Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/04988 - Z1B

Písomná informácia pre používateľa

EZETROL

10 mg tablety

ezetimib

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je EZETROL a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete EZETROL

3. Ako užívať EZETROL

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať EZETROL

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je EZETROL a na čo sa používa

EZETROL je liek na zníženie zvýšených hladín cholesterolu.

EZETROL znižuje hladiny celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. EZETROL okrem toho zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol).

Ezetimib, liečivo v EZETROLE, účinkuje tak, že znižuje cholesterol vstrebávaný v tráviacom trakte.

EZETROL prispieva k účinku statínov znižujúcich cholesterol, skupiny liekov, ktoré znižujú cholesterol, ktorý si vaše telo samo tvorí.

Cholesterol je jednou z niekoľkých tukových látok vyskytujúcich sa v krvnom obehu. Váš celkový cholesterol sa skladá prevažne z LDL a HDL cholesterolu.

LDL cholesterol sa často nazýva „zlý“ cholesterol, pretože sa môže hromadiť v stenách tepien, kde tvorí usadeniny. Tvorba usadenín môže časom viesť k zúženiu tepien. Toto zúženie môže spomaliť alebo zablokovať prúdenie krvi do životne dôležitých orgánov, ako je srdce a mozog. Zablokovanie prúdenia krvi môže spôsobiť srdcový infarkt alebo cievnu mozgovú príhodu.

HDL cholesterol sa často nazýva „dobrý“ cholesterol, pretože zabraňuje hromadeniu zlého cholesterolu v tepnách a chráni pred chorobou srdca.

Ďalšou formou tuku v krvi, ktorá môže zvyšovať vaše riziko choroby srdca, sú triglyceridy.

Používa sa u pacientov, u ktorých nie je možné kontrolovať ich hladiny cholesterolu pomocou samotnej diéty na zníženie cholesterolu. Počas užívania tohto lieku dodržiavajte diétu na zníženie cholesterolu.

EZETROL sa používa ako doplnok k diéte na zníženie cholesterolu, ak máte:

- zvýšenú hladinu cholesterolu v krvi (primárna hypercholesterolémia [heterozygotná familiárna a non-familiárna]),

- spolu so statínom, ak nie je hladina vášho cholesterolu dostatočne kontrolovaná samotným statínom,

- samostatne, ak liečba statínom nie je vhodná alebo tolerovaná,

- dedičné ochorenie (homozygotná familiárna hypercholesterolémia), ktoré zvyšuje hladinu cholesterolu vo vašej krvi. Lekár vám predpíše aj statín a môžete dostávať aj inú liečbu.

- dedičné ochorenie (homozygotná sitosterolémia, známa tiež ako fytosterolémia), ktoré zvyšuje hladiny rastlinných sterolov vo vašej krvi.

EZETROL vám nepomôže schudnúť.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete EZETROL

Ak užívate EZETROL súbežne so statínom, prečítajte si tiež písomnú informáciu pre používateľa pre príslušný liek.

Neužívajte EZETROL

- ak ste alergický (precitlivený) na ezetimib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (pozri časť 6. Obsah balenia a ďalšie informácie).

Neužívajte EZETROL spolu so statínmi

- ak máte v súčasnej dobe problémy s pečeňou.

- ak ste tehotná alebo dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať EZETROL, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Povedzte svojmu lekárovi o všetkých svojich zdravotných problémoch vrátane alergií.

- Predtým ako začnete užívať EZETROL so statínom, vám má váš lekár urobiť vyšetrenie krvi. Je to kvôli kontrole, ako dobre pracuje vaša pečeň.

- Váš lekár môže tiež chcieť, aby vám urobili vyšetrenia krvi kvôli kontrole, ako dobre pracuje vaša pečeň po tom, ako začnete užívať EZETROL spolu so statínom.

EZETROL sa neodporúča, ak máte stredne ťažké alebo ťažké problémy s pečeňou.

Bezpečnosť a účinnosť kombinovaného použitia EZETROLU a určitých liekov na zníženie cholesterolu, fibrátov, neboli stanovené.

Deti a dospievajúci

Nepodávajte tento liek deťom a dospievajúcim vo veku od 6 do 17 rokov, pokiaľ im ho nepredpísal odborný lekár, pretože k dispozícii sú iba obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti.

Nepodávajte tento liek deťom mladším ako 6 rokov, pretože nie sú k dispozícii žiadne informácie pre túto vekovú skupinu.

Iné lieky a EZETROL

Ak teraz užívatealebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.Je obzvlášť dôležité, aby ste oznámili svojmu lekárovi, ak užívate liek (lieky) s niektorým z nasledujúcich liečiv:

- cyklosporín (často používaný u pacientov s transplantovaným orgánom)

- lieky s liečivom na predchádzanie tvorby krvných zrazenín, ako napr. warfarín, fenprokumón, acenokumarol alebo fluindión (antikoagulanciá)

- cholestyramín (používaný tiež na zníženie cholesterolu), pretože ovplyvňuje spôsob, akým EZETROL účinkuje,

- fibráty (používané tiež na zníženie cholesterolu).

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte EZETROL súbežne so statínom, ak ste tehotná, snažíte sa otehotnieť alebo si myslíte, že ste tehotná. Ak otehotniete počas súbežného užívania EZETROLU a statínu, ihneď prestaňte oba lieky užívať a informujte o tom svojho lekára.

S užívaním EZETROLU bez statínu počas tehotenstva nie sú skúsenosti. Ak ste tehotná, pred užitím EZETROLU sa poraďte so svojím lekárom.

Ak dojčíte, neužívajte EZETROL súbežne so statínom, pretože nie je známe, či tieto lieky prechádzajú do materského mlieka.

Ak dojčíte, nemá sa užívať ani EZETROL bez statínu. Poraďte sa so svojím lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nepredpokladá sa, že EZETROL ovplyvní vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Je však potrebné vziať do úvahy, že niektorí ľudia môžu po užití EZETROLU pociťovať závrat.

EZETROL obsahuje laktózu.

Tablety EZETROL obsahujú cukor nazývaný laktóza. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívaťEZETROL

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Pokiaľ vám lekár nepovie aby ste prestali, pokračujte v užívaní ďalších liekov, ktoré znižujú cholesterol. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

- Pred začatím liečby EZETROLOM máte držať diétu na zníženie cholesterolu.

- Počas užívania EZETROLU pokračujte v tejto diéte na zníženie cholesterolu.

Odporúčanádávka je jedna tableta EZETROLU 10 mg ústami jedenkrát denne.

EZETROL užite kedykoľvek počas dňa. Môžete ho užiť s jedlom alebo bez jedla.

Ak vám lekár predpísal EZETROL spolu so statínom, oba lieky môžete užiť v tom istom čase. V takomto prípade si prečítajte pokyny pre dávkovanie v písomnej informácii pre používateľa pre príslušný liek.

Ak vám lekár predpísal EZETROL spolu s iným liekom na zníženie cholesterolu obsahujúcim liečivo cholestyramín alebo akýmkoľvek iným liekom obsahujúcim sekvestrant žlčových kyselín, musíte EZETROL užiť najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlčových kyselín.

Ak užijete viac EZETROLU, ako máte

Kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť EZETROL

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku, jednoducho užite vaše obvyklé množstvo EZETROLU vo zvyčajnom čase nasledujúci deň.

Ak prestanete užívať EZETROL

Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom, pretože váš cholesterol môže znovu stúpnuť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Nasledujúce termíny sa používajú na opísanie, ako často boli vedľajšie účinky hlásené:

- veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 pacientov),

- časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 pacientov),

- menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 pacientov),

- zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 pacientov),

- veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 pacientov, zahŕňajúce jednotlivé hlásenia).

Ak pocítite nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť, ihneď kontaktujte svojho lekára. Je to potrebné z dôvodu, že v zriedkavých prípadoch môžu byť svalové problémy vážne, vrátane rozpadu svalov vedúceho k poškodeniu obličiek a môžu prejsť do potenciálne život ohrozujúceho stavu.

Pri bežnom používaní boli hlásené alergické reakcie zahŕňajúce opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti pri dýchaní alebo prehĺtaní (čo si vyžaduje okamžitú liečbu).

Pri samostatnom užívaní lieku boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

Časté: bolesť brucha, hnačka, plynatosť, pocit únavy.

Menej časté: zvýšenia v niektorých laboratórnych krvných testoch pečeňovej (transaminázy) alebo svalovej (CK) funkcie, kašeľ, porucha trávenia, pálenie záhy, nevoľnosť, bolesť kĺbov, svalové kŕče, bolesť šije, znížená chuť do jedla, bolesť, bolesť na hrudi, nával tepla, vysoký tlak krvi.

Okrem toho boli pri užívaní lieku spolu so statínom hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

Časté: zvýšenia v niektorých laboratórnych krvných testoch pečeňovej funkcie (transaminázy), bolesť hlavy, svalová bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Menej časté: pocit brnenia, sucho v ústach, svrbenie, vyrážka, žihľavka, bolesť chrbta, svalová slabosť, bolesť rúk a nôh, nezvyčajná únava alebo slabosť, opuch, obzvlášť na rukách a nohách.

Pri užívaní s fenofibrátom bol hlásený nasledujúci častý vedľajší účinok: bolesť brucha.

Okrem toho boli pri bežnom používaní hlásené nasledujúce vedľajšie účinky: závrat, svalové bolesti, pečeňové problémy, alergické reakcie vrátane vyrážky a žihľavky, vyvýšená červená vyrážka, niekedy s terčovitými poškodeniami (multiformný erytém), svalová bolesť, citlivosť alebo slabosť, svalové poškodenie, žlčové kamene alebo zápal žlčníka (ktoré môžu spôsobiť bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie), zápal pankreasu často s ťažkou bolesťou brucha, zápcha, zníženie počtu krvných buniek, čo môže spôsobiť podliatinu/krvácanie (trombocytopénia), pocit brnenia, depresia, nezvyčajná únava alebo slabosť, dýchavičnosť.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávaťEZETROL

- Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

- Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli alebo obale po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

- EZETROL uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale.

Fľaše: Fľaše udržiavajte dôkladne uzatvorené. Tieto opatrenia chránia liek pred vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo EZETROL obsahuje

• Liečivo je ezetimib. Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu.

• Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, povidón, sodná soľ kroskarmelózy, laurylsíran sodný, magnéziumstearát.

Ako vyzerá EZETROL a obsah balenia

Tablety EZETROL sú biele až takmer biele tablety tvaru kapsuly s kódom „414” na jednej strane.

Veľkosti balenia:

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 alebo 300 tabliet v pretláčacích blistroch alebo jednodávkových odlupovacích blistroch;

84 alebo 90 tabliet v pretláčacích blistroch;

50, 100 alebo 300 tabliet v jednodávkových pretláčacích blistroch;

100 tabliet vo fľašiach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem

P. O. Box 581, 2003 PC Haarlem

Holandsko

Výrobca:

SP Labo N. V.

Industriepark 30 – Zone A

B-2220 Heist-op-den-Berg

Belgicko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod názvom EZETROL: Belgicko, Cyprus, Česká republika, Dánsko, Estónsko, Fínsko, Francúzsko, Grécko, Holandsko, Island, Írsko, Litva, Lotyšsko, Luxembursko, Malta, Maďarsko, Nemecko, Nórsko, Poľsko, Portugalsko, Rakúsko, Slovenská republika, Slovinsko, Španielsko, Švédsko, Taliansko a Veľká Británia

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2015.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/04988 - Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. Názov LIEKU

EZETROL

10 mg tablety

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 55 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ forma

Tableta.

Biele až takmer biele tablety v tvare kapsuly, približne 2,60 mm hrubé, s vyrazením „414“ na jednej strane.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Primárna hypercholesterolémia

EZETROL podávaný súbežne s inhibítorom HMG-CoA reduktázy (statínom) je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u pacientov s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholesterolémiou, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotným statínom.

EZETROL je v monoterapii indikovaný ako prídavná liečba k diéte u pacientov s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholesterolémiou, u ktorých je statín považovaný za nevhodný alebo nie je tolerovaný.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

EZETROL podávaný súbežne so statínom je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u pacientov s HoFH. Pacienti môžu dostávať aj podporné liečby (napr. LDL aferézu).

Homozygotná sitosterolémia (fytosterolémia)

EZETROL je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u pacientov s homozygotnou familiárnou sitosterolémiou.

Priaznivý účinok EZETROLU na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pacient má držať primeranú diétu na zníženie lipidov a počas liečby EZETROLOM má v tejto diéte pokračovať.

Liek sa podáva perorálne. Odporúčaná dávka EZETROLU je 10 mg jedenkrát denne. EZETROL sa môže podávať kedykoľvek v priebehu dňa, s jedlom alebo bez jedla.

Keď sa EZETROL pridá k statínu, má sa pokračovať buď v indikovanej zvyčajnej počiatočnej dávke príslušného statínu, alebo sa má pokračovať v už určenej vyššej dávke. V tomto prípade sa treba oboznámiť s pokynmi pre dávkovanie príslušného statínu.

Súbežné podávanie sosekvestrantmi žlčových kyselín

EZETROL sa má podať ≥2 hodiny pred alebo ≥4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčovej kyseliny.

Staršie osoby

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Liečba sa musí začať pod dohľadom špecialistu.

Deti a dospievajúci ≥ 6 rokov: Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu u detí vo veku 6 až 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2,aleneumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Keď sa EZETROL podáva so statínom, majú sa vziať do úvahy pokyny pre dávkovanie statínu u detí.

Deti < 6 rokov: Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu u detí vo veku < 6 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov so stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo ťažkou pečeňovou dysfunkciou (Childovo-Pughovo skóre >9) sa liečba EZETROLOM neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ak sa EZETROL podáva súbežne so statínom, oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného lieku.

Liečba EZETROLOM súbežne so statínom je počas gravidity a laktácie kontraindikovaná.

EZETROL súbežne podávaný so statínom je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo nevysvetlenými pretrvávajúcimi zvýšeniami sérových transamináz.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa EZETROL podáva súbežne so statínom, oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného lieku.

Pečeňovéenzýmy

V kontrolovaných skúšaniach súbežného podávania sa u pacientov užívajúcich EZETROL so statínom pozorovali konsekutívne zvýšenia transamináz (≥3 x hornej hranice normy [HHN]). Ak sa EZETROL podáva súbežne so statínom, majú sa na začiatku liečby a ďalej podľa odporúčaní pri príslušnom statíne urobiť vyšetrenia funkcie pečene (pozri časť 4.8).

V kontrolovanej klinickej štúdii, v ktorej bolo viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek randomizovaných na užívanie EZETROLU 10 mg v kombinácii s 20 mg simvastatínu denne (n = 4 650) alebo placeba (n = 4 620) (medián sledovaného obdobia 4,9 rokov), bol výskyt konsekutívnych zvýšení transamináz (> 3 x HHN) 0,7 % pri EZETROLE v kombinácii so simvastatínom a 0,6 % pri placebe (pozri časť 4.8).

Kostrový sval

V rámci skúseností s EZETROLOM po jeho uvedení na trh sa hlásili prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, užívala statín súbežne s EZETROLOM. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii EZETROLOM a veľmi zriedkavo pri pridaní EZETROLU k iným látkam, o ktorých je známe, že sú spojené so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy. Ak je podozrenie na myopatiu na základe svalových príznakov alebo ak je potvrdená hladinou kreatínkinázy (CK) >10 násobok HHN, podávanie EZETROLU, akéhokoľvek statínu a akýchkoľvek iných týchto látok, ktoré pacient užíva súbežne, musí byť okamžite ukončené. Všetci pacienti, u ktorých sa začína s liečbou EZETROLOM, musia byť oboznámení s rizikom myopatie a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť (pozri časť 4.8).

V klinickom skúšaní, v ktorom bolo viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek randomizovaných na užívanie EZETROLU 10 mg v kombinácii s 20 mg simvastatínu denne (n = 4 650) alebo placeba (n = 4 620) (medián sledovania 4,9 rokov), bol výskyt myopatie/rabdomyolýzy 0,2 % pri EZETROLE v kombinácii so simvastatínom a 0,1 % pri placebe (pozri časť 4.8).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

V dôsledku neznámych účinkov zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa u nich EZETROL neodporúča (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Účinnosť a bezpečnosť EZETROLU u pacientov vo veku 6 až 10 rokov s heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou boli hodnotené v 12-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní. Účinky ezetimibu počas obdobia liečby > 12 týždňov neboli v tejto vekovej skupine skúmané (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

EZETROL sa neskúmal u pacientov mladších ako 6 rokov (pozri časti 4.2 a 4.8).

Účinnosť a bezpečnosť EZETROLU súbežne podávaného so simvastatínom u pacientov vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou boli hodnotené v kontrolovanom klinickom skúšaní u dospievajúcich chlapcov (Tannerovo štádium II alebo vyššie) a u dievčat minimálne jeden rok po menarché.

V tejto limitovanej kontrolovanej štúdii nebol u dospievajúcich chlapcov alebo dievčat vo všeobecnosti žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie, ani akýkoľvek vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat. Účinky ezetimibu na rast a sexuálne dozrievanie počas liečebného obdobia >33 týždňov sa však neštudovali (pozri časti 4.2 a 4.8).

Bezpečnosť a účinnosť EZETROLU súbežne podávaného so simvastatínom v dávkach nad 40 mg denne sa u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neštudovali.

Bezpečnosť a účinnosť EZETROLU podávaného súbežne so simvastatínom sa u pediatrických pacientov vo veku < 10 rokov neštudovali (pozri časti 4.2 a 4.8).

Dlhodobá účinnosť liečby EZETROLOM na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa u pacientov mladších ako 17 rokov neštudovala.

Fibráty

Bezpečnosť a účinnosť EZETROLU podávaného s fibrátmi neboli stanovené.

Ak je u pacienta užívajúceho EZETROL a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a 4.8).

Cyklosporín

Ak sa začína podávať EZETROL počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich EZETROL a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).

Antikoagulanciá

Ak je EZETROL pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, je potrebné náležite sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalized Ratio, INR) (pozri časť 4.5).

Pomocná látka

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V predklinických štúdiách sa preukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú lieky. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.

V klinických štúdiách interakcií nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku súbežne podávaného dapsonu, dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu. Cimetidín súbežne podávaný s ezetimibom nemal žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu.

