Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev.č.: 2011/07185

PÍSOMNÁ INFORMÁCIAPRE POUŽÍVATEĽOV

ExemestanePharOSGenerics25 mg

filmomobalené tablety

Exemestane

Pozornesiprečítajtecelú písomnú informáciuskôr, akozačneteužívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Akzačnetepociťovať akýkoľvekvedľajší účinokakozávažný aleboakspozorujetevedľajšieúčinky, ktoré niesú uvedené v tejtopísomnejinformáciiprepoužívateľov, povedzteto, prosím, svojmulekárovialebolekárnikovi.

V tejtopísomnejinformáciiprepoužívateľovsadozviete:

1. Čo Exemestane PharOS Generics je a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Exemestane PharOS Generics
3. Ako užívať Exemestane PharOS Generics
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Exemestane PharOS Generics
6. Ďalšie informácie

1. ČO Exemestane PharOS Generics JE A NA ČO SA POUŽÍVA

Váš liek sa nazýva Exemestane PharOS Generics. Exemestane PharOS Generics patrí do skupiny liekov známych ako inhibítory aromatázy. Tieto lieky reagujú s látkou nazývanou aromatáza, ktorá je potrebná na tvorbu ženských pohlavných hormónov – estrogénov, najmä u žien po prechode. Znižovanie hladín estrogénov v tele je jedným zo spôsobov, ako liečiť rakovinu prsníka závislú na hormónoch.

Exemestane PharOS Generics sa používa na liečbu hormonálne dependentnej(závislej na prítomnosti hormónu) včasnej rakoviny prsníka u žien po prechode potom, čo boli liečené liekom tamoxifén po dobu 2 až 3 rokov.

Taktiež sa používa na hormonálne-dependentnú liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien po menopauze, keď iná hormonálna liečba prípravkami nebola dostatočne účinná.

2. SKÔR AKO UŽIJETE Exemestane PharOS Generics

Neužívajte Exemestane PharOS Generics

• • keď ste alergický (precitlivený) na exemestan (účinná látka v Exemestane PharOS Generics alebo na niektorú z ďalších zložiek Exemestane PharOS Generics (pozri bod 6).
  • ak ešte nie ste po 'menopauze', tj máte ešte menštruáciu
  • ak ste tehotná, alebo by ste mohli byť tehotná alebo ak dojčíte.
  
  Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Exemestane PharOS Generics
  • Pred liečbou Exemestane PharOS Generics, Vám možno Váš lekár vyšetrí krv, aby sa uistil, že už ste v menopauze.

• • Pred užitím Exemestane PharOS Generics, informujte Vášho lekára, ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami.
  • Ak ste v minulosti trpeli alebo trpíte niektorým z ochorení, ktoré ovplyvňuje pevnosť kostí. A to z dôvodu, že lieky tejto triedy znižujú hladinu ženských hormónov, čo môže viesť k strate obsahu minerálov z kostí, čo môže znížiť ich hustotu. Pred začiatkom a počas liečby môžete podstúpiť vyšetrenie kostnej minerálnej hustoty. Váš lekár Vám môže predpísať liek na prevenciu alebo liečbu úbytku kostnej hmoty.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Exemestane PharOS Generics sa nesmie podávať v rovnakom čase ako hormonálna substitučná terapia (HRT). Nasledujúce lieky sa majú používať s opatrnosťou pri užívaní s Exemestane PharOS Generics. Informujte Vášho lekára, ak užívate lieky, ako sú:
• rifampicín (antibiotikum),
• karbamazepín alebo fenytoín (antikonvulzívum používané na liečbu epilepsie),
• rastlinné prípravky Ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum), alebo lieky, ktoré ho obsahujú.

Gravidita a dojčenie
Neužívajte Exemestane PharOS Generics, ak ste tehotná alebo dojčíte.
Ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, informujte o tom Vášho lekára. Poraďte sa s Vaším lekárom o antikoncepcii, ak existuje možnosť, že môžete otehotnieť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak máte pocit ospalosti, závratov alebo slabosti pri užívaní Exemestane PharOS Generics, nepokúšajte sa viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.


3. AKO UŽÍVAŤ Exemestane PharOS Generics

Vždy užívajte Exemestane PharOS Generics presne tak, ako Vám to povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.Váš lekár Vám povie, ako užívaťExemestane PharOS Generics a ako dlho.

Dospelé a staršie pacientky

Zvyčajná dávka je jedna 25 mg filmom obalená tableta denne.
Exemestane PharOS Generics obalené tablety sa majú užívať perorálne (ústami) po jedle približne v rovnaký čas každý deň.

Deti a dospievajúci
Exemestane PharOS Generics nie je vhodný na použitie u detí a dospievajúcich.

Ak užijete viac Exemestane PharOS Generics, ako máte
Keď ste užili príliš veľa tabliet omylom, kontaktujte Vášho lekára alebo alebo choďte priamo na najbližšiu pohotovosť do nemocnice. Ukážte im obal lieku Exemestane PharOS Generics filmom obalené tablety.

Ak zabudnete užiťExemestane PharOS Generics
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak ste zabudli užiť tabletu, vezmite ju akonáhle si na to spomeniete.Ak sa blíži čas na užitie ďalšej dávky, užite ju vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Exemestane PharOS Generics
Neprestaňte užívať Vaše tablety, aj keď sa budete cítiť lepšie, dokiaľ Vám to nepovie Váš lekár.

.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Exemestane GlenmarkPharma 25 mgmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Všeobecne platí, že Exemestane PharOS Generics je dobre tolerovaný a nasledujúce nežiadúce účinky pozorované u pacientov liečených Exemestane PharOS Generics sú väčšinou mierneho alebo stredne závažného charakteru. Väčšina nežiadúcich účinkov súvisí s nedostatkom estrogénov (napr. návaly tepla).

Veľmi časté vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 osôb):

• Ťažkosti so spánkom

• Bolesť hlavy

• Návaly tepla

• Pocit nevoľnosti

• Zvýšené potenie

• Bolesť svalov a kĺbov (vrátane osteoartritídy, bolestí chrbta, artritídy a stuhnutosti kĺbov)

• Únava

Časté vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 1 zo 100, ale menej ako 1 z 10 osôb):

• Strata chuti do jedla

• Depresia

• Závraty, syndróm karpálneho tunela (kombinácia mravenčenia, necitlivosti a bolesti ovplyvňujúcej všetky časti ruky, okrem malíčka)

• Bolesť žalúdka, zvracanie (nevoľnosť), zápcha, poruchy trávenia, hnačka

• Kožná vyrážka, vypadávanie vlasov

• Rednutie kostí, ktoré znižuje ich pevnosť (osteoporóza), čo vedie v niektorých prípadoch k zlomeninám kostí (fraktúry alebo praskliny)

• Bolesť, opuchy rúk a nôh

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 1000, ale menej ako 1 zo 100 osôb):

• Ospalosť

• Svalová ochabnutosť

Môže dôjsť k zápalu pečene (hepatitíde). Príznaky zahŕňajú celkový pocit nepohodlia, nevoľnosť, žltačku (žlté sfarbenie kože a očí), svrbenie, pravostranné bolesti brucha a stratu chuti do jedla. Kontaktujte Vášho lekára ihneď, ak si myslíte, že máte niektorý z týchto príznakov.

Ak máte spravené akékoľvek krvné testy, možno Vám zistili zmeny v hodnotách pečeňových testov.. Môžu nastať zmeny v počte určitých druhov krviniek(lymfocytov) a krvných doštičiek (krvné bunky, ktoré spôsobujú zrážanie krvi), ktoré sa nachádzajú v krvi, najmä u pacientiek, ktoré už trpia lymfopéniou (zníženie lymfocytov v krvi).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤExemestane PharOS Generics

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Exemestane PharOS Generics po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po Exp.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Exemestane PharOS Generics obsahuje

Liečivo je exemestan.

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestanu.
Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:

Manitol (E421), Kopovidón, Krospovidón, Silicifikovaná mikrokryštalická celulóza, Sodná soľ karboxymetylškrobu(typ A), Magnéziumstearát(E470b)

Povlak:

Hypromelóza (E464), Makrogol 400, Oxid titaničitý (E171)

Ako vyzerá Exemestane PharOS Generics a obsah balenia

Biela až sivobiela, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta, na jednej strane s vyrazeným symbolom „25“ na druhej strane hladká.

Exemestane PharOS Genericsje k dispozícii v blistrových baleniach:

10, 14, 20, 30, 60, 90 a 100 (blistrov z 10 alebo 14) filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

FARMIA, s.r.o.

Hlavná 49

943 01 Štúrovo

Slovenská republika

Výrobca

EirGen Pharma Ltd.

Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford

Ireland

&

Siegfried Generics (Malta) Ltd

HHF070 Hal Far Industrial Estate, Hal Far BBG3000

Malta

Tento liek je schválený v členských štátoch EHS pod týmito názvami:

UK: Exemestane 25mg Film-coated tablets

CZ: Exemestane PharOS Generics 25mg

EL: Exemestane / PharOS Generics 25mg Επικαλυμέναμελεπτόυμένιοδισκία

ES: Exemestane PharOS Generics 25mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG

HU: Exemestane PharOS Generics 25mg filmtabletta

IT: Exemestane PharOS Generics 25mg compresse rivestite con film

SK: Exemestane PharOS Generics 25mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 12/2013.

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev.č.: 2011/07185

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

Exemestane PharOS Generics

1. NÁZOV LIEKU

Exemestane PharOS Generics 25 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Exemestanum

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestanu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biela až sivobiela, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta, na jednej strane s vyrazeným symbolom „25“ na druhej strane hladká.

.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Exemestane PharOS Generics je indikovaný na adjuvantnú liečbu včasného štádiainvazívneho karcinómu prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi u postmenopauzálnych žien, ktoré počas 2-3 rokov dostávali počiatočnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.

Exemestane PharOS Generics je indikovaný na liečbu pokročilého karcinomu prsníka u žien v prirodzene alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých choroba pokračuje napriek antiestrogenovej terapii. U pacientiek s karcinómom prsníka s negativnými estrogénovými receptormi sa účinnosť liečby nedokázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka Exemestane PharOS Generics je jedna filmom obalená tableta (25 mg) podávaná perorálne 1-krát denne, najlepšie po jedle.

U pacientiek so včasným karcinómom prsníka má liečba Exemestane PharOS Generics pokračovať až do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej liečby (tamoxifen nasledovaný Exemestane PharOS Generics) alebo sa ukončí skôr, v prípade že nastane recidíva nádoru.

U pacientiek s pokročilým karcinómom prsníka má liečba Exemestane PharOS Generics pokračovať až do evidentnej progresie tumoru.
U pacientiek s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou nie je potrebné upravovať dávkovanie (pozri 5.2.).

Deti a dospievajúci

Podávanie deťom sa neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

Exemestane PharOS Generics je kontraindikovaný u:

- premenopauzálnych žien.

- tehotných a kojacich žien.

- pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo niektorú z pomocných látok

4.4 Špeciálne upozornenia a opatrenia pri používaní

Exemestane PharOS Generics sa nesmie podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom. Preto, ak je to z klinického hľadiska opodstatnené, postmenopauzálny stav má byť potvrdený vyšetrením hladiny LH, FSH a estradiolu.

Exemestane PharOS Generics sa má obozretne používať u pacientov s hepatálnym alebo renálnym poškodením.

Exemestane PharOS Generics je liek, ktorý značne znižuje hladinu estrogénu a pri jeho podávaní bol pozorovaný úbytok kostnej hmoty a zvýšený výskyt zlomenín (pozri časť 5.1).

Pri adjuvantnej liečbe Exemestane PharOS Generics si ženy s osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy majú dať vyšetriť kostnú denzitu denzitometriou na začiatku liečby. Hoci nie sú k dispozícii adekvátne údaje, ktoré by preukázali účinky liekov na liečbu poklesu kostnej denzity spôsobeného Exemestane PharOS Generics, liečbu osteoporózy treba v prípade potreby začať. Pacientky liečené Exemestane PharOS Generics musia byť pozorne sledované.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitroskúšaniaukázali, že liečivosa metabolizuje prostredníctvomcytochrómu P450 (CYP)3A4 a aldoketoreduktázy (pozri 5.2.) a neinhibuje žadny z hlavných izoenzýmov CYP. V klinickom farmakokinetickom skúšaní sa ukázalo, že špecifická inhibícia CYP 3A4 ketokonazolom nemá signifikantný vplyv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakčnej štúdii s rifampicinom, silnýminduktorom CYP45O, pri dávke 600 mg denne a jednorazovejdávke exemestanu 25 mg, bola AUC exemestanu znížená o 54 % a Cmaxo 41 %. Ajked klinická relevancia tejto interakcie nebola vyhodnotená, môže súbežné podávanie liekov ako sú ako sú rifampicin, antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky obsahujúce Hypericum perforatum(ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe, že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť Exemestane PharOS Generics.

Exemestane PharOS Generics sa má opatrne podávať s liekmi, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4 a majú len úzke terapeutické okno. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti so súbežnou liečbou Exemestane PharOS Generics spolu s inými protinádorovými liekmi.

Exemestane PharOS Generics sa nesmie podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by mohli potláčať jeho farmakologický účinok.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii klinické údaje o užití Exemestanu GlenmarkPharma 25 mgv gravidite.

Štúdie na zvieratách preukázalireprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3.). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Exemestane PharOS Generics je preto kontraindikovaný u gravidných žien.

Laktácia

Nie je známe, či sa exemestan vylučuje do ľudského materského mlieka. Exemestane PharOS Generics sa nemá podávať ženám počas laktácie.

Ženy v perimenopauzálnom období alebo v reprodukčnom veku

Lekár musí prerokovať potrebu účinnej antikoncepcie u žien, ktoré môžu potenciálne otehotnieť vrátane žien v perimenopauzálnom období alebo žien, ktoré práve vstúpili do obdobia menopauzy, a to do doby, dokiaľ ich postmenopauzálny stav je plne potvrdený. (pozri časť 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ospalosť, somnolencia, asténia a závraty boli hlásené pri užívaní tohto lieku. Pacientky majú byť,poučené, že ak tieto účinky objavia, ich fyzické a/alebo psychické schopnosti, potrebné na obsluhu strojov alebo riadenia motorového vozidla môžu byť znížené.

Exemestane bol všeobecne dobre tolerovaný vo všetkých klinických štúdiách pri štandardnej dávke Exemestanu 25 mg/deň a nežiaduce účinky boli zväčša mierneho a stredne ťažkého stupňa.

Kvôli nežiadúcim účinkom zo štúdie vystúpilo 7,4% pacientiek s včasným karcinómom prsníka, ktorým bol exemestane podávaný v rámci adjuvantnej liečby následne po iniciálnej liečbe tamoxifénom. Medzi najčastejšie uvádzané nežiadúce reakcie patrili návaly tepla(22 %), bolesť kĺbov (18%) a únava (16%).

Kvôli nežiadúcim účinkom zo štúdie vystúpilo 2,8% pacientiek s pokročilým karcinómom prsnika. Medzi najčastejšie uvádzané nežiaduce reakcie patrili návaIy tepla(14 %) a nevoľnost’ (12 %).

Väčšinu nežiadúcich reakcií možno pripísať bežným farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr. návaly tepla).

Udávané nežiadúce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie výskytu. Častosť výskytu je definovaná ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000).

^(*)Zahŕňa: bolesť kĺbov a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesti v krížoch, artritídu, bolesti svalov a stuhnutosť kĺbov

Poruchy krvi a lymfatického systému:
U pacientiek s pokročilým karcinómom prsníka boli trombocytopénia a leukopénia zriedkavo hlásené. Občasný úbytok lymfocytov bol pozorovaný u približne 20 % pacientiek, ktoré dostávali exemestane, predovšetkým u pacientiek, ktoré už predtým mali lymfopéniu; stredné hodnoty lymfocytov u týchto pacientiek sa však v priebehu času významne nezmenili a nebol pozorovaný nijaký korešpondujúci zvýšený výskyt vírusovej infekcie. Tieto účinky neboli pozorované u pacientiek v štúdiách zameraných na včasný karcinóm prsníka.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Bolo pozorované zvýšenie hladiny testovaných pečeňových parametrov ako enzýmov, bilirubínu a alkalických fosfátov.

Nižše uvedená tabuľka ukazuje častosť výskytu vopred stanovených nežiaducich účinkov a ochorení v štúdii zameranej na včasný karcinóm prsníka (IES) bez ohľadu na príčinnosť, udávaných pacientkami, ktoré podstúpili experimentálnu liečbu, až do 30 dní od skončenia experimentálnej liečby.

Nežiadúce účinky a ochorenia	Exemestan (N = 2249)	Tamoxifen (N = 2279)
Návaly tepla	491 (21.8%)	457 (20.1%)
Únava	367 (16.3%)	344 (15.1%)
Bolesť hlavy	305 (13.6%)	255 (11.2%)
Nespavosť	290 (12.9%)	204 (9.0%)
Zvýšené potenie	270 (12.0%)	242 (10.6%)
Gynekologické ťažkosti	235 (10.5%)	340 (14.9%)
Závraty	224 (10.0%)	200 (8.8%)
Nevoľnosť	200 (8.9%)	208 (9.1%)
Osteoporóza	116 (5.2%)	66 (2.9%)
Krvácanie z pošvy	90 (4.0%)	121 (5.3%)
Iný primárny karcinóm	84 (3.6%)	125 (5.3%)
Zvracanie	50 (2.2%)	54 (2.4%)
Poruchy zraku	45 (2.0%)	53 (2.3%)
Tromboembolizmus	16 (0.7%)	42 (1.8%)
Fraktúry z osteoporózy	14 (0.6%)	12 (0.5%)
Infarkt myokardu	13 (0.6%)	4 (0.2%)

V štúdii IES, frekvencia výskytuischemických príhod srdca pri liečbe exemestanom a tamoxifénom predstavovali 4,5% reps. 4,2%. Žiadny významný rozdiel nebol zaznamenaný u akejkoľvek individuálnej kardiovaskulárnej príhody, vrátane hypertenzie (9,9% oproti 8,4%), infarktu myokardu (0,6% oproti 0,2%) a srdcového zlyhania (1,1% oproti 0,7%).

V štúdii IES, exemestan bola spájený s väčším výskytom hypercholesterolémie v porovnaní s tamoxifénom (3,7% oproti 2,1%).

V samostatnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii u postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom, liečených exemestanom (N = 73) alebo placebom (N = 73) po dobu 24 mesiacov, bol exemestan spájený s priemerným 7-9% znížením HDL-cholesterolu v plazme, oproti 1% nárastu placeba. Bolo zaznamenané aj 5-6% zníženie apolipoproteínu A1 v exemestanovej skupine oproti 0-2% u placeba. Vplyv na ďalšie analyzované lipidové parametre (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín B a lipoproteín a) boli veľmi podobné v oboch liečených skupinách. Klinický význam týchto výsledkov nie je jasný.

V IES štúdii bol pozorovaný žalúdočný vred na vyššej frekvencii v exemestanovej skupine v porovnaní s tamoxifénom (0,7% oproti <0,1%). Väčšina pacientiek s exemestanom so žalúdočným vredom využívala súčasne liečbu nesteroidnými protizápalovými látkami a/alebo ju mali v anamnéze.

Nežiadúce účinky z post-marketingových skúseností

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholestatická hepatitída

Pretože reakcie sú hlásené dobrovoľne z populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo dokázať ich príčinnú súvislosť s expozíciou lieku.

4.9 Predávkovanie.

Klinické štúdie s exemestanom sa vykonali až do dávky 800 mg podávanej v jednotlivej dávke zdravým dobrovoľníkom a do 600 mg denne podávaných ženám po menopauze s pokročilým karcinómom prsnika; tieto dávky boli dobre tolerované. Jednotlivà dávka exemestanu, ktorá by moha viesť k život ohrozujúcim prejavom, nie je znárna. U králikov a psov sa úmrtnosť zaznamenala pojednotlivej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000- a 4 000-násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m².. Pri predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musi byť symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého sledovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, inhibitory enzýmov
ATC: LO2BGO6

Exemestan je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. U postmenopauzálnych žien exemestane významne znižoval sérovú koncentráciu estrogénov začínajúc perorálnou dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu (> 90 %) pri dávke 10 — 25 mg. U postmenopauzálnych pacientiek s karcinómom prsníka liečených dávkou 25 mg denne sa celková aromatizácia v tele redukuje o 98 %.

Exemestan nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu. Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne z dôvodu výskytu 17-hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným denným dávkovaním exemestane nemal preukázateľný vplyv na biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH alebo ponej, čim sa demonštrovala jeho selektivita, čo sa týka ostatných enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná. Boli pozorované od dávky nezávislé mierne zvýšenia sérových hladín LH a FSH aj pri nízkom dávkovaní: tento účinok sa však pre túto farmakologickú skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na hypofýzové hladiny vo vzťahu k redukcii hladiny estrogénov, ktorá stimuluje hypofýzovú sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii uskutočnenej na 4 724 postmenopauzálnych pacientkách s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré ostali bez choroby popodstúpeni adjuvantnej liečby tamoxifénom po dobu 2 a 3 rokov boli randomizované pre obdržanie liečby 3 a 2 roky exemestanom (25 mg/deň) alebo tamoxifenom (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5- ročnú hormonálnu liečbu.

Po mediáne trvania liečby, približne 30 mesiacoch, a mediáne sledovania 52 mesiacoch, výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestanom po 2 a 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená so štatisticky významným zlepšením prežívania bez ochorenia (Disease Free Survival —DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza ukázala, že v pozorovanom období štúdie exemestane znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24% v porovnani s tamoxifénom (miera rizika - hazard ratio 0,76; p = 0,00015). Prospešný účinok exemestanu v porovnaní s tamoxifénom čo sa DFS týka bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestan tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho karcinómu prsníka (miera rizika 0,57; p = 0,04158).

V čase uskutočňovania analýzy sa celkové prežívanie v oboch skupinách, skupina s exemestanom (222 úmrtí) a skupina s tamoxifénom (262 úmrtí) signifikantne nelíšilo: miera rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), čo predstavuje 15% zníženie rizika úmrtia v prospech exemestanu. Štatisticky významné 23% zníženie rizika úmrtia (pomer rizika pre celkové prežívanie 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) bolo pozorované u exemestanu oproti tamoxifénu pri úprave predzadaných prognostických faktorov (tj ER stav, nodálny stav, stav pred chemoterapiou, užívanie hormonálnej substitučnej liečby a užívanie bisfosfonátov).

Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientiek (liečená populácia - intention to treat population - ITT) a u pacientiek s pozitívnymi estrogénovvmi receptormi sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

* Log-Rank test; ER+ pozitívne estrogénové receptory;
a Prežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny;
b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;
c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;
d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny.

V ďalšej analýze podskupiny pacientok s pozitívnymi estrogén-receptormi alebo neznámeho stavu, hodnoty pomeru rizika neupraveného celkového prežívania boli 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), čo predstavuje klinicky a štatisticky významné 17% zníženie rizika úmrtia .

Výsledky z podštúdie o štruktúre kostí preukázali, že u žien liečených exemestanom po 2- a 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastal mierny úbytok kostnej denzity. Celkove v štúdii po 30 mesiacoch liečby nebol výskyt zlomenín štatisticky odlišný u pacientiek liečených Exemestane PharOS Generics a u pacientiek liečených tamoxifenom (4,5 % vs 3,3 %, p=0.038).

Výsledky z endometriálnej podštúdie ukazujú, že po 2 rokoch liečby bol medián zmenenia hrúbky endometria 33 % u pacientiek liečených exemestanom v porovnani so žiadnou výraznou odchýlkou u pacientiek liečených tamoxifenom. Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku podávania štúdiovej liečby sa vrátilo do normálneho stavu (<5 mm) u 54 % pacientiek liečených Exemestane PharOS Generics.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka
V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii exemestane pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression — TTP) a času do zlyhania liečby (Time to Treatment Failure — TTF) v porovnani so štandardnou hormonálnou liečbou megestrol acetátom u postmenopauzálnych pacientiek s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe, alebo počas liečby tamoxifenom podávaným či už ako adjuvantná liečba, alebo ako prvolíniová liečba pokročilého ochorenia.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia:
Po perorálnom podaní filmom obalených tabliet exemestanu sa exemestan rýchle absorbuje. Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa očakáva že je limitovaná metabolizáciou v rámci efektu prvého prechodu pečeňou. Výsledkom podobného efektu bola 5 % biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po podaní jednotlivej dávky 25 mg je vrchol plazmatickej hladiny 18 ng/ml dosiahnutý po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia:
Distribučný objem exemestanu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna, s koncovým polčasom eliminácie 24 hodín, Väzba exemestanu na plazmatické proteíny je 90 % a nezávisí od celkovej koncentrácie. Exemestan ani jeho metabolity sa neviažu na červené krvinky.

Pri opakovanom podávani sa exemestan nekumuluje neočakávaným spôsobom.

Metabolizmus a exkrécia:
Exemestan sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 cez CYP 3A4 izoenzým a/alebo redukciou 17- ketoskupiny prostredníctvom aldoketoreduktázy po ktorej nasleduje konjugácia. Klirens exemestanu nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je cca 500 l/h.
Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii aromatázy ako pôvodný liek. Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. Pomocou ¹⁴C rádioaktívne značený exemestan sa vylúčil do jedného týždňa s približne rovnakým rozdelením vylúčenej dávky medzi močom a stolicou (40 %).

Osobitné skupiny pacientov

Vek:Nezaznamenala sa významná korelácia medzi vekom a systémovým pôsobením exemestanu.

Obličková nedostatočnosť:U pacientiek s ťažkým poškodením obličiek (CL_cr< 30 ml/min) bola systémová expozícia po jednorazovej dávke exemestanu približne dvojnásobné ako u zdravých dobrovoľníkov.

Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné meniť dávkovanie s ohľadom na obličkovú nedostatočnosť.

Pečeňová nedostatočnosť:
U pacientov so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením pečene je expozícia exemestanu 2 -3 krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné meniť dávkovanie s ohľadom na pečeňovú nedostatočnosť.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie:Zistenia v toxikologických štúdiách s opakovaným podávaním exmestanu potkanom a psom sa vo všeobecnosti pripísali farmakologickej aktivite exemestanu, ako napr. účinky na rozmnožovacie a prídavné orgány. Iné toxické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálnu nervovú sústavu) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu ľudskú expozíciu, z čoho vyplýva ich malá závažnosť pre klinické použitie.

Mutagenita:Exemestan nebol genotoxický pri baktériách (Amesov test), vo V79 bunkách Čínskeho škrečka, v potkaních hepatocytoch alebo pri myšacej mikronukleárnej skúške. Hoci exemestan bol klastogenický v lymfocytoch in vitro, nebol klastogenický vo dvoch štúdiách in vivo.

Reprodukčná toxikológia:Exemestan bol embryotoxický u potkanov a králikov po systémovej expozícii hladinami podobnými tým, aké sa ziskajú u ľudí pri dávkach 25 mg/deň. V týchto prípadoch sa teratogenita nezistila.

Karcinogenita:V dvojročnej štúdii karcinogenity u potkaních samíc neboli pozorované nijaké tumory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia ukončila v 92. týždni z dôvodu včasného úhynu na chronickú nefropatiu. V dvojročnej štúdii karcinogenity u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450 mg/kg/deň). Tento nález pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie v klinických štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa zistil u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri ľudskej terapeutickej dávke. Ani jeden z týchto pozorovaných účinkov sa nepovažuje za klinicky významný pre liečbu pacientov exemestanom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Manitol (E421)

Kopovidón

Krospovidón

Silicifikovaná mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu(typ A)

Magnéziumstearát(E470b)

Obal tablety:

Hypromelóza (E464)

Makrogol 400

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Doba použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVdC/Alu blister skladajúce sa z:

10, 14, 20, 30, 60, 90 a 100 (blistrov po 10 alebo 14) filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Každý nepoužitý liek alebo odpad musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

FARMIA, s.r.o

Hlavná 49

943 01 Štúrovo

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0480/10-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

December 2013