Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2012/01645-REG

Písomná informácia pre používateľa

Ezen 10 mg

tablety

ezetimib

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebolekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Ezen 10 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Ezen 10 mg

3. Ako užívať Ezen 10 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Ezen 10 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čoje Ezen 10 mg a na čo sa používa

Ezen 10 mg je liek používaný na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. Ezen 10 mg okrem toho zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol). Používa sa u pacientov, u ktorých sa nedajú kontrolovať hladiny cholesterolu samotnou diétou. Počas užívania tohto lieku by ste mali dodržiavať cholesterol znižujúcu diétu.

Ezen 10 mg účinkuje tak, že znižuje cholesterol vstrebávaný vo vašom tráviacom trakte. Ezen 10 mg vám nepomôže schudnúť.

Ezen 10 mg prispieva k účinku statínov znižujúcich cholesterol, skupiny liekov, ktoré znižujú cholesterol, ktorý si vaše telo samo tvorí.

Ezen 10 mg sa používa ako doplnok k diéte, ak máte:

• zvýšenú hladinu cholesterolu v krvi (primárna hypercholesterolémia [heterozygotná familiárna a non-familiárna])

• spolu so statínom, ak nie je hladina vášho cholesterolu dostatočne kontrolovaná samotným statínom

• samostatne, ak liečba statínom nie je vhodná alebo tolerovaná

• dedičnú chorobu (homozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu), ktorá zvyšuje hladinu cholesterolu v krvi. Lekár vám predpíše aj statín a môžete dostávať aj inú liečbu.

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Ezen 10 mg

Ak užívate Ezen 10 mg súbežne so statínom, prečítajte si tiež písomnú informáciu pre používateľa pre príslušný liek.

Neužívajte Ezen 10 mg

- akste alergický na ezetimib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Neužívajte Ezen 10 mg spolu so statínmi:

- ak máte v súčasnej dobe pečeňové problémy

- ak ste tehotná alebo dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Ezen 10 mg.

- Povedzte svojmu lekárovi o všetkých svojich zdravotných problémoch vrátane alergií.

- Predtým, ako začnete užívať Ezen 10 mg so statínom, mal by vám lekár urobiť krvný test. Poslúži na kontrolu, ako pracuje vaša pečeň.

- Váš lekár môže tiež chcieť, aby vám urobili krvné testy na kontrolu, ako pracuje vaša pečeň potom, ako začnete užívať Ezen 10 mg spolu so statínom.

Ezen 10 mg sa neodporúča, ak máte stredne ťažké alebo ťažké pečeňové problémy.

Bezpečnosť a účinnosť kombinovaného použitia lieku Ezen 10 mg a fibrátov (liekov na zníženie cholesterolu) nebola stanovená.

Deti

Ezen 10 mg sa u detí mladších ako 10 rokov neodporúča.

Iné lieky a Ezen 10 mg

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je obzvlášť dôležité, aby ste oznámili svojmu lekárovi, ak užívate niektoré z nasledujúcich liečiv:

- cyklosporín (liek často používaný u pacientov s transplantovanými orgánmi)

- lieky na prevenciu krvných zrazenín, ako je warfarín, fenprokumón, acenokumarol alebo fluindión (antikoagulanciá)

- cholestyramín (liek na zníženie cholesterolu), pretože ovplyvňuje spôsob, akým Ezen 10 mg účinkuje

- fibráty (lieky na zníženie cholesterolu)

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Ezen 10 mg súbežne so statínom, ak ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť alebo sa domnievate, že môžete byť tehotná. Ak otehotniete počas súbežného užívania lieku Ezen 10 mg a statínu, ihneď prestaňte oba lieky užívať a informujte o tom svojho lekára. S užívaním lieku Ezen 10 mg bez statínu počas tehotenstva nie sú skúsenosti.

Ak dojčíte, neužívajte Ezen 10 mg súbežne so statínom, pretože nie je známe, či tieto lieky prechádzajú do materského mlieka. Ak dojčíte, nemá sa užívať ani Ezen 10 mg bez statínu. Poraďte sa so svojím lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiela obsluha strojov

Neočakáva sa, že Ezen 10 mg bude mať vplyv na vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Treba však vziať do úvahy, že niektorí ľudia môžu po užití lieku Ezen 10 mg pociťovať závrat.

Ezen 10 mg obsahuje laktózu

Ak vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých cukrov, poraďte sa so svojím lekárom skôr, ako začnete užívať tento liek.

3. Ako užívať Ezen 10 mg

Vždy užívajtetento liek presne tak, ako vámpovedal váš lekár.Pokiaľ vám lekár nepovie, aby ste prestali, pokračujte v užívaní ďalších liekov, ktoré znižujú cholesterol. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

• Pred začatím liečby Ezenom 10 mg by ste mali držať diétu na zníženie cholesterolu.

• Počas užívania Ezenu 10 mg pokračujte v tejto diéte.

Dospelí a dospievajúci (vo veku 10 až 17 rokov): dávka je jedna tableta Ezenu 10 mg ústami jedenkrát denne.

Ezen 10 mg užite kedykoľvek počas dňa. Môžete ho užiť s jedlom alebo bez jedla.

Ak vám lekár predpísal Ezen 10 mg spolu so statínom, oba lieky môžete užiť v tom istom čase. V takomto prípade si prečítajte pokyny pre dávkovanie v písomnej informácii pre používateľa pre príslušný liek.

Ak vám lekár predpísal Ezen 10 mg spolu s cholestyramínom alebo akýmkoľvek iným sekvestrantom žlčových kyselín (lieky na zníženie cholesterolu), musíte Ezen 10 mg užiť najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlčových kyselín.

Ak užijete viac Ezenu 10 mg, ako máte

Spojte sa, prosím, so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak zabudnete užiť Ezen 10 mg

Neužívajte dávku navyše, jednoducho užite vaše obvyklé množstvo Ezenu 10 mg vo zvyčajnom čase nasledujúci deň.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak pocítite nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť, ihneď sa spojte so svojím lekárom. Je to potrebné z dôvodu, že v zriedkavých prípadoch môžu závažné svalové problémy, vrátane rozpadu svalov vedúceho k poškodeniu obličiek, prejsť do potenciálne život ohrozujúceho stavu.

Pri bežnom používaní boli hlásené alergické reakcie zahŕňajúce opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti pri dýchaní alebo prehĺtaní (čo si vyžaduje okamžitú liečbu).

Pri samostatnom užívaní lieku boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

Bolesť brucha; hnačka; plynatosť; pocit únavy.

Menej časté (postihujú menej ako 1 zo 100 osôb)

Zvýšené hladiny v niektorých laboratórnych krvných testoch pečeňovej (transaminázy) alebo svalovej (CK) funkcie; kašeľ; porucha trávenia; pálenie záhy; nevoľnosť; bolesť kĺbov; svalové kŕče; bolesť šije; znížená chuť do jedla; bolesť; bolesť na hrudi; nával tepla; vysoký tlak krvi.

Okrem toho boli pri užívaní tohto lieku spolu so statínom hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

Zvýšené hladiny v niektorých laboratórnych krvných testoch pečeňovej funkcie (transaminázy); bolesť hlavy; svalová bolesť; citlivosť alebo slabosť.

Menej časté (postihujú menej ako 1 zo 100 osôb)

Pocit brnenia; sucho v ústach; svrbenie; vyrážka; žihľavka; bolesť chrbta; svalová slabosť; bolesť rúk alebo nôh; nezvyčajná únava alebo slabosť; opuch, obzvlášť na rukách alebo nohách.

Pri užívaní spolu s fenofibrátomboli hlásené nasledujúce časté vedľajšie účinky: bolesť brucha.

Okrem toho boli pri bežnom používaní hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

Závrat; bolestivé svaly; pečeňové problémy; alergické reakcie vrátane vyrážky a žihľavky; vyvýšená červená vyrážka, niekedy s terčovitými poškodeniami; svalová bolesť, citlivosť alebo slabosť; svalové poškodenie; žlčové kamene alebo zápal žlčníka (ktoré môžu spôsobiť bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie); zápal pankreasu často s ťažkou bolesťou brucha; zápcha; zníženie počtu krvných buniek, čo môže spôsobiť podliatinu/krvácanie (trombocytopénia); pocit brnenia; depresia; nezvyčajná únava alebo slabosť; dýchavičnosť.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Ezen 10 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšom obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia lieku.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Ezen 10 mg obsahuje

- Liečivo je ezetimib. Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu.

- Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, nátriumlaurylsulfát, povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát.

Ako vyzerá Ezen 10 mg a obsah balenia

Ezen 10 mg sú biele podlhovasté tablety s dĺžkou približne 8,10 mm a šírkou približne 4,10 mm, hladká na oboch stranách.

Veľkosti balenia: 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, 102 37 Praha, Česká republika

Výrobca

S.C Zentiva S.A, 50 Theodor Pallady Blvd., District 3, Bukurešť, code 032266, Rumunsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česko	Ezen 10 mg
Bulharsko	Езен 10 mg таблетки
Maďarsko	Ezetimib-Zentiva 10 mg tabletta
Poľsko	Ezen
Slovensko	Ezen 10 mg
Slovinsko	Ezea 10 mg tablete
Španielsko	Ezetimiba Zentiva 10 mg comprimidos EFG

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2013.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2012/01645-REG

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Ezen 10 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu.

Pomocná látkaso známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 79,00 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biela podlhovastá tableta s dĺžkou približne 8,10 mm a šírkou približne 4,10 mm, hladká na oboch stranách.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Primárna hypercholesterolémia

Ezen 10 mg podávaný súčasne s inhibítorom HMG-CoA reduktázy (statínom) je indikovaný ako adjuvantná terapia k diéte u pacientov s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholesterolémiou, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotným statínom.

Ezen 10 mg je v monoterapii indikovaný ako adjuvantná terapia k diéte u pacientov s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholesterolémiou, u ktorých je statín považovaný za nevhodný alebo nie je tolerovaný.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

Ezen 10 mg podávaný súčasne so statínom je indikovaný ako adjuvantná liečba k diéte u pacientov s HoFH. Pacienti môžu tiež dostávať doplňujúcu liečbu (napr. LDL aferézu).

Priaznivý účinok lieku Ezen 10 mg na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pacient má byť na príslušnej diéte znižujúcej lipidy a počas terapie Ezenom 10 mg má v tejto diéte pokračovať.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Ezenu 10 mg je 10 mg jedenkrát denne.

Keď sa Ezen 10 mg pridá k statínu, má sa pokračovať buď v indikovanej zvyčajnej počiatočnej dávke príslušného statínu, alebo sa má pokračovať v už určenej vyššej dávke. V tomto prípade sa treba oboznámiť s pokynmi pre dávkovanie príslušného statínu.

Súčasné podanie so sekvestrantmi žlčových kyselín

Ezen 10 mg sa má podať ≥2 hodiny pred alebo ≥4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčovej kyseliny.

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Použitie u pediatrickej populácie

Liečba sa musí začať pod dohľadom špecialistu.

Adolescenti ≥10 rokov (pubertálne štádium: chlapci: Tannerovo štádium II a vyššie; dievčatá: minimálne jeden rok po menarché): úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2). Klinická skúsenosť u pediatrických a adolescentných pacientov (10 až 17-ročných) je však limitovaná.

Keď sa Ezen 10 mg podáva so simvastatínom, majú sa vziať do úvahy pokyny pre dávkovanie simvastatínu u adolescentov.

Deti <10 rokov: Ezen 10 mg sa neodporúča používať u detí vo veku do 10 rokov v dôsledku nedostatočných údajov o bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 5.2).

Použitie pri hepatálnom poškodení

U pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) úprava dávky nie je potrebná. Liečba Ezenom 10 mg sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo ťažkou pečeňovou dysfunkciou (Childovo-Pughovo skóre >9). (Pozri časti 4.4 a 5.2)

Použitie pri renálnom poškodení

U pacientov s renálnym poškodením úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Liek sa podáva perorálne. Ezen 10 mg sa môže podávať kedykoľvek v priebehu dňa, s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Ak sa Ezen 10 mg podáva súčasne so statínom, oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného lieku.

• Liečba Ezenom 10 mg súčasne so statínom je počas gravidity a laktácie kontraindikovaná.

• Ezen 10 mg súčasne podávaný so statínom je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo nevysvetliteľným pretrvávaním elevácie sérových transamináz.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa Ezen 10 mg podáva súčasne so statínom, oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného lieku.

Hepatálne enzýmy

V kontrolovaných štúdiách súčasného podávania sa u pacientov užívajúcich ezetimib so statínom pozorovalo následné zvýšenie transamináz (≥3 x hornej hranice normy [HHN]). Ak sa Ezen 10 mg podáva súčasne so statínom, má sa na začiatku terapie a ďalej podľa odporúčaní pri príslušnom statíne urobiť vyšetrenie hepatálnych enzýmov. (Pozri časť 4.8)

Kostrový sval

Pri použití ezetimibu v praxi sa vyskytli prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, užívala statín súčasne s ezetimibom. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo po pridaní ezetimibu k iným látkam, u ktorých je známa súvislosť so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy. Ak je podozrenie na myopatiu na základe svalových príznakov alebo ak je potvrdená hladinou kreatínfosfokinázy (CPK) >10 násobok HHN, podávanie Ezenu 10 mg, akéhokoľvek statínu a akýchkoľvek iných týchto látok, ktoré pacient užíva súčasne, musí byť okamžite ukončené. Všetci pacienti, u ktorých sa začína s terapiou liekom Ezen 10 mg, musia byť informovaní o riziku myopatie a o tom, že majú okamžite hlásiť akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť (pozri časť 4.8).

Hepatálna insuficiencia

Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu sa u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou hepatálnou insuficienciou Ezen 10 mg neodporúča (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia (vo veku 10 až 17 rokov)

Účinnosť a bezpečnosť ezetimibu podávaného spolu so simvastatínom u pacientov vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotila v kontrolovanej klinickej štúdii u dospievajúcich chlapcov (Tannerovo štádium II alebo vyššie) a dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché.

V tejto limitovanej kontrolovanej štúdii nebol u adolescentných chlapcov alebo dievčat vo všeobecnosti žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie, ani akýkoľvek vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat. Účinky ezetimibu na rast a sexuálne dozrievanie počas liečebného obdobia >33 týždňov sa však neštudovali (pozri časti 4.2 a 4.8).

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatínu nad 40 mg denne sa u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neštudovali.

Ezetimib sa neskúmal u pacientov mladších ako 10 rokov alebo u dievčat pred menarché (pozri časti 4.2 a 4.8).

Dlhodobá účinnosť terapie s ezetimibom u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa neštudovala.

Fibráty

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi nebola stanovená.

Ak je u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a 4.8).

Cyklosporín

Ak sa začína podávať ezetimib počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich Ezen 10 mg a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).

Antikoagulanciá

Ak je Ezen 10 mg pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať International Normalized Ratio (INR) (pozri časť 4.5).

Pomocná látka

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

V predklinických štúdiách sa preukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú lieky. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.

V štúdiách klinických interakcií nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku súčasne podávaného dapsonu, dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu. Cimetidín podávaný s ezetimibom nemal žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu.

Antacidá: Súčasné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na jeho biologickú dostupnosť. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Cholestyramín: Súčasné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) približne o 55 %. Prírastok zníženia LDL cholesterolu (LDL-C) v dôsledku pridania ezetimibu k cholestyramínu môže byť touto interakciou zmenšený (pozri časť 4.2).

Fibráty: U pacientov užívajúcich fenofibrát a ezetimib si má byť lekár vedomý možného rizika cholelitiázy a ochorenia žlčníka (pozri časti 4.4 a 4.8).

Ak je u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.8).

Súčasné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu (približne 1,5 resp. 1,7-násobne).

Súčasné podávanie ezetimibu s inými fibrátmi sa neštudovalo.

Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče a tým viesť k cholelitiáze. V štúdiách na zvieratách ezetimib niekedy zvýšil cholesterol v žlčníkovej žlči, nie však u všetkých druhov (pozri časť 5.3). Litogénne riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nie je možné vylúčiť.

Statíny: Pri súčasnom podaní ezetimibu s atorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom sa nepozorovali žiadne klinicky signifikantné farmakokinetické interakcie.

Cyklosporín: V štúdii ôsmich pacientov po transplantácii obličiek s klírensom kreatinínu >50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu mala jednorazová 10-mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou, ktorá dostávala samotný ezetimib v inej štúdii (n=17). V inej štúdii mal pacient s transplantovanou obličkou a ťažkou renálnou insuficienciou, ktorý užíval cyklosporín a inú mnohopočetnú liečbu, 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolami užívajúcimi samotný ezetimib. V dvojdobej skríženej štúdii s dvanástimi zdravými jedincami viedlo denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní s jednorazovou 100-mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému 15 % nárastu AUC cyklosporínu (rozmedzie 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100-mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia efektu súčasného podania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov s transplantovanou obličkou sa nevykonala. Ak sa začína podávať ezetimib pri liečbe cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich ezetimib a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá: V štúdii dvanástich zdravých dospelých mužov nemalo súčasné podanie ezetimibu (10 mg raz denne) signifikantný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení do praxe však bolo hlásené zvýšenie International Normalized Ratio (INR) u pacientov, u ktorých bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo fluindiónu. Ak je ezetimib pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať INR (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ezen 10 mg súčasne podávaný so statínom je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.3), oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného statínu.

Gravidita:

Ezen 10 mg sa má podávať gravidným ženám iba v nevyhnutných prípadoch. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití ezetimibu počas gravidity. Štúdie na zvieratách s ezetimibom v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laktácia:

Ezen 10 mg sa nemá užívať počas laktácie. Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka potkanov. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhovaní strojov sa však má vziať do úvahy, že bol hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Klinické štúdie

V klinických štúdiách trvajúcich do 112 týždňov bol denne podávaný ezetimib 10 mg samostatne 2 396 pacientom, so statínom 11 308 pacientom alebo s fenofibrátom 185 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne a prechodné. Celková incidencia nežiaducich účinkov bola pri ezetimibe a placebe podobná. Podobne, počet prerušení účasti v štúdii z dôvodu nežiaducich účinkov bol pre ezetimib a placebo porovnateľný.

Ezetimib podávaný samostatne alebo spolu so statínom:

U pacientov liečených ezetimibom (N=2 396) a vo väčšej miere ako pri placebe (N=1 159), alebo u pacientov liečených ezetimibom podávaným spolu so statínom (N=11 308) a vo väčšej miere ako pri podávaní samotného statínu (N=9 361) sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie:

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Monoterapia ezetimibom
Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla	Menej časté
Poruchy ciev	nával tepla; hypertenzia	Menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	kašeľ	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha; hnačka; flatulencia	Časté
	Dyspepsia; gastroezofageálny reflux; nauzea	Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia; svalové kŕče; bolesť šije	Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava	Časté
	bolesť na hrudi, bolesť	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená ALT a/alebo AST; zvýšená CPK v krvi; zvýšená gama­glu­ta­myl­trans­feráza; abnormálny test pečeňovej funkcie	Menej časté
Ďalšie nežiaduce reakcie ezetimibu podávanom spolu so statínom
Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	Časté
	parestézia	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	sucho v ústach; gastritída	Menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritus, vyrážka, urtikária	Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia	Časté
	bolesť chrbta; svalová slabosť; bolesť v končatine	Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia; periférny edém	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená ALT a/alebo AST	Časté

Ezetimib podávaný s fenofibrátom:

Poruchy gastrointestinálneho traktu: bolesť brucha (časté).

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov so zmiešanou hyperlipidémiou bolo liečených 625 pacientov počas obdobia do 12 týždňov a 576 pacientov počas obdobia do 1 roka. V tejto štúdii 172 pacientov liečených ezetimibom a fenofibrátom dokončilo 12 týždňov liečby a 230 pacientov liečených ezetimibom a fenofibrátom (vrátane 109 pacientov, ktorí počas prvých 12 týždňov dostávali samotný ezetimib) dokončilo 1 rok liečby. Táto štúdia nebola usporiadaná tak, aby porovnávala liečebné skupiny podľa zriedkavých nežiaducich účinkov. Hodnoty incidencie (95 % IS) klinicky významných zvýšení (>3 x HHN, konsekutívne) sérových transamináz upravené na expozíciu liečbe boli 4,5 % (1,9; 8,8) pre monoterapiu fenofibrátom a 2,7 % (1,2; 5,4) pre ezetimib podávaný spolu s fenofibrátom. Zodpovedajúce hodnoty incidencie pre cholecystektómiu boli 0,6 % (0,0; 3,1) pre monoterapiu fenofibrátom a 1,7 % (0,6; 4,0) pre ezetimib podávaný spolu s fenofibrátom (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pediatrická populácia (vo veku 10 až 17 rokov)

V štúdii zahŕňajúcej adolescentných pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n=248) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥3 x HHN, konsekutívne) pozorovali u 3 % pacientov (4 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 2 % (2 pacienti) v skupine s monoterapiou simvastatínom. Zvýšenie CPK (≥10 násobok HHN) sa pozorovalo u 2 % pacientov (2 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom a u 0 % v skupine s monoterapiou simvastatínom. Neboli hlásené prípady myopatie.

Táto skúška nebola vhodná na porovnanie zriedkavých nežiaducich liekových reakcií.

Laboratórne hodnoty

V kontrolovaných klinických štúdiách monoterapie bola incidencia klinicky významného zvýšenia sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥3 x HHN, konsekutívne) podobná pri ezetimibe (0,5 %) a placebe (0,3 %). V štúdiách súčasného podávania bola incidencia 1,3 % u pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so statínom a 0,4 % u pacientov liečených samotným statínom. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa do východiskových hodnôt po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní. (Pozri časť 4.4)

V klinických skúškach bola CPK >10 x HHN hlásená u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientov, ktorí dostávali ezetimib samotný oproti 1 zo 786 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali súčasne ezetimib a statín oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientov, ktorí dostávali samotný statín. V porovnaní s príslušnou kontrolnou vetvou (placebo alebo samotný statín) sa v súvislosti s ezetimibom nevyskytla nadmerná myopatia alebo rabdomyolýza. (Pozri časť 4.4)

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné ďalšie nežiaduce reakcie. Pretože tieto nežiaduce účinky sa zistili zo spontánnych hlásení, ich skutočné frekvencie nie sú známe a nedajú sa odhadnúť.

Poruchy krvi a lymfatického systému	trombocytopénia
Poruchy imunitného systému	precitlivenosť vrátane vyrážky, urtikárie, anafylaxie a angioedému
Psychické poruchy	depresia
Poruchy nervového systému	závrat; parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	pankreatitída; zápcha
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída, cholelitiáza, cholecystitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	erythema multiforme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia; myopatia/rabdomyolýza (pozri časť 4.4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 15 zdravým jedincom v dávke 50 mg/deň až po dobu 14 dní alebo 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou v dávke 40 mg/deň až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov sa u týchto zvierat nepozorovala žiadna toxicita.

Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania ezetimibom: väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. V prípade predávkovania treba použiť symptomatické a podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravujúce lipidy , iné látky upravujúce lipidy,

ATC kód: C10A X09

Ezetimib patrí do novej triedy látok znižujúcich lipidy, ktoré selektívne inhibujú črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov. Ezetimib je aktívny po perorálnom podaní a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statínov, sekvestrantov žlčových kyselín živíc, fibrátov a rastlinných stanolov). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem sliznice tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženej dodávke črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a spolu týmito odlišnými mechanizmami poskytujú doplňujúcu redukciu cholesterolu. V dvojtýždňovej klinickej štúdii u 18 hypercholesterolemických pacientov inhiboval ezetimib v porovnaní s placebom absorpciu cholesterolu v čreve o 54 %.

Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonali série predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [¹⁴C]-cholesterolu, pričom nemal žiadny účinok na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Epidemiologické štúdie preukázali, že kardiovaskulárna morbidita a mortalita sa priamoúmerne mení s hladinou celkového-C a LDL-C a nepriamoúmerne s hladinou HDL-C. Priaznivý účinok ezetimibu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

KLINICKÉ ŠTÚDIE

V kontrolovaných klinických štúdiách ezetimib v monoterapii aj súčasne podávaný so statínom signifikantne znížil celkový cholesterol (celkový-C), cholesterol nízkodenzitných lipoproteínov (LDL‑C), apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a zvýšil cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) u pacientov s hypercholesterolémiou.

Primárna hypercholesterolémia

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii u 769 pacientov s hypercholesterolé­miou, ktorí už dostávali monoterapiu statínom a nedosiahli cieľovú hladinu LDL-C podľa „National Cholesterol Education Program (NCEP)“ (2,6 až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl] v závislosti od vstupných hodnôt) boli pacienti randomizovaní tak, aby dostávali k doterajšej liečbe statínom buď ezetimib 10 mg alebo placebo.

Spomedzi pacientov liečených statínmi, ktorí pri vstupe do štúdie nespĺňali cieľovú hladinu LDL-C (~82 %), dosiahlo cieľovú hodnotu LDL-C na konci štúdie 72 % pacientov randomizovaných pre ezetimib a 19 % pacientov randomizovaných pre placebo. Korešpondujúce zníženia LDL-C boli signifikantne rozdielne (25 % pre ezetimib a 4 % pre placebo). Okrem toho, ezetimib pridaný k prebiehajúcej liečbe statínom v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C, Apo B, TG a zvýšil HDL-C. Ezetimib alebo placebo pridané k liečbe statínom znížili medián C-reaktívneho proteínu o 10 % resp. 0 % oproti východiskovým hodnotám.

V dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných, 12-týždňových štúdiách u 1 719 pacientov s primárnou hypercholesterolémiou ezetimib 10 mg v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %) a zvýšil HDL-C (3 %). Navyše ezetimib nemal žiadny účinok na plazmatické koncentrácie v tukoch rozpustných vitamínov A, D a E, nemal žiadny účinok na protrombínový čas a tak, ako ostatné látky znižujúce lipidy, neovplyvnil tvorbu adrenokortikálneho steroidného hormónu.

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii (ENHANCE) bolo 720 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou randomizovaných na ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (n = 357) alebo na simvastatín 80 mg (n = 363) počas 2 rokov. Primárnym cieľom štúdie bolo preskúmať účinok kombinovanej liečby ezetimib/simvastatín na hrúbku vrstvy intima-média (intima-media thickness, IMT) krčnej tepny v porovnaní s monoterapiou simvastatínom. Vplyv tohto zástupného markera na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nie je stále preukázaný.

Primárny cieľový ukazovateľ, zmena strednej hodnoty IMT všetkých šiestich segmentov krčnej tepny meraná ultrazvukom v B móde, sa medzi dvoma liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (p = 0,29). Počas 2-ročného trvania štúdie sa hrúbka vrstvy intima-média zväčšila o 0,0111 mm pri ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,68 mm) a o 0,0058 mm pri samotnom simvastatíne 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg znížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG signifikantne viac ako simvastatín 80 mg. Percentuálne zvýšenie HDL-C bolo podobné pre obe liečebné skupiny. Nežiaduce reakcie hlásené pre ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg boli zhodné s jeho známym bezpečnostným profilom.

Klinické štúdie u pediatrickej populácie (vo veku 10 až 17 rokov)

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov (Tannerovo štádium II a vyššie) a 106 dievčat po menarché, vo veku 10 až 17 rokov (priemerný vek 14,2 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) s východiskovými hladinami LDL-C medzi 4,1 a 10,4 mmol/l randomizovaných buď na ezetimib 10 mg podávaný spolu so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) alebo na samotný simvastatín (10, 20 alebo 40 mg) počas 6 týždňov, ďalej na ezetimib podávaný spolu so simvastatínom 40 mg alebo na samotný simvastatín 40 mg počas ďalších 27 týždňov a následne na otvorené súbežné podávanie ezetimibu a simvastatínu (10, 20 alebo 40 mg) počas ďalších 20 týždňov.

V 6. týždni ezetimib podávaný spolu so simvastatínom (všetky dávky) v porovnaní so samotným simvastatínom (všetky dávky) signifikantne znížil celkový-C (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 % oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %), a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky týchto liečebných skupín boli podobné pre TG (‑17 % oproti ‑12 %) a HDL-C (+7 % oproti +6 %). V 33. týždni boli výsledky konzistentné s výsledkami zo 6. týždňa a signifikantne viac pacientov užívajúcich ezetimib a simvastatín 40 mg (62 %) dosiahlo ideálny cieľ podľa NCEP APP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pre LDL-C v porovnaní s pacientmi užívajúcimi samotný simvastatín 40 mg (25 %). V 53. týždni, na konci otvoreného predĺženia, boli účinky na lipidové parametre zachované.

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatínu nad 40 mg denne sa u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neštudovali. Dlhodobá účinnosť terapie s ezetimibom u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa neštudovala.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

Dvojito zaslepená, randomizovaná, 12-týždňová štúdia zahŕňala 50 pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH, ktorí dostávali atorvastatín alebo simvastatín (40 mg) so súčasnou LDL aferézou alebo bez nej. Ezetimib podávaný súčasne s atorvastatínom (40 alebo 80 mg) alebo simvastatínom (40 alebo 80 mg) signifikantne znížil LDL-C o 15 % v porovnaní so zvýšením dávky simvastatínu alebo atorvastatínu od 40 do 80 mg pri monoterapii.

Aortálna stenóza

Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia „Simvastatín a ezetimib na liečbu aortálnej stenózy“ (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) s mediánom trvania 4,4 rokov sa uskutočnila u 1 873 pacientov s asymptomatickou aortálnou stenózou (AS) zdokumentovanou pomocou Dopplerovho merania maximálnej rýchlosti prúdenia aortou v rozmedzí 2,5 až 4,0 m/s. Do štúdie boli zaradení len tí pacienti, u ktorých sa zvážilo, že nie je potrebná liečba statínmi za účelom zníženia rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali placebo alebo im bol denne súbežne podávaný ezetimib 10 mg a simvastatín 40 mg.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kombinácia závažných kardiovaskulárnych udalostí (major cardiovascular events, MCE) pozostávajúca z kardiovaskulárneho úmrtia, chirurgickej náhrady aortálnej chlopne (aortic valve replacement, AVR), kongestívneho srdcového zlyhania (congestive heart failure, CHF) v dôsledku progresie AS, nefatálneho infarktu myokardu, bypassu koronárnej artérie (coronary artery bypass grafting, CABG), perkutánnej koronárnej intervencie (percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris a nehemoragickej mŕtvice. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli kombinácie podskupín kategórií udalostí primárneho cieľového ukazovateľa.

Ezetimib/simvastatín 10/40 mg v porovnaní s placebom signifikantne neznížili riziko MCE. Primárny výsledok sa vyskytol u 333 pacientov (35,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 355 pacientov (38,2 %) v skupine s placebom (pomer rizika v skupine ezetimib/simvastatín 0,96; 95% interval spoľahlivosti 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortálnej chlopne sa uskutočnila u 267 pacientov (28,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 278 pacientov (29,9 %) v skupine s placebom (pomer rizika 1,00; 95% IS 0,84 až 1,18; p = 0,97). V skupine ezetimib/simvastatín (n = 148) malo menej pacientov ischemické kardiovaskulárne príhody ako v skupine s placebom (n = 187) (pomer rizika 0,78; 95% IS 0,63 až 0,97; p = 0,02) predovšetkým kvôli menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypass koronárnej artérie.

V skupine ezetimib/simvastatín sa častejšie vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p = 0,01). Klinický význam tohto zistenia nie je jasný. V meta-analýze zahŕňajúcej predbežné výsledky z dvoch veľkých dlhotrvajúcich prebiehajúcich štúdií s ezetimibom/simvastatínom (n = 10 319 liečených, 10 298 kontrola; pacientske roky = 18 246 liečených, 18 255 kontrola) nebol zvýšený výskyt rakoviny (313 medzi liečenými, 326 v kontrole); pomer rizika 0,96; 95% interval spoľahlivosti 0,82 až 1,12; p = 0,61).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a intenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) dosiahne ezetimib-glukuronid za 1 až 2 hodiny a ezetimib za 4 až 12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť ezetimibu nemôže byť stanovená, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných pre injekciu.

Súčasné podávanie jedla (s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného ako ezetimib 10 mg v tabletách. Ezetimib sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia: 99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na ľudské plazmatické proteíny.

Biotransformácia: Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni cez konjugáciu na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých vyšetrovaných druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné od liečiva odvodené zlúčeniny detekované v plazme a tvoria približne 10 až 20 % (ezetimib) a 80 až 90 % (ezetimib-glukuronid) celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dokázaným signifikantným enterohepatálnym obehom. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Eliminácia: Po perorálnom podaní ¹⁴C-ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Približne 78 % podanej rádioaktivity sa počas 10 dní vylúčilo do stolice a 11 % do moču. Po 48 hodinách neboli v plazme zistiteľné žiadne úrovne rádioaktivity.

Osobitné skupiny pacientov:

Pediatrická populácia

Absorpcia a metabolizmus ezetimibu je podobný u detí a adolescentov (10 až 18 ročných) a u dospelých. Vychádzajúc z celkového ezetimibu, medzi adolescentmi a dospelými nie sú žiadne farmakokinetické rozdiely. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu 10 rokov nie sú k dispozícii. Klinická skúsenosť u pediatrických a adolescentných pacientov zahŕňa pacientov s HoFH alebo HeFH alebo sitosterolémiou.

Geriatrickí pacienti

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú asi 2-násobne vyššie u starších (≥65 ročných) ako u mladých (18 až 45 ročných). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u starších a mladých jedincov liečených ezetimibom. Preto u starších úprava dávkovania nie je potrebná.

Hepatálna insuficiencia

Po podaní jednorazovej dávky 10-mg ezetimibu stúpla u pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami priemerná AUC celkového ezetimibu približne 1,7-krát. V 14-dňovej štúdii opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu v 1. a 14. deň štvornásobne v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou úprava dávkovania nie je potrebná. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre >9) sa u týchto pacientov ezetimib neodporúča (pozri časť 4.4).

Renálna insuficiencia

Po podaní jednorazovej 10-mg dávky ezetimibu stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu u pacientov s ťažkým renálnym ochorením (n=8; priemerný klírens kreatinínu ≤30 ml/min/1,73 m²) v porovnaní so zdravými jedincami (n=9) približne 1,5-krát. Tento výsledok nie je považovaný za klinicky významný. U pacientov s renálnym poškodením úprava dávkovania nie je potrebná.

Ďalší pacient v tejto štúdii (príjemca transplantovanej obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu.

Pohlavie

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u mužov a žien liečených ezetimibom. Preto vzhľadom na pohlavie úprava dávkovania nie je potrebná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podaní ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadny cieľový orgán pre toxické účinky. U psov liečených štyri týždne ezetimibom (≥0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlčníkovej žlči zvýšila 2,5 až 3,5-krát. V jeden rok trvajúcej štúdii na psoch, ktoré dostávali dávky až do 300 mg/kg/deň, sa však nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy alebo iné hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenity pri terapeutickom použití ezetimibu sa nedá vylúčiť.

V štúdiách súčasného podávania ezetimibu a statínov boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené s užívaním statínov. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako pozorované pri liečbe samostatnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakciám kombinovanej liečby. V klinických štúdiách sa neobjavili žiadne takéto interakcie. Myopatie sa objavili u potkanov až po vystavení dávkam, ktoré boli niekoľkonásobne vyššie ako ľudské terapeutické dávky (približne 20-násobok AUC pre statíny a 500 až 2 000-násobok AUC pre aktívne metabolity).

V sérii in vivo a in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo v kombinácii so statínmi neprejavil žiadny genotoxický potenciál. Dlhodobé testy karcinogenity ezetimibu boli negatívne.

Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov a samíc potkanov, ani sa nezistila jeho teratogenicita u potkanov alebo u králikov a nemal ani vplyv na prenatálny alebo postnatálny vývoj. U gravidných potkanov a králikov, ktorí dostali opakované dávky ezetimibu 1 000 mg/kg/deň, prechádzal ezetimib cez placentárnu bariéru. Súčasné podávanie ezetimibu a statínov nebolo teratogénne u potkanov. U gravidných králikov sa pozoroval malý počet deformít skeletu (spojené hrudné a kaudálne stavce, znížený počet kaudálnych stavcov). Podávanie ezetimibu v kombinácii s lovastatínom malo za následok embryoletálne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

Nátriumlaurylsulfát

Povidón K-30

Sodná soľ kroskarmelózy

Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Aclar/PVC fólia//Al fólia blister, papierová škatuľka

Veľkosti balenia: 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu <a iné zaobchádzanie s liekom>

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, 102 37 Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0197/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU