovalo zníženie minerálnej hustoty v kostiach a zvýšený počet fraktúr (pozri časť 5.1). Na začiatku adjuvantnej liečby Exemestanom Generics si ženy s osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy majú dať vyšetriť východiskovú kostnú denzitu podľa v súčasnosti platných klinických pokynov a praxe. U pacientok s pokročilým ochorením sa má ich kostná denzita (bone mineral density, BMD) vyhodnotiť individuálne v každom jednotlivom prípade. Hoci nie sú k dispozícii adekvátne údaje, ktoré by preukázali účinky liekov na liečbu poklesu kostnej denzity spôsobeného exemestánom, pacientky liečené exemestánom je potrebné pozorne sledovať a u rizikových pacientok treba začať liečbu alebo profylaxiu osteoporózy. Pacientky liečené exemestánom musia byť pozorne sledované.

Pred začiatkom liečby inhibítorom aromatázy je potrebné zvážiť pravidelné stanovenie hladín 25‑hydroxy-vitamínu D z dôvodu vysokej prevalencie jeho závažného deficitu u žien s včasným karcinómom prsníka (early breast cancer – EBC). Ženy s deficitom vitamínu D majú dostávať suplementárnu liečbu vitamínom D.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro údaje ukázali, že liečivo sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázy (pozri časť 5.2) a neinhibuje žiadny z hlavných izoenzýmov CYP. V klinickej farmakokinetickej štúdii sa pri špecifickej inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázal významný vplyv na farmakokinetiku exemestánu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, účinným induktorom CYP450, pri dávke 600 mg denne a jednorazovej dávke exemesánu 25 mg, bola AUC exemestánu znížená o 54 % a Cmax o 41 %. Aj keď klinický význam tejto interakcie nebola vyhodnotená, súbežné podávanie takých liečiv, ako sú rifampicín, antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky obsahujúce hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe, že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť exemestánu.

Exemestán sa má používať opatrne pri podávaní liekov, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4 a majú len úzke terapeutické okno. So súbežným použitím exemestánu a iných protinádorových liečiv nie sú žiadne klinické skúsenosti.

Exemestán sa nemá podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by mohli potláčať jeho farmakologický účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku exemestánu. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Podávanie exemestánu je preto u gravidných žien kontraindikované.

Laktácia

Nie je známe, či sa exemestán vylučuje do materského mlieka. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť.

Exemestán sa nemá užívať počas laktácie.

Ženy v perimenopauzálnom období alebo vo fertilnom veku

Lekár má prediskutovať potrebu vhodnej antikoncepcie so ženami, ktoré môžu otehotnieť, vrátane žien, ktoré sú perimenopauzálne alebo od nedávna postmenopauzálne, kým ich postmenopauzálny status nie je jednoznačne potvrdený (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní lieku boli zaznamenané ospalosť, somnolencia, asténia a závraty. Pacientky majú byť poučené, že v prípade objavenia sa týchto účinkov ich fyzické a/alebo psychické schopnosti potrebné pre obsluhu strojov alebo vedenie vozidla môžu byť zhoršené.

4.8 Nežiaduce účinky

Exemestán bol všeobecne dobre tolerovaný vo všetkých klinických štúdiách so štandardnou dávkou exemestánu 25 mg/deň a nežiaduce účinky boli zväčša mierneho až stredne ťažkého stupňa.

Percentuálny podiel ukončenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bol 7,4 % u pacientok so včasným karcinómom prsníka, liečených exemestánom v rámci adjuvantnej liečby následne po iniciálnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami boli návaly horúčavy (22 %), artralgia (18 %) a únava (16 %).

Percentuálny podiel ukončenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bol v celkovej populácii pacientok s pokročilým karcinómom prsníka 2,8 %. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami boli návaly horúčavy (14 %) a nauzea (12 %).

Väčšinu nežiaducich účinkov z klinických štúdií a po uvedení lieku na trh možno pripísať normálnym farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Nižšie sú uvedené nežiaduce účinky z klinických štúdií a po uvedení lieku na trh, zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu.

Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), menej časté (1/1 000 až <1/100), zriedkavé (1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).

^(*) Zahŕňa: artralgiu a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesť chrbta, artritídu, bolesť svalov a stuhnutosť kĺbov.

