Písomná informácia pre používateľa

Ezetimib Mylan 10 mg

tablety

ezetimib

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Ezetimib Mylan a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Ezetimib Mylan

3. Ako užívať Ezetimib Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Ezetimib Mylan

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Ezetimib Mylan a na čo sa používa

Ezetimib Mylan obsahuje liečivo ezetimib. Ezetimib Mylan je liek na zníženie zvýšených hladín cholesterolu. Ezetimib Mylan znižuje hladiny celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. Ezetimib Mylan okrem toho zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol).

LDL cholesterol sa často nazýva „zlý“ cholesterol, pretože sa môže hromadiť v stenách tepien, kde tvorí usadeniny. Tvorba usadenín môže časom viesť k zúženiu tepien. Toto zúženie môže spomaliť alebo zablokovať prúdenie krvi do životne dôležitých orgánov, ako je srdce alebo mozog. Zablokovanie prúdenia krvi môže viesť k srdcovému infarktu alebo k cievnej mozgovej príhode.

HDL cholesterol sa často nazýva „dobrý“ cholesterol, pretože pomáha zabraňovať hromadeniu zlého cholesterolu v tepnách a chráni pred srdcovými chorobami.

Ďalšou formou tuku v krvi, ktorá môže zvyšovať riziko srdcových chorôb, sú triglyceridy.

Ezetimib Mylan účinkuje tak, že znižuje cholesterol vstrebávaný v tráviacom trakte. Ezetimib Mylan nepomáha znižovať hmotnosť.

Ezetimib Mylan prispieva k účinku statínov znižujúcich cholesterol, skupiny liekov, ktoré znižujú cholesterol, ktorý si telo samo tvorí.

Ezetimib Mylan sa používa u pacientov, u ktorých nie je možné kontrolovať hladiny cholesterolu pomocou samotnej diéty na zníženie cholesterolu. Počas užívania tohto lieku dodržiavajte diétu na zníženie cholesterolu.

Ezetimib Mylan sa používa ako doplnok k diéte na zníženie cholesterolu, ak máte:

• zvýšenú hladinu cholesterolu v krvi (primárna hypercholesterolémia [heterozygotná familiárna a non-familiárna])

- spolu so statínom, ak nie je hladina cholesterolu dostatočne kontrolovaná samotným statínom

- samostatne, ak liečba statínom nie je vhodná alebo tolerovaná

• dedičnú chorobu (homozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu), ktorá zvyšuje hladinu cholesterolu vo vašej krvi. Lekár vám predpíše aj statín a môžete dostávať aj inú liečbu

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Ezetimib Mylan

Ak užívate Ezetimib Mylan spolu so statínom, prečítajte si tiež, prosím, písomnú informáciu pre používateľa pre príslušný liek.

Neužívajte Ezetimib Mylan

- ak ste alergický na ezetimib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Neužívajte Ezetimib Mylan spolu so statínmi:

- ak máte v súčasnej dobe ťažkosti s pečeňou.

- ak ste tehotná alebo dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Ezetimib Mylan, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Povedzte svojmu lekárovi o všetkých svojich zdravotných ťažkostiach vrátane alergií.

Predtým, ako začnete užívať Ezetimib Mylan so statínom, lekár vám urobí test krvi. Je to na kontrolu toho, ako pracuje vaša pečeň.

Váš lekár môže tiež chcieť, aby vám urobili testy krvi na kontrolu, ako pracuje vaša pečeň aj potom, ako začnete užívať Ezetimib Mylan spolu so statínom.

Ezetimib Mylan sa neodporúča, ak máte stredne závažné alebo závažné ťažkosti s pečeňou.

Bezpečnosť a účinnosť kombinovaného použitia Ezetimibu Mylan a určitých liekov na zníženie cholesterolu, nazývaných fibráty, nebola stanovená.

Ak máte nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť počas užívania tohto lieku, obzvlášť, ak je spojená s vysokou teplotou, povedzte to prosím svojmu lekárovi.

Deti

Ezetimib Mylan sa neodporúča u detí mladších ako 10 rokov.

Iné lieky a Ezetimib Mylan

Ak teraz užívatealebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis,povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.Je obzvlášť dôležité, aby ste oznámili svojmu lekárovi, ak užívate čokoľvek z nasledujúceho:

- cyklosporín (liek, ktorý sa často používa u pacientov s transplantovaným orgánom)

- lieky na prevenciu krvných zrazenín, ako sú warfarín, fenprokumón, acenokumarol alebo fluindión (antikoagulanciá)

- cholestyramín (liek používaný na zníženie cholesterolu), pretože ovplyvňuje spôsob, akým Ezetimib Mylan účinkuje

- fibráty (lieky používané na zníženie cholesterolu)

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Ezetimib Mylan súbežne so statínom, ak ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť alebo si myslíte, že ste tehotná. Ak otehotniete počas súbežného užívania Ezetimibu Mylan a statínu, ihneď prestaňte oba lieky užívať a informujte o tom svojho lekára.

S užívaním Ezetimibu Mylan bez statínu počas tehotenstva nie sú skúsenosti.

Ak dojčíte, neužívajte Ezetimib Mylan súbežne so statínom, pretože nie je známe, či sa tieto lieky vylučujú do materského mlieka. Ezetimib Mylan bez statínu sa nemá užívať, ak dojčíte.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neočakáva sa, že Ezetimib Mylan bude mať vplyv na vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak niektorí ľudia môžu po užití Ezetimibu Mylan pociťovať závrat, ak sa vám to stane, neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje.

Ezetimib Mylan obsahuje monohydrát laktózy

Ak vám lekár povedal, že trpíte neznášanlivosťou niektorých cukrov, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.

3. Ako užívať Ezetimib Mylan

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Pokiaľ vám lekár nepovie, aby ste prestali, pokračujte v užívaní ďalších liekov, ktoré znižujú cholesterol. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pred začatím liečby Ezetimibom Mylan by ste mali držať diétu na zníženie cholesterolu. Počas užívania Ezetimibu Mylan pokračujte v tejto diéte na zníženie cholesterolu.

Dospelí a dospievajúci (vo veku 10 až 17 rokov)

Odporúčaná dávka je jedna tableta Ezetimibu Mylan 10 mg užívaná ústami jedenkrát denne.

Ak vám váš lekár predpísal Ezetimib Mylan spolu so statínom, oba lieky môžete užiť v tom istom čase. V takomto prípade si, prosím, prečítajte pokyny pre dávkovanie v písomnej informácii pre používateľa pre príslušný liek.

Ak vám váš lekár predpísal Ezetimib Mylan spolu s cholestyramínom alebo akýmkoľvek iným liekom obsahujúcim sekvestrant žlčových kyselín (lieky na zníženie cholesterolu), Ezetimib Mylan musíte užiť najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlčových kyselín.

Spôsob podania

• Ezetimib Mylan užite kedykoľvek počas dňa.

• Môžete ho užiť s jedlom alebo bez jedla.

Ak užijete viac Ezetimibu Mylan, ako máte

Ak užijete viac Ezetimibu Mylan, ako vám bolo povedané, kontaktujte svojho lekára.

Ak zabudnete užiť Ezetimib Mylan

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku, jednoducho užite vaše obvyklé množstvo Ezetimibu Mylan vo zvyčajnom čase nasledujúci deň.

Ak prestanete užívať Ezetimib Mylan

Poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako prestanete užívať tento liek.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, ihneď kontaktujte svojho lekára alebo vyhľadajte pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice; častosť týchto vedľajších účinkov nie je známa (častosť nie je možné odhadnúť z dostupných údajov), ale môžete potrebovať zdravotnú starostlivosť:

• nevysvetliteľná bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť. Je to preto, že v zriedkavých prípadoch môžu byť svalové problémy, vrátane rozpadu svalov vedúceho k poškodeniu obličiek, závažné a môžu prejsť do potenciálne život ohrozujúceho stavu

• alergické reakcie, vrátane opuchu tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním (vyžaduje to okamžitú liečbu)

• zápal podžalúdkovej žľazy (pankreasu) často so silnou bolesťou brucha

• žlčové kamene alebo zápal žlčníka (čo môže spôsobiť bolesť brucha, pocit nevoľnosti alebo vracanie)

• vystúpená červená vyrážka, niekedy s léziami (poškodeniami kože) v tvare terčíkov

• zápal pečene (môže spôsobiť únavu, horúčku, pocit nevoľnosti alebo vracanie, celkový pocit choroby, žltnutie kože a očí, svetlo sfarbenú stolicu a tmavo sfarbený moč)

Keď sa Ezetimib Mylan užíva samostatne, boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

Časté (môžu postihovať až do 1 z 10 ľudí):

• bolesť brucha

• hnačka

• „vetry“ (plynatosť)

• pocit únavy

Menej časté (môžu postihovať až do 1 zo 100 ľudí):

• zvýšené hladiny niektorých pečeňových a svalových enzýmov zistené na základe krvných testov

• kašeľ

• tráviace ťažkosti

• pálenie záhy

• nevoľnosť

• bolesť kĺbov

• svalové kŕče (sťahy)

• bolesť šije

• znížená chuť do jedla

• bolesť

• bolesť hrudníka

• návaly horúčavy

• vysoký krvný tlak

Navyše, keď sa používa súbežne so statínom, sú možné nasledujúce vedľajšie účinky:

Časté (môžu postihovať až do 1 z 10 ľudí):

• zvýšené hladiny niektorých pečeňových enzýmov zistené na základe krvných testov

• bolesť hlavy

• bolesť svalov

Menej časté (môžu postihovať až do 1 zo 100 ľudí):

• pocit brnenia

• sucho v ústach

• bolesť žalúdka, pocit nevoľnosti, vracanie krvi, krv v stolici, svrbenie

• vyrážka

• žihľavka

• bolesť chrbta

• svalová slabosť

• bolesť rúk a nôh

• nezvyčajná únava alebo slabosť

• opuch, obzvlášť rúk a nôh

Keď sa užíva s alebo bez statínu, sú možné nasledujúce vedľajšie účinky:

Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov):

• závraty

• alergické reakcie vrátane vyrážky a žihľavky

• zápcha

• znížený počet krvných buniek, ktorý môže spôsobiť modriny/krvácanie (trombocytopénia)

• pocit brnenia

• depresia

• nezvyčajná únava alebo slabosť

• dýchavičnosť

Keď sa užíva s fenofibrátom, sú možné nasledujúce vedľajšie účinky:

Časté (môžu postihovať až do 1 z 10 ľudí):

• bolesť brucha

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Ezetimib Mylan

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli alebo obale po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Fľaše: použite do 100 dní od prvého otvorenia.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Ezetimib Mylan 10 mg obsahuje

• Liečivo je ezetimib. Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu.

• Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy (pozri časť 2 „Ezetimib Mylan obsahuje monohydrát laktózy“), laurylsíran sodný (E487), sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza (E464), krospovidón (typ B), mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát

Ako vyzerá Ezetimib Mylan a obsah balenia

Ezetimib Mylan 10 mg sú biele až takmer biele tablety kapsulovitého tvaru so skosenými hranami a s vyrazeným „M“ na jednej strane tablety a „EE1“ na strane druhej.

Ezetimib Mylan 10 mg je dostupný v blistrových baleniach po 14, 28, 30, 56, 84, 90 a 100 tabliet; v blistroch s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivých dávok po 30 x 1, 50 x 1 a 90 x 1 tabliet a vo fľašiach po 14, 28, 56, 84 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, EN6 1 TL Hertfordshire, Veľká Británia

Výrobca

Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Mylan Hungary Kft

H-2900 Komárom, Mylan utca 1, Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko	Ezetimibe Mylan 10 mg tabletten
Cyprus	Ezetimibe Mylan 10mg Tablets
Česká republika	Ezetimib Mylan 10 mg, tablety
Dánsko	Ezetimibe Mylan
Fínsko	Ezetimibe Mylan
Francúzsko	EZETIMIBE MYLAN 10 mg, comprimé
Nemecko	Ezetimib Mylan 10 mg Tabletten
Grécko	Ezetimibe Mylan 10mg Tablets
Írsko	Ezetimibe 10 mg Tablets
Taliansko	Ezetimibe Mylan
Luxembursko	Ezetimibe Mylan 10 mg comprimés
Poľsko	Ezetimibe Mylan
Portugalsko	Ezetimiba Mylan
Slovenská republika	Ezetimib Mylan 10 mg, tablety
Španielsko	Ezetimiba MYLAN 10 mg comprimidos EFG
Švédsko	Ezetimibe Mylan
Holandsko	Ezetimibe Mylan 10 mg, tabletten
Veľká Británia	Ezetimibe 10 mg Tablets

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy schválená v júni 2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. Názov LIEKU

Ezetimib Mylan 10 mg

tablety

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie LIEKU

Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 62 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ forma

Tableta.

Biela až takmer biela tableta tvaru kapsuly so skosenými hranami s vyrazeným „M“ na jednej strane a „EE1“ na strane druhej, približne 8,2 mm dlhá a 4,1 mm široká.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Primárna hypercholesterolémia

Ezetimib Mylan podávaný súčasne s inhibítorom HMG-CoA reduktázy (statínom) je indikovaný ako adjuvantná terapia k diéte u pacientov s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholesterolémiou, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotným statínom.

Ezetimib Mylan je v monoterapii indikovaný ako adjuvantná terapia k diéte u pacientov s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholesterolémiou, u ktorých je statín považovaný za nevhodný alebo nie je tolerovaný.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

Ezetimib Mylan podávaný súčasne so statínom je indikovaný ako adjuvantná liečba k diéte u pacientov s HoFH. Pacienti môžu tiež dostávať doplňujúcu liečbu (napr. LDL aferézu).

Priaznivý účinok Ezetimibu Mylan na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pacient má byť na príslušnej diéte znižujúcej lipidy a počas terapie Ezetimibom Mylan má v tejto diéte pokračovať.

Odporúčaná dávka Ezetimibu Mylan je 10 mg jedenkrát denne.

Keď sa Ezetimib Mylan pridá k statínu, má sa pokračovať buď v indikovanej zvyčajnej počiatočnej dávke príslušného statínu, alebo sa má pokračovať v už určenej vyššej dávke. V tomto prípade sa treba oboznámiť s pokynmi pre dávkovanie príslušného statínu.

Súbežné podanie so sekvestrantmi žlčových kyselín

Ezetimib Mylan sa má podať ≥2 hodiny pred alebo ≥4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčovej kyseliny.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je nutná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Použitie pri poruche funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) nie je nutná úprava dávky. Liečba Ezetimibom Mylan sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre >9) (pozri časti 4.4 a 5.2).

Použitie pri poruche funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je nutná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Liečba sa musí začať pod dohľadom špecialistu.

Deti a dospievajúci ≥ 10 rokov (pubertálne štádium: chlapci: Tannerovo štádium II a vyššie; dievčatá: minimálne jeden rok po menarché): nie je nutná úprava dávky (pozri časť 5.2). Klinická skúsenosť u pediatrických pacientov (10 až 17-ročných) je však limitovaná.

Keď sa Ezetimib Mylan podáva so statínom, majú sa vziať do úvahy pokyny pre dávkovanie statínu u detí.

Deti > 6 a < 10 rokov: k dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti v tejto vekovej skupine (pozri časti 5.1 a 5.2).

Deti < 6 rokov: K dispozícii nie sú žiadne údaje o používaní ezetimibu v tejto vekovej skupine.

Spôsob podávania

Na vnútorné použitie. Ezetimib Mylan sa môže podávať kedykoľvek v priebehu dňa, s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ak sa ezetimib podáva súčasne so statínom, oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného lieku.

Súbežná liečba ezetimibom a statínom je počas gravidity a laktácie kontraindikovaná.

Ezetimib podávaný súbežne so statínom je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo nevysvetliteľným pretrvávaním elevácie sérových transamináz.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa ezetimib podáva súčasne so statínom, oboznámte sa prosím s SPC príslušného lieku.

Hepatálne enzýmy

V kontrolovanom skúšaní súčasného podávania sa u pacientov užívajúcich ezetimib so statínom pozorovalo následné zvýšenie transamináz (≥3 x hornej hranice normy [HHN]). Ak sa ezetimib podáva súčasne so statínom, má sa na začiatku terapie a ďalej podľa odporúčaní pri príslušnom statíne urobiť vyšetrenie hepatálnych enzýmov (pozri časť 4.8).

V kontrolovanej klinickej štúdii, v ktorej bolo viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek randomizovaných na užívanie 10 mg ezetimibu v kombinácii s 20 mg simvastatínu denne (n = 4 650) alebo placeba (n = 4 620) (medián sledovaného obdobia 4,9 rokov), bol výskyt následných zvýšení transamináz (> 3 x HHN) 0,7 % pri ezetimibe v kombinácii so simvastatínom a 0,6 % pri placebe (pozri časť 4.8).

Kostrový sval

V klinickej praxi sa po uvedení ezetimibu na trh vyskytli prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, užívala statín súčasne s ezetimibom. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo po pridaní ezetimibu k iným látkam, u ktorých je známa súvislosť so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy. Ak je podozrenie na myopatiu na základe svalových príznakov alebo ak je potvrdená hladinou kreatínfosfokinázy (CPK) >10 násobok HHN, podávanie ezetimibu, akéhokoľvek statínu a akýchkoľvek iných týchto látok, ktoré pacient užíva súčasne, musí byť okamžite ukončené. Všetci pacienti, u ktorých sa začína s terapiou ezetimibom, musia byť informovaní o riziku myopatie a o tom, že majú okamžite hlásiť akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť (pozri časť 4.8).

V klinickom skúšaní, v ktorom bolo viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek randomizovaných na užívanie 10 mg ezetimibu v kombinácii s 20 mg simvastatínu denne (n = 4 650) alebo placeba (n = 4 620) (medián sledovaného obdobia 4,9 rokov), bol výskyt myopatie/rabdomyolýzy 0,2 % pri ezetimibe v kombinácii so simvastatínom a 0,1 % pri placebe (pozri časť 4.8).

Hepatálna insuficiencia

Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu sa u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou hepatálnou insuficienciou ezetimib neodporúča (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia (vo veku 6 až 17 rokov)

Účinnosť a bezpečnosť ezetimibu u pacientov vo veku 6 až 10 rokov s heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou boli hodnotené v 12-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní. Účinky ezetimibu počas obdobia liečby > 12 týždňov neboli v tejto vekovej skupine skúmané (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Ezetimib sa neskúmal u pacientov mladších ako 6 rokov (pozri časti 4.2 a 4.8).

Účinnosť a bezpečnosť ezetimibu podávaného spolu so simvastatínom pacientom vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotila v kontrolovanom klinickom skúšaní u adolescentných chlapcov (Tannerovo štádium II alebo vyššie) a u dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché.

V tejto limitovanej kontrolovanej štúdii nebol u adolescentných chlapcov alebo dievčat vo všeobecnosti žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dospievanie, ani akýkoľvek vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat. Účinky ezetimibu na rast a sexuálne dospievanie počas liečebného obdobia >33 týždňov sa však neštudovali (pozri časti 4.2 a 4.8).

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatínu nad 40 mg denne sa u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neštudovali.

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného spolu so simvastatínom sa u pediatrických pacientov vo veku < 10 rokov neštudovali (pozri časti 4.2 a 4.8).

Dlhodobá účinnosť terapie ezetimibom u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa neštudovala.

Fibráty

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi nebola stanovená.

Ak je u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a 4.8).

Cyklosporín

Ak sa ezetimib začína podávať počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich ezetimib a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).

Antikoagulanciá

Ak je ezetimib pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať International Normalized Ratio (INR) (pozri časť 4.5).

Pomocná látka

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V predklinických štúdiách sa preukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú lieky. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.

V štúdiách klinických interakcií nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku súčasne podávaného dapsónu, dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu. Cimetidín podávaný súbežne s ezetimibom nemal žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu.

Antacidá

Súčasné podanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na jeho biologickú dostupnosť. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Cholestyramín

Súčasné podanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) približne o 55 %. Prírastok zníženia LDL cholesterolu (LDL-C) v dôsledku pridania ezetimibu k cholestyramínu môže byť touto interakciou zmenšený (pozri časť 4.2).

Fibráty

U pacientov užívajúcich fenofibrát a ezetimib si má byť lekár vedomý možného rizika cholelitiázy a ochorenia žlčníka (pozri časti 4.4 a 4.8).

Ak je u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.8).

Súčasné podanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu (približne 1,5 a 1,7-násobne).

Súbežné podávanie ezetimibu s inými fibrátmi sa neštudovalo.

Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče a tým viesť k cholelitiáze. V štúdiách na zvieratách ezetimib niekedy zvýšil cholesterol v žlčníkovej žlči, nie však u všetkých druhov (pozri časť 5.3). Litogénne riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nie je možné vylúčiť.

Statíny

Pri súčasnom podaní ezetimibu s atorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom sa nepozorovali žiadne klinicky signifikantné farmakokinetické interakcie.

Cyklosporín

V štúdii ôsmich pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu >50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu mala jednorazová 10-mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou, ktorá dostávala samotný ezetimib v inej štúdii (n=17). V inej štúdii mal pacient s transplantovanou obličkou a ťažkou renálnou insuficienciou, ktorý užíval cyklosporín a inú mnohopočetnú liečbu, 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolami užívajúcimi samotný ezetimib. V dvojdobej skríženej štúdii s dvanástimi zdravými jedincami viedlo denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní s jednorazovou 100-mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému 15 % nárastu AUC cyklosporínu (rozmedzie 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100-mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia účinku súčasného podania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov s transplantovanou obličkou sa nevykonala. Ak sa začína podávať ezetimib pri liečbe cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich ezetimib a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá

V štúdii dvanástich zdravých dospelých mužov nemalo súčasné podanie ezetimibu (10 mg raz denne) signifikantný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení do praxe však bolo hlásené zvýšenie International Normalized Ratio (INR) u pacientov, ktorým bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo fluindiónu. Ak je ezetimib pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať INR (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ezetimib súčasne podávaný so statínom je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.3), oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného statínu.

Gravidita

Ezetimib sa má podávať gravidným ženám iba v nevyhnutných prípadoch. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas gravidity. Štúdie na zvieratách s ezetimibom v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laktácia

Ezetimib sa nemá užívať počas laktácie. Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka potkanov. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materského mlieka.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinického skúšania o účinkoch ezetimibu na fertilitu u ľudí. Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu u samcov alebo samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhovaní strojov sa však má vziať do úvahy, že bol hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Klinické štúdie a skúsenosti po uvedení lieku na trh

V klinických štúdiách trvajúcich do 112 týždňov bolo denne podávané 10 mg ezetimibu samostatne 2 396 pacientom, so statínom 11 308 pacientom alebo s fenofibrátom 185 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne a prechodné. Celková incidencia nežiaducich účinkov bola pri ezetimibe a placebe podobná. Podobne, počet prerušení účasti v štúdii z dôvodu nežiaducich účinkov bol pre ezetimib a placebo porovnateľný.

Ezetimib podávaný samostatne alebo spolu so statínom:

U pacientov liečených ezetimibom (N=2 396) a vo väčšej miere ako pri placebe (N=1 159), alebo u pacientov liečených ezetimibom podávaným spolu so statínom (N=11 308) a vo väčšej miere ako pri podávaní samotného statínu (N=9 361) sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh boli odvodené z hlásení pri podávaní ezetimibu samostatne alebo so statínom.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Monoterapia ezetimibom

	Časté	Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy		znížená chuť do jedla
Poruchy ciev		nával tepla hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha hnačka flatulencia	dyspepsia gastroezofageálny reflux nauzea
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia svalové spazmy bolesť krku
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava	bolesť na hrudi bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		zvýšená ALT a/alebo AST zvýšená CPK v krvi zvýšená gama-glutamyl-transferáza abnormálny test pečeňovej funkcie

Ďalšie nežiaduce reakcie pri ezetimibe podávanom spolu so statínom

	Časté	Menej časté
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	parestézia
Poruchy gastrointestinálneho traktu		sucho v ústach gastritída
Poruchy kože a podkožného tkaniva		pruritus vyrážka urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia	bolesť chrbta svalová slabosť bolesť v končatine
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia periférny edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená ALT a/alebo AST

Skúsenosti po uvedení lieku na trh (so statínom alebo bez neho)

	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému	trombocytopénia
Poruchy imunitného systému	precitlivenosť vrátane vyrážky, urtikárie, anafylaxie a angioedému
Psychické poruchy	depresia
Poruchy nervového systému	závrat parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	pankreatitída zápcha
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída cholelitiáza cholecystitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	erythema multiforme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia myopatia/rabdomyolýza (pozri časť 4.4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia

Ezetimib podávaný súbežne s fenofibrátom

	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov so zmiešanou hyperlipidémiou bolo liečených 625 pacientov počas obdobia do 12 týždňov a 576 pacientov počas obdobia do 1 roka. V tejto štúdii 172 pacientov liečených ezetimibom a fenofibrátom dokončilo 12 týždňov liečby a 230 pacientov liečených ezetimibom a fenofibrátom (vrátane 109 pacientov, ktorí počas prvých 12 týždňov dostávali samotný ezetimib) dokončilo 1 rok liečby. Táto štúdia nebola usporiadaná tak, aby porovnávala liečebné skupiny podľa zriedkavých nežiaducich účinkov.

Hodnoty incidencie (95 % IS) klinicky významných zvýšení (>3 x HHN, po sebe) sérových transamináz upravené na expozíciu liečbe boli 4,5 % (1,9; 8,8) pre monoterapiu fenofibrátom a 2,7 % (1,2; 5,4) pre ezetimib podávaný spolu s fenofibrátom. Zodpovedajúce hodnoty incidencie pre cholecystektómiu boli 0,6 % (0,0; 3,1) pre monoterapiu fenofibrátom a 1,7 % (0,6; 4,0) pre ezetimib podávaný spolu s fenofibrátom (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pediatrická populácia (vo veku 6 až 17 rokov)

V štúdii zahŕňajúcej pediatrických pacientov (vo veku 6 až 10 rokov) s heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou (n = 138) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥3 x HHN, po sebe) pozorovali u 1,1 % pacientov (1 pacient) liečených ezetimibom v porovnaní s 0 % v skupine s placebom. Zvýšenie CPK (≥10 x HHN) sa neobjavilo. Neboli hlásené prípady myopatie.

V separátnej štúdii zahŕňajúcej adolescentných pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n=248) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥3 x HHN, po sebe) pozorovali u 3 % pacientov (4 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 2 % (2 pacienti) v skupine s monoterapiou simvastatínom. Zvýšenie CPK (≥10 násobok HHN) sa pozorovalo u 2 % pacientov (2 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom a u 0 % v skupine s monoterapiou simvastatínom. Neboli hlásené prípady myopatie.

Tieto skúšania neboli vhodné na porovnanie zriedkavých nežiaducich liekových reakcií.

Pacienti s chronickým ochorením obličiek

V štúdii ochrany srdca a obličiek (Study of Heart and Renal Protection, SHARP) (pozri časť 5.1), do ktorej bolo zapojených viac ako 9 000 pacientov liečených kombináciou fixných dávok 10 mg ezetimibu s 20 mg simvastatínu denne (n = 4 650) alebo placebom (n = 4 620), boli bezpečnostné profily počas mediánu sledovaného obdobia 4,9 rokov porovnateľné. V tomto skúšaní sa zaznamenávali len závažné nežiaduce udalosti a vysadenia lieku z dôvodu akýchkoľvek nežiaducich udalostí. Miery vysadenia lieku z dôvodu nežiaducich udalostí boli porovnateľné (10,4 % u pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so simvastatínom, 9,8 % u pacientov liečených placebom). Výskyt myopatie/rabdomyolýzy bol 0,2 % u pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so simvastatínom a 0,1 % u pacientov liečených placebom. Následné zvýšenia transamináz (> 3 x HHN) sa objavili u 0,7 % pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so simvastatínom v porovnaní s 0,6 % pacientov liečených placebom. V tomto skúšaní sa neobjavili žiadne štatisticky významné zvýšenia výskytu vopred špecifikovaných nežiaducich udalostí vrátane rakoviny (9,4 % pri ezetimibe v kombinácii so simvastatínom, 9,5 % pri placebe), hepatitídy, cholecystektómie alebo komplikácií žlčových kameňov alebo pankreatitídy.

Laboratórne hodnoty

V kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie bola incidencia klinicky významného zvýšenia sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥3 x HHN, po sebe) podobná pri ezetimibe (0,5 %) a placebe (0,3 %). V štúdiách súčasného podávania bola incidencia 1,3 % u pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so statínom a 0,4 % u pacientov liečených samotným statínom. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa do východiskových hodnôt po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní (pozri časť 4.4).

V klinických skúšaniach bola CPK >10 x HHN hlásená u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientov, ktorí dostávali ezetimib samotný oproti 1 zo 786 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali súčasne ezetimib a statín oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientov, ktorí dostávali samotný statín. V porovnaní s príslušným kontrolným ramenom (placebo alebo samotný statín) sa v súvislosti s ezetimibom nevyskytla nadmerná myopatia alebo rabdomyolýza (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 15 zdravým jedincom v dávke 50 mg/deň až po dobu 14 dní alebo 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou v dávke 40 mg/deň až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov sa u týchto zvierat nepozorovala žiadna toxicita.

Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania ezetimibom; väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami.

Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. V prípade predávkovania treba použiť symptomatické a podporné opatrenia.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné látky upravujúce lipidy, ATC kód: C10AX09

Ezetimib je nová trieda látok znižujúcich lipidy, ktoré selektívne inhibujú črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov. Ezetimib je aktívny po perorálnom podaní a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statínov, sekvestrantov žlčových kyselín živíc, fibrátov a rastlinných stanolov). Molekulárnym cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem sliznice tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženej dodávke črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni, a spolu týmito odlišnými mechanizmami poskytujú doplňujúcu redukciu cholesterolu. V dvojtýždňovej klinickej štúdii u 18 hypercholesterolemických pacientov inhiboval ezetimib v porovnaní s placebom absorpciu cholesterolu v čreve o 54 %.

Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonali série predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [¹⁴C]-cholesterolu, pričom nemal žiadny účinok na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Epidemiologické štúdie preukázali, že kardiovaskulárna morbidita a mortalita sa priamoúmerne mení s hladinou celkového-C a LDL-C a nepriamoúmerne s hladinou HDL-C. Priaznivý účinok ezetimibu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

Klinické štúdie

V kontrolovaných klinických štúdiách ezetimib v monoterapii aj súčasne podávaný so statínom signifikantne znížil celkový cholesterol (celkový-C), cholesterol nízkodenzitných lipoproteínov (LDL‑C), apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a zvýšil cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) u pacientov s hypercholesterolémiou.

Primárna hypercholesterolémia

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii u 769 pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí už dostávali monoterapiu statínom a nedosiahli cieľovú hladinu LDL-C podľa „National Cholesterol Education Program (NCEP)“ (2,6 až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl] v závislosti od vstupných hodnôt) boli pacienti randomizovaní tak, aby dostávali k doterajšej liečbe statínom buď 10 mg ezetimibu alebo placebo.

Spomedzi pacientov liečených statínmi, ktorí pri vstupe do štúdie nespĺňali cieľovú hladinu LDL-C (~82 %), dosiahlo cieľovú hodnotu LDL-C na konci štúdie 72 % pacientov randomizovaných pre ezetimib a 19 % pacientov randomizovaných pre placebo. Korešpondujúce zníženia LDL-C boli signifikantne rozdielne (25 % pre ezetimib a 4 % pre placebo). Okrem toho, ezetimib pridaný k prebiehajúcej liečbe statínom v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C, Apo B, TG a zvýšil HDL-C. Ezetimib alebo placebo pridané k liečbe statínom znížili medián C-reaktívneho proteínu o 10 % a 0 % v tomto poradí, oproti východiskovým hodnotám.

V dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných, 12-týždňových štúdiách u 1 719 pacientov s primárnou hypercholesterolémiou ezetimibu v dávke 10 mg v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %) a zvýšil HDL-C (3 %). Navyše ezetimib nemal žiadny účinok na plazmatické koncentrácie v tukoch rozpustných vitamínov A, D a E, nemal žiadny účinok na protrombínový čas a tak, ako ostatné látky znižujúce lipidy, neovplyvnil tvorbu adrenokortikálneho steroidného hormónu.

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii (ENHANCE) bolo 720 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou randomizovaných na ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (n = 357) alebo na simvastatín 80 mg (n = 363) počas 2 rokov. Primárnym cieľom štúdie bolo preskúmať účinok kombinovanej liečby ezetimib/simvastatín na hrúbku vrstvy intima-média (intima-media thickness, IMT) krčnej tepny v porovnaní s monoterapiou simvastatínom. Vplyv tohto zástupného markera na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nie je stále preukázaný.

Primárny cieľový ukazovateľ, zmena priemernej hodnoty IMT všetkých šiestich segmentov krčnej tepny meraná ultrazvukom v B móde, sa medzi dvoma liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (p = 0,29). Počas 2-ročného trvania štúdie sa hrúbka vrstvy intima-média zväčšila o 0,0111 mm pri ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (východisková priemerná hodnota karotickej IMT 0,68 mm) a o 0,0058 mm pri samotnom simvastatíne 80 mg (východisková priemerná hodnota karotickej IMT 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg znížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG signifikantne viac ako simvastatín 80 mg. Percentuálne zvýšenie HDL-C bolo podobné pre obe liečebné skupiny. Nežiaduce reakcie hlásené pre ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg boli zhodné s jeho známym bezpečnostným profilom.

Pediatrická populácia

Klinické štúdie v pediatrickej populácii (vo veku 6 až 17 rokov)

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 138 pacientov (59 chlapcov a 79 dievčat), vo veku 6 až 10 rokov (priemerný vek 8,3 rokov) s heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) s východiskovými hladinami LDL-C medzi 3,74 a 9,92 mmol/l, randomizovaných buď na ezetimib 10 mg alebo na placebo počas 12 týždňov.

V 12. týždni ezetimib v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C (-21 % oproti 0 %), LDL-C (-28 % oproti -1 %), Apo B (-22 % oproti -1 %), a non-HDL-C (-26 % oproti 0 %). Výsledky pri týchto dvoch liečebných skupinách boli podobné pre TG a HDL-C (‑6 % oproti +8 % a +2 % oproti +1 % v tomto poradí).

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov (Tannerovo štádium II a vyššie) a 106 dievčat po menarché, vo veku 10 až 17 rokov (priemerný vek 14,2 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) s východiskovými hladinami LDL-C medzi 4,1 a 10,4 mmol/l randomizovaných buď na ezetimib 10 mg podávaný spolu so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) alebo na samotný simvastatín (10, 20 alebo 40 mg) počas 6 týždňov, ďalej na ezetimib podávaný spolu so simvastatínom 40 mg alebo na samotný simvastatín 40 mg počas ďalších 27 týždňov a následne na otvorené súbežné podávanie ezetimibu a simvastatínu (10, 20 alebo 40 mg) počas ďalších 20 týždňov.

V 6. týždni ezetimib podávaný spolu so simvastatínom (všetky dávky) v porovnaní so samotným simvastatínom (všetky dávky) signifikantne znížil celkový-C (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 % oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %), a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky týchto liečebných skupín boli podobné pre TG (‑17 % oproti ‑12 %) a HDL-C (+7 % oproti +6 %). V 33. týždni boli výsledky konzistentné s výsledkami zo 6. týždňa a signifikantne viac pacientov užívajúcich ezetimib a simvastatín 40 mg (62 %) dosiahlo ideálny cieľ podľa NCEP APP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pre LDL-C v porovnaní s pacientmi užívajúcimi samotný simvastatín 40 mg (25 %). V 53. týždni, na konci otvoreného predĺženia, boli účinky na lipidové parametre zachované.

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatínu nad 40 mg denne sa u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neštudovali. Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného spolu so simvastatínom sa u pediatrických pacientov vo veku < 10 rokov neštudovali. Dlhodobá účinnosť terapie ezetimibom u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa neštudovala.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

Dvojito zaslepená, randomizovaná, 12-týždňová štúdia zahŕňala 50 pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH, ktorí dostávali atorvastatín alebo simvastatín (40 mg) so súčasnou LDL aferézou alebo bez nej. Ezetimib podávaný súbežne s atorvastatínom (40 alebo 80 mg) alebo simvastatínom (40 alebo 80 mg) signifikantne znížil LDL-C o 15 % v porovnaní so zvýšením dávky simvastatínu alebo atorvastatínu od 40 do 80 mg pri monoterapii.

Prevencia veľkých vaskulárnych príhod pri chronickom ochorení obličiek (Chronic Kidney Disease, CKD)

Štúdia ochrany srdca a obličiek (Study of Heart and Renal Protection, SHARP) bola multinárodná randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia, ktorá sa vykonala u 9 438 pacientov s chronickým ochorením obličiek, z ktorých tretina bola na začiatku štúdie na hemodialýze. Celkovo bolo 4 650 pacientov zaradených na kombináciu fixných dávok ezetimibu 10 mg a 20 mg simvastatínu a 4 620 na placebo a pacienti boli sledovaní počas mediánu 4,9 rokov. Priemerný vek pacientov bol 62 rokov a 63 % boli muži, 72 % boli pacienti kaukazskej rasy, 23 % boli diabetici a u nehemodialyzovaných pacientov bola priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m². Neexistovali žiadne kritéria na zaradenie, ktoré sa týkali lipidov. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 108 mg/dl. Vrátane pacientov, ktorí už viac neužívali skúšaný liek, došlo po jednom roku k zníženiu hladiny LDL-C samotným simvastatínom 20 mg o 26 % a ezetimibom 10 mg v kombinácii s 20 mg simvastatínu o 38 % v porovnaní s placebom.

Primárnym porovnaním špecifikovaným protokolom štúdie SHARP bola analýza podľa zámeru liečiť (intention to treat) „veľké vaskulárne príhody“ (major vascular eventsMVE, definované ako nefatálny IM alebo kardiálne úmrtie, cievna mozgová príhoda alebo akákoľvek revaskularizačná procedúra) len u tých pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní do skupiny s ezetimibom v kombinácii so simvastatínom (n = 4 193) alebo do skupiny s placebom (n = 4 191). Sekundárne analýzy zahŕňali rovnaký kompozitný ukazovateľ analyzovaný v celej kohorte randomizovanej (na začiatku štúdie alebo po 1. roku) na ezetimib v kombinácii so simvastatínom (n = 4 650) alebo na placebo (n = 4 620), ako aj zložky tohto kompozitného ukazovateľa.

Analýza primárneho cieľového ukazovateľa preukázala, že ezetimib v kombinácii so simvastatínom signifikantne znížil riziko veľkých vaskulárnych príhod (749 pacientov s príhodami v skupine s placebom oproti 639 v skupine s ezetimibom v kombinácii so simvastatínom) s relatívnym znížením rizika o 16 % (p = 0,001).

Tento dizajn štúdie neumožňoval zistiť separátny prínos samotného ezetimibu k účinnosti signifikantne znížiť riziko veľkých vaskulárnych príhod u pacientov s CKD.

Jednotlivé zložky MVE u všetkých randomizovaných pacientov sú uvedené v tabuľke 1. Ezetimib v kombinácii so simvastatínom signifikantne znížil riziko cievnej mozgovej príhody a akejkoľvek revaskularizácie, s nevýznamnými číselnými odlišnosťami podporujúcimi ezetimib v kombinácii so simvastatínom pri nefatálnom IM a kardiálnom úmrtí.

Tabuľka 1: Veľké vaskulárne príhody podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v štúdii SHARP^a

Výsledok	Ezetimib 10 mg v kombinácii s 20 mg simvastatínu (N = 4 650)	Placebo (N = 4 620)	Pomer rizika (IS 95 %)	hodnota p
Veľké vaskulárne príhody	701 (15,1 %)	814 (17,6 %)	0,85 (0,77-0,94)	0,001
Nefatálny IM	134 (2,9 %)	159 (3,4 %)	0,84 (0,66-1,05)	0,12
Kardiálne úmrtie	253 (5,4 %)	272 (5,9 %)	0,93 (0,78-1,10)	0,38
Akákoľvek cievna mozgová príhoda	171 (3,7 %)	210 (4,5 %)	0,81 (0,66-0,99)	0,038
Nehemoragická cievna mozgová príhoda	131 (2,8 %)	174 (3,8 %)	0,75 (0,60-0,94)	0,011
Hemoragická cievna mozgová príhoda	45 (1,0 %)	37 (0,8 %)	1,21 (0,78-1,86)	0,40
Akákoľvek revaskularizácia	284 (6,1 %)	352 (7,6 %)	0,79 (0,68-0,93)	0,004
Veľké aterosklerotické príhody (Major Atherosclerotic Events, MAE)b	526 (11,3 %)	619 (13,4 %)	0,83 (0,74-0,94)	0,002

^a Analýza podľa zámeru liečiť u všetkých pacientov v štúdii SHARP randomizovaných na ezetimib v kombinácii so simvastatínom alebo placebo buď na začiatku alebo po 1. roku.

^b MAE; definované ako kombinácia nefatálneho infarktu myokardu, koronárneho úmrtia, nehemoragickej cievnej mozgovej príhody alebo akejkoľvek revaskularizácie.

Absolútne zníženie LDL cholesterolu dosiahnuté ezetimibom v kombinácii so simvastatínom bolo nižšie medzi pacientmi s nižšou východiskovou hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientmi na dialýze na začiatku ako u ostatných pacientov a zodpovedajúce zníženia rizika v týchto dvoch skupinách boli zoslabené.

Aortálna stenóza

Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia „Simvastatín a Ezetimib na liečbu aortálnej stenózy“ (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) s mediánom trvania 4,4 rokov sa uskutočnila u 1 873 pacientov s asymptomatickou aortálnou stenózou (AS) zdokumentovanou pomocou Dopplerovho merania maximálnej rýchlosti prúdenia aortou v rozmedzí 2,5 až 4,0 m/s. Do štúdie boli zaradení len tí pacienti, u ktorých sa zvážilo, že nie je potrebná liečba statínmi za účelom zníženia rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali placebo alebo im bol denne súbežne podávaný ezetimib 10 mg a simvastatín 40 mg.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kombinácia veľkých kardiovaskulárnych udalostí (major cardiovascular events, MCE) pozostávajúca z kardiovaskulárneho úmrtia, chirurgickej náhrady aortálnej chlopne (aortic valve replacement, AVR), kongestívneho srdcového zlyhania (congestive heart failure, CHF) v dôsledku progresie AS, nefatálneho infarktu myokardu, bypassu koronárnej artérie (coronary artery bypass grafting, CABG), perkutánnej koronárnej intervencie (percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris a nehemoragickej cievnej mozgovej príhody. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli kombinácie podskupín kategórií udalostí primárneho cieľového ukazovateľa.

Ezetimib/simvastatín 10/40 mg v porovnaní s placebom signifikantne neznížili riziko MCE.

Primárny výsledok sa vyskytol u 333 pacientov (35,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 355 pacientov (38,2 %) v skupine s placebom (pomer rizika v skupine ezetimib/simvastatín 0,96; 95% interval spoľahlivosti 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortálnej chlopne sa uskutočnila u 267 pacientov (28,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 278 pacientov (29,9 %) v skupine s placebom (pomer rizika 1,00; 95% IS 0,84 až 1,18; p = 0,97). V skupine ezetimib/simvastatín (n = 148) malo menej pacientov ischemické kardiovaskulárne príhody ako v skupine s placebom (n = 187) (pomer rizika 0,78; 95% IS 0,63 až 0,97; p = 0,02) predovšetkým kvôli menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypass koronárnej artérie.

V skupine ezetimib/simvastatín sa častejšie vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p = 0,01). Klinický význam tohto zistenia nie je jasný, pretože vo väčšom skúšaní SHARP sa celkový počet pacientov s akýmkoľvek prípadom rakoviny (438 pri ezetimibe/simvastatíne oproti 439 v skupine s placebom) nelíšil, a preto zistenie skúšania SEAS nie je možné potvrdiť štúdiou SHARP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a intenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) dosiahne ezetimib-glukuronid za 1 až 2 hodiny a ezetimib za 4 až 12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť ezetimibu nemôže byť stanovená, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných pre injekciu.

Súčasné podávanie jedla (s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného ako 10 mg tablety ezetimibu. Ezetimib sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na ľudské plazmatické proteíny.

Biotransformácia

Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni cez konjugáciu na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých vyšetrovaných druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné od liečiva odvodené zlúčeniny detekované v plazme a tvoria približne 10 až 20 % (ezetimib) a 80 až 90 % (ezetimib-glukuronid) celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dokázaným signifikantným enterohepatálnym obehom. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Eliminácia

Po perorálnom podaní ¹⁴C-ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Približne 78 % podanej rádioaktivity sa počas 10 dní vylúčilo do stolice a 11 % do moču. Po 48 hodinách neboli v plazme zistiteľné žiadne úrovne rádioaktivity.

Osobitné skupiny pacientov:

Pediatrická populácia

Farmakokinetika ezetimibu je podobná medzi ≥ 6 ročnými deťmi a dospelými. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu  6 rokov nie sú k dispozícii. Klinická skúsenosť u pediatrických a adolescentných pacientov zahŕňa pacientov s HoFH alebo HeFH.

Starší ľudia

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú asi 2-násobne vyššie u starších ľudí (≥65 ročných) ako u mladých (18 až 45 ročných). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u starších ľudí a mladých jedincov liečených ezetimibom. Preto u starších ľudí nie je nutná úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene

Po podaní jednorazovej dávky 10 mg ezetimibu stúpla u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami priemerná AUC celkového ezetimibu približne 1,7-krát. V 14-dňovej štúdii opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu v 1. a 14. deň štvornásobne v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je nutná úprava dávkovania. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre >9) sa u týchto pacientov ezetimib neodporúča (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Po podaní jednorazovej 10-mg dávky ezetimibu stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (n=8; priemerný klírens kreatinínu ≤30 ml/min/1,73 m²) v porovnaní so zdravými jedincami (n=9) približne 1,5-krát. Tento výsledok nie je považovaný za klinicky významný. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Ďalší pacient v tejto štúdii (príjemca transplantovanej obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu.

Pohlavie

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u mužov a žien liečených ezetimibom. Preto nie je vzhľadom na pohlavie nutná úprava dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podaní ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadny cieľový orgán pre toxické účinky. U psov liečených štyri týždne ezetimibom (≥0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlčníkovej žlči zvýšila 2,5 až 3,5-krát. V jeden rok trvajúcej štúdii na psoch, ktoré dostávali dávky až do 300 mg/kg/deň, sa však nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy alebo iné hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenity pri terapeutickom použití ezetimibu sa nedá vylúčiť.

V štúdiách súčasného podávania ezetimibu a statínov boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené s užívaním statínov. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako pozorované pri liečbe samostatnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakciám kombinovanej liečby. V klinických štúdiách sa neobjavili žiadne takéto interakcie. Myopatie sa objavili u potkanov až po vystavení dávkam, ktoré boli niekoľkonásobne vyššie ako ľudské terapeutické dávky (približne 20-násobok AUC pre statíny a 500 až 2 000-násobok AUC pre aktívne metabolity).

V sérii in vivoa in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo v kombinácii so statínmi neprejavil žiadny genotoxický potenciál. Dlhodobé testy karcinogenity ezetimibu boli negatívne.

Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov a samíc potkanov, ani sa nezistila jeho teratogenicita u potkanov alebo u králikov a nemal ani vplyv na prenatálny alebo postnatálny vývoj. U gravidných potkanov a králikov, ktoré dostali opakované dávky ezetimibu 1 000 mg/kg/deň, prechádzal ezetimib cez placentárnu bariéru. Súčasné podávanie ezetimibu a statínov nebolo teratogénne u potkanov. U gravidných králikov sa pozoroval malý počet deformít skeletu (spojené hrudné a kaudálne stavce, znížený počet kaudálnych stavcov). Podávanie ezetimibu v kombinácii s lovastatínom malo za následok embryoletálne účinky.

6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

laurylsíran sodný (E487)

sodná soľ kroskarmelózy

hypromelóza (E464)

krospovidón (typ B)

mikrokryštalická celulóza

magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Fľaše: použiť do 100 dní od prvého otvorenia.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tento liek je dostupný v nasledovných druhoch balenia:

• priehľadné PVC-Aclar blistre s alumíniovou fóliou v papierovej škatuli po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 a 100 tabliet a v blistroch s perforáciou na oddelenie jednotlivých dávok po 30 x 1, 50 x 1 a 90 x 1 tabliet.

• Priehľadné PVC-PVdC blistre s alumíniovou fóliou v papierovej škatuli po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 a 100 tabliet a v blistroch s perforáciou na oddelenie jednotlivých dávok po 30 x 1, 50 x 1 a 90 x 1 tabliet.

• HDPE fľaša s polypropylénovým (PP) skrutkovacím viečkom a indukovanou tesniacou výstelkou s bavlneným absorbentom po 14, 28, 56, 84 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, EN6 1 TL Hertfordshire, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0202/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU