Písomná informácia pre používateľa

Ezetimibe Sandoz 10 mg

tablety

ezetimib

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytneakýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Ezetimibe Sandoz 10 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Ezetimibe Sandoz 10 mg

3. Ako užívať Ezetimibe Sandoz 10 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Ezetimibe Sandoz 10 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Ezetimibe Sandoz 10 mg a na čo sa používa

Ezetimibe Sandoz 10 mg obsahuje liečivo ezetimib.

Ezetimibe Sandoz 10 mg je liek používaný na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. Tento liek okrem toho zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol). Používa sa u pacientov, u ktorých sa nedajú kontrolovať hladiny cholesterolu samotnou diétou. Počas užívania tohto lieku by ste mali dodržiavať cholesterol znižujúcu diétu.

Tento liek účinkuje tak, že znižuje cholesterol vstrebávaný vo vašom tráviacom trakte. Nepomôže vám schudnúť.

Ezetimibe Sandoz 10 mg prispieva k účinku statínov znižujúcich cholesterol, skupiny liekov, ktoré znižujú cholesterol, ktorý si vaše telo samo tvorí.

Ezetimibe Sandoz 10 mg sa používa ako doplnok k diéte, ak máte:

- zvýšenú hladinu cholesterolu v krvi (primárna hypercholesterolémia [heterozygotná familiárna a non-familiárna]),

Tento liek sa môže užívať

- spolu so statínom, ak nie je hladina vášho cholesterolu dostatočne kontrolovaná samotným statínom,

- samostatne, ak liečba statínom nie je vhodná alebo nie je tolerovaná,

- dedičnú chorobu (homozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu), ktorá zvyšuje hladinu cholesterolu vo vašej krvi. Lekár vám predpíše aj statín a môžete dostávať aj inú liečbu.

- dedičnú chorobu (homozygotnú sitosterolémiu, známu tiež ako fytosterolémiu), ktorá zvyšuje hladiny rastlinných sterolov vo vašej krvi.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Ezetimibe Sandoz 10 mg

Ak užívate Ezetimibe Sandoz 10 mg spolu so statínom, prečítajte si tiež písomnú informáciu pre používateľa pre príslušný liek.

Neužívajte Ezetimibe Sandoz 10 mg

- ak ste alergický na ezetimib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6 a na konci časti 2),

Neužívajte Ezetimibe Sandoz 10 mgspolu so statínmi ak:

- máte v súčasnej dobe pečeňové problémy,

- ste tehotnáalebo dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

- Povedzte svojmu lekárovi o všetkých svojich zdravotných problémoch vrátane alergií.

- Predtým ako začnete užívať tento liek so statínom, mal by vám lekár urobiť krvný test. Poslúži na kontrolu, ako pracuje vaša pečeň.

- Váš lekár môže tiež chcieť, aby vám urobili krvné testy na kontrolu, ako pracuje vaša pečeň potom, ako začnete užívať tento liek spolu so statínom.

Ezetimibe Sandoz 10 mg sa neodporúča, ak máte stredne závažné alebo závažné pečeňové problémy.

Kombinovanému použitiu Ezetimibu Sandoz 10 mg a fibrátov (liekov na zníženie cholesterolu) sa máte vyhnúť, keďže bezpečnosť a účinnosť kombinovaného použitia Ezetimibu Sandoz 10 mg a fibrátov nebola stanovená.

Okamžite vyhľadajte svojho lekára, ak pocítite

• nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť.

Je to potrebné z dôvodu, že v zriedkavých prípadoch môžu byť svalové problémy, vrátane rozpadu svalov vedúceho k poškodeniu obličiek, závažné a môžu prejsť do potenciálne život ohrozujúceho stavu.

Riziko rozpadu svalov je väčšie u niektorých pacientov užívajúcich Ezetimibe Sandoz 10 mg spolu s liekmi na zníženie cholesterolu ako sú statíny.

Deti

Ezetimibe Sandoz 10 mg sa u detí mladších ako 10 rokov neodporúča.

Iné lieky a Ezetimibe Sandoz 10 mg

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, vrátane tých bez lekárskeho predpisu, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je obzvlášť dôležité, aby ste oznámili svojmu lekárovi, ak užívate niektoré z nasledujúcich liekov:

- cyklosporín (liek často používaný u pacientov s transplantovanými orgánmi),

- lieky na prevenciu krvných zrazenín ako je warfarín, fenprokumón, acenokumarol alebo fluindión (antikoagulanciá),

- cholestyramín (liek na zníženie cholesterolu), pretože ovplyvňuje spôsob, akým ezetimib účinkuje (pozri tiež časť 3),

- fibráty (lieky na zníženie cholesterolu) (pozri tiež časť 2: „Upozornenia a opatrenia“).

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Neužívajte Ezetimibe Sandoz 10 mgso statínom, ak ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť alebo ak si myslíte, že ste tehotná. Ak otehotniete počas užívania Ezetimibu Sandoz 10 mgso statínom, ihneď prestaňte oba lieky užívať a informujte o tom svojho lekára. Pre užívanie Ezetimibu Sandoz 10 mgbez statínu počas tehotenstva nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Ak dojčíte, neužívajte Ezetimibe Sandoz 10 mgso statínom, pretože nie je známe, či tieto lieky prechádzajú do materského mlieka.

Ak dojčíte, nemá sa užívať Ezetimibe Sandoz 10 mgani bez statínu. Poraďte sa so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neočakáva sa, že Ezetimibe Sandoz 10 mg bude mať vplyv na vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Niektorí ľudia však môžu mať po užití Ezetimibu Sandoz 10 mg závrat. Ak cítite závrat, neveďte vozidlá a neobsluhujte stroje, pokým sa necítite lepšie.