^(**)U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka sa zriedkavo zaznamenala trombocytopénia a leukopénia. Približne u 20 % pacientok liečených exemestánom, predovšetkým u pacientok s predtým existujúcou lymfopéniou, sa pozorovalo príležitostné zníženie lymfocytov; priemerné hodnoty lymfocytov sa však u týchto pacientok časom významne nemenili a nepozorovalo sa ani žiadne zodpovedajúce zvýšenie vírusových infekcií. Tieto účinky sa nepozorovali u pacientok liečených v štúdiách s včasným karcinómom prsníka.

^(†)Frekvencia vypočítaná podľa vzorca 3/X

Nižšie uvedená tabuľka ukazuje častosť výskytu vopred stanovených nežiaducich účinkov a ochorení v štúdii zameranej na včasný karcinóm prsníka (Intergroup Exemestane Study, IES) bez ohľadu na príčinnosť, udávaných pacientkami, ktoré podstúpiliexperimentálnu liečbu, až do 30 dní od skončenia experimentálnej liečby.

V IES štúdii bola frekvencia ischemických srdcových udalostí v liečebnej skupine s exemestánom 4,5 % a v liečebnej skupine s tamoxifénom 4,2 %. Pre jednotlivé kardiovaskulárne udalosti vrátane hypertenzie (9,9 % oproti 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % oproti 0,2 %) a srdcového zlyhania (1,1 % oproti 0,7 %) sa nezistili žiadne významné rozdiely.

V IES štúdii liečba exemestánom bola spojená s vyšším výskytom hypercholesterolémie v porovnaní s tamoxifénom (3,7 % oproti 2,1 %).

V samostatnej dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii u postmenopauzálnych žien s včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom liečených exemestánom (N=73) alebo placebom (N=73) počas 24 mesiacov bola liečba exemestánom spojená s priemerným znížením plazmatickej hladiny HDL-cholesterolu o 7‑9 % oproti zvýšeniu o 1 % pri placebe. Taktiež sa zistilo zníženie apolipoproteínu A1 o 5‑6 % v exemestánovej skupine oproti 0‑2 % pri placebe. Účinok na iné analyzované parametre lipidov (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín‑B a lipoproteín‑a) bol veľmi podobný v oboch liečených skupinách. Klinický význam týchto výsledkov nie je jasný.

V IES štúdii sa pozoroval žalúdočný vred s vyššou frekvenciou v exemestánovej skupine v porovnaní s tamoxifénom (0,7 % oproti < 0,1 %). Väčšina pacientok liečených exemestánom so žalúdočným vredom užívala súbežnú liečbu nesteroidnými antiflogistikami a/alebo ho mala v predchádzajúcej anamnéze.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky:

Uskutočnili sa klinické štúdie s exemestánom v množstve až do 800 mg podaných v jednorazovej dávke zdravým dobrovoľníčkam a do 600 mg podávaných denne postmenopauzálnym ženám s pokročilým karcinómom prsníkatieto dávky boli dobre tolerované. Jednorazová dávka exemestánu, ktorá by mohla viesť k život ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov a psov sa úmrtnosť zaznamenala po jednorazovej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000 až 4 000-násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m².

Liečba:

Pri predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého sledovania základných životných funkcií a prísny dohľad nad pacientkou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, inhibítory aromatázy;

Mechanizmus účinku

ATC kód: L02BG06

Exemestán je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. U postmenopauzálnych žien exemestán významne znižoval sérovú koncentráciu estrogénov začínajúc dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu (90 %) pri dávke 10 až 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených dávkou 25 mg denne sa celková aromatizácia v tele redukovala o 98 %.

Exemestán nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu. Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne vďaka 17-hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným denným dávkovaním exemestán nemal preukázateľný vplyv na biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH alebo po nej, čím sa demonštrovala jeho selektivita ohľadom ostatných enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná. Dokonca aj pri nízkych dávkach boli pozorované mierne, od dávky nezávislé zvýšenia sérových hladín LH a FSH: tento účinok sa však v tejto farmakologickej skupine očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na úrovni hypofýzy vo vzťahu k redukcii hladiny estrogénov, ktoré stimulujú hypofýzovú sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka

V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (IES) uskutočnenej na 4 724 postmenopauzálnych pacientkach s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré ostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom počas 2 až 3 rokov, randomizované do skupiny, kde sa 2 až 3 roky podával exemestán (25 mg/deň) alebo tamoxifén (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5‑ročnú hormonálnu liečbu.

IES medián sledovania 52 mesiacov

Po mediáne trvania liečby približne 30 mesiacov a mediáne sledovania približne 52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestánom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená so štatisticky významným zlepšením prežívania bez ochorenia (disease-free survival, DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza ukázala, že v pozorovanom období štúdie exemestán znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika 0,76; p = 0,00015). Prospešný účinok exemestánu v porovnaní s tamoxifénom, pokiaľ ide o DFS, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestán tiež významne znížil riziko vzniku kontralaterálneho karcinómu prsníka (miera rizika 0,57, p = 0,04158).

V populácii celej štúdie sa pozoroval u exemestánu trend zlepšenia celkového prežívania (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí) s mierou rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), čo predstavuje 15 %-né zníženie rizika úmrtia v prospech exemestánu. Štatisticky významné 23 %-né zníženie rizika úmrtia (miera rizika celkového prežívania 0,77; test Wald chi square: p = 0,0069) sa u exemestánu v porovnaní s tamoxifénom pozorovalo pri úprave vopred špecifikovaných prognostických faktorov (t.j. ER status, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie HRT a bisfosfonátov).

Hlavné 52-mesačné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (populácia podľa liečebného zámeru – intention to treat population) a u pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi:

cieľová populácia	exemestán počet udalostí/N (%)	tamoxifén počet udalostí/N (%)	miera rizika (95 % CI)	p-hodnota*
Prežívanie bez ochoreniaa
Všetky pacientky	354 /2352 (15,1 %)	453 /2372 (19,1 %)	0,76 (0,67-0,88)	0,00015
Pacientky s ER+	289 /2023 (14,3 %)	370 /2021 (18,3 %)	0,75 (0,65-0,88)	0,00030
Kontralaterálny karcinóm prsníka
Všetky pacientky	20 /2352 (0,9 %)	35 /2372 (1,5 %)	0,57 (0,33-0,99)	0,04158
Pacientky s ER+	18 /2023 (0,9 %)	33 /2021 (1,6 %)	0,54 (0,30-0,95)	0,03048
Prežívanie bez karcinómu prsníkab
Všetky pacientky	289 /2352 (12,3 %)	373 /2372 (15,7 %)	0,76 (0,65-0,89)	0,00041
Pacientky s ER+	232 /2023 (11,5 %)	305 /2021 (15,1 %)	0,73 (0,62-0,87)	0,00038
Prežívanie bez vzdialenej recidívyc
Všetky pacientky	248 /2352 (10,5 %)	297 /2372 (12,5 %)	0,83 (0,70-0,98)	0,02621
Pacientky s ER+	194 /2023 (9,6 %)	242 /2021 (12,0 %)	0,78 (0,65-0,95)	0,01123
Celkové prežívanied
Všetky pacientky	222 /2352 (9,4 %)	262 /2372 (11,0 %)	0,85 (0,71-1,02)	0,07362
Pacientky s ER+	178 /2023 (8,8 %)	211 /2021 (10,4 %)	0,84 (0,68-1,02)	0,07569

^* Log-rank test; pacientky s ER+ = pacientky s pozitívnymi estrogénovými receptormi;

^a Prežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny;

^b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;

^c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;

^d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny.

V ďalšej analýze podskupiny pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi alebo receptormi s neznámym statusom bola neupravená miera rizika celkového prežívania 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), čo predstavuje klinicky i štatisticky významné 17 %-né zníženie rizika úmrtia.

Výsledky z podštúdie o štruktúre kostí preukázali, že u žien liečených exemestánom po 2 až 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastalo mierne zníženie denzity kostných minerálov. V celkovej štúdii incidencia nečakaných zlomenín vyhodnocovaná počas obdobia 30 mesiacov liečby bola vyššia u pacientok liečených exemestánom ako u pacientok liečených tamoxifénom (4,5 % a 3,3 % v danom poradí, p = 0,038).

Výsledky z endometriálnej podštúdie ukazujú, že po 2 rokoch liečby medián zmenšenia hrúbky endometria u pacientok liečených exemestánom bol 33 %, zatiaľ čo u pacientok liečených tamoxifénom sa neprejavila žiadna významná zmena. Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku liečby v štúdii sa vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 54 % pacientok liečených exemestánom.

IES medián sledovania 87mesiacov

Po mediáne trvania liečby približne 30 mesiacov a mediáne sledovania približne 87 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestánom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená s klinicky a štatisticky významným zlepšením prežívania bez ochorenia (DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Výsledky ukázali, že exemestán v pozorovanom období štúdie významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 16 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika 0,84; p = 0,002).

Celkovo bol zjavný prospešný účinok exemestánu v porovnaní s tamoxifénom, pokiaľ ide o DFS, a to bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu alebo hormonálnu liečbu. Štatistická významnosť nebola zachovaná v niektorých podskupinách s malou veľkosťou vzorky. Tie preukázali trend uprednostňujúci exemestán u pacientov s viac ako 9 pozitívnymi uzlinami alebo predchádzajúcou chemoterapiou CMF. U pacientov s neznámym stavom uzlín, s inou predchádzajúcou chemoterapiou, ako aj s neznámy/chýbajúcim statusom predchádzajúcou hormonálnou liečbou sa pozoroval štatisticky významný trend uprednostňujúci tamoxifén.

Okrem toho exemestán tiež významne predĺžil prežívanie bez karcinómu prsníka (miera rizika 0,82, p = 0,00263) a prežívanie bez vzdialenej recidívy (miera rizika 0,85, p = 0,02425).

Exemestán tiež znižuje riziko kontralaterálneho karcinómu prsníka, hoci tento účinok už nebol štatisticky významný v tomto pozorovanom období štúdie (miera rizika 0,74, p = 0,12983) . V populácii celej štúdie sa pozoroval u exemestánu trend zlepšenia celkového prežívania (373 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (420 úmrtí) s mierou rizika 0,89 (log-rank test: p = 0,07362), čo predstavuje 11 %-né zníženie rizika úmrtia v prospech exemestánu. V populácii celej štúdie sa štatisticky významné 18 %-né zníženie rizika úmrtia (miera rizika celkového prežívania 0,82; test Wald chi square: p = 0,0082) u exemestánu v porovnaní s tamoxifénom pozorovalo pri úprave vopred špecifikovaných prognostických faktorov (t.j. ER status, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie HRT a bisfosfonátov).

V ďalšej analýze podskupiny pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi alebo receptormi s neznámym statusom bola neupravená miera rizika celkového prežívania 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), čo predstavuje klinicky i štatisticky významné 14 %-né zníženie rizika úmrtia.

Výsledky z podštúdie o štruktúre kostí preukázali, liečba exemestánom po dobu 2 až 3 rokov, nasledujúca po 2 až 3-ročnej liečbe tamoxifénom zvyšuje úbytok kostnej hmoty počas liečby (priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote pre BMD po 36 mesiacoch: -3,37 [chrbtica], - 2.96 [bedro] pre exemestán a -1,29 [chrbtica], -2,02 [bedro], pre tamoxifén). Avšak ku koncu 24-mesačného obdobia po ukončení liečby boli minimálne rozdiely v zmene BMD od východiskových hodnôt u oboch liečebných skupín, pričom skupina s tamoxifénom mala mierne väčšie konečné zníženie BMD vo všetkých miestach (priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote pre BMD po 24 mesiacoch po ukončení liečby -2,17 [chrbtica], -3,06 [bedro] pre exemestán a -3,44 [chrbtica], -4,15 [bedro] pre tamoxifén).

Celkový počet zlomenín hlásených počas liečby a počas ďalšieho sledovania bol významne vyšší v skupine s exemestánom v porovnaní s tamoxifénovou skupinou (169 [7,3 %] oproti 122 [5,2 %] , p = 0,004), avšak nebol zaznamenaný rozdiel v počte zlomenín v dôsledku osteoporózy .

Liečba pokročilého karcinómu prsníka

V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii exemestán pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression – TTP) a času do zlyhania liečby (Time to Treatment Failure – TTF) v porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou megestrol acetátom u postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý nasledoval po liečbe alebo počas liečby tamoxifénom podávaným či už ako adjuvantná liečba alebo ako liečba prvej línie pri pokročilom ochorení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia

Po perorálnom podaní sa exemestán rýchle absorbuje. Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa predpokladá, že je limitovaná rozsiahlou metabolizáciou v rámci prvého prechodu pečeňou. Výsledkom podobného efektu bola 5 % absolútna biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po podaní jednorazovej dávky 25 mg sa maximálne plazmatické hladiny 18 ng/ml dosahujú po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia

Distribučný objem exemestánu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna, polčas terminálnej eliminácie je 24 hodín. Väzba exemestánu na plazmatické proteíny je 90 % a nezávisí od celkovej koncentrácie. Exemestán ani jeho metabolity sa neviažu na červené krvinky.

Pri opakovanom podávaní sa exemestán neočakávane neakumuluje.

Biotransformácia a eliminácia

Exemestán je metabolizovaný oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 cez CYP 3A4 izoenzým a/alebo redukciou 17-ketoskupiny prostredníctvom aldoketoreduktázy, po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestánu nekorigovaného pre biologickú dostupnosť pri perorálnom podaní je cca 500 l/h.

Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii aromatázy ako pôvodná zlúčenina.

Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. ¹⁴C-značený exemestán sa vylúčil do jedného týždňa v približne rovnakom množstve močom aj stolicou (40 %).

Osobitné skupiny pacientok

Vek: Medzi vekom a systémovým pôsobením exemestánu sa nepozorovala žiadna významná korelácia.

Poškodenie obličiek: U pacientok s ťažkým poškodením obličiek (CLcr  30 ml/min) bola systémová expozícia exemestánu 2-krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníčok.

Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestánu nie je potrebná úprava dávkovania.

Poškodenie pečene:U pacientok so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením pečene je expozícia exemestánu 2 až 3-krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníčok. Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestánu nie je potrebná úprava dávkovania.

Toxikologické štúdie:Zistenia toxikologických štúdií s opakovaným podávaním dávky potkanom a psom, ako napr. účinky na rozmnožovacie a prídavné pohlavné orgány, sa vo všeobecnosti pripísali farmakologickej aktivite exemestánu. Iné toxikologické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálny nervový systém) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu ľudskú expozíciu, čo svedčí o malom význame z hľadiska klinického použitia.

Mutagenita:Exemestán nebol genotoxický u baktérií (Amesov test), v bunkách V79 čínskeho škrečka, v potkaních hepatocytoch ani v teste myšacích mikronukleov. Hoci bol exemestán klastogenický v lymfocytoch in vitro, nebol klastogenický vo dvoch štúdiách in vivo.

Reprodukčná toxikológia:Exemestán bol embryotoxický u potkanov a králikov po systémovej expozícii hladinami podobnými tým, aké sa získajú u ľudí pri dávkach 25 mg/deň. Teratogenita sa nedokázala.

Karcinogenita:V dvojročnej štúdii karcinogenity u potkaních samíc neboli pozorované nijaké tumory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia ukončila v 92. týždni z dôvodu predčasného úhynu pre chronickú nefropatiu. V dvojročnej štúdii karcinogenity u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450 mg/kg/deň). Tieto zistenia pravdepodobne súvisia s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie v klinických štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa zistil u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa považuje za druhovo a pohlavne špecifickú a vyskytla sa pri dávke, ktorá predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri terapeutickej dávke u človeka. Ani jeden z týchto pozorovaných javov sa nepovažuje za klinicky významný pre liečbu pacientov exemestánom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: hypromelóza 2910,
polysorbát 80,
butylhydroxyanizol,
butylhydroxytoluén,
monohydrát laktózy,
sacharóza,
mikrokryštalická celulóza 102,
krospovidón (typ A),
nátriumlaurylsulfát,
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A),
magnéziumstearát,
koloidný oxid kremičitý.

Obal tablety: uhličitan horečnatý,
hypromelóza 2910,
monohydrát laktózy
makrogol 3350/400,
triacetín,
hydrogénuhličitan sodný,
oxid titaničitý (E 171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Amber Aclar/Al blistre obsahujúce 30 a 100 filmom obalených tabliet.

Amber Aclar / Al perforované blistre obsahujúce

30 x 1 a 100 x 1 filmom obalené tablety.

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

44/0182/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU