PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Exemestane Pharmacenter 25 mg filmom obalené tablety

exemestan

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Exemestane Pharmacenter25 mg a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Exemestane Pharmacenter25 mg

3. Ako užívať Exemestane Pharmacenter25 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Exemestane Pharmacenter25 mg

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE EXEMESTANE PHARMACENTER 25 mgA NA ČO SA POUŽÍVA

Exemestan patrí do skupiny liekov, ktoré sú známe ako inhibítory aromatázy. Tieto lieky reagujú s látkou nazývanou aromatáza, ktorá je potrebná na tvorbu ženských pohlavných hormónov, estrogénov, najmä u postmenopauzálnych žien. Zníženie hladín estrogénov v tele je spôsob ako liečiť karcinóm prsníka závislý od hormónov.

Exemestan sa používa na liečbu hormonálne závislého včasného karcinómu prsníka u žien po menopauze po ukončení 2 – 3 ročnej liečby tamoxifénom.

Exemestan sa tiež používa na liečbu hormonálne závislého pokročilého karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, ak iná hormonálna liečba nebola dostatočné účinná.

2. SKÔR AKO UŽIJETE EXEMESTANE PHARMACENTER 25 mg

Neužívajte Exemestane Pharmacenter 25 mg

• keď ste alebo ste boli alergická (precitlivená) na exemestan alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Exemestanu Pharmacenter 25 mg. Pozri časť 6, úplný zoznam ďalších zložiek.

• ak ešte nie ste v menopauze, t.j. ak stále mávate menštruáciu,

• ak ste tehotná, môžete byť tehotná alebo dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Exemestanu Pharmacenter 25 mg

• Exemestane Pharmacenter 25 mg obsahuje zakázanú látku, ktorá môže spôsobiť pozitívny výsledok pri kontrolných dopingových testoch.

• Pred liečbou s Exemestanom Pharmacenter 25 mg Vám môže lekár odobrať krv, aby sa uistil, že ste už v menopauze.

• Pred užívaním Exemestanu Pharmacenter 25 mg povedzte svojmu lekárovi, ak máte problémy s pečeňou alebo s obličkami.

• Povedzte svojmu lekárovi, ak ste v minulosti alebo teraz trpíte na akékoľvek ochorenie, ktoré ovplyvňuje pevnosť Vašich kostí. Váš lekár sa môže rozhodnúť, že Vám zmeria hustotu kostí pred liečbou a počas liečby s Exemestanom Pharmacenter 25 mg. Je to z toho dôvodu, že lieky tejto skupiny znižujú hladiny ženských hormónov a to môže viesť k úbytku obsahu minerálov v kostiach, čo môže znížiť ich pevnosť.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi.

Exemestane Pharmacenter25 mg sa nesmie podávať v rovnakom čase ako hormonálna substitučná liečba (HRT).

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• rifampicín (antibiotikum)

• lieky na liečbu epilepsie (karbamazepín alebo fenytoín)

• rastlinné lieky, ktoré sa používajú ako antidepresívum (ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)),

Užívanie Exemestanu Pharmacenter 25 mg s jedlom a nápojmi

Exemestane Pharmacenter 25 mg sa má užívať po jedle v približne rovnakom čase každý deň.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Exemestane Pharmacenter25 mg, ak ste tehotná alebo dojčíte. Ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, povedzte to svojmu lekárovi.

Ak existuje možnosť, že môžete otehotnieť, porozprávajte sa s Vaším lekárom o použití vhodnej antikoncepcie.

Skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Ak počas užívania Exemestanu Pharmacenter25 mg pocitujete ospalosť, závraty alebo slabosť, nepokúšajte sa viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

3. AKO UŽÍVAŤ EXEMESTANE PHARMACENTER 25 mg

Exemestane Pharmacenter25 mg sa má užívať po jedle v približne rovnakom čase každý deň.

Vždy užívajte Exemestane Pharmacenter25 mg presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Odporúčaná dávka je jedna 25 mg tableta denne.

Ak počas užívania Exemestanu Pharmacenter25 mg musíte ísť do nemocnice, povedzte nemocničnému personálu, aké lieky užívate.

Deti

Exemestane Pharmacenter25 mg nie je vhodný pre použitie u detí.

Ak užijete viac Exemestanu Pharmacenter 25 mg, ako máte

Ak sa nedopatrením užilo veľké množstvo tabliet, kontaktujte svojho lekára alebo choďte ihneď na najbližšiu pohotovosť do nemocnice. Ukážte im balenie Exemestanu Pharmacenter25 mg.

Ak zabudnete užiť Exemestane Pharmacenter 25 mg

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak zabudnete užiť tabletu, užite ju, akonáhle si na to spomeniete. Ak sa blíži čas na užitie ďalšej dávky, užite ju vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Exemestane Pharmacenter 25 mg

Neprerušte užívanie Vašich tabliet, dokonca ani v prípade, ak sa dobre cítite, pokiaľ Vám to nepovie Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Exemestane Pharmacenter25 mg môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Exemestane Pharmacenter25 mg je dobre znášaný a nasledujúce vedľajšie účinky pozorované u pacientok liečených Exemestanom Pharmacenter25 mg sú väčšinou mierneho až stredne ťažkého stupňa. Väčšina vedľajších účinkov je pripisovaná nedostatku estrogénov (napr. návaly horúčavy).

Nasledujúce vedľajšie účinky boli hlásené u pacientok užívajúcich Exemestane Pharmacenter25 mg.

Veľmi časté vedľajšie účinky(postihujú viac ako 1 osobu z 10):

• ťažkosti so spánkom

• bolesť hlavy

• návaly horúčavy

• nevoľnosť

• zvýšené potenie

• bolesť svalov a kĺbov (vrátane osteoartritídy, bolesti v krížoch, artritídy a stuhnutosti kĺbov)

• únava

Časté vedľajšie účinky(postihujú 1 až 10 osôb zo 100):

• strata chuti do jedla

• depresia

• závrat, syndróm karpálneho tunela (kombinácia tŕpnutia, necitlivosti a bolesti celej ruky okrem malíčka)

• bolesť žalúdka, vracanie (nutkanie na vracanie), zápcha, poruchy trávenia, hnačka

• kožné vyrážky, vypadávanie vlasov

• rednutie kostí, ktoré môže znížiť ich pevnosť (osteoporóza) a v niektorých prípadoch môže viesť k fraktúram kostí (zlomeniny alebo praskliny)

• bolesť, opuch rúk a nôh

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 osôb z 1 000):

• ospalosť

• svalová slabosť

Vyskytnúť sa môže zápal pečene (hepatitída). Príznaky zahŕňajú celkový pocit nepohodlia, nutkanie na vracanie, žltačku (žltnutie pokožky a očí), svrbenie, pravostrannú bolesť brucha a strata chuti do jedla. Ihneď kontaktujte svojho lekára, ak si myslíte, že máte niektorý z týchto príznakov.

Ak Vám vykonali krvné vyšetrenia, môžu sa ukázať zmeny vo fukcii Vašej pečene. Môžu sa vyskytnúť zmeny v počte určitých krvných buniek (lymfocytov) a krvných doštičiek cirkulujúcich vo Vašej krvi, najmä u pacientok s už existujúcou lymfopéniou (znížený počet lymfocytov v krvi).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ EXEMESTANE PHARMACENTER 25 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Exemestane Pharmacenter25 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri (EXP). Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci, napr. mm/rrrr.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Exemestane Pharmacenter 25 mg obsahuje

Liečivo je exemestan. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestanu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro: manitol, mikrokryštalická celulóza, krospovidón, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), hypromelóza E5, polysorbát 80, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát

Obal:hypromelóza 6cp (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 400

Ako Exemestane Pharmacenter 25 mg vyzerá a obsah balenia

Exemestane Pharmacenter 25 mg sú biele až šedobiele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s označením „E25“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

Exemestane Pharmacenter 25 mg sa dodávajú v bielych nepriehľadných PVC/PVdC/hliníkových blistrových baleniach po 15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 a 120 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Pharmacenter Slovakia s.r.o.

Kremnická 26, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

Výrobcovia:

Accord Healthcare Ltd.

Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex

HA1 4HF, Veľká Británia

CEMELOG-BRS Ltd.

Vasut ut.13, H-2040, Budaors, Maďarsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 07/2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Exemestane Pharmacenter 25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestanu.

Pomocné látky: manitol 90,40 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele až šedobiele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s vytlačeným nápisom “E25“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Exemestane Pharmacenter 25 mg je indikovaný na adjuvantnú liečbu invazívneho včasného karcinómu prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi u žien v postmenopauzálnom stave ako pokračovanie po 2 – 3 rokoch iniciálnej adjuvantnej liečby tamoxifénom.

Exemestane Pharmacenter 25 mg je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien v prirodzene alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých ochorenie progreduje po antiestrogénovej terapii. U pacientok s karcinómom prsníka s negatívnymi estrogénovými receptormi sa účinnosť liečby nedokázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka Exemestanu Pharmacenter 25 mg je jedna 25 mg tableta užívaná 1-krát denne po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba s Exemestanom Pharmacenter 25 mg pokračovať až do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej liečby (tamoxifén nasledovaný Exemestanom Pharmacenter 25 mg) alebo sa ukončí skôr v prípade, že nastane relaps nádoru.

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba s Exemestanom Pharmacenter 25 mg pokračovať až do evidentnej progresie tumoru.

U pacientok s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou sa úprava dávky nevyžaduje (pozri časť 5.2).

Deti

Podávanie deťom sa neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

Exemestane Pharmacenter 25 mg je kontraindikovaný u pacientok so známou precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, u premenopauzálnych a gravidných žien alebo dojčiacich žien (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Exemestane Pharmacenter 25 mg sa nemá podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom. Preto, ak je to z klinického hľadiska náležité, postmenopauzálny stav má byť potvrdený vyšetrením hladín LH, FSH a estradiolu.

Exemestane Pharmacenter 25 mg sa má obozretne používať u pacientok s poškodením pečene alebo obličiek.

Exemestane Pharmacenter 25 mg obsahuje zakázanú látku, ktorá môže spôsobiť pozitívny výsledok pri kontrolných dopingových testoch.

Exemestane Pharmacenter 25 mg je látka silne znižujúca hladinu estrogénu a po jeho podávaní sa pozorovalo zníženie minerálnej denzity v kostiach a zvýšený počet fraktúr (pozri časť 5.1). Počas adjuvantnej liečby s Exemestanom Pharmacenter 25 mg sa má ženám s osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy pred zahájením liečby formálne stanoviť denzita kostných minerálov použitím denzitometrie DEXA (Dual-Energy X-Ray Absorptiometry).

I keď nie sú k dispozícii adekvátne údaje, ktoré by preukázali účinky terapie pri liečbe poklesu denzity kostných minerálov spôsobeného Exemestanom Pharmacenter 25 mg, má sa začať liečba osteoporózy u rizikových pacientok. Pacientky liečené Exemestanom Pharmacenter 25 mg musia byť pozorne sledované.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro údaje ukázali, že liečivo sa metabolizuje cez cytochróm P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázy (pozri časť 5.2) a neinhibuje žiadny z hlavných izoenzýmov CYP. V klinickej farmakokinetickej štúdii sa pri špecifickej inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázal signifikantný vplyv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP450, pri dávke 600 mg denne a jednorazovej dávke exemestanu 25 mg, bola AUC exemestanu znížená o 54 % a C_maxo 41 %. Aj keď klinický význam tejto interakcie nebol vyhodnotený, spoločné podávanie takých liečiv, ako sú rifampicín, antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky obsahujúce Hypericum perforatum(ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe, že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť Exemestanu Pharmacenter 25 mg.

Exemestane Pharmacenter 25 mg sa má používať opatrne s liekmi, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4 a majú úzke terapeutické okno. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti so súbežnou liečbou Exemestanom Pharmacenter 25 mg spolu s inými protinádorovými liekmi.

Exemestane Pharmacenter 25 mg sa nesmie podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by mohli potláčať jeho farmakologický účinok.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Exemestanom Pharmacenter 25 mg. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto je Exemestane Pharmacenter 25 mg kontraindikovaný u gravidných žien.

Laktácia

Nie je známe, či sa exemestan vylučuje do materského mlieka u ľudí. Exemestane Pharmacenter 25 mg sa nemá podávať dojčiacim ženám.

Ženy v perimenopauzálnom období alebo vo fertilnom veku

Lekár má prediskutovať potrebu používania adekvátnej antikoncepcie u žien, ktoré môžu otehotnieť, vrátane žien v perimenopauze alebo u ktorých práve nastala menopauza, pokiaľ sa úplne nepotvrdí ich postmenopauzálny stav (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní lieku boli zaznamenané ospalosť, somnolencia, asténia a závraty. Pacientky majú byť poučené, že ak sa objavia tieto účinky, ich fyzické a/alebo psychické schopnosti potrebné pre obsluhu strojov alebo vedenie vozidla môžu byť znížené.

4.8 Nežiaduce účinky

Exemestane Pharmacenter 25 mg bol všeobecne dobre tolerovaný vo všetkých klinických štúdiách vykonávaných so štandardnou dávkou 25 mg exemestanu denne a nežiaduce účinky boli zväčša mierneho až stredne ťažkého stupňa.

Percentuálny podiel ukončenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bol 7,4 % u pacientok so včasným karcinómom prsníka, ktorým bol Exemestane Pharmacenter 25 mgpodávaný v rámci adjuvantnej liečby následne po iniciálnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom. Najčastejšími hlásenými nežiaducimi účinkami boli návaly horúčavy (22 %), bolesti kĺbov (18 %) a únava (12 %).

Percentuálny podiel ukončenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bol v celkovej populácii pacientok s pokročilým karcinómom prsníka 2,8 %. Najčastejšími hlásenými nežiaducimi účinkami boli návaly horúčavy (14 %) a nauzea (12 %).

Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať bežným farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie výskytu.

Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10000 až <1/1000);veľmi zriedkavé (<1/10000) a neznáme

(z dostupných údajov).

^(*)Zahŕňa: bolesť kĺbov a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesti v krížoch, artritídu, bolesti svalov a stuhnutosť kĺbov

Poruchy krvi a lymfatického systému

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka boli trombocytopénia a leukopénia zriedkavo hlásené. Občasný úbytok lymfocytov bol pozorovaný u približne 20 % pacientok, ktoré dostávali Exemestane Pharmacenter 25 mg, predovšetkým u pacientok, ktoré už predtým mali lymfopéniu; avšak stredné hodnoty lymfocytov u týchto pacientok sa však v priebehu času významne nezmenili a nebol pozorovaný nijaký korešpondujúci zvýšený výskyt vírusovej infekcie. Tieto účinky neboli pozorované u pacientok liečených na včasný karcinóm prsníka.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Bolo pozorované zvýšenie hodnôt pečeňových testov vrátane enzýmov, bilirubínu a alkalickej fosfatázy.

Nižšie uvedená tabuľka ukazuje častosť výskytu vopred stanovených nežiaducich účinkov a ochorení v štúdii zameranej na včasný karcinóm prsníka (IES) bez ohľadu na príčinnosť, udávaných pacientkami, ktoré podstúpili experimentálnu liečbu, až do 30 dní od skončenia experimentálnej liečby.

V IES štúdii bola frekvencia výskytu ischemických srdcových udalostí v liečebnom ramene s exemestanom 4,5 % a s tamoxifénom 4,2 %. Nebol zaznamenaný významný rozdiel v jednotlivých kardiovaskulárnych udalostiach vrátane hypertenzie (9,9 % verzus 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % verzus 0,2 %) a zlyhania srdca (1,1 % verzus 0,7 %).

V IES štúdii sa s exemestanom spája vyššia incidencia hypercholesterolémie (3,7 %) v porovnaní s tamoxifénom (2,1 %).

V separátnej dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii u postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom liečených s exemestanom (N=73) alebo placebom (N=73) po dobu 24 mesiacov, sa s exemestanom spája v priemere 7 – 9 % stredné zníženie plazmatického HDL-cholesterolu oproti 1 % zvýšeniu s placebom. V exemestanovej skupine sa tiež pozorovalo 5-6 % zníženie apolipoproteínu A1 oproti 0-2 % s placebom. Účinok na ostatné analyzované lipidové parametre (celkový cholesterol, LDL-cholesterol, triacylglyceroly, apolipoproteín-B a apolipoproteín-a) bol veľmi podobný u obidvoch liečebných skupín. Klinický význam týchto výsledkov nie je jasný.

V IES štúdii bol vred žalúdka pozorovaný vo vyššej frekvencii v ramene s exemestanom (0,7 %) ako s tamoxifénom (<0,1 %). Väčšina pacientok liečená exemestanom s vredom žalúdka dostávala súbežnú liečbu s nesteroidnými protizápalovými liekmi a/alebo túto liečbu dostávala v minulosti.

Nežiaduce reakcie z postmarketingových skúseností

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholestatická hepatitída.

Pretože reakcie sú hlásené dobrovoľne z populácie neznámej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo stanoviť kauzálny vzťah k expozícii liekom.

4.9 Predávkovanie

Klinické štúdie s exemestanom sa robili až do dávky 800 mg podávanej v jednotlivej dávke zdravým dobrovoľníčkam a až do 600 mg denne podávaných ženám po menopauze s pokročilým karcinómom prsníkatieto dávky boli dobre tolerované. Jednorazová dávka exemestanu, ktorá by mohla viesť k život ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov a psov sa úmrtnosť zaznamenala po jednorazovej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000 až 4 000-násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m². Pri predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého sledovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: steroidný inhibítor aromatázy, cytostatikum,

ATC kód: L02BG06

Exemestan je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. U postmenopauzálnych žien perorálne podaný exemestan významne znižoval sérovú koncentráciu estrogénov začínajúc dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu (90 %) pri dávke 10 ‑ 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených dávkou 25 mg denne sa celková aromatizácia v tele redukuje o 98 %.

Exemestan nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu. Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne z dôvodu 17-hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným denným dávkovaním exemestan nemal preukázateľný účinok na biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH alebo po nej, čím sa demonštrovala jeho selektivita, čo sa týka ostatných enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná. Boli pozorované od dávky nezávislé mierne zvýšenia sérových hladín LH a FSH aj pri nízkom dávkovaní: tento účinok sa však pre túto farmakologickú skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na úrovni hypofýzy vo vzťahu k redukcii hladiny estrogémov, ktoré stimulujú hypofýzovú sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka

V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii uskutočnenej na 4 724 postmenopauzálnych pacientkach s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré ostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom po dobu 2 až 3 rokov randomizované do 2 liečebných ramien: 3 až 2 roky exemestan (25 mg/deň) alebo tamoxifén (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5‑ročnú hormonálnu liečbu.

Po mediáne trvania liečby približne 30 mesiacoch a mediáne sledovania približne 52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestanom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená so štatisticky významným zlepšením prežívania bez ochorenia (Disease Free Survival – DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza ukázala, že v pozorovanom období štúdie exemestan znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 % v porovnaní s tamoxifenom (miera rizika - hazard ratio 0,76; p = 0,00015). Prospešný účinok exemestanu v porovnaní s tamoxifenom čo sa DFS týka, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestan tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho karcinómu prsníka (miera rizika 0,57, p = 0,04158).

V celej skúšanej populácii sa pozoroval trend zlepšenia celkového prežívania u exemestanu (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí) s mierou rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), čo predstavuje 15 % zníženie rizika úmrtia v prospech exemestanu. Štatisticky významné 23 % zníženie rizika úmrtia (miera rizika pre celkové prežívanie 0,77;Wald chi-square test: p = 0,0069) sa pozorovalo u exemestanu v porovnaní s tamoxifénom, ak sa upravili vopred špecifikované prognostické faktory (t.j. stav estrogénových receptorov (ER status), stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie HRT a bisfosfonátov).

Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (populácia podľa liečebného zámeru -intention to treat population) a u pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi (ER+) sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Cieľ Populácia	Exemestan počet udalostí/N (%)	Tamoxifén počet udalostí/N (%)	Miera rizika – HR (95 % Cl)	p-hodnota*
Prežívanie bez ochoreniaa
Všetky pacientky	354 /2352 (15,1 %)	453 /2372 (19,1 %)	0,76 (0,67–0,88)	0,00015
Pacientky s ER+	289 /2023 (14,3 %)	370 /2011 (18,3 %)	0,75 (0,65–0,88)	0,00030
Kontralaterálny karcinóm prsníka
Všetky pacientky	20 /2352 (0,9 %)	35 /2372 (1,5 %)	0,57 (0,33–0,99)	0,04158
Pacientky s ER+	18 /2023 (0,9 %)	33 /2021 (1,6 %)	0,54 (0,30–0,95)	0,03048
Prežívanie bez karcinómu prsníkab
Všetky pacientky	289 /2352 (12,3 %)	373 /2372 (15,7 %)	0,76 (0,65–0,89)	0,00041
Pacientky s ER+	232 /2023 (11,5 %)	305 /2021 (15.1 %)	0,73 (0,62–0,87)	0,00038
Prežívanie bez vzdialenej recidívyc
Všetky pacientky	248 /2352 (10,5 %)	297 /2372 (12,5 %)	0,83 (0,70–0,98)	0,02621
Pacientky s ER+	194 /2023 (9,6 %)	242 /2021 (12,0 %)	0,78 (0,65–0,95)	0,01123
Celkové prežívanied
Všetky pacientky	222 /2352 (9,4 %)	262 /2372 (11,0 %)	0,85 (0,71–1,02)	0,07362
Pacientky s ER+	178 /2023 (8,8 %)	211 /2021 (10,4 %)	0,84 (0,68–1,02)	0,07569

* Log-rank test; pacientky s ER+ = pacientky s pozitívnymi estrogénovými receptormi;

^aPrežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny;

^bPrežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;

^cPrežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;

^dCelkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvej príčiny.

V ďalšej analýze podskupiny pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi alebo receptormi s neznámym stavom, bola neupravená miera rizika celkového prežívania 0,83 (log-rank test: p=0,04250), predstavujúca klinicky a štatisticky významné 17 % zníženie rizika úmrtia.

Výsledky z podštúdie o štruktúre kostí preukázali, že u žien liečených exemestanom po 2- až 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastalo mierne zníženie denzity kostných minerálov. V celkovej štúdii bola vyhodnotená incidencia liečby nečakaných fraktúr počas 30 mesiacov doby liečby vyššia u pacientok liečených exemestanom (4,5 %) v porovnaní s tamoxifénom (3,3 %, p=0,038).

Výsledky z endometriálnej podštúdie ukazujú, že po 2 rokoch liečby bol medián zmenšenia hrúbky endometria 33 % u pacientok liečených exemestanom, zatiaľ čo u pacientok liečených tamoxifénom sa neprejavila žiadna významná zmena. Zhrubnutie endometria hlásené na začiatku liečby v štúdii sa vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 54 % pacientok liečených exemestanom.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka

V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii exemestan pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression – TTP) a času do zlyhania liečby (Time to Treatment Failure – TTF) v porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou s megestrol acetátom u postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe alebo počas liečby tamoxifénom podávaným buď ako adjuvantná liečba alebo ako liečba v prvej línii pokročilého ochorenia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Po perorálnom podaní Exemestanu Pharmacenter 25 mg sa exemestan rýchle absorbuje. Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa predpokladá, že je limitovaná rozsiahlou metabolizáciou v rámci prvého prechodu pečeňou. Výsledkom podobného účinku bola 5 % absolútna biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po podaní jednorazovej dávky 25 mg sa dosiahnu maximálne plazmatické hladiny 18 ng/ml po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia:

Distribučný objem exemestanu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna a terminálny polčas eliminácie je 24 hodín. Väzba na plazmatické proteíny je 90 % a nezávisí od celkovej koncentrácie. Exemestan ani jeho metabolity sa neviažu na červené krvinky.

Exemestan sa nekumuluje neočakávaným spôsobom po opakovanom podávaní dávok.

Metabolizmus a exkrécia:

Exemestan sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 cez CYP 3A4 izoenzým a/alebo redukciou 17-ketoskupiny prostredníctvom aldoketoreduktázy, po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestanu nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je cca 500 l/hod.

Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii aromatázy ako pôvodná zlúčenina.

Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. ¹⁴C - značený exemestan sa vylúčil do jedného týždňa v približne rovnakom množstve močom aj stolicou (40 %).

Osobitné skupiny pacientok

Vek:Nezaznamenala sa významná korelácia medzi systémovou expozíciou exemestanu a vekom pacientok.

Renálna insuficiencia:

U pacientok s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu  30 ml/min) bola systémová expozícia exemestanu 2-krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníčok. Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné uvažovať o zmene dávkovania.

Hepatálna insuficiencia:

U pacientok so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením pečene je expozícia exemestanu 2 - 3 krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníčok. Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné uvažovať o zmene dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie: Výsledky z toxikologických štúdií s opakovaným podávaním exemestanu potkanom a psom, ako napr. účinky na pohlavné a prídavné orgány, sa vo všeobecnosti pripísali farmakologickej aktivite exemestanu. Iné toxické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálnu nervovú sústavu) sa pozorovali iba pri expozíciach považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu ľudskú expozíciu, z čoho vyplýva ich malý význam pre klinické použitie.

Mutagenita:Exemestan nebol genotoxický pri baktériách (Amesov test), vo V79 bunkách čínskeho škrečka, v potkaních hepatocytoch alebo pri myšacej mikronukleárnej skúške. Hoci exemestan bol klastogenický v lymfocytoch in vitro, nebol klastogenický v dvoch štúdiach in vivo.

Reprodukčná toxikológia:Exemestan bol embryotoxický u potkanov a králikov po systémovej expozícii hladinami podobnými tými, aké sa získajú u ľudí pri dávkach 25 mg/deň. Teratogenita nebola zistená.

Karcinogenita: Vdvojročnej štúdii na karcinogenitu u potkaních samíc neboli pozorované žiadne tumory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia ukončila v 92. týždni z dôvodu včasného úhynu pre chronickú nefropatiu. V dvojročnej štúdii na karcinogenitu u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450 mg/kg/deň). Tento nález pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie v klinických štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa zistil u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri ľudskej terapeutickej dávke. Ani jeden z týchto pozorovaných účinkov sa nepovažuje za klinicky významný pre liečbu pacientok exemestanom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

manitol

mikrokryštalická celulóza

krospovidón

sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

hypromelóza E5

polysorbát 80

koloidný oxid kremičitý bezvodý

magnéziumstearát

Obal tablety

hypromelóza 6cp (E464)

makrogol (400)

oxid titamičitý (E171)

6.2 Inkompability

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Exemestane Pharmacenter25 mg tablety sú zabalené v bielom nepriehľadnom PVC/PVdC/hliníkovom blistri.

Veľkosť balenia:

15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 a 120 tabliet v blistrových baleniach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmacenter Slovakia s.r.o., Kremnická 26, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0359/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15.06.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2014