Ezetimibe Sandoz 10 mg obsahuje monohydrát laktózy

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Ezetimibe Sandoz 10 mg

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Pokiaľ vám lekár nepovie, aby ste prestali, pokračujte v užívaní ďalších liekov, ktoré znižujú cholesterol. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebolekárnika.

- Pred začatím užívania tohto lieku by ste mali držať diétu na zníženie cholesterolu.

- Počas užívania tohto lieku pokračujte v tejto diéte.

Dospelý, dospievajúci a deti

(vo veku 10 až 17 rokov):

Dávka je jedna tableta Ezetimibu Sandoz 10 mgužívaná ústami jedenkrát denne.

Tento liek užite kedykoľvek počas dňa. Môžete ho užiť s jedlom alebo bez jedla.

Ak vám lekár predpísal Ezetimibe Sandoz 10 mg spolu so statínom, oba lieky môžete užiť v tom istom čase. V takomto prípade si prečítajte pokyny pre dávkovanie v písomnej informácii pre používateľa pre príslušný liek.

Ak vám lekár predpísal Ezetimibe Sandoz 10 mgspolu s cholestyramínom alebo akýmkoľvek iným sekvestrantom žlčových kyselín (lieky na zníženie cholesterolu), musíte užiť Ezetimibe Sandoz 10 mgnajmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlčových kyselín.

Ak užijete viac Ezetimibu Sandoz 10 mg, ako máte

Ak užijete viac Ezetimibu Sandoz 10 mg, ako máte, skontaktujte sa, prosím, so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak zabudnete užiťEzetimibe Sandoz 10 mg

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu. Jednoducho užite vaše obvyklé množstvo Ezetimibu Sandoz 10 mg vo zvyčajnom čase nasledujúci deň.

Ak prestanete užívaťEzetimibe Sandoz 10 mg

Ak prestanete užívať tento liek, hladina vášho cholesterolu sa môže opäť zvýšiť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite vyhľadajte svojho lekára, ak pocítite

• nevysvetliteľnú bolesť svalov,

• citlivosť svalov alebo slabosť.

Je to potrebné z dôvodu, že v zriedkavých prípadoch môžu byť svalové problémy, vrátane rozpadu svalov vedúceho k poškodeniu obličiek, závažné a môžu prejsť do potenciálne život ohrozujúceho stavu.

Alergické reakcie zahŕňajúce

• opuch tváre, perí, jazyka a/alebo hrdla, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti pri dýchaní alebo prehĺtaní,

• závrat alebo mdloby a nezvyčajne rýchly alebo nepravidelný tep srdca,

ktoré boli hlásené pri bežnom používaní a vyžadujú si okamžitú liečbu.

Ďalšievedľajšie účinky hlásené z klinických skúšaní

Pri samostatnom užívaní tabliet boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• bolesť brucha,

• hnačka,

• plynatosť (nadúvanie),

• pocit únavy.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• zvýšenia v laboratórnych krvných testoch funkcie pečene (transaminázy) alebo svalov (kreatínkináza, CK),

• kašeľ,

• porucha trávenia,

• pálenie záhy,

• nevoľnosť,

• bolesť kĺbov,

• svalové kŕče,

• bolesť šije,

• znížená chuť do jedla,

• bolesť,

• bolesť na hrudi,

• návaly tepla,

• vysoký tlak krvi.

Okrem toho boli pri užívaní tabliet spolu so statínom hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• zvýšenia v laboratórnych krvných testoch funkcie pečene (transaminázy),

• bolesť hlavy,

• svalová bolesť/citlivosť.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• pocit brnenia (pichania),

• sucho v ústach,

• zápal výstelky žalúdka,

• svrbenie,

• vyrážka,

• žihľavka,

• bolesť chrbta,

• svalová slabosť,

• bolesť v rukách alebo nohách,

• nezvyčajná únava alebo slabosť,

• opuch, obzvlášť na rukách alebo chodidlách.

Priužívaní s fenofibrátom(pri vysokej hladine cholesterolu) boli hlásené nasledujúce časté vedľajšie účinky:

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• bolesť brucha.

Okrem toho boli pri bežnom užívaní hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

Vedľajšie účinky neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov):

• závrat,

• pečeňové problémy,

• alergické reakcie vrátane vyrážky, žihľavky, opuchu tváre, jazyka alebo hrdla a mdloby,

• vyvýšená červená vyrážka, niekedy s rankami v tvare terča t.j. ružovo-červený kruh okolo bledého stredu,

• svalová bolesť/citlivosť,

• svalová slabosť: kŕče, strnulosť alebo sťahy svalov

• silné bolesti svalov alebo slabosť a červeno-hnedé sfarbenie moču z dôvodu rozpadu svalov

• žlčové kamene alebo zápal žlčníka (čo môže spôsobiť bolesť brucha, nutkanie na vracanie, vracanie),

• zápal pankreasu často so závažnou bolesťou brucha,

• zápcha,

• zníženie počtu krvných buniek, čo môže spôsobiť podliatinu/krvácanie (trombocytopénia),

• pocit brnenia,

• depresia,

• nezvyčajná únava alebo slabosť,

• dýchavičnosť.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Ezetimibe Sandoz 10 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri, škatuľke a fľaši po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Fľaše: Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou.

Po prvom otvorení fľaše: Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Spotrebujte do 9 mesiacov.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Ezetimibe Sandoz 10 mgobsahuje

- Liečivo je ezetimib.

Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu.

- Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy (pre ďalšie informácie pozri koniec časti 2), hypromelóza, sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, laurylsíran sodný, magnéziumstearát.

Ako vyzerá Ezetimibe Sandoz 10 mga obsah balenia

Ezetimibe Sandoz 10 mgsú biele až takmer biele oválne tablety (7,4 mm x 4,1 mm) s vyrazením „10“ na jednej strane a „EZT“ na druhej strane.

Al/Al blister a PVC/PVDC/Al blister: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 a 100 (nemocničné balenie) tabliet.

HDPE fľaša s polypropylénovým skrutkovacím uzáverom: 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľrozhodnutia o registrácii:

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

Výrobca

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ľubľana

Slovinsko

Salutas Pharma GmbH

Administratívne miesto:

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Nemecko

Výrobné miesto:

Dieselstrasse 5

70839 Gerlingen

Nemecko

Výrobné miesto:

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Nemecko

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni nr. 7A

RO-540472 Targu-Mures

Rumunsko

LEK S.A.

Administratívne miesto:

ul. Podlipie 16

95-010 Stryków

Poľsko

Výrobné miesto:

ul. Domaniewska 50 C

02-672 Warszawa

Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP)

pod nasledovnými názvami:

Česká republika	Tezzimi 10mg
Dánsko	Ezetimib Sandoz
Estónsko	Kolxip
Fínsko	Ezetimib Sandoz 10 mg tabletti
Litva	Kolxip 10 mg tabletės
Lotyšsko	Kolxip 10 mg tabletes
Maďarsko	Ezetimibe Sandoz 10 mg tabletta
Nórsko	Ezetimib Sandoz 10 mg tabletter
Poľsko	Tactus
Portugalsko	Ezetimiba Sandoz
Rakúsko	Ezetimib Sandoz 10 mg - Tabletten
Slovenská republika	Ezetimibe Sandoz 10 mg
Slovinsko	Elanix 10 mg tablete
Španielsko	Ezetimiba Sandoz 10 mg comprimidos EFG

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2013.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Ezetimibe Sandoz 10 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu.

Pomocná látka so známym účinkom:68 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety.

Biele až takmer biele oválne tablety (7,4 mm x 4,1 mm) s vyrazením „10“ na jednej strane a „EZT“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Primárna hypercholesterolémia

Ezetimibe Sandoz 10 mg podávaný súbežne s inhibítorom HMG-CoA reduktázy (statínom) je indikovaný ako adjuvantná liečba k diéte u pacientov s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholesterolémiou, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotným statínom.

Ezetimibe Sandoz 10 mg je v monoterapii indikovaný ako adjuvantná liečba k diéte u pacientov s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholesterolémiou, u ktorých je statín považovaný za nevhodný alebo nie je tolerovaný.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

Ezetimibe Sandoz 10 mg podávaný súbežne so statínom je indikovaný ako adjuvantná liečba k diéte u pacientov s HoFH. Pacienti môžu tiež dostávať doplňujúcu liečbu (napr. LDL aferézu).

Homozygotná sitosterolémia (fytosterolémia)

Ezetimibe Sandoz 10 mg je indikovaný ako adjuvantná liečba k diéte u pacientov s homozygotnou familiárnou sitosterolémiou.

Priaznivý účinok Ezetimibu Sandoz 10 mg na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

Pacient má byť na príslušnej diéte znižujúcej lipidy a počas liečby Ezetimibom Sandoz 10 mg má v tejto diéte pokračovať.

Liek sa podáva perorálne. Odporúčaná dávka Ezetimibu Sandoz 10 mg je jedna 10 mg tableta jedenkrát denne. Ezetimibe Sandoz 10 mg sa môže podávať kedykoľvek v priebehu dňa, s jedlom alebo bez jedla.

Keď sa Ezetimibe Sandoz 10 mg pridá k statínu, má sa pokračovať buď v indikovanej zvyčajnej počiatočnej dávke príslušného statínu, alebo sa má pokračovať v už určenej vyššej dávke statínu. V tomto prípade sa treba oboznámiť s pokynmi pre dávkovanie príslušného statínu.

Súbežné podanie so sekvestrantmi žlčových kyselín

Ezetimibe Sandoz 10 mg sa má podať buď ≥ 2 hodiny pred alebo ≥ 4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčovej kyseliny.

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov nie je nutná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Deti a dospievajúci

Liečba sa musí začať pod dohľadom špecialistu.

Dospievajúci ≥ 10 rokov (pubertálne štádium: chlapci: Tannerovo štádium II a vyššie a dievčatá, ktoré sú minimálne jeden rok po menarché): nie je nutná úprava dávky (pozri časť 5.2). Klinická skúsenosť u detských a dospievajúcich pacientov (10 až 17-ročných) je však limitovaná.

Keď sa Ezetimibe Sandoz 10 mg podáva so simvastatínom, majú sa vziať do úvahy pokyny pre dávkovanie simvastatínu u dospievajúcich.

Deti < 10 rokov: Ezetimibe Sandoz 10 mg sa neodporúča používať u detí vo veku pod 10 rokov z dôvodu nedostatočných údajov o bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 5.2).

Použitie pri poškodení pečene

U pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) nie je nutná úprava dávky.

Liečba Ezetimibom Sandoz 10 mg sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo závažnou pečeňovou dysfunkciou (Childovo-Pughovo skóre > 9). (Pozri časti 4.4 a 5.2.)

Použitie pri poškodení obličiek

U pacientov s poškodením obličiek nie je nutná úprava dávky (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosťna liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ak sa Ezetimibe Sandoz 10 mg podáva súbežne so statínom, oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného lieku.

Liečba Ezetimibom Sandoz 10 mg súbežne so statínom je počas gravidity a laktácie kontraindikovaná.

Ezetimibe Sandoz 10 mg súbežne podávaný so statínom je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo nevysvetliteľným pretrvávaním zvýšenia hladín sérových transamináz.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa Ezetimibe Sandoz 10 mg podáva súbežne so statínom, oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného lieku.

Pečeňové enzýmy

V kontrolovaných štúdiách súbežného podávania sa u pacientov užívajúcich ezetimib so statínom pozorovalo následné zvýšenie transamináz (≥ 3 x hornej hranice normy [HHN]). Ak sa Ezetimibe Sandoz 10 mg podáva súbežne so statínom, majú sa na začiatku liečby a ďalej podľa odporúčaní pri príslušnom statíne urobiť testy pečeňových funkcií (pozri časť 4.8).

Kostrový sval

V skúsenostiach s ezetimibom po uvedení na trh sa hlásili prípady myopatie a rabdomyolýzy.

Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, užívala statín súbežne s ezetimibom. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo po pridaní ezetimibu k iným látkam, u ktorých je známa súvislosť so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy. Ak je podozrenie na myopatiu na základe svalových príznakov, alebo ak je potvrdená hladinou kreatínfosfokinázy (CPK) > 10 násobok HHN, podávanie Ezetimibu Sandoz 10 mg, akéhokoľvek statínu a akýchkoľvek iných týchto látok, ktoré pacient užíva súbežne, musí byť okamžite ukončené. Všetci pacienti, u ktorých sa začína s liečbou Ezetimibom Sandoz 10 mg, musia byť poučený o riziku myopatie a o tom, že majú okamžite hlásiť akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť (pozri časť 4.8).

Hepatálna insuficiencia

Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu sa u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou hepatálnou insuficienciou Ezetimibe Sandoz 10 mg neodporúča (pozri časť 5.2).

Deti a dospievajúci (vo veku 10 až 17 rokov)

Účinnosť a bezpečnosť ezetimibu podávaného súbežne so simvastatínom u pacientov vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotila v kontrolovanom klinickom skúšaní u dospievajúcich chlapcov (Tannerovo štádium II alebo vyššie) a dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché.

V tejto limitovanej kontrolovanej štúdii nebol u dospievajúcich chlapcov alebo dievčat vo všeobecnosti žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie, ani akýkoľvek vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat. Účinky ezetimibu na rast a sexuálne dozrievanie počas liečebného obdobia > 33 týždňov sa však neštudovali (pozri časti 4.2 a 4.8).

Bezpečnosť a účinnosť Ezetimibu Sandoz 10 mg podávaného súbežne s dávkami simvastatínu nad 40 mg denne sa u detí a dospievajúcich vo veku 10 až 17 rokov neštudovali.

Ezetimibe Sandoz 10 mg sa neskúmal u pacientov mladších ako 10 rokov alebo u dievčat pred menarché (pozri časti 4.2 a 4.8).

Dlhodobá účinnosť liečby Ezetimibom Sandoz 10 mg u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa neštudovala.

Fibráty

Bezpečnosť a účinnosť Ezetimibu Sandoz 10 mg podávaného s fibrátmi nebola stanovená.

Ak je u pacienta užívajúceho Ezetimibe Sandoz 10 mg a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a 4.8).

Cyklosporín

Ak sa začína podávať Ezetimibe Sandoz 10 mg počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich Ezetimibe Sandoz 10 mg a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).

Antikoagulanciá

Ak je Ezetimibe Sandoz 10 mg pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať International Normalized Ratio (INR) (pozri časť 4.5).

Pomocná látka

Ezetimibe Sandoz 10 mg obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

V predklinických štúdiách sa preukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú liek. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltrasferázou.

V štúdiách klinických interakcií nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku súbežne podávaného dapsonu, dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu. Cimetidín súbežne podávaný s ezetimibom nemal žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu.

Antacidá:

Súbežné podanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na jeho biologickú dostupnosť. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Cholestyramín:

Súbežné podanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) približne o 55 %. Prírastok zníženia LDL cholesterolu (LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol) v dôsledku pridania Ezetimibu Sandoz 10 mg k cholestyramínu môže byť touto interakciou zmenšený (pozri časť 4.2).

Fibráty:

U pacientov užívajúcich fenofibrát a Ezetimibe Sandoz 10 mg si má byť lekár vedomý možného rizika cholelitiázy a ochorenia žlčníka (pozri časti 4.4 a 4.8).

Ak je u pacienta užívajúceho Ezetimibe Sandoz 10 mg a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.8).

Súbežné podanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu (približne 1,5 resp. 1,7-násobne).

Súčasné podávanie Ezetimibu Sandoz 10 mg s inými fibrátmi sa neštudovalo.

Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče a tým viesť k cholelitiáze. V štúdiách na zvieratách ezetimib niekedy zvýšil cholesterol v žlči, nie však u všetkých druhov (pozri časť 5.3). Nie je možné vylúčiť litogénne riziko spojené s terapeutickým použitím Ezetimibu Sandoz 10 mg.

Statíny:

Pri súbežnom podaní ezetimibu s atorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Cyklosporín:

V štúdii ôsmich pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu > 50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu viedla jednorazová 10-mg dávka ezetimibu k 3,4-násobnému (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšeniu priemernej AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou, ktorá dostávala samotný ezetimib v inej štúdii (n=17). V inej štúdii mal pacient s transplantovanou obličkou a závažnou renálnou insuficienciou, ktorý užíval cyklosporín a inú mnohopočetnú liečbu, 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolami užívajúcimi samotný ezetimib. V dvojdobej skríženej štúdii s dvanástimi zdravými jedincami viedlo denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní s jednorazovou 100-mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému 15 % nárastu AUC cyklosporínu (rozsah 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100-mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdiaefektu súbežného podania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov s transplantovanou obličkou sa nevykonala. Ak sa začína podávať Ezetimibe Sandoz 10 mg pri liečbe cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich Ezetimibe Sandoz 10 mg a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá:

V štúdii dvanástich zdravých dospelých mužov nemalo súbežné podanie ezetimibu (10 mg raz denne) významný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení na trh však bolo hlásené zvýšenie International Normalized Ratio (INR) u pacientov, u ktorých bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo fluindiónu. Ak je Ezetimibe Sandoz 10 mg pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať INR(pozri časť 4.4).

Ezetimibe Sandoz 10 mg súbežne podávaný so statínom je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.3), prosím, oboznámte sa s SPC príslušného statínu.

Gravidita

Ezetimibe Sandoz 10 mg sa má podávať gravidným ženám iba v nevyhnutných prípadoch. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Ezetimibu Sandoz 10 mg počas gravidity. Štúdie na zvieratách s ezetimibom v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laktácia

Ezetimibe Sandoz 10 mg sa nemá užívať počas laktácie. Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka potkanov. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materského mlieka.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje. V predklinických štúdiách sa nepozoroval vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov sa však má vziať do úvahy, že bol hlásený závrat.

Klinické štúdie

V klinických štúdiách trvajúcich do 112 týždňov bolo denne podávaných 10 mg ezetimibu samostatne 2 396 pacientom, so statínom 11 308 pacientom alebo s fenofibrátom 185 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne a prechodné. Celková incidencia nežiaducich účinkov bola pri ezetimibe a placebe podobná. Podobne, počet prerušení účasti v štúdii z dôvodu nežiaducich účinkov bol pre ezetimib a placebo porovnateľný.

Ezetimib podávaný samostatne alebo súbežne so statínom

U pacientov liečených ezetimibom (N=2 396) a vo väčšej miere ako pri placebe (N=1 159), alebo u pacientov liečených ezetimibom podávaným súbežne so statínom (N=11 308) a vo väčšej miere ako pri podávaní samotného statínu (N=9 361) sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie:

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) aneznáme (z dostupných údajov).

Monoterapia ezetimibom
Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla	menej časté
Poruchy ciev	návaly tepla, hypertenzia	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	kašeľ	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha, hnačka, flatulencia	časté
	dyspepsia, gastroezofageálny reflux, nauzea	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	artralgia, svalové kŕče, bolesť šije	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava	časté
	bolesť na hrudi, bolesť	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená hladina ALT a/alebo AST, zvýšená hladina CPK v krvi, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, testy pečeňovej funkcie mimo normy	menej časté
Ďalšie nežiaduce reakcie pri ezetimibe podávanom súbežne so statínom
Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	časté
	parestézia	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	sucho v ústach, gastritída	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritus, vyrážka, urtikária	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia	časté
	bolesť chrbta, svalová slabosť, bolesť v končatine	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, periférny edém	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená hladina ALT a/alebo AST	časté

Ezetimib súbežne podávaný s fenofibrátom

Poruchy gastrointestinálneho traktu: bolesť brucha (časté).

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov so zmiešanou hyperlipidémiou bolo liečených 625 pacientov počas obdobia do 12 týždňov a 576 pacientov počas obdobia do 1 roka. V tejto štúdii 172 pacientov liečených ezetimibom a fenofibrátom dokončilo 12 týždňov liečby a 230 pacientov liečených ezetimibom a fenofibrátom (vrátane 109 pacientov, ktorí počas prvých 12 týždňov dostávali samotný ezetimib) dokončilo 1 rok liečby. Táto štúdia nebola usporiadaná tak, aby porovnávala liečebné skupiny podľa zriedkavých nežiaducich udalostí. Hodnoty incidencie (95 % IS) klinicky významných zvýšení (>3 x HHN, konsekutívne) sérových transamináz upravené na expozíciu liečby boli 4,5 % (1,9; 8,8) pre monoterapiu fenofibrátom a 2,7 % (1,2; 5,4) pre ezetimib podávaný súbežne s fenofibrátom. Zodpovedajúce hodnoty incidencie pre cholecystektómiu boli 0,6 % (0,0; 3,1) pre monoterapiu fenofibrátom a 1,7 % (0,6; 4,0) pre ezetimib podávaný súbežne s fenofibrátom (pozri časti 4.4 a 4.5).

Deti a dospievajúci (vo veku 10 až 17 rokov)

V štúdii zahŕňajúcej dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n=248) sa zvýšenia hladín ALT a/alebo AST (≥3 x HHN, konsekutívne) pozorovali u 3 % pacientov (4 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 2 % (2 pacienti) v skupine s monoterapiou simvastatínom. Zvýšenie hladiny CPK (≥10 násobok HHN) sa pozorovalo u 2 % pacientov (2 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom a u 0 % v skupine s monoterapiou simvastatínom. Neboli hlásené prípady myopatie.

Táto skúška nebola vhodná na porovnanie zriedkavých nežiaducich reakcií lieku.

Laboratórne hodnoty

V kontrolovaných klinických štúdiách monoterapie bola incidencia klinicky významného zvýšenia sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥3 x HHN, konsekutívne) podobná pri ezetimibe (0,5 %) a placebe (0,3 %). V štúdiách súbežného podávania bola incidencia 1,3 % u pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so statínom a 0,4 % u pacientov liečených samotným statínom. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa do východiskových hodnôt po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní (pozri časť 4.4).

V klinických skúškach bola CPK >10 x HHN hlásená u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientov, ktorí dostávali samotný ezetimib oproti 1 zo 786 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali súbežne ezetimib a statín oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientov, ktorí dostávali samotný statín. V porovnaní s príslušnou kontrolnou skupinou (placebo alebo samotný statín) sav súvislosti s ezetimibom nevyskytla nadmerná myopatia alebo rabdomyolýza (pozri časť 4.4).

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie. Pretože tieto nežiaduce účinky sa zistili zo spontánnych hlásení, ich skutočné frekvencie nie sú známe a nedajú sa odhadnúť.

Poruchy krvi a lymfatického systému: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému: precitlivenosť vrátane vyrážky, urtikárie, anafylaxie a angioedému.

Psychické poruchy: depresia.

Poruchy nervového systému: závrat, parestézia.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: dyspnoe.

Poruchy gastrointestinálneho traktu: pankreatitída, zápcha.

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholelitiáza, cholecystitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva: multiformný erytém.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: myalgia; myopatia/rabdomyolýza (pozri časť 4.4).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: asténia.

V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 15 zdravým jedincom v dávke 50 mg/deň až do 14 dní alebo 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou v dávke 40 mg/deň až do 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované.

Po jednorazovej perorálnej dávke 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov sa u týchto zvierat nepozorovala žiadna toxicita.

Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania ezetimibom: väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. V prípade predávkovania treba použiť symptomatické a podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravujúce lipidy, iné látky upravujúce lipidy, ATC kód: C10A X09

Ezetimibe Sandoz 10 mg je nová trieda látok znižujúcich lipidy, ktoré selektívne inhibujú črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov. Ezetimibe Sandoz 10 mg je aktívny po perorálnom podaní a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statínov, sekvestrantov žlčových kyselín živíc, fibrátov a rastlinných stanolov). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem sliznice tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženej dodávke črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni, a spolu týmito odlišnými mechanizmami poskytujú doplňujúcu redukciu cholesterolu. V dvojtýždňovej klinickej štúdii u 18 hypercholesterolemických pacientov inhiboval ezetimib v porovnaní s placebom absorpciu cholesterolu v čreve o 54 %.

Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonali série predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [¹⁴C]-cholesterolu, pričom nemal žiadny vplyv na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Epidemiologické štúdie preukázali, že kardiovaskulárna morbidita a mortalita sa priamoúmerne mení s hladinou celkového-C a LDL-C a nepriamoúmerne s hladinou HDL-C. Priaznivý vplyv ezetimibu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

KLINICKÉ ŠTÚDIE

V kontrolovaných klinických štúdiách ezetimib v monoterapii aj súbežne podávaný so statínom významne znížil celkový cholesterol (celkový-C), cholesterol nízkodenzitných lipoproteínov (LDL‑C), apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a zvýšil cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) u pacientov s hypercholesterolémiou.

Primárna hypercholesterolémia

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii u 769 pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí už dostávali monoterapiu statínom a nedosiahli cieľovú hladinu LDL-C podľa „National Cholesterol Education Program (NCEP)“ (2,6 až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl] v závislosti od vstupných hodnôt) boli pacienti randomizovaní tak, aby dostávali k doterajšej liečbe statínom buď 10 mg ezetimibu alebo placebo.

Spomedzi pacientov liečených statínmi, ktorí pri vstupe do štúdie nespĺňali cieľovú hladinu LDL-C (~82 %), dosiahlo cieľovú hodnotu LDL-C na konci štúdie 72 % pacientov randomizovaných na ezetimib a 19 % pacientov randomizovaných na placebo. Korešpondujúce zníženia LDL-C boli signifikantne rozdielne (25 % pre ezetimib a 4 % pre placebo). Okrem toho, ezetimib pridaný k prebiehajúcej liečbe statínom v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C, Apo B, TG a zvýšil HDL-C. Ezetimib alebo placebo pridané k liečbe statínom znížili medián C-reaktívneho proteínu o 10 % resp. 0 % oproti východiskovým hodnotám.

V dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných, 12-týždňových štúdiách u 1 719 pacientov s primárnou hypercholesterolémiou 10 mg ezetimibu v porovnaní s placebom signifikantne znížilo celkový-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %) a zvýšilo HDL-C (3 %). Navyše ezetimib nemal žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie v tukoch rozpustných vitamínov A, D a E, nemal žiadny vplyv na protrombínový čas a tak, ako ostatné látky znižujúce lipidy, neovplyvnil tvorbu adrenokortikálneho steroidného hormónu.

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii (ENHANCE) bolo 720 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou randomizovaných na ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (n = 357) alebo na simvastatín 80 mg (n = 363) počas 2 rokov. Primárnym cieľom štúdie bolo preskúmať vplyv kombinovanej liečby ezetimib/simvastatín na hrúbku vrstvy intima-média (intima-media thickness, IMT) krčnej tepny v porovnaní s monoterapiou simvastatínom. Vplyv tohto zástupného markera na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nie je stále preukázaný.

Primárny cieľový ukazovateľ, zmena strednej hodnoty IMT všetkých šiestich segmentov krčnej tepny meraná ultrazvukom v B móde, sa medzi dvoma liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (p = 0,29). Počas 2-ročného trvania štúdie sa hrúbka vrstvy intima-média zväčšila o 0,0111 mm pri ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,68 mm) a o 0,0058 mm pri samotnom simvastatíne 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg znížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG signifikantne viac ako simvastatín 80 mg. Percentuálne zvýšenie HDL-C bolo podobné pre obe liečebné skupiny. Nežiaduce reakcie hlásené pre ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg boli zhodné s jeho známym bezpečnostným profilom.

Klinické štúdie u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov)

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov (Tannerovo štádium II a vyššie) a 106 dievčat po menarché, vo veku 10 až 17 rokov (priemerný vek 14,2 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) s východiskovými hladinami LDL-C medzi 4,1 a 10,4 mmol/l randomizovaných buď na ezetimib 10 mg podávaný súbežné so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) alebo na samotný simvastatín (10, 20 alebo 40 mg) počas 6 týždňov, ďalej na ezetimib podávaný súbežne so simvastatínom 40 mg alebo na samotný simvastatín 40 mg počas ďalších 27 týždňov a následne na otvorené súbežné podávanie ezetimibu a simvastatínu (10, 20 alebo 40 mg) počas ďalších 20 týždňov.

V 6. týždni ezetimib podávaný súbežne so simvastatínom (všetky dávky) v porovnaní so samotným simvastatínom (všetky dávky) signifikantne znížil celkový-C (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 % oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %), a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky dvoch liečebných skupín boli podobné pre TG (‑17 % oproti ‑12 %) a HDL-C (+7 % oproti +6 %). V 33. týždni boli výsledky konzistentné s výsledkami zo 6. týždňa a signifikantne viac pacientov užívajúcich ezetimib a simvastatín 40 mg (62 %) dosiahlo ideálny cieľ podľa NCEP APP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pre LDL-C v porovnaní s pacientmi užívajúcimi samotný simvastatín 40 mg (25 %).

V 53. týždni, na konci otvoreného predĺženia, boli účinky na lipidové parametre zachované.

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného súbežne s dávkami simvastatínu nad 40 mg denne sa u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neštudovali. Dlhodobá účinnosť liečby ezetimibom u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa neštudovala.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

Dvojito zaslepená, randomizovaná, 12-týždňová štúdia zahŕňala 50 pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH, ktorí dostávali atorvastatín alebo simvastatín (40 mg) so súčasnou LDL aferézou alebo bez nej. Ezetimib podávaný súbežne s atorvastatínom (40 alebo 80 mg) alebo simvastatínom (40 alebo 80 mg) signifikantne znížil LDL-C o 15 % v porovnaní so zvýšením dávky simvastatínu alebo atorvastatínu od 40 do 80 mg pri monoterapii.

Homozygotná sitosterolémia (fytosterolémia)

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii bolo randomizovaných 37 pacientov s homozygotnou sitosterolémiou tak, že dostávali ezetimib 10 mg (n=30) alebo placebo (n=7). Niektorí pacienti dostávali inú liečbu (napr. statíny, živice). Ezetimib signifikantne znížil dva hlavné rastlinné steroly, sitosterol o 21% a kampesterol o 24 % v porovnaní s východiskovými hodnotami. Vplyvy zníženia sitosterolu na morbiditu a mortalitu v tejto populácii nie sú známe.

Aortálna stenóza

Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia „Simvastatín a ezetimib na liečbu aortálnej stenózy“ (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) s mediánom trvania 4,4 rokov sa uskutočnila u 1 873 pacientov s asymptomatickou aortálnou stenózou (AS) zdokumentovanou pomocou Dopplerovho merania maximálnej rýchlosti prúdenia aortou v rozmedzí 2,5 až 4,0 m/s. Do štúdie boli zaradení len tí pacienti, u ktorých sa zvážilo, že nie je potrebná liečba statínmi na zníženie rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali placebo alebo im bol denne súbežne podávaný ezetimib 10 mg a simvastatín 40 mg.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kombinácia závažných kardiovaskulárnych udalostí (major cardiovascular events, MCE) pozostávajúca z kardiovaskulárneho úmrtia, chirurgickej náhrady aortálnej chlopne (aortic valve replacement, AVR), kongestívneho srdcového zlyhania (congestive heart failure, CHF) v dôsledku progresie AS, nefatálneho infarktu myokardu, bypassu koronárnej artérie (coronary artery bypass grafting, CABG), perkutánnej koronárnej intervencie (percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris a nehemoragickej mŕtvice. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli kombinácie podskupín kategórií udalostí primárneho cieľového ukazovateľa.

Ezetimib/simvastatín 10/40 mg v porovnaní s placebom signifikantne neznížili riziko MCE.

Primárny výsledok sa vyskytol u 333 pacientov (35,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 355 pacientov (38,2 %) v skupine s placebom (pomer rizika v skupine ezetimib/simvastatín 0,96; 95 % interval spoľahlivosti 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortálnej chlopne sa uskutočnila u 267 pacientov (28,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 278 pacientov (29,9 %) v skupine s placebom (pomer rizika 1,00; 95 % IS 0,84 až 1,18; p = 0,97). V skupine ezetimib/simvastatín (n = 148) malo menej pacientov ischemické kardiovaskulárne príhody ako v skupine s placebom (n = 187) (pomer rizika 0,78; 95 % IS 0,63 až 0,97; p = 0,02) predovšetkým kvôli menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypass koronárnej artérie.

V skupine ezetimib/simvastatín sa častejšie vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p = 0,01). Klinický význam tohto zistenia nie je jasný. V meta-analýze zahŕňajúcej predbežné výsledky z dvoch veľkých dlhotrvajúcich prebiehajúcich štúdií s ezetimibom/simvastatínom (n = 10 319 liečených, 10 298 kontrola; pacientoroky = 18 246 liečených, 18 255 kontrola) nebol zvýšený výskyt rakoviny (313 medzi liečenými, 326 v kontrole); pomer rizika 0,96; 95 % interval spoľahlivosti 0,82 až 1,12; p = 0,61).