Antacidá

Súbežné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Cholestyramín

Súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + glukuronid ezetimibu) približne o 55 %. Prírastok zníženia LDL cholesterolu (LDL-C) v dôsledku pridania EZETROLU k cholestyramínu môže byť touto interakciou znížený (pozri časť 4.2).

Fibráty

U pacientov užívajúcich fenofibrát a EZETROL si má byť lekár vedomý možného rizika cholelitiázy a ochorenia žlčníka (pozri časti 4.4 a 4.8).

Ak je u pacienta užívajúceho EZETROL a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.8).

Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo koncentrácie celkového ezetimibu (približne 1,5- a 1,7-násobne v uvedenom poradí).

Súbežné podávanie EZETROLU s inými fibrátmi sa neštudovalo.

Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče a tým viesť k cholelitiáze. V štúdiách na zvieratách ezetimib niekedy zvýšil cholesterol v žlčníkovej žlči, nie však u všetkých druhov (pozri časť 5.3). Litogénne riziko spojené s terapeutickým použitím EZETROLU nie je možné vylúčiť.

Statíny

Pri súbežnom podávaní ezetimibu s atorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom sa nepozorovali žiadne klinicky signifikantné farmakokinetické interakcie.

Cyklosporín

V štúdii ôsmich pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu >50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu mala jednorazová 10-mg dávka EZETROLU za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3- až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z inej štúdie, ktorá dostávala ezetimib samotný (n=17). V inej štúdii pacient po transplantácii obličky s ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorý dostával cyklosporín a viacero iných liekov, preukázal 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolnými pacientmi, ktorí dostávali ezetimib samotný. V dvojdobej skríženej štúdii s dvanástimi zdravými jedincami viedlo denné podávanie ezetimibu 20 mg počas 8 dní s jednorazovou 100-mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému nárastu AUC cyklosporínu o 15 % (rozsah 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100-mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky sa nevykonala. Ak sa začína podávať EZETROL pri liečbe cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich EZETROL a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá

V štúdii s dvanástimi zdravými dospelými mužmi nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg jedenkrát denne) signifikantný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení lieku na trh sa však vyskytli hlásenia o zvýšení medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov, ktorým bol EZETROL pridaný k warfarínu alebo fluindiónu. Ak je EZETROL pridaný k warfarínu, inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, má sa primerane monitorovať INR(pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

EZETROL súbežne podávaný so statínom je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.3), oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného statínu.

Gravidita

EZETROL sa má podávať gravidným ženám iba v nevyhnutných prípadoch. K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití EZETROLU počas gravidity. Štúdie na zvieratách s ezetimibom v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laktácia

EZETROL sa nemá užívať počas laktácie. Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materského mlieka.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinického skúšania účinkov ezetimibu na fertilitu u ľudí. Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu u samcov alebo samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba však brať do úvahy, že bol hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií (klinické štúdie a skúsenosti po uvedení lieku na trh)

V klinických štúdiách trvajúcich do 112 týždňov bol denne podávaný EZETROL 10 mg samostatne 2 396 pacientom, so statínom 11 308 pacientom alebo s fenofibrátom 185 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne a prechodné. Celková incidencia nežiaducich účinkov bola pri EZETROLE a placebe podobná. Podobne, počet prerušení účasti v štúdii z dôvodu nežiaducich účinkov bol pre EZETROL a placebo porovnateľný.

EZETROL podávaný samostatne alebo súbežne so statínom:

U pacientov liečených EZETROLOM (N=2 396) a vo väčšej miere ako pri placebe (N=1 159), alebo u pacientov liečených EZETROLOM podávaným súbežne so statínom (N=11 308) a vo väčšej miere ako pri podávaní samotného statínu (N=9 361) sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh sa odvodili z hlásení pri podávaní EZETROLU samostatne alebo so statínom.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Monoterapia EZETROLOM
Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie	Frekvencia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená ALT a/alebo AST, zvýšená CK v krvi, zvýšená gama­glutamyltransferáza, abnormálny test pečeňovej funkcie	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	kašeľ	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha, hnačka, nadúvanie	časté
	dyspepsia, gastroezofageálny reflux, nevoľnosť	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	artralgia, svalové kŕče, bolesť šije	menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla	menej časté
Poruchy ciev	nával tepla, hypertenzia	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava	časté
	bolesť na hrudi, bolesť	menej časté
Ďalšie nežiaduce reakcie pri EZETROLE podávanom súbežne so statínom
Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie	Frekvencia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená ALT a/alebo AST	časté
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	časté
	parestézia	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	sucho v ústach, gastritída	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritus, vyrážka, urtikária	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia	časté
	bolesť chrbta, svalová slabosť, bolesť v končatine	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, periférny edém	menej časté
Skúsenosti po uvedení lieku na trh (so statínom alebo bez neho)
Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	trombocytopénia	neznáme
Poruchy nervového systému	závrat, parestézia	neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	pankreatitída, zápcha	neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	multiformný erytém	neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia, myopatia/rabdomyolýza (pozri časť 4.4)	neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia	neznáme
Poruchy imunitného systému	precitlivenosť vrátane vyrážky, urtikárie, anafylaxie a angioedému	neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída, cholelitiáza, cholecystitída	neznáme
Psychické poruchy	depresia	neznáme

EZETROL podávaný s fenofibrátom

Poruchy gastrointestinálneho traktu: bolesť brucha (časté).

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov so zmiešanou hyperlipidémiou bolo liečených 625 pacientov počas obdobia do 12 týždňov a 576 pacientov počas obdobia do 1 roka. V tejto štúdii 172 pacientov liečených EZETROLOM a fenofibrátom dokončilo 12 týždňov liečby a 230 pacientov liečených EZETROLOM a fenofibrátom (vrátane 109 pacientov, ktorí počas prvých 12 týždňov dostávali samotný EZETROL) dokončilo 1 rok liečby. Táto štúdia nebola usporiadaná tak, aby porovnávala liečebné skupiny podľa zriedkavých nežiaducich účinkov. Hodnoty incidencie (95 % IS) klinicky významných zvýšení (>3 x HHN, konsekutívne) sérových transamináz upravené na expozíciu liečbe boli 4,5 % (1,9; 8,8) pre monoterapiu fenofibrátom a 2,7 % (1,2; 5,4) pre EZETROL podávaný súbežne s fenofibrátom. Zodpovedajúce hodnoty incidencie pre cholecystektómiu boli 0,6 % (0,0; 3,1) pre monoterapiu fenofibrátom a 1,7 % (0,6; 4,0) pre EZETROL podávaný súbežne s fenofibrátom (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pediatrickí pacienti (vo veku 6 až 17 rokov)

V štúdii zahŕňajúcej pediatrických pacientov (vo veku 6 až 10 rokov) s heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou (n = 138) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥3 x HHN, konsekutívne) pozorovali u 1,1 % pacientov (1 pacient) liečených ezetimibom v porovnaní s 0 % v skupine s placebom. Zvýšenie CK (≥10 x HHN) sa neobjavilo. Nehlásili sa žiadne prípady myopatie.

V separátnej štúdii zahŕňajúcej dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n=248) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥3 x HHN, konsekutívne) pozorovali u 3 % pacientov (4 pacienti) v skupine s ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 2 % (2 pacienti) v skupine so simvastatínom v monoterapii; pre zvýšenie CK (≥10 násobok HHN) boli hodnoty v skupine s ezetimibom/simvastatínom 2 % (2 pacienti) a v skupine so simvastatínom v monoterapii 0 %. Nehlásili sa žiadne prípady myopatie.

Tieto skúšania neboli vhodné na porovnanie zriedkavých nežiaducich liekových reakcií.

Pacienti s chronickým ochorením obličiek

V štúdii Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (pozri časť 5.1) zahŕňajúcej viac ako 9 000 pacientov liečených kombináciou fixných dávok EZETROLU 10 mg s 20 mg simvastatínu denne (n = 4 650) alebo placebom (n = 4 620), boli bezpečnostné profily počas mediánu sledovaného obdobia 4,9 rokov porovnateľné. V tomto skúšaní sa zaznamenávali len závažné nežiaduce udalosti a prerušenia liečby z dôvodu akýchkoľvek nežiaducich udalostí. Miery prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí boli porovnateľné (10,4 % u pacientov liečených EZETROLOM v kombinácii so simvastatínom, 9,8 % u pacientov liečených placebom). Výskyt myopatie/rabdomyolýzy bol 0,2 % u pacientov liečených EZETROLOM v kombinácii so simvastatínom a 0,1 % u pacientov liečených placebom. Konsekutívne zvýšenia transamináz (> 3 x HHN) sa objavili u 0,7 % pacientov liečených EZETROLOM v kombinácii so simvastatínom v porovnaní s 0,6 % pacientov liečených placebom. V tomto skúšaní sa neobjavili žiadne štatisticky významné zvýšenia výskytu vopred špecifikovaných nežiaducich udalosti vrátane rakoviny (9,4 % pri EZETROLE v kombinácii so simvastatínom, 9,5 % pri placebe), hepatitídy, cholecystektómie alebo komplikácií žlčových kameňov alebo pankreatitídy.

Laboratórne hodnoty

V kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie bola incidencia klinicky významného zvýšenia sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥3 x HHN, konsekutívne) podobná pri EZETROLE (0,5 %) a placebe (0,3 %). V skúšaniach súbežného podávania bola incidencia 1,3 % u pacientov liečených EZETROLOM v kombinácii so statínom a 0,4 % u pacientov liečených samotným statínom. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa na východiskovú hodnotu po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní (pozri časť 4.4).

V klinických skúšaniach bola CK >10 x HHN hlásená u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientov, ktorí dostávali EZETROL samotný oproti 1 zo 786 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali súbežne EZETROL a statín oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientov, ktorí dostávali samotný statín. V porovnaní s príslušnou kontrolnou vetvou (placebo alebo samotný statín) sa v súvislosti s EZETROLOM nevyskytla nadmerná myopatia alebo rabdomyolýza (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 50 mg/deň 15 zdravým jedincom až po dobu 14 dní alebo 40 mg/deň 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. U zvierat sa nepozorovala žiadna toxicita po jednorazových perorálnych dávkach 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov.

Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania EZETROLOM; väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. V prípade predávkovania treba použiť symptomatické a podporné opatrenia.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, iné liečivá znižujúce cholesterol a triacylglyceroly, ATC kód: C10A X09

Mechanizmus účinku

EZETROL je nová trieda látok znižujúcich lipidy, ktoré selektívne inhibujú črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov. EZETROL je perorálne aktívny a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statíny, sekvestranty žlčových kyselín živice, deriváty kyseliny fibrovej a rastlinné stanoly). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženiu dodávky črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni, a spoločne tieto odlišné mechanizmy zabezpečujú komplementárnu redukciu cholesterolu. V dvojtýždňovom klinickom skúšaníu 18 pacientov s hypercholesterolémiou EZETROL inhiboval črevnú absorpciu cholesterolu o 54 % v porovnaní s placebom.

Farmakodynamické účinky

Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonala séria predklinických skúšaní. Ezetimib inhiboval absorpciu [¹⁴C]-cholesterolu bez účinku na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Epidemiologické štúdie preukázali, že kardiovaskulárna morbidita a mortalita sa priamoúmerne mení s hladinou celkového-C a LDL-C a nepriamoúmerne s hladinou HDL-C. Priaznivý účinok EZETROLU na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V kontrolovaných klinických štúdiách EZETROL v monoterapii aj súbežne podávaný so statínom signifikantne znížil celkový cholesterol (celkový-C), cholesterol nízkodenzitných lipoproteínov (LDL‑C), apolipoproteín B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvýšil cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) u pacientov s hypercholesterolémiou.

Primárna hypercholesterolémia

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii bolo 769 pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí už dostávali monoterapiu statínom a podľa „National Cholesterol Education Program (NCEP)“ nedosiahli cieľový LDL-C (2,6 až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl] v závislosti od vstupných hodnôt) randomizovaných tak, aby k prebiehajúcej liečbe statínom dostávali buď EZETROL 10 mg alebo placebo.

Medzi pacientmi liečenými statínom, ktorí pri vstupe do štúdie nemali cieľovú hladinu LDL-C (~82 %), signifikantne viac pacientov randomizovaných na EZETROL dosiahlo cieľovú hodnotu LDL-C na konci štúdie v porovnaní s pacientmi randomizovanými na placebo, 72 % a 19 % v uvedenom poradí. Príslušné zníženia LDL-C boli signifikantne rozdielne (25 % pre EZETROL a 4 % pre placebo). Okrem toho, EZETROL pridaný k prebiehajúcej liečbe statínom v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C, Apo B, TG a zvýšil HDL-C. EZETROL alebo placebo pridané k liečbe statínom znížili medián C-reaktívneho proteínu o 10 % resp. 0 % oproti východiskovým hodnotám.

V dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných, 12-týždňových štúdiách u 1 719 pacientov s primárnou hypercholesterolémiou EZETROL 10 mg v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %) a zvýšil HDL-C (3 %). Navyše EZETROL nemal žiadny účinok na plazmatické koncentrácie v tukoch rozpustných vitamínov A, D a E, nemal žiadny účinok na protrombínový čas a tak, ako ostatné látky znižujúce lipidy, neovplyvnil tvorbu adrenokortikálneho steroidného hormónu.

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii (ENHANCE) bolo 720 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou randomizovaných na ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (n = 357) alebo na simvastatín 80 mg (n = 363) počas 2 rokov. Primárnym cieľom štúdie bolo preskúmať účinok kombinovanej liečby ezetimib/simvastatín na hrúbku vrstvy intima-média (intima-media thickness, IMT) krčnej tepny v porovnaní s monoterapiou simvastatínom. Vplyv tohto zástupného markera na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nie je stále preukázaný.

Primárny cieľový ukazovateľ, zmena strednej hodnoty IMT všetkých šiestich segmentov krčnej tepny meraná ultrazvukom v B-móde, sa medzi dvoma liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (p = 0,29). Počas 2-ročného trvania štúdie sa hrúbka vrstvy intima-média zväčšila o 0,0111 mm pri ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,68 mm) a o 0,0058 mm pri samotnom simvastatíne 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg znížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG signifikantne viac ako simvastatín 80 mg. Percentuálne zvýšenie HDL-C bolo podobné pre obe liečebné skupiny. Nežiaduce reakcie hlásené pre ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg boli zhodné s jeho známym bezpečnostným profilom.

Pediatrická populácia

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 138 pacientov (59 chlapcov a 79 dievčat), vo veku 6 až 10 rokov (priemerný vek 8,3 rokov) s heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) s východiskovými hladinami LDL-C medzi 3,74 a 9,92 mmol/l, randomizovaných buď na EZETROL 10 mg alebo na placebo počas 12 týždňov.

V 12. týždni EZETROL v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C (-21 % oproti 0 %), LDL-C (-28 % oproti -1 %), Apo B (-22 % oproti -1 %), a non-HDL-C (-26 % oproti 0 %). Výsledky pri týchto dvoch liečebných skupinách boli podobné pre TG a HDL-C (‑6 % oproti +8 % a +2 % oproti +1 %).

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov (Tannerovo štádium II a vyššie) a 106 dievčat po menarché, vo veku 10 až 17 rokov (priemerný vek 14,2 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) s východiskovými hladinami LDL-C medzi 4,1 a 10,4 mmol/l randomizovaných buď na EZETROL 10 mg podávaný súbežne so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) alebo na samotný simvastatín (10, 20 alebo 40 mg) počas 6 týždňov, ďalej na EZETROL podávaný súbežne so simvastatínom 40 mg alebo na samotný simvastatín 40 mg počas ďalších 27 týždňov a následne na otvorené súbežné podávanie EZETROLU a simvastatínu (10, 20 alebo 40 mg) počas ďalších 20 týždňov.

V 6. týždni EZETROL podávaný súbežne so simvastatínom (všetky dávky) v porovnaní so samotným simvastatínom (všetky dávky) signifikantne znížil celkový-C (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 % oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %), a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky týchto liečebných skupín boli podobné pre TG (‑17 % oproti ‑12 %) a HDL-C (+7 % oproti +6 %). V 33. týždni boli výsledky konzistentné s výsledkami zo 6. týždňa a signifikantne viac pacientov užívajúcich EZETROL a simvastatín 40 mg (62 %) dosiahlo ideálny cieľ podľa NCEP APP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pre LDL-C v porovnaní s pacientmi užívajúcimi samotný simvastatín 40 mg (25 %). V 53. týždni, na konci otvoreného predĺženia, boli účinky na lipidové parametre zachované.

Bezpečnosť a účinnosť EZETROLU podávaného súbežne s dávkami simvastatínu nad 40 mg denne sa u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neštudovali. Bezpečnosť a účinnosť EZETROLU podávaného súbežne so simvastatínom sa u pediatrických pacientov vo veku < 10 rokov neštudovali. Dlhodobá účinnosť liečby s EZETROLOM u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa neštudovala.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

Dvojito zaslepená, randomizovaná, 12-týždňová štúdia zahŕňala 50 pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH, ktorí dostávali atorvastatín alebo simvastatín (40 mg) so súčasnou LDL aferézou alebo bez nej. EZETROL podávaný súbežne s atorvastatínom (40 alebo 80 mg) alebo simvastatínom (40 alebo 80 mg) signifikantne znížil LDL-C o 15 % v porovnaní so zvýšením dávky simvastatínu alebo atorvastatínu od 40 do 80 mg pri monoterapii.

Homozygotná sitosterolémia (fytosterolémia)

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii bolo randomizovaných 37 pacientov s homozygotnou sitosterolémiou tak, že dostávali EZETROL 10 mg (n=30) alebo placebo (n=7). Niektorí pacienti dostávali inú liečbu (napr. statíny, živice). EZETROL signifikantne znížil dva hlavné rastlinné steroly, sitosterol o 21% a kampesterol o 24 % v porovnaní s východiskovými hodnotami. Účinky zníženia sitosterolu na morbiditu a mortalitu v tejto populácii nie sú známe.

Prevencia veľkých vaskulárnych príhod pri chronickom ochorení obličiek (Chronic Kidney Disease, CKD)

Štúdia Study of Heart and Renal Protection(SHARP) bola mnohonárodná randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia vykonaná u 9 438 pacientov s chronickým ochorením obličiek, z ktorých jedna tretina podstupovala pri zaradení do štúdie dialýzu. Celkovo bolo 4 650 pacientov randomizovaných na kombináciu fixných dávok EZETROLU 10 mg s 20 mg simvastatínu a 4 620 na placebo a pacienti sa sledovali počas mediánu 4,9 rokov. Priemerný vek pacientov bol 62 rokov a 63 % boli muži, 72 % boli belosi, 23 % boli diabetici a u tých pacientov, ktorí nepodstupovali dialýzu, bola priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m². Neboli udané žiadne vstupné kritéria pre hladiny lipidov. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 108 mg/dl. Vrátane pacientov, ktorí už viac neužívali skúšaný liek, sa po jednom roku znížila hladina LDL-C samotným simvastatínom 20 mg o 26 % a EZETROLOM 10 mg v kombinácii s 20 mg simvastatínu o 38 % v porovnaní s placebom.

Primárnym porovnaním, ktoré bolo špecifikované protokolom štúdie SHARP, bola analýza podľa liečebného zámeru (intention to treat) „veľkých vaskulárnych príhod“ (MVE, definované ako nefatálny infarkt myokardu alebo kardiálne úmrtie, cievna mozgová príhoda alebo akýkoľvek revaskularizačný výkon) len u tých pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní do skupiny s EZETROLOM v kombinácii so simvastatínom (n = 4 193) alebo do skupiny s placebom (n = 4 191). Sekundárne analýzy zahŕňali rovnaký súbor analyzovaný v celej kohorte randomizovanej (na začiatku štúdie alebo v 1. roku) na EZETROL v kombinácii so simvastatínom (n = 4 650) alebo na placebo (n = 4 620), ako aj zložky tohto súboru.

Analýza primárneho cieľového ukazovateľa preukázala, že EZETROL v kombinácii so simvastatínom signifikantne znížil riziko veľkých vaskulárnych príhod (749 pacientov s príhodami v skupine s placebom oproti 639 v skupine s EZETROLOM v kombinácii so simvastatínom) s relatívnym znížením rizika o 16 % (p = 0,001).

Tento dizajn štúdie však neumožnil sledovať separátny prínos samotného ezetimibu k účinnosti signifikantne znížiť riziko veľkých vaskulárnych príhod u pacientov s CKD.

Jednotlivé zložky MVE u všetkých randomizovaných pacientov sú uvedené v tabuľke 1. EZETROL v kombinácii so simvastatínom signifikantne znížil riziko cievnej mozgovej príhody a akejkoľvek revaskularizácie, s nesignifikantnýmičíselnými rozdielmi v prospech EZETROLU v kombinácii so simvastatínom pri nefatálnom infarkte myokardu a kardiálnom úmrtí.

Tabuľka 1

Veľké vaskulárne príhody podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v štúdii SHARP^a

Výsledok	Ezetrol 10 mg v kombinácii s 20 mg simvastatínu (N = 4 650)	Placebo (N = 4 620)	Pomer rizika (95 % IS)	hodnota p
Veľké vaskulárne príhody	701 (15,1 %)	814 (17,6 %)	0,85 (0,77 – 0,94)	0,001
Nefatálny infarkt myokardu	134 (2,9 %)	159 (3,4 %)	0,84 (0,66 – 1,05)	0,12
Kardiálne úmrtie	253 (5,4 %)	272 (5,9 %)	0,93 (0,78 – 1,10)	0,38
Akákoľvek cievna mozgová príhoda	171 (3,7 %)	210 (4,5 %)	0,81 (0,66 – 0,99)	0,038
Nehemoragická cievna mozgová príhoda	131 (2,8 %)	174 (3,8 %)	0,75 (0,60 – 0,94)	0,011
Hemoragická cievna mozgová príhoda	45 (1,0 %)	37 (0,8 %)	1,21 (0,78 – 1,86)	0,40
Akákoľvek revaskularizácia	284 (6,1 %)	352 (7,6 %)	0,79 (0,68 – 0,93)	0,004
Veľké aterosklerotické príhody (MAE)b	526 (11,3 %)	619 (13,4 %)	0,83 (0,74 – 0,94)	0,002

^a Analýza podľa liečebného zámeru u všetkých pacientov v štúdii SHARP randomizovaných na EZETROL v kombinácii so simvastatínom alebo placebo buď na začiatku alebo po 1. roku.

^b MAE; definované ako súbor nefatálneho infarktu myokardu, koronárneho úmrtia, nehemoragickej cievnej mozgovej príhody alebo akejkoľvek revaskularizácie.

Absolútne zníženie LDL cholesterolu dosiahnuté EZETROLOM v kombinácii so simvastatínom medzi pacientmi s nižšou východiskovou hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientmi podstupujúcimi pri vstupe do štúdie dialýzu bolo nižšie ako u ostatných pacientov a zodpovedajúce zníženia rizika v týchto dvoch skupinách boli zoslabené.

Aortálna stenóza

Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia „Simvastatín a Ezetimib na liečbu aortálnej stenózy“ (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) s mediánom trvania 4,4 rokov sa uskutočnila u 1 873 pacientov s asymptomatickou aortálnou stenózou (AS) zdokumentovanou pomocou Dopplerovho merania maximálnej rýchlosti prúdenia aortou v rozmedzí 2,5 až 4,0 m/s. Do štúdie boli zaradení len tí pacienti, u ktorých sa zvážilo, že nie je potrebná liečba statínmi za účelom zníženia rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali placebo alebo im bol denne súbežne podávaný ezetimib 10 mg a simvastatín 40 mg.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bol súbor veľkých kardiovaskulárnych udalostí (major cardiovascular events, MCE) pozostávajúci z kardiovaskulárneho úmrtia, chirurgickej náhrady aortálnej chlopne (aortic valve replacement, AVR), kongestívneho srdcového zlyhania (congestive heart failure, CHF) v dôsledku progresie AS, nefatálneho infarktu myokardu, bypassu koronárnej artérie (coronary artery bypass grafting, CABG), perkutánnej koronárnej intervencie (percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizácie pre nestabilnú angínu pectoris a nehemoragickej cievnej mozgovej príhody. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli súbory podskupín kategórií udalostí primárneho cieľového ukazovateľa.

Ezetimib/simvastatín 10/40 mg v porovnaní s placebom signifikantne neznížili riziko MCE.

Primárny výsledok sa vyskytol u 333 pacientov (35,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 355 pacientov (38,2 %) v skupine s placebom (pomer rizika v skupine ezetimib/simvastatín 0,96; 95 % interval spoľahlivosti 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortálnej chlopne sa uskutočnila u 267 pacientov (28,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 278 pacientov (29,9 %) v skupine s placebom (pomer rizika 1,00; 95 % IS 0,84 až 1,18; p = 0,97). V skupine ezetimib/simvastatín (n = 148) malo menej pacientov ischemické kardiovaskulárne príhody ako v skupine s placebom (n = 187) (pomer rizika 0,78; 95 % IS 0,63 až 0,97; p = 0,02) predovšetkým kvôli menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypass koronárnej artérie.

V skupine ezetimib/simvastatín sa častejšie vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p = 0,01). Klinický význam tohto zistenia nie je jasný, pretože vo väčšom skúšaní SHARP sa celkový počet pacientov s akýmkoľvek výskytom rakoviny (438 pri ezetimibe/simvastatíne oproti 439 v skupine s placebom) nelíšil, a preto zistenie zo skúšania SEAS nie je možné potvrdiť skúšaním SHARP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) ezetimib-glukuronidu sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny a ezetimibu za 4 až 12 hodín. Absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nemožno stanoviť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných na injekciu.

Súbežné podanie jedla (jedál s vysokým obsahom tukov alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného ako EZETROL 10 mg tablety. EZETROL sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na proteíny ľudskej plazmy.

Biotransformácia

Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni konjugáciou na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné od liečiva odvodené látky detegované v plazme, pričom ezetimib tvoril približne 10 až 20 % a ezetimib-glukuronid približne 80 až 90 % celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dôkazom signifikantnej enterohepatálnej cirkulácie. Biologický polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Eliminácia

Po perorálnom podaní ¹⁴C-ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Počas 10-dňového obdobia zberu sa izolovalo približne 78 % podanej rádioaktivity v stolici a 11 % v moči.Po 48 hodinách neboli v plazme detegovateľné hladiny rádioaktivity.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Farmakokinetika ezetimibu je podobná medzi ≥ 6 ročnými deťmi a dospelými. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu  6 rokov nie sú k dispozícii. Klinická skúsenosť u pediatrických a adolescentných pacientov zahŕňa pacientov s HoFH, HeFH alebo sitosterolémiou.

Staršie osoby

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú u starších pacientov (≥65 rokov) približne 2-násobne vyššie ako u mladých pacientov (18 až 45 rokov). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u starších a mladých jedincov liečených EZETROLOM porovnateľné. Preto u starších nie je nutná úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene

Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,7‑násobne u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami. V 14-dňovej štúdii opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) bola priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšená približne 4‑násobne 1. a 14. deň v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre >9) sa u týchto pacientov EZETROL neodporúča (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,5‑násobne u pacientov so závažným renálnym ochorením (n=8; priemerný klírens kreatinínu ≤30 ml/min/1,73 m²) v porovnaní so zdravými jedincami (n=9). Tento výsledok nie je považovaný za klinicky významný. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Ďalší pacient v tejto štúdii (po transplantácii obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne vačšiu expozíciu celkovému ezetimibu.

Pohlavie

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u mužov a žien liečených EZETROLOM porovnateľné. Preto nie je vzhľadom na pohlavie nutná úprava dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie chronickej toxicity ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadne cieľové orgány pre toxické účinky. U psov liečených štyri týždne ezetimibom (≥0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlčníkovej žlči zvýšila 2,5 až 3,5-násobne. V jednoročnej štúdii na psoch, ktorým sa podávali dávky do 300 mg/kg/deň, sa však nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy alebo iné hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenity spojené s terapeutickým užívaním EZETROLU nemožno vylúčiť.

V štúdiách súbežného podávania ezetimibu a statínov boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené s užívaním statínov. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako pozorované pri liečbe samostatnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakciám súbežnej liečby. V klinických štúdiách sa neobjavili žiadne takéto interakcie. Myopatie sa objavili u potkanov až po vystavení dávkam, ktoré boli niekoľkonásobne vyššie ako ľudské terapeutické dávky (približne 20-násobok AUC pre statíny a 500 až 2 000-násobok AUC pre aktívne metabolity).

V sérii in vivoa in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo súbežne so statínmi neprejavil žiadny genotoxický potenciál. Dlhodobé testy karcinogenity ezetimibu boli negatívne.

Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov a samíc potkanov, ani sa nezistila jeho teratogenicita u potkanov alebo u králikov a nemal ani vplyv na prenatálny alebo postnatálny vývoj. U gravidných potkanov a králikov, ktorí dostali opakované dávky ezetimibu 1 000 mg/kg/deň, prechádzal ezetimib cez placentárnu bariéru. Súbežné podávanie ezetimibu a statínov nebolo teratogénne u potkanov. U gravidných králikov sa pozoroval malý počet deformít skeletu (spojené hrudné a kaudálne stavce, znížený počet kaudálnych stavcov). Podávanie ezetimibu súbežne s lovastatínom malo za následok embryoletálne účinky.

6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

sodná soľ kroskarmelózy

monohydrát laktózy

magnéziumstearát

mikrokryštalická celulóza

povidón (K29-32)

laurylsíran sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Blistre: uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Fľaše: fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jednodávkové odlupovacie blistre z priehľadného polychlórtrifluóretylénu/PVC prilepeného na vinylom pokrytú hliníkovú fóliu podloženú papierom a polyesterom v baleniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 alebo 300 tabliet.

Pretláčacie blistre z priehľadného polychlórtrifluóretylénu/PVC prilepeného na vinylom pokrytú hliníkovú fóliu v baleniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 alebo 300 tabliet.

Jednodávkové pretláčacie blistre z priehľadného polychlórtrifluóretylénu/PVC pokrývajúceho hliníkovú fóliu v baleniach po 50, 100 alebo 300 tabliet.

Fľaše HDPE s polypropylénovým viečkom obsahujúce 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem

P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0044/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 1. marec 2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 31.máj 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2015