Absorpcia

Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a intenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) dosiahne ezetimib-glukuronid za 1 až 2 hodiny a ezetimib za 4 až 12 hodín.

Absolútna biologická dostupnosť ezetimibu nemôže byť stanovená, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných pre injekciu.

Súčasné podávanie jedla (s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného ako Ezetimibe Sandoz 10 mg tablety. Ezetimibe Sandoz 10 mg sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na ľudské plazmatické proteíny.

Biotransformácia

Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni cez konjugáciu na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých vyšetrovaných druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné od liečiva odvodené zlúčeniny detekované v plazme a tvoria približne 10 až 20 % (ezetimib) a 80 až 90 % (ezetimib-glukuronid) celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dokázaným signifikantným enterohepatálnym obehom. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Eliminácia

Po perorálnom podaní ¹⁴C-ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Približne 78 % podanej rádioaktivity sa počas 10 dní vylúčilo do stolice a 11 % do moču. Po 48 hodinách neboli v plazme zistiteľné žiadne úrovne rádioaktivity.

Deti a dospievajúci

Absorpcia a metabolizmus ezetimibu je podobný u detí a dospievajúcich (10 až 18 ročných) a u dospelých. Vychádzajúc z celkového ezetimibu, medzi dospievajúcimi a dospelými nie sú žiadne farmakokinetické rozdiely. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu 10 rokov nie sú k dispozícii. Klinická skúsenosť u detských a dospievajúcich pacientov zahŕňa pacientov s HoFH, HeFH alebo sitosterolémiou.

Starší pacienti

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú asi 2-násobne vyššie u starších (≥65 ročných) ako u mladých (18 až 45 ročných). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u starších a mladých pacientov liečených ezetimibom. Preto u starších nie je nutná úprava dávkovania.

Poškodenie pečene

Po podaní jednorazovej dávky 10-mg ezetimibu stúpla u pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami priemerná AUC celkového ezetimibu približne 1,7-krát. V 14-dňovej štúdii opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne závažnou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu v 1. a 14. deň približne štvornásobne v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou nie je nutná úprava dávkovania. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou a závažnou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre >9) sa u týchto pacientov Ezetimibe Sandoz 10 mg neodporúča (pozri časť 4.4).

Poškodenie obličiek

Po podaní jednorazovej 10-mg dávky ezetimibu stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu u pacientov so závažným ochorením obličiek (n=8; priemerný klírens kreatinínu ≤30 ml/min/1,73 m²) v porovnaní so zdravými jedincami (n=9) približne 1,5-krát. Tento výsledok nie je považovaný za klinicky významný. U pacientov s poškodením obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Ďalší pacient v tejto štúdii (príjemca transplantovanej obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu.

Pohlavie

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne 20 %) u žien ako u mužov.

Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u mužov a žien liečených ezetimibom. Preto nie je vzhľadom na pohlavie nutná úprava dávkovania.

Štúdie toxicity po opakovanom podaní ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadny cieľový orgán pre toxické účinky. U psov liečených štyri týždne ezetimibom (≥0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlči zvýšila 2,5 až 3,5-krát. V jeden rok trvajúcej štúdii na psoch, ktoré dostávali dávky až do 300 mg/kg/deň, sa však nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy alebo iné hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenity pri terapeutickom použití Ezetimibu Sandoz 10 mg sa nedá vylúčiť.

V štúdiách súbežného podávania ezetimibu a statínov boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené s užívaním statínov. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako pozorované pri liečbe samostatnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakciám kombinovanej liečby. V klinických štúdiách sa neobjavili žiadne takéto interakcie. Myopatie sa objavili u potkanov až po vystavení dávkam, ktoré boli niekoľkonásobne vyššie ako ľudské terapeutické dávky (približne 20-násobok AUC pre statíny a 500 až 2 000-násobok AUC pre aktívne metabolity).

V sérii in vivoa in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo súbežne so statínmi neprejavil žiadny genotoxický potenciál. Dlhodobé testy karcinogenity ezetimibu boli negatívne.

Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov a samíc potkanov, ani sa nezistila jeho teratogenicita u potkanov alebo u králikov a nemal ani vplyv na prenatálny alebo postnatálny vývoj. U gravidných potkanov a králikov, ktoré dostali opakované dávky ezetimibu 1 000 mg/kg/deň, prechádzal ezetimib cez placentárnu bariéru. Súbežné podávanie ezetimibu a statínov nebolo teratogénne u potkanov. U gravidných králikov sa pozoroval malý počet deformít skeletu (spojené hrudné a kaudálne stavce, znížený počet kaudálnych stavcov). Podávanie ezetimibu súbežne s lovastatínom malo za následok embryoletálne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

monohydrát laktózy

hypromelóza

sodná soľ kroskarmelózy

mikrokryštalická celulóza

laurylsíran sodný

magnéziumstearát

Neaplikovateľné.

2 roky.

Fľaše:

Po prvom otvorení fľaše: 9 mesiacov. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Fľaše: Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou.

Podmienky uchovávania po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

Al/Al blister a PVC/PVDC/Al blister: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 a 100 (nemocničné balenie) tabliet.

Biela HDPE fľaša uzatvorená bielym, poistným polypropylénovým skrutkovacím uzáverom s upevnenou LDPE kapsulou so silikagélom: 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0090/